Písomná informácia pre používateľov

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku , evid. č.:
2009/11805
Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku , evid. č.:
2010/02049


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Cyclaid 25 mg
mäkké kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna mäkká kapsula obsahuje 25 mg cyklosporínu.

Jedna mäkká kapsula obsahuje 25,0 mg etanolu a 95,0 mg
hydroxystearoylmakrogol-glycerolu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Šedá želatínová kapsula.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Prevencia akútneho a chronického odvrhnutia štepu po alogénnej
transplantácii obličiek, pečene, srdca, kombinácie srdca a pľúc, pľúc alebo
pankreasu v kombinácii s inými imunosupresívnymi látkami.

Liečba odvrhnutia transplantátov u pacientov, ktorí predtým užívali iné
imunosupresíva.

Prevencia a liečba reakcie štepu proti príjemcovi (GVHD: graft-versus-host
disease) po alogénnej transplantácii kostnej drene.

Liečba ťažkých foriem psoriázy, obzvlášť pri výskyte psoriatických plakov,
ktoré nie sú dostatočne liečiteľné konvenčnou systémovou liečbou.

Liečba závažnej atopickej dermatitídy u pacientov, u ktorých je konvenčná
liečba nevhodná alebo neúčinná.

Liečba nefrotického syndrómu závislého od steroidov alebo rezistentného na
steroidy, ktorý vznikol následkom glomerulárnych porúch, ako sú nefropatia
s minimálnymi glomerulárnymi zmenami, fokálna segmentálna glomeruloskleróza
alebo membranózna glomerulonefritída u dospelých a detí, u ktorých sú
glukokortikoidy alebo alkylačné látky buď nedostatočne účinné alebo
predstavujú neakceptovateľné riziká.

Cyclaid sa môže podávať na dosiahnutie remisie alebo udržanie tohto stavu.
Možno ho tiež použiť na udržanie steroidmi navodenej remisie, a tak umožniť
zníženie dávky kortikosteroidov.

Liečba závažnej, aktívnej reumatoidnej artritídy u dospelých, u ktorých sa
konvenčná liečba zahŕňajúca aspoň jedno vysoko účinné ochorenie
modifikujúce antireumatikum (DMARD) (napr. nízko-dávkový metotrexát)
preukázala ako nedostatočná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Perorálne podávanie.
Denná dávka Cyclaidu má byť vždy rozdelená na 2 čiastkové dávky.
Kapsuly sa majú prehĺtať celé.

U pacientov po transplantácii je potrebné vykonávať pravidelné kontroly
hladiny cyklosporínu v krvi, aby sa predišlo riziku nežiaducich účinkov (ak
sú hladiny v krvi príliš vysoké) alebo odvrhnutia orgánu (ak sú hladiny v
krvi príliš nízke).

Kvôli možným odlišnostiam v biologickej dostupnosti by sa pacienti nemali
prestavovať na inú alebo z inej perorálnej liekovej formy cyklosporínu bez
primeraného dôkladného monitorovania koncentrácie cyklosporínu v krvi,
hladiny kreatinínu v sére a krvného tlaku. Z tohto dôvodu môže byť vhodné
predpisovať liek na základe označenia.

Z hľadiska monitorovania hladiny lieku sa uprednostňuje nezmiešaná krv,
pričom na meranie sa používajú špecifické analytické metódy. Na stanovenie
hladiny cyklosporínu bolo vyvinutých niekoľko metód, ktoré merajú nezmenený
cyklosporín (HPLC, špecifická rádioimunoanalýza s použitím špecifických
monoklonálnych protilátok) rovnako ako aj nešpecifické metódy, ktoré merajú
i niektoré z metabolitov: Výsledky rôznych metód na stanovenie nie sú
vzájomne zameniteľné. Uprednostňuje sa stanovenie hladiny cyklosporínu
spôsobom využívajúcim špecifické monoklonálne protilátky alebo HPLC.
Rozpätie cieľovej koncentrácie závisí na druhu orgánu, čase, ktorý uplynul
od transplantácie a režime imunosupresívnej liečby.

Je potrebné si uvedomiť, že aj iné faktory okrem hladiny cyklosporínu v
krvi môžu mať vplyv na klinický stav pacienta. Výsledky preto slúžia len
ako návod pri určení dávkovania a majú sa používať spolu s ostatnými
klinickými a laboratórnymi parametrami.

V prípade zníženej absorpcie v dôsledku porúch gastrointestinálneho traktu
môžu byť potrebné vyššie perorálne dávky cyklosporínu alebo intravenózne
podanie.

Transplantácia orgánov
Liečba Cyclaidom sa začína 12 hodín pred zákrokom s dávkou 10-15 mg/kg,
podanou v dvoch čiastkových dávkach. S touto dennou dávkou sa pokračuje
počas 1-2 týždňov po operácii, a potom sa denná dávka postupne znižuje
podľa koncentrácie v krvi až po dosiahnutie udržiavacej dávky približne 2-
6 mg/kg, podávanej v dvoch čiastkových dávkach.

Ak sa Cyclaid užíva s inými imunosupresívami (napr. s kortikosteroidmi
alebo v kombinácii s viacerými liekmi), podávajú sa nižšie dávky (napr. zo
začiatku 3-6 mg/kg, podaných v dvoch čiastkových dávkach).

Transplantácia kostnej drene
Na prevenciu reakcie štepu proti príjemcovi (GVHD) sa cyklosporín často
používa na začiatku, krátkodobo, v kombinácii s metotrexátom. Optimálna
dávka sa má upraviť individuálne. Liečba sa obyčajne začína intravenóznym
cyklosporínom (v dávke 2,5 až 5 mg/kg denne) 1 až 2 dni
pred transplantáciou kostnej drene. Z intravenóznej liečby sa na perorálne
podávanie prechádza hneď, ako sú pacienti schopní tolerovať perorálne
podávané lieky (spravidla v dávke 12,5 mg/kg denne). Perorálna liečba má
pokračovať najmenej po dobu 3-6 mesiacov pred postupným znižovaním dávky
a konečným prerušením.
Alternatívne liečebné režimy sú monoterapia intravenózne podávaným
cyklosporínom v dávke 5 mg/kg denne (deň -1 až deň 3) a 3 mg/kg denne (deň
4 až deň 14) alebo kombinovaná liečba intravenóznym cyklosporínom v dávke 3-
5 mg/kg denne s kortikosteroidmi. Aj v týchto prípadoch sa má liečba zmeniť
na perorálny spôsob podania akonáhle je to možné a pokračovať počas
dlhšieho obdobia.

Ak sa na začatie liečby používa Cyclaid, odporúčaná dávka, s ktorou sa
začína deň pred transplantáciou, je 12,5 až 15 mg/kg denne, podávaná v
dvoch čiastkových dávkach.

U niektorých pacientov sa po prerušení liečby cyklosporínom môže vyvinúť
GVHD, ale zvyčajne odpovedajú pozitívne na opätovné začatie liečby. Pri
miernej, chronickej GVHD je možné použiť nízke dávky Cyclaid.

Nefrotický syndróm
Na /dosiahnutie remisie/ je odporúčaná denná dávka u dospelých 5 mg/kg denne
a 6 mg/kg denne u detí, podávaná v dvoch čiastkových dávkach, v prípade
normálnej funkcie obličiek. U pacientov so zníženou funkciou obličiek
začiatočná dávka nemá prekročiť 2,5 mg/kg denne.

Aby sa predišlo predávkovaniu u detí, odporúča sa primerané monitorovanie
hladiny cyklosporínu pred podaním dávky.

Pri fokálnej segmentálnej glomeruloskleróze sa môže osvedčiť kombinácia
cyklosporínu s kortikosteroidmi.

V prípade nedostatočnej účinnosti po 3-mesačnej liečbe nefropatie s
minimálnymi zmenami a fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy alebo po 6-
mesačnej liečbe membranóznej glomerulonefritídy je potrebné ukončiť liečbu
cyklosporínom.

Dávka sa má upraviť individuálne podľa účinku (proteinúrie) a bezpečnosti
(hlavne podľa hladiny kreatinínu v sére), ale nemá presiahnuť 5 mg/kg denne
u dospelých a 6 mg/kg denne u detí.

V /udržiavacej liečbe/ sa dávka pomaly znižuje na najnižšiu terapeuticky
účinnú hladinu.

Reumatoidná artritída
Počas prvých šesť týždňov liečby je odporúčaná dávka 2,5 mg/kg denne,
podávaná v dvoch čiastkových dávkach. Dávku je možné znížiť v závislosti na
tolerancii. Denná dávka sa môže postupne zvyšovať v prípade, ak sa klinický
účinok považuje za nedostatočný. Normálne denná dávka nemá presiahnuť
4 mg/kg denne. V individuálnych prípadoch je možné dávku zvýšiť až do
5 mg/kg denne. Ak sa dávka zvýši príliš skoro, hrozí riziko predávkovania.


U pacientov s hmotnosťou nižšou ako 80 kg nemusia byť kapsuly o sile 100 mg
vhodné na presnú titráciu dávky.

Pri udržiavacej liečbe sa má dávka upraviť individuálne na najnižšiu účinnú
dávku.

Nízke dávky kortikosteroidov a/alebo NSAID (nesteroidné antiflogistiká) sa
môžu používať v kombinácii s Cyclaidom (pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné
interakcie).

Psoriáza
Vzhľadom na značnú variabilitu tohto ochorenia sa liečba tohto stavu
nastavuje individuálne. Na /dosiahnutie/ /remisie/ sa odporúča začiatočná dávka
2,5 mg/kg denne podávaná perorálne v dvoch čiastkových dávkach. Ak sa po 1
mesiaci nepozoruje žiadne zlepšenie, dennú dávku je možné postupne zvyšovať
až na maximálnu dávku 5 mg/kg. Liečba sa má ukončiť u pacientov
s psoriatickými léziami, u ktorých sa nepreukáže dostatočná odpoveď počas
6 týždňov pri dávke 5 mg/kg denne alebo ak klinicky účinná dávka nie je
kompatibilná s ustanovenými bezpečnostnými smernicami.

Začiatočná dávka 5 mg/kg denne je opodstatnená u pacientov, ktorých stav si
vyžaduje rýchle zlepšenie. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede je možné
liečbu Cyclaidom vysadiť a prípadný relaps sa môže liečiť Cyclaidom v
dávke, ktorá bola predtým klinicky účinná. U niektorých pacientov môže byť
potrebná nepretržitá udržiavacia liečba.

V /udržiavacej liečbe/ sa dávka titruje individuálne na najnižšiu účinnú
hladinu. Dávka nemá presiahnuť 5 mg/kg denne, podávaná v dvoch čiastkových
dávkach.

Atopická dermatitída
Vzhľadom na značnú variabilitu tohto ochorenia sa liečba tohto stavu
nastavuje individuálne. Odporúčaná dávka je 2,5-5 mg/kg denne podávaná
perorálne v dvoch čiastkových dávkach, maximálne po dobu 8 týždňov. Ak
začiatočná dávka 2,5 mg/kg denne neprinesie uspokojivé výsledky v priebehu
2 týždňov liečby, dennú dávku je možné zvýšiť na maximálnu dávku 5 mg/kg.
Vo veľmi závažných prípadoch je možné ochorenie kontrolovať so začiatočnou
dávkou 5 mg/kg denne. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede sa dávka môže
postupne znižovať a liečba vysadiť.

Spôsob podávania
Rozmedzie dávok má slúžiť len ako usmernenie. Dosiahnutie optimálnych
terapeutických koncentrácií u každého pacienta individuálne si vyžaduje
pravidelné monitorovanie hladiny cyklosporínu v krvi. Monitorovanie sa môže
uskutočňovať metódou RIA (rádioimunologická analýza) založenej na použití
monoklonálnych protilátok.

Celková denná dávka sa má vždy podávať v dvoch čiastkových dávkach.
Čiastkové dávky sa majú podávať vždy v rovnakom čase dňa a medzi
jednotlivými dávkami sa má dodržiavať približne rovnaký časový interval. Z
tohto dôvodu sa odporúča užívať jednu zo dvoch čiastkových davok ráno
a jednu večer.

Cyclaid sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Cyclaid sa má zapiť tekutinou a prehltnúť vcelku.


Prechod z iných perorálnych liekov s obsahom cyklosporínu na Cyclaid

Pri prestavovaní pacientov z iných perorálnych liekov s obsahom
cyklosporínu na Cyclaid je potrebné ešte pred prechodom (t.j. ešte počas
užívania iných perorálnych liekov s obsahom cyklosporínu) skontrolovať
hladinu cyklosporínu v krvi, hladinu kreatinínu v sére a krvný tlak.
Pacient má byť prestavený na rovnakú dennú dávku Cyclaidu, ktorá bola
použitá pri predošlej liečbe cyklosporínom (prechod mg na mg). Odporúča sa
kontrola hladiny cyklosporínu v krvi, kreatinínu v sére a krvného tlaku po
4-7 dňoch. V prípade potreby sa má dávka Cyclaidu primerane upraviť. Počas
prvých dvoch mesiacov po prestavení (napr. v 2., 4., a 8. týždni) môžu byť
potrebné dodatočné kontroly a primeraná úprava dávky.


Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

Neuskutočnili sa špecifické vyšetrenia farmakokinetiky cyklosporínu u
pacientov po transplantácii, ktorí majú poruchu funkcie obličiek. Osobitná
opatrnosť je potrebná, ak po začatí liečby Cyclaidom dôjde k rýchlemu
vzostupu hladiny kreatinínu v sére (aj pokiaľ je ešte v rámci normálneho
rozmedzia). Vzostup hladiny kreatinínu v sére alebo pokles klírensu
kreatinínu môže byť aj vyjadrením akútnej reakcie odvrhnutia, obzvlášť po
transplantácii obličiek. Zahájenie liečby Cyclaidom v prípade existujúcej
poruchy funkcie obličiek a následná úprava dávky sa má vykonať len po
starostlivom zvážení prospechu a rizika liečby, pričom je potrebné vziať
do úvahy celkový klinický obraz a hladinu cyklosporínu v krvi.

U pacientov s nefrotoxickým syndrómom a stredne závažným poškodením funkcie
obličiek (základné hodnoty kreatinínu v sére u dospelých < 200 µmol/l, u
detí < 140 µmol/l) sa nemá prekročiť začiatočná dávka 2,5 mg
cyklosporínu/kg telesnej hmotnosti denne. Pacienti musia byť pozorne
sledovaní.
Dávkovanie pri poruche funkcie pečene
Poškodená funkcia pečene môže v niektorých prípadoch značne pozmeniť
farmakokinetiku cyklosporínu. U pacientov s poruchou funkcie pečene musí
byť koncentrácia cyklosporínu v krvi (cmin) pozorne monitorovaná a dávka
primerane upravená.

U pacientov so psoriázou sa má podávanie Cyclaidu ukončiť v prípade, ak
pečeňové enzýmy a hladiny bilirubínu sú dvojnásobné oproti východiskovým
hodnotám.

U pacientov s nefrotickým syndrómom so závažnými poruchami funkcie pečene
sa má začiatočná dávka znížiť o 25% až 50%.

Starší pacienti
Skúsenosti s použitím cyklosporínu u starších pacientov sú obmedzené, ale
pri podávaní odporúčaných dávok neboli pozorované žiadne zvláštne ťažkosti.
Avšak faktory spojené so starnutím, ako je porucha funkcie obličiek, si
vyžadujú starostlivú kontrolu a možnú úpravu dávky.

Deti
Skúsenosť u detí je obmedzená. Avšak pri použití cyklosporínu v odporúčanej
dávke u detí od 1 roka neboli pozorované žiadne zvláštne ťažkosti.
V niektorých štúdiách bolo u detí potrebné podanie vyššej dávky
cyklosporínu na kg telesnej hmotnosti ako u dospelých a deti vyššiu dávku
tolerovali, hoci pri dávkach vyšších, ako je horná hranica odporúčaného
rozmedzia, sa deti javia byť náchylnejšie na retenciu tekutín, kŕče a
hypertenziu. Tieto prejavy ustúpia po znížení dávky.

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z pomocných
látok lieku.
. Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov so psoriázou alebo
atopickou dermatitídou s abnormálnou funkciou obličiek,
nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanou infekciou alebo
akýmkoľvek druhom malignity okrem kožnej (pozri časť 4.4 Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní).
. Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov s reumatoidnou artritídou
s abnormálnou funkciou obličiek, nekontrolovanou hypertenziou,
nekontrolovanou infekciou alebo akýmkoľvek druhom malignity.
. Poruchy funkcie obličiek okrem pacientov s nefrotickým syndrómom a
pacientov s miernou –stredne závažnou renálnou insuficienciou.
. Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov so psoriázou, ktorým sa
podáva PUVA (liečba psoralénom a UV svetlom), UVB, uhoľný decht,
radiačná terapia a iné imunosupresíva.
. Cyklosporín je kontraindikovaný u pacientov s nefrotickým syndrómom s
nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanou infekciou alebo
akýmkoľvek druhom malignity.
. Cyklosporín sa nemá používať na liečbu reumatoidnej artritídy u detí a
dospievajúcich z dôvodu nedostatku skúseností v tejto populácii.
. Súbežné použitie takrolimusu je výslovne kontraindikované.
. Súbežné použitie /Hypericum perforatum/ (Ľubovníka bodkovaného)
radikálne znižuje plazmatickú koncentráciu cyklosporínu. To môže viesť
k strate terapeutického účinku (pozri časť 4.5 Liekové a iné
interakcie).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Cyclaid môže predpisovať iba lekár špecializujúci sa na transplantáciu
orgánov, dermatológiu, nefrológiu alebo reumatológiu. Pacienti majú byť
monitorovaní v zariadeniach s dostatočným laboratórnym vybavením
a podpornými lekárskymi prostriedkami. Zodpovedný lekár musí mať v rámci
prípravy všetky dostupné informácie potrebné na ďalšie sledovanie
pacientov.

Cyklosporín sa nemá podávať v kombinácii s inými inhibítormi kalcineurínu,
ako je takrolimus, keďže sa očakáva, že spoločné podávanie môže viesť k
zvýšeniu výskytu nežiaducich účinkov (pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné
interakcie) bez vzostupu účinnosti.

U pacientov užívajúcich Cyclaid je potrebné vyhnúť sa použitiu draslík
šetriacich diuretík, liekov s obsahom draslíka, ACE inhibítorov,
antagonistov receptora pre angiotenzín II a vysokému príjmu draslíka v
potrave.

Grapefruitový džús môže zvyšovať hladiny cyklosporínu v krvi
prostredníctvom interakcie so systémom cytochrómu P 450. Rozsah týchto
zmien v hladinách cyklosporínu v krvi sa však v individuálnych prípadoch
líši a nie je predvídateľný. Grapefruitová šťava sa preto nemá piť
v kombinácii s Cyclaidom.

Je potrebné vyhnúť sa použitiu liekov, ktoré môžu spôsobovať hyperpláziu
ďasien (napr. nifedipín), u pacientov, u ktorých sa vyvinie gingiválna
proliferácia počas užívania Cyclaidu (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Pri očkovaní inaktivovanými vakcínami alebo vakcínami s toxoidom sa má vždy
kontrolovať imunitná odpoveď prostredníctvom stanovenia titra (pozri časť
4.5 Liekové a iné interakcie).

Opatrnosť je potrebná u pacientov s hyperurikémiou, pretože cyklosporín
môže ďalej zvyšovať hladiny kyseliny močovej.

Cyklosporín môže poškodiť funkciu obličiek. Z toho dôvodu je potrebné ešte
pred začatím liečby Cyclaidom stanoviť spoľahlivú východiskovú hodnotu
kreatinínu. Počas prvých troch mesiacov liečby sa hladina kreatinínu v sére
a hladina močoviny v sére musí kontrolovať každé dva týždne.

V prípade pacientov s transplantovanou obličkou, ktorí majú veľmi vysokú
hladinu cyklosporínu v krvi a neustále sa zhoršujúce parametre funkcie
obličiek, ktoré neodpovedajú na zodpovedajúce zníženie dávky, je potrebné
vykonať rozsiahlejšie diagnostické testy, napr. biopsiu obličiek.

Cyklosporín môže tiež poškodiť funkciu pečene. Z tohto dôvodu sa parametre
funkcie pečene majú kontrolovať pravidelne.

Keďže cyklosporín môže príležitostne urýchliť vznik hyperkaliémie alebo
hypomagnezémie, alebo zhoršiť existujúce poruchy elektrolytov tohto druhu,
odporúča sa sledovať hladinu draslíka a horčíka v sére, obzvlášť u
pacientov so zjavnou renálnou dysfunkciou.

Počas liečby cyklosporínom sa vyžaduje pravidelná kontrola krvného tlaku
(pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky). Liečba Cyclaidom sa má ukončiť v
prípade, ak hypertenziu nie je možné kontrolovať prostredníctvom vhodnej
antihypertenzívnej liečby.

Pri užívaní cyklosporínu sa môže objaviť reverzibilné zvýšenie hladiny
lipidov v krvi. Z tohto dôvodu sa odporúča vyšetrenie hladiny lipidov v
krvi ešte pred začatím liečby a následne po prvom mesiaci liečby. Ak
hladiny lipidov v krvi zostávajú zvýšené, je potrebné obmedziť príjem tukov
v potrave a/alebo znížiť dávku cyklosporínu.

Odporúčajú sa pravidelné zubné kontroly (napr. každé tri mesiace). S cieľom
predísť alebo zmierniť výskyt hyperplázie ďasien sa majú zuby čistiť
profesionálne a pacient má byť poučený o opatreniach potrebných v rámci
osobnej dentálnej hygieny.

Počas liečby cyklosporínom je zvýšená frekvencia výskytu nádorov kože. Z
tohto dôvodu majú byť pacienti upozornení, aby sa vyhýbali nadmernému
vystavovaniu sa slnečným lúčom. Odporúča sa pravidelné kožné vyšetrenie ako
aj histologické vyšetrenie podozrivých zmien.

Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s neliečenými akútnymi
infekciami.

Pravidelné stanovenie minimálnej koncentrácie cyklosporínu v celkovej krvi
je dôležitým bezpečnostným meradlom v rámci monitoringu liečby u pacientov
po transplantácii (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania, odsek
Transplantácia orgánov).

Je potrebné vziať do úvahy, že stanovenie hladiny cyklosporínu v celkovej
krvi, plazme alebo v sére je iba jedným z faktorov prispievajúcim ku
klinickému hodnoteniu stavu pacienta. Hladiny cyklosporínu v krvi majú
preto slúžiť iba ako doporučenie na liečbu a je potrebné ich doplniť
ďalšími klinickými a laboratórnymi parametrami.

Cyklosporín môže zvyšovať riziko výskytu benígnej intrakraniálnej
hypertenzie. Pacientov s prejavmi zvýšeného intrakraniálneho tlaku je
potrebné vyšetriť a v prípade diagnostikovania benígnej intrakraniálnej
hypertenzie sa má liečba cyklosporínom vysadiť z dôvodu možného rizika
trvalej straty zraku.

Ďalšie opatrenia pri nefrotickom syndróme
Keďže Cyclaid môže zoslabiť funkciu obličiek, je potrebné časté
monitorovanie a v prípade, že hladiny kreatinínu v sére sú viac ako o 30%
vyššie v porovnaní s východiskovou hodnotou pri viac ako jednom meraní,
dávku Cyclaidu je potrebné znížiť o 25-50%. Pacienti s abnormálnymi
východiskovými hodnotami funkcie obličiek majú byť na začiatku liečení
dávkou 2,5 mg/kg denne a treba ich pozorne sledovať.

Treba si uvedomiť, že samotný nefrotický syndróm môže u niektorých
pacientov spôsobiť zmenu funkcie obličiek. V súvislosti s liečbou
cyklosporínom sa takto pozorovali štrukturálne zmeny obličiek, bez vzostupu
hladiny kreatinínu v sére. U pacientov liečených cyklosporínom viac ako
jeden rok je indikovaná biopsia obličiek na zhodnotenie progresie ochorenia
obličiek a rozsahu akýchkoľvek s cyklosporínom súvisiacich zmien v
morfológii obličiek, ktoré môžu koexistovať.

U pacientov s nefrotickým syndrómom liečených imunosupresívami (vrátane
cyklosporínu) sa zaznamenal výskyt malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu).

Dlhodobé údaje týkajúce sa cyklosporínu v liečbe nefrotického syndrómu sú
obmedzené. V rámci klinického skúšania však pacienti dostávali liečbu počas
1 až 2 rokov. Dlhodobú liečbu je možné zvážiť v prípade signifikantného
zníženia proteinúrie s udržiavaním klírensu kreatinínu a za predpokladu
prijatia primeraných opatrení.

Ďalšie opatrenia pri reumatoidnej artritíde
Keďže Cyclaid môže zoslabiť funkciu obličiek, pred liečbou je potrebné
stanoviť spoľahlivú východiskovú hladinu kreatinínu v sére aspoň dvoma
meraniami. Hladinu kreatinínu v sére je potom potrebné monitorovať
v týždennych intervaloch po dobu jedného mesiaca. Následne sa má hladina
kreatinínu v sére monitorovať každé dva týždne počas prvých troch mesiacov
liečby a potom raz za mesiac. Častejšie kontroly sú potrebné v prípade
zvýšenia dávky Cyclaidu, pri začatí súbežnej liečby nesteroidným
protizápalovým liečivom alebo pri zvýšení jeho dávky.

Ak hladina kreatinínu v sére je viac ako o 30% vyššia oproti východiskovej
hodnote pri viacerých meraniach, je potrebné znížiť dávku Cyclaidu. Ak sa
hladina kreatinínu v sére zvýši o viac ako 50%, dávkovanie je potrebné
znížiť o 50%. Tieto odporúčania platia aj v prípade, ak sú hodnoty v rámci
normálneho laboratórneho rozmedzia. Ak sa hladiny kreatinínu v sére
neznížia v priebehu 1 mesiaca, liečba Cyclaidu sa má ukončiť.

Liečbu je potrebné ukončiť aj v prípade, keď hypertenziu, ktorá vznikla
počas liečby, nie je možné zvládnuť vhodnou antihypertenzívnou liečbou.

Tak ako aj pri dlhodobej liečbe inými imunosupresívami, existuje zvýšené
riziko výskytu lymfoproliferatívnych porúch. Opatrnosť sa odporúča, ak sa
Cyclaid používa súbežne s metotrexátom.

Pri liečbe reumatoidnej artritídy, berúc do úvahy bezpečnosť pre pacienta,
je potrebné vykonať dodatočné kontroly v súlade s nasledovným časovým
rozvrhom:
- hematologický profil (počet erytrocytov, leukocytov a trombocytov): na
začiatku liečby a potom každé 4 týždne,
- hepatálne enzýmy: na začiatku liečby a potom každé 4 týždne,
- vyšetrenie moču: na začiatku liečby a potom každé 4 týždne,
- krvný tlak: na začiatku liečby a potom každé 2 týždne počas 3 mesiacov,
následne každé 4 týždne,
- draslík, lipidy: na začiatku liečby a potom každé 4 týždne.

Skúsenosti sú dostupné z klinických štúdií s trvaním do 12 mesiacov. V
súčasnosti nie sú dostatočné skúsenosti s dlhšie trvajúcou liečbou. Ak sa
zreteľný účinok liečby nedostaví po 3 mesiacoch jej trvania, podávanie
Cyclaidu sa má ukončiť.

Ďalšie opatrenia pri psoriáze
Keďže Cyclaid môže zoslabiť funkciu obličiek, pred liečbou je potrebné
stanoviť spoľahlivú východiskovú hladinu kreatinínu v sére aspoň dvoma
meraniami, a hladina kreatinínu v sére sa má monitorovať každé dva týždne
počas prvých 3 mesiacov liečby a následne raz za mesiac. Ak sa hladina
kreatinínu v sére zvýši na viac ako 30% oproti východiskovej hodnote
a ostáva nepretržite zvýšená pri viac ako jednom meraní, je potrebné znížiť
dávku Cyclaidu o 25-50%. Ak sa hladina kreatinínu v sére zvýši o viac ako
50%, dávku je potrebné znížiť o 50%. Tieto odporúčania platia aj v prípade,
ak sú hodnoty v rámci normálneho laboratórneho rozmedzia. Ak sa hladiny
kreatinínu v sére neznížia v priebehu 1 mesiaca, liečba Cyclaidom sa má
ukončiť.

Liečbu je potrebné ukončiť aj v prípade, keď hypertenziu, ktorá vznikla
počas liečby, nie je možné zvládnuť vhodnou antihypertenzívnou liečbou.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri vysiľujúcej psoriáze, pričom je
potrebné starostlivo monitorovať funkciu ich obličiek.

Trvanie liečby je obvykle 12 týždňov. K dispozícii nie je dostatočná
skúsenosť s liečebným režimom trvajúcim viac ako 24 týždňov. Ukončenie
liečby sa odporúča v prípade, ak sa počas liečby Cyclaidom zaznamená
vysoký krvný tlak, ktorý nie je možné primerane kontrolovať.

U pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom, rovnako ako aj
u pacientov liečených konvenčnými imunosupresívami, sa zaznamenal vznik
malignít (najmä kožných). Je potrebné vykonať snímky z hľadiska
preexistujúceho výskytu všetkých druhov nádorov, vrátane nádorov kože a
cervixu. Pred začatím cyklosporínovej liečby kožných lézií, ktoré sú pre
psoriázu netypické, sa má vykonať biopsia na vylúčenie nádorov kože,
mycosis fungoides alebo iných premalígnych zmien. Pacienti s malígnymi
alebo premalígnymi zmenami na koži sa majú liečiť Cyclaidom len po
náležitej liečbe týchto lézií, a to len v prípade, ak neexistuje iná
možnosť liečby.

U malého počtu pacientov so psoriázou liečených cyklosporínom sa rozvinuli
lymfoproliferatívne poruchy, ktoré boli reverzibilné po okamžitom ukončení
liečby. Pacienti liečení Cyclaidom nemajú súbežne dostávať liečbu
ožarovaním s UVB žiarením alebo PUVA fotochemoterapiou.

Z hľadiska možného rizika výskytu kožných malignít majú byť pacienti
užívajúci Cyclaid upozornení na to, aby sa vyhýbali nadmernému nechránenému
pobytu na slnku.

Ďalšie opatrenia pri atopickej dermatitíde
Keďže Cyclaid môže zoslabiť funkciu obličiek, pred liečbou je potrebné
stanoviť spoľahlivú východiskovú hladinu kreatinínu v sére aspoň dvoma
meraniami. Hladina kreatinínu v sére sa má monitorovať každé dva týždne
počas prvých 3 mesiacov liečby a následne raz za mesiac. Ak sa hladina
kreatinínu v sére zvýši na viac ako 30% oproti východiskovej hodnote
a ostáva nepretržite zvýšená pri viac ako jednom meraní, je potrebné znížiť
dávku Cyclaidu o 25-50%. Tieto odporúčania platia aj v prípade, ak sú
hodnoty v rámci referenčného laboratórneho rozmedzia. Ak sa hladiny
kreatinínu v sére neznížia v priebehu 1 mesiaca, liečba Cyclaidom sa má
ukončiť.

Liečbu je potrebné ukončiť aj v prípade, keď hypertenziu, ktorá vznikla
počas liečby, nie je možné zvládnuť vhodnou antihypertenzívnou liečbou.

Keďže skúsenosti s cyklosporínom u detí s atopickou dermatitídou sú
obmedzené, použitie Cyclaidu u detí sa neodporúča.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri vysiľujúcej atopickej dermatitíde,
pričom je potrebné starostlivo monitorovať funkciu ich obličiek.

So vzplanutím atopickej dermatitídy sa často spája benígna lymfadenopatia,
ktorá vymizne spontánne alebo pri celkovom ústupe ochorenia.
Lymfadenopatia, ktorá sa objaví v súvislosti s liečbou cyklosporínom, sa má
pozorne sledovať. Pri lymfadenopatii, ktorá pretrváva napriek zmierneniu
ochorenia, sa má preventívne vykonať biopsia na vylúčenie prítomnosti
lymfómu.

Aktívne infekcie vírusom herpes simplex treba pred začatím liečby Cyclaidom
nechať vyhojiť, ale prerušenie liečby cyklosporínom je odôvodnené len
v prípade, ak sa v priebehu liečby rozvinú závažné infekcie.

Kožné infekcie spôsobené /Staphylococcus aureus/ nie sú absolútnou
kontraindikáciou liečby Cyclaidom, majú sa však liečiť vhodnými
antibiotikami. Perorálny erytromycín môže zvyšovať koncentráciu
cyklosporínu v krvi (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie) a preto je
potrebné vyhnúť sa jeho podaniu. Ak nie je k dispozícii iná alternatíva, je
potrebné pozorne sledovať koncentráciu cyklosporínu v krvi, funkciu
obličiek a možné nežiaduce účinky cyklosporínu.

Vzhľadom na možné riziko kožnej malignity je potrebné pacientov liečených
Cyclaidom upozorniť, aby sa bez ochrany nevystavovali slnečnému žiareniu.
Títo pacienti nemajú súbežne dostávať rádioterapiu s UVB žiarením alebo
PUVA fotochemoterapiou.

Pomocné látky Cyclaidu
Tento liek obsahuje hydroxystearoylmakrogol-glycerol, ktorý môže vyvolávať
žalúdočnú nevoľnosť a hnačku.

Tento liek obsahuje etanol.

Jedna mäkká kapsula Cyclaid 25 mg obsahuje 25,0 mg čistého etanolu.

Tento liek obsahuje 12,7 objemových % etanolu (alkoholu), t.j. do 525 mg v
1 dávke, čo zodpovedá 13 ml piva alebo 6 ml vína na jednu dávku. Môže byť
škodlivý pre pacientov, ktorí trpia alkoholizmom. Obsah alkoholu treba brať
do úvahy u gravidných alebo dojčiacich žien, u detí a u vysoko-rizikových
skupín, ako sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie s potravou
Pri súbežnom požití grapefruitovej šťavy sa zaznamenalo zvýšenie
biologickej dostupnosti cyklosporínu.

Liekové interakcie
V nasledujúcej časti je uvedený zoznam liekov, u ktorých sa dostatočne
preukázala interakcia s cyklosporínom, ktorá sa považuje za klinicky
významnú.
Rôzne lieky buď zvyšujú alebo znižujú koncentráciu cyklosporínu v plazme
alebo v celkovej krvi, zvyčajne prostredníctvom inhibície alebo indukcie
enzýmov zúčastňujúcich sa na metabolizme cyklosporínu (hlavne cytochróm
P 450).

Liek obsahuje etanol (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní). Etanol sa môže vzájomne ovplyvňovať s inými liekmi.

Liečivá, ktoré znižujú koncentráciu cyklosporínu
Barbituráty, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital; primidon; griseofulvin;
metamizol; nafcilín; sulfadimidín a trimetoprim i.v.; rifampicín;
oktreotid; probukol; sulfadiazín; orlistat; troglitazón; /Hypericum/
/perforatum/ (ľubovník bodkovaný); tiklopidín.

Pacienti liečení cyklosporínom nemajú užívať produkty/rastlinné lieky s
obsahom /Hypericum perforatum/ (ľubovníka bodkovaného), pretože tento môže
spôsobiť výrazný pokles plazmatickej koncentrácie cyklosporínu
prostredníctvom indukcie CYP 3A4, a tak viesť k zníženiu terapeutickej
účinnosti (pozri 4.3 Kontraindikácie).

Liečivá, ktoré zvyšujú koncentráciu cyklosporínu
Makrolidové antibiotiká (najmä erytromycín, klaritromycín, josamycín,
roxitromycín a pristinamycín); ketokonazol, flukonazol, itrakonazol;
blokátory vápnikových kanálov (ako je diltiazem, nikardipín, verapamil);
metoklopramid; perorálne kontraceptíva; propafenón; danazol;
metylprednizolón (vo vysokých dávkach); alopurinol; antagonisti
H2 receptorov (cimetidín, ranitidín); chlorochín; amiodaron; bromokryptín;
inhibítory proteáz; doxycyklín.

Iné významné formy liekových interakcií
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom použití iných liečiv s cyklosporínom,
ktoré vedie k synergickému nefrotoxickému účinku: aminoglykozidy (vrátane
gentamycínu, tobramycínu), amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín,
trimetoprim (+sulfametoxazol); nesteroidné protizápalové liečivá (vrátane
diklofenaku, naproxenu, sulindaku); melfalan, takrolimus a sirolimus.

Vakcinácia počas liečby cyklosporínom môže byť menej účinná, a preto sa
treba vyhnúť podávaniu živých oslabených vakcín.

Súbežné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže zhoršiť hyperpláziu
ďasien, ktorá sa pozoruje pri užívaní samotného cyklosporínu.

Pri kombinácii cyklosporínu s kortikosteroidmi, metylprednizolónom,
prednizónom alebo prednizolónom sa zaznamenalo zvýšené riziko výskytu
záchvatov mozgu. Toto sa týka hlavne podávania vysokých dávok
kortikosteroidov.

Ukázalo sa, že súbežné použitie diklofenaku a cyklosporínu vedie k
výraznému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, čo môže zapríčiniť
reverzibilné oslabenie funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti
diklofenaku je pravdepodobne vyvolané znížením intenzívnej metabolizácie
diklofenaku pri prvom prechode pečeňou (first-pass efekt). Ak sa
nesteroidné protizápalové liečivá s nízkym stupňom metabolizmu pri prvom
prechode pečeňou (napr. kyselina acetylsalicylová) používajú súbežne s
cyklosporínom, neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti.

Cyklosporín môže tiež znižovať vylučovanie digoxínu, kolchicínu,
lovastatínu, pravastatínu, simvastatínu, atorvastatínu a prednizolónu,
a môže tak viesť k toxicite digoxínu alebo k zvýšenému riziku svalovej
toxicity (vrátane bolesti svalov a svalovej slabosti, myozitídy a
príležitostne rabdomyolýzy) vyvolanej kolchicínom, lovastatínom,
pravastatínom, simvastatínom a atorvastatínom.

Odporúčania
Ak nie je možné vyhnúť sa súbežnému podaniu liečiv, ktoré sa vzájomne
ovplyvňujú s cyklosporínom, treba dodržať nasledovné základné odporúčania:
Pri súbežnom podávaní liečiv, ktoré spôsobujú synergický nefrotoxický
účinok, je potrebné starostlivo monitorovať funkciu obličiek (najmä hladinu
kreatinínu v sére). Ak dôjde k značnému zhoršeniu funkcie obličiek, je
potrebné znížiť dávku súbežne podávaného liečiva alebo sa má zvážiť
alternatívna liečba.

Liečivá, o ktorých je známe, že znižujú alebo zvyšujú biologickú dostupnosť
cyklosporínu
U pacientov po transplantácii sa vyžaduje časté stanovovanie koncentrácie
cyklosporínu s možnou úpravou dávky, najmä v priebehu začatia alebo
ukončenia liečby súbežne podávaným liečivom. U pacientov s
netransplantačnými indikáciami je hodnota monitorovania koncentrácie
cyklosporínu v krvi otázna, pretože u týchto pacientov nebol jednoznačne
stanovený vzťah medzi koncentráciou v krvi a klinickým účinkom. Ak sa
súbežne podávajú liečivá, ktoré zvyšujú koncentráciu cyklosporínu, môže byť
vhodnejšie časté hodnotenie funkcie obličiek a starostlivé monitorovanie
pacienta z hľadiska nežiaducich účinkov súvisiacich s podávaním
cyklosporínu.

U pacientov s hyperpláziou ďasien je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu
nifedipínu.

Nesteroidné protizápalové liečivá, o ktorých je známe, že sa intenzívne
metabolizujú pri prvom prechode pečeňou (napr. diklofenak), sa majú podávať
v nižších dávkach než dávky, ktoré sú bežne odporúčané u pacientov, ktorí
neužívajú cyklosporín.

Keďže hepatotoxicita je možným nežiaducim účinkom liečby nesteroidnými
protizápalovými liekmi, odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie pečene v
prípade, ak sa Cyclaid podáva spolu s týmito liekmi u pacientov s
reumatoidnou artritídou.

Ak sa digoxín, kolchicín, lovastatín, pravastatín alebo simvastatín podáva
súbežne s cyklosporínom, vyžaduje sa dôsledné klinické monitorovanie.

4.6 Gravidita a laktácia


Gravidita

Skúsenosti s cyklosporínom u gravidných žien sú obmedzené.

Cyklosporín nepreukázal teratogenicitu u experimentálnych zvierat.
Obmedzené skúsenosti týkajúce sa bezpečnosti podávania cyklosporínu u
gravidných žien nepreukázali žiadne známky teratogenicity. Cyklosporín
prechádza cez placentu. Počiatočné skúsenosti u pacientov po transplantácii
však naznačili, že cyklosporín ako aj iné imunosupresívne látky, zvyšuje
pravdepodobnosť špecifických komplikácii počas gravidity, ako je
preeklampsia a predčasný pôrod dieťaťa s nízkou pôrodnou hmotnosťou.
Cyclaid sa má počas gravidity podávať len v prípade, ak prospech liečby
preváži jej riziká. Gravidné ženy, ktoré sú liečené Cyclaidom, majú byť
pozorne sledované.


Laktácia

Cyklosporín sa vylučuje do materského mlieka. Ženy liečené Cyclaidom nemajú
dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neexistujú údaje o vplyve cyklosporínu na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje.

Liek obsahuje etanol (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní). Etanol môže mať vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Veľa nežiaducich účinkov spojených s podávaním cyklosporínu sú závislé od
dávky a je možné sa im vyhnúť znížením dávky. Nežiaduce účinky sú vo
všeobecnosti rovnaké v rôznych indikáciách, ale vyskytujú sa v rozličných
frekvenciách. Keďže po transplantácii sa vyžaduje vyššia začiatočná dávka a
dlhšia udržiavacia liečba, nežiaduce účinky sú pozorované častejšie a
zvyčajne sú závažnejšieho charakteru u pacientov po transplantácii ako u
pacientov liečených v iných indikáciách.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je stanovená nasledovne:
Veľmi časté (? 1/10)
Časté (? 1/100, < 1/10)
Menej časté (? 1/1 000, < 1/100)
Zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných
údajov)


/Ochorenia krvi a lymfatického systému/

Menej časté: anémia, trombocytopénia
Zriedkavé: mikroangiopatická hemolytická anémia, hemolyticko-uremický
syndróm


/Poruchy endokrinného systému/

Menej časté: U niektorých pacientov sa zaznamenala malígna neoplázia
alebo lymfoproliferatívne ochorenia, s incidenciou a výskytom
podobnou ako u pacientov užívajúcich tradičnú imunosupresívnu
liečbu.
Zriedkavé: poruchy menštruácie, gynekomastia


/Poruchy metabolizmu a výživy/

Veľmi časté: hyperlipidémia, hypercholesterolémia
Časté: hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia
Zriedkavé: hyperglykémia


/Poruchy nervového systému/

Veľmi časté: tremor, bolesti hlavy
Časté: parestézia
Menej časté: príznaky encefalopatie, napríklad kŕče, zmätenosť,
dezorientácia, znížená reaktivita, agitácia, insomnia, poruchy
zraku, kortikálna slepota, kóma, paréza, cerebelárna ataxia
Zriedkavé: motorická polyneuropatia
Veľmi zriedkavé: edém papily zrakového nervu, vrátane edému terča
zrakového nervu s možným zhoršením zraku v dôsledku benígnej
intrakraniálnej hypertenzie


/Cievne poruchy/

Veľmi časté: hypertenzia


/Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu/

Časté: anorexia, nauzea, vracanie, abdominálna bolesť, hnačka,
hyperplázia ďasna




/Ochorenia pečene a žlčových ciest/

Časté: porucha funkcie pečene
Zriedkavé: pankreatitída


/Poruchy kože a podkožného tkaniva/

Časté: hypertrichóza
Menej časté: alergický exantém





/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/

Časté: svalové kŕče, bolesť svalov
Zriedkavé: svalová slabosť, myopatia


/Poruchy obličiek a močovej sústavy/

Veľmi časté: porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4 Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní)


/Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania/

Časté: únava
Menej časté: edém, prírastok na váhe

4.9 Predávkovanie

/a) Symptómy intoxikácie/
Existuje len málo skúseností s predávkovaním. Po požití dávok až do 10 g
cyklosporínu (približne 150 mg/kg) sa pozorovalo vracanie, ospalosť, bolesť
hlavy, tachykardia a u niektorých pacientov stredne závažná reverzibilná
dysfunkcia obličiek. Zaznamenali sa prejavy ťažkej intoxikácie u predčasne
narodených detí po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní.

/b) Liečba intoxikácie/
Možné prejavy nefrotoxicity sú vo väčšine prípadov reverzibilné po ukončení
podávania Cyclaidu. V prípade predávkovania je potrebná symptomatická
liečba a všeobecné podporné opatrenia. Cyklosporín nie je dialyzovateľný,
ani sa nedá odstrániť hemoperfúziou za použitia aktívneho uhlia.

Z toho dôvodu je eliminácia obmedzená na nešpecifickú liečbu, napr. výplach
žalúdka. Pomocou aktívneho uhlia je však predsa len možné eliminovať malé
množstvá cyklosporínu z enterohepatálnej cirkulácie. Počas prvých
niekoľkých hodín po predávkovaní môže byť pre pacienta prospešné vyvolanie
vracania.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva
ATC kód: L04 AA01

Cyklosporín (nazývaný aj cyklosporín A) je cyklický polypeptid zložený z 11
aminokyselín. Je to silná imunosupresívna látka, ktorá u zvierat predlžuje
prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu,
kostnej drene, tenkého čreva a pľúc. Štúdie ukazujú, že cyklosporín potláča
vznik reakcií sprostredkovaných bunkami, vrátane imunity voči
alotransplantátu, oneskorenú kožnú precitlivenosť, experimentálnu alergickú
encefalomyelitídu, Freundovu adjuvantnú artritídu, reakciu štepu proti
príjemcovi (GVHD) a tvorbu protilátok závislých od T-lymfocytov. Na
bunkovej úrovni cyklosporín tlmí tvorbu a uvoľňovanie lymfokínov, vrátane
interleukínu 2 (rastový faktor T-lymfocytov, TCGF). Cyklosporín zjavne
blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G0 alebo G1 bunkového cyklu a tlmí
antigénom vyvolané uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T-lymfocytov.

Dostupné dôkazy naznačujú, že cyklosporín pôsobí špecificky a reverzibilne
na lymfocyty. Na rozdiel od cytostatík, cyklosporín netlmí hemopoézu a nemá
vplyv na funkciu fagocytov. Pacienti liečení cyklosporínom sú menej
náchylní na infekciu oproti pacientom, ktorí sú liečení inými
imunosupresívami.

U ľudí sa uskutočnili úspešné transplantácie orgánov a kostnej drene, pri
ktorých sa cyklosporín použil na prevenciu a liečbu odvrhnutia štepu a
GVHD.

Liečba cyklosporínom sa preukázala prospešnou aj v skupine iných ochorení,
o ktorých je známe alebo sa predpokladá, že sú autoimúnneho pôvodu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Maximálnej koncentrácie v krvi (Cmax) sa dosahuje počas 1-2 hodín (Tmax).
Absolútna biologická dostupnosť je 30-60%. Inter- a intraindividuálna
farmakokinetická variabilita je 10-20% pre hodnoty AUC a Cmax u zdravých
dobrovoľníkov. Cyclaid sa môže podávať spolu s jedlom alebo bez jedla.

Výsledky niektorých štúdií ukázali, že sledovanie plochy cyklosporínu pod
krivkou čas-koncentrácia počas prvých 4 hodín po podaní dávky (AUC0-4)
umožňuje presnejšie predpovedať expozíciu cyklosporínu než pri sledovaní na
začiatku (C0).

Výsledky z ďalších štúdií naznačujú, že jednoduchý testovací bod 2 hodiny
po podaní dávky (C2) dobre koreluje s hodnotou AUC0-4 u pacientov po
transplantácii.

V lekárskej praxi sa v rámci farmakoterapeutického dohľadu môže použiť buď
monitorovanie hladiny cyklosporínu alebo sledovanie C2.

Cyklosporín sa distribuuje prevažne mimo krvného objemu. V krvi je 33-47%
cyklosporínu prítomného v plazme, 4-9% v lymfocytoch, 5-12% v granulocytoch
a 41-58% v erytrocytoch. Približne 90% cyklosporínu v plazme sa viaže na
bielkoviny, väčšinou na lipoproteíny.

Cyklosporín sa biotransformuje viacerými metabolickými cestami na približne
15 metabolitov. Eliminuje sa prevažne žlčou, pričom iba 6% perorálne
podanej dávky sa vylučuje močom. Iba 0,1% sa vylučuje močom v nezmenenej
podobe.

Existuje značná odlišnosť v dostupných údajoch o terminálnom polčase
cyklosporínu v závislosti od použitého spôsobu stanovenia a cieľovej
populácie. Terminálny polčas sa pohybuje v rozmedzí od 6,3 hodín u zdravých
dobrovoľníkov do 20,4 hodín u pacientov s závažným ochorením pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Cyklosporín nepreukázal žiadne mutagénne alebo teratogénne účinky na
vhodných testovacích systémoch. V reprodukčných štúdiách na potkanoch sa
zistili nežiaduce účinky iba pri dávkach, ktoré boli toxické pre samice.
Pri toxických dávkach (potkany pri 30 mg/kg a králiky pri 100 mg/kg denne
podávaných perorálne) bol cyklosporín embryotoxický a fetotoxický, čo sa
preukázalo zvýšenou prenatálnou a postnatálnou mortalitou, zníženou
hmotnosťou plodu a spomalenou tvorbou kostí.

V rozsahu dávok, ktoré boli dobre tolerované (perorálne dávky u potkanov do
17 mg/kg/deň a u králikov do 30 mg/kg/deň), cyklosporín nepreukázal žiadne
embryoletálne alebo teratogénne účinky.

Štúdie karcinogenity sa vykonali na samcoch a samiciach potkanov a myší. V
štúdii na myšiach trvajúcej 78 týždňov sa v porovnaní s kontrolnými
zvieratami pri dávkach 1, 4 a 16 mg/kg denne zaznamenala štatisticky
signifikantne vyššia incidencia lymfocytových lymfómov u samíc a značne
vyšší výskyt hepatocelulárnych karcinómov u samcov. V štúdii na potkanoch
trvajúcej 24 mesiacov, v ktorej sa podávali dávky 0,5; 2 a 8 mg/kg denne,
incidencia adenómov Langerhansových ostrovčekov pankreasu významne
prekročila kontrolné hodnoty pri nízkych dávkach. Výskyt hepatocelulárnych
karcinómov a adenómov Langerhansových ostrovčekov pankreasu nebol závislý
od dávky.

V štúdiách na samcoch a samiciach potkana sa nepreukázalo zhoršenie
fertility.

Mutagenita/genotoxicita cyklosporínu sa nedokázala v Amesovom teste, teste
V79-HGPRT alebo mikronukleovom teste na myšiach a čínskych škrečkoch, alebo
v testoch chromozómových aberácií v kostnej dreni čínskych škrečkov,
stanovení dominantnej mortality na myšiach a v teste reparácie DNA v
spermiách liečených myší. /In vitro/ analýza výmeny sesterských chromatidov
(sister chromatid exchange - SCE) v ľudských lymfocytoch preukázala v tomto
systéme pozitívny účinok cyklosporínu vo vysokých dávkach.

Zvýšený výskyt malignít je známou komplikáciou spojenou s imunosupresiou u
príjemcov orgánových transplantátov. Najčastejšími druhmi nádorov sú non-
Hodgkinove lymfómy a kožné karcinómy. Riziko výskytu malignít počas liečby
cyklosporínom je vyššie ako v normálnej, zdravej populácii, ale je podobné
ako riziko u pacientov, ktorí sú liečení inými imunosupresívami.
K dispozícii sú záznamy o tom, že zníženie dávky alebo ukončenie liečby
imunosupresívami môže spôsobiť regresiu lézií.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Obsah mäkkých kapsúl:/ etanol
/all-rac-? Tocopheryl acetate/ (E307)
dietylénglykolmonoetyléter
oleoylmakrogol-glyceroly
hydroxystearoylmakrogol-glycerol


/Obal kapsuly:/ želatína


glycerol


propylénglykol


oxid titaničitý (E171)


čierny oxid železitý (E172)


čistená voda


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Mäkké kapsuly sú dostupné v Aluminium/Alumínium blistroch.
Veľkosť balenia: 10, 20, 30, 50 a 60 kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
miestnymi požiadavkami.




7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Medis International a.s.
Karlovo náměstí 319/3
120 00 Praha 2
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0571/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
06/2010