Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č.2 K OZNÁMENIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č.: 2011/03729



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUžÍVATEľOV


Sandimmun Neoral 25 mg
Sandimmun Neoral 50 mg
Sandimmun Neoral 100 mg
(ciclosporinum)
kapsuly

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Sandimmun Neoral a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Sandimmun Neoral
3. Ako užívať Sandimmun Neoral
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Sandimmun Neoral
6. Ďalšie informácie







1. ČO JE SANDIMMUN NEORAL A NA ČO SA POUžÍVA


Sandimmun Neoral obsahuje liečivo ciclosporinum (cyklosporín), ktoré patrí
do skupiny látok označovaných ako imunosupresíva. Táto zlúčenina tlmí časť
prirodzených obranných reakcií organizmu.

Ak Vám transplantovali orgán alebo kostnú dreň, Sandimmun Neoral potláča
odpoveď Vášho imunitného systému. Sandimmun Neoral pôsobí proti odvrhnutiu
transplantovaných orgánov tým, že bráni vzniku osobitných buniek, ktoré by
normálne napádali transplantované tkanivo.

Ak trpíte ochorením, pri ktorom Váš vlastný imunitný systém napáda bunky
Vášho tela (autoimunitné ochorenie), Sandimmun Neoral tlmí imunitné reakcie
pri takýchto ochoreniach. Takýmto autoimunitným ochorením je zápal oka
ohrozujúci zrak (uveitis intermedialis alebo posterior a Behçetova
uveitída), závažné prípady niektorých kožných ochorení (atopická
dermatitída/ekzém a psoriáza), závažná reumatoidná artritída a ochorenie
obličiek, ktoré sa označuje ako nefrotický syndróm.


2. SKÔR AKO UŽIJETE SANDIMMUN NEORAL

Ak dostávate Sandimmun Neoral po transplantácii, predpíše Vám ho len lekár,
ktorý má skúsenosti s transplantáciou orgánov alebo kostnej drene.

Pokyny v tejto písomnej informácii pre používateľov sa líšia v závislosti
od toho, či dostávate tento liek po transplantácii alebo proti
autoimunitnému ochoreniu.

Dôsledne dodržujte pokyny svojho lekára, aj keď sa nebudú zhodovať
s údajmi, ktoré sú uvedené ďalej. Ak máte akékoľvek otázky, obráťte sa na
svojho lekára.

Neužívajte Sandimmun Neoral
- keď ste alergický (precitlivený) na cyklosporín alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Sandimmunu Neoral, ktorých zoznam je uvedený na konci
tejto písomnej informácie pre používateľov.
Ak si myslíte, že by ste mohli byť alergický, poraďte sa so svojím lekárom.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Sandimmunu Neoral
Váš lekár bude kontrolovať
- hladiny cyklosporínu vo Vašej krvi – najmä u pacientov po
transplantácii,
- krvný tlak pravidelne počas liečby,
- funkciu Vašej pečene a obličiek,
- hladinu tukov vo Vašej krvi.

Lieky, ktoré tlmia imunitný systém, môžu ovplyvniť schopnosť Vášho
organizmu brániť sa proti infekciám a môžu zvýšiť riziko vzniku rakoviny,
hlavne kože a lymfatického systému. Preto sa čo najmenej vystavujte
slnečnému a ultrafialovému žiareniu, noste vhodné ochranné šatstvo
a používajte prostriedky s vysokým ochranným faktorom proti slnečnému
žiareniu.

Sandimmun Neoral môže znížiť množstvo horčíka vo Vašom organizme. Váš lekár
Vám možno odporučí užívanie doplnkov horčíka, zvlášť ak ste sa práve
podrobili transplantácii.

Upozornite svojho lekára
- ak máte vysokú hladinu draslíka v krvi alebo trpíte dnou,
- ak potrebujete preventívne očkovanie,
- ak užívate akýkoľvek iný liek (pozri aj Užívanie iných liekov).

Ak dostávate Sandimmun Neoral proti autoimunitnému ochoreniu, je potrebné
pred začatím liečby a neskôr pravidelne počas liečby kontrolovať funkciu
Vašich obličiek a krvný tlak.

Ak sa Vám počas liečby zvýši krvný tlak a nemožno ho znížiť, liečba sa má
ukončiť.

Váš lekár bude starostlivo dohliadať na Vašu liečbu Sandimmunom Neoral, ak
sa liečite pre psoriázu, atopickú dermatitídu alebo ste už starší. Ak
užívate Sandimmun Neoral proti psoriáze, nemáte súčasne dostávať liečbu
svetlom alebo ultrafialovým žiarením B.

Užívanie Sandimmunu Neoral s jedlom a nápojmi
Neužívajte Sandimmun Neoral s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou,
pretože to môže ovplyvniť jeho účinok.

Neužívajte Sandimmun Neoral s plnotučným jedlom, pretože to môže ovplyvniť
jeho účinok.

Sandimmun Neoral a starší ľudia
Skúsenosti s podávaním Sandimmunu Neoral starším ľuďom sú obmedzené. Je
potrebné zvlášť starostlivo kontrolovať funkciu Vašich obličiek. Ak máte
viac ako 65 rokov a máte atopickú dermatitídu alebo psoriázu, mali by ste
sa liečiť Sandimmunom Neoral len v mimoriadne závažných prípadoch.

Sandimmun Neoral a deti
Skúsenosti so Sandimmunom Neoral u detí sú stále obmedzené. Deti vo veku od
1 roka však dostávali Sandimmun Neoral v bežných dávkach bez zvláštnych
problémov. V niekoľkých klinických skúšaniach však deti potrebovali a dobre
znášali vyššie dávky Sandimmunu Neoral prepočítané na kg telesnej
hmotnosti, ako sú dávky používané u dospelých.

Tehotenstvo a dojčenie
Upozornite Vášho lekára, ak ste tehotná alebo mienite otehotnieť.
Skúsenosti s podávaním Sandimmunu Neoral počas tehotenstva sú obmedzené.
Sandimmun Neoral sa zásadne nemá užívať počas tehotenstva. Ak je potrebné,
aby ste užívali tento liek, Váš lekár sa s Vami porozpráva o prospešnosti
a rizikách liečby počas tehotenstva.

Upozornite Vášho lekára, ak dojčíte. Dojčenie počas liečby Sandimmunom
Neoral sa neodporúča, pretože cyklosporín prestupuje do materského mlieka
a môže mať účinok na Vaše dieťa.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Osobitné štúdie účinku Sandimmunu Neoral na schopnosť viesť vozidlo
a obsluhovať stroje sa nevykonali.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Sandimmunu Neoral
Tento liek obsahuje 11,8 % etanolu (alkoholu). V dávke užívanej po
transplantácii môže byť až 600 mg etanolu, čo zodpovedá približne 3 čajovým
lyžičkám piva alebo 1,5 čajovým lyžičkám vína.

Alkohol môže škodiť alkoholikom, pacientom s epilepsiou, poranením mozgu
alebo ochorením postihujúcim mozog, ako aj tehotným alebo dojčiacim ženám
a deťom.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Sandimmun Neoral sa používa aj v kombinácii s inými imunosupresívnymi
liekmi. Neužívajte ho však súčasne s inhibítormi kalcineurínu, napríklad
takrolimom.

Poraďte sa so svojím lekárom, ak musíte súčasne užívať:
- metotrexát (liek na liečbu závažnej reumatoidnej artritídy)
- iné lieky, ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek, napríklad antibiotiká
aminoglykozidového typu, lieky proti hubovým infekciám, ktoré obsahujú
amfotericín B, protibakteriálne lieky obsahujúce ciprofloxacín,
cytostatiká obsahujúce melfalan, lieky proti infekciám močových ciest
obsahujúce trimetoprim, slabé lieky proti bolesti (nesteroidné
protizápalové lieky) a lieky znižujúce tvorbu žalúdočnej kyseliny typu
antagonistov receptora H2.
- lieky, ktoré môžu zvýšiť alebo znížiť plazmatickú koncentráciu
cyklosporínu, najmä antibiotiká makrolidového typu, lieky azolového
typu proti hubovým infekciám, perorálne antikoncepčné prostriedky,
inhibítory proteázy, imatinib, niektoré lieky na zníženie krvného
tlaku, napríklad antagonisty vápnika alebo antagonisty receptora
endotelínu, niektoré lieky proti epilepsii, lieky brániace vzniku
krvných zrazenín, ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/).
- digoxín, kolchicín, inhibítory HMG-CoA reduktázy (lieky znižujúce
hladinu cholesterolu v krvi), prednizolón, etopozid, repaglinid,
aliskiren a lieky znižujúce vylučovanie draslíka alebo obsahujúce
draslík.
-
3. AKO UžÍVAť SANDIMMUN NEORAL

Vždy užívajte Sandimmun Neoral presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si
nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Neprekročte odporúčanú dávku.

Koľko Sandimmunu Neoral užívať
Váš lekár určí správnu dávku Sandimmunu Neoral v závislosti od Vašej
telesnej hmotnosti a od toho, či užívate Sandimmun Neoral po transplantácii
alebo na liečbu ťažkej psoriázy, ekzému, reumatoidnej artritídy,
nefrotického syndrómu alebo uveitídy. Váš lekár vám povie aj to, ako často
máte liek užívať.

Ak ste po transplantácii orgánu alebo kostnej drene, celková dávka je
zvyčajne v rozmedzí 2 – 15 mg/kg telesnej hmotnosti denne a užíva sa
rozdelená na dve čiastkové dávky. Vyššie dávky sa spravidla podávajú
bezprostredne po transplantácii a nižšie dávky po ustálení stavu
transplantovaného orgánu alebo kostnej drene. Váš lekár dávkovanie upraví
podľa potreby, na čo možno bude potrebné vykonať krvné skúšky.

Pri liečbe ťažkej psoriázy a ekzému je celková dávka zvyčajne v rozmedzí
2,5 – 5 mg/kg telesnej hmotnosti denne a užíva sa rozdelená na dve
čiastkové dávky.

Pri liečbe ťažkej reumatoidnej artritídy je celková dávka zvyčajne v
rozmedzí 3 – 5 mg/kg telesnej hmotnosti denne a užíva sa rozdelená na dve
čiastkové dávky.

Pri liečbe nefrotického syndrómu je celková dávka zvyčajne v rozmedzí
2,5 – 5 mg/kg telesnej hmotnosti denne u dospelých a 2,5 – 6 mg/kg telesnej
hmotnosti denne u detí. Užíva sa rozdelená na dve čiastkové dávky.

Pri liečbe uveitídy je celková dávka zvyčajne v rozmedzí 5 – 7 mg/kg
telesnej hmotnosti denne a užíva sa rozdelená na dve čiastkové dávky.

Užívajte liek presne podľa pokynov Vášho lekára. Nikdy sám nemeňte
dávkovanie, a to bez ohľadu na to, ako sa budete cítiť.

Ak ste doteraz užívali inú liekovú formu cyklosporínu
Lekár Vás bude dôslednejšie sledovať počas krátkeho obdobia po prechode z
jednej vnútorne užívanej liekovej formy na inú.
Keď zameníte jednu liekovú formu cyklosporínu za inú, môžu sa u Vás
vyskytnúť niektoré vedľajšie účinky. Ak k tomu dôjde, povedzte to, prosím,
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, pretože to môže znamenať, že je potrebné
upraviť Vašu dávku. NIKDY si nemeňte dávku sám, pokiaľ Vám to neodporučil
Váš lekár.

Kedy a ako užívať Sandimmun Neoral
Je dôležité užívať Sandimmun Neoral každý deň v rovnakom čase, najmä ak ste
pacient po transplantácii. Denná dávka sa vždy užíva rozdelená na dve
čiastkové dávky s odstupom 12 hodín.



Kapsuly užívajte s pohárom vody. Kapsuly prehĺtajte celé, nepokúšajte sa
ich drviť alebo hrýzť.

Kapsuly vyberajte z obalu až bezprostredne pred užitím. Inak hrozí
nebezpečenstvo, že kapsuly vyschnú a zhorší sa účinnosť lieku.

Pri otváraní fólie pocítite typický zápach Sandimmunu Neoral. Je to
normálne a neznamená to, že kapsuly nie sú v poriadku.

Ako dlho užívať Sandimmun Neoral
Váš lekár Vám povie, ako dlho budete potrebovať liečbu Sandimmunom Neoral.
Trvanie liečby závisí od toho, či užívate Sandimmun Neoral po
transplantácii alebo proti závažnému kožnému ochoreniu, reumatoidnej
artritíde, uveitíde alebo nefrotickému syndrómu. Liečba ťažkého ekzému
obvykle trvá 8 týždňov.

Ak zabudnete užiť Sandimmun Neoral
Ak zabudnete užiť Sandimmunu Neoral, užite vynechanú dávku hneď, keď si
spomeniete, a potom sa vráťte k Vášmu pravidelnému rozvrhu užívania. Ak je
už takmer čas na Vašu ďalšiu dávku, neužite vynechanú dávku a pokračujte vo
Vašom obvyklom rozvrhu dávok. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste
nahradili vynechanú dávku.

Ak užijete viac Sandimmunu Neoral, ako máte
Ak omylom užijete priveľa lieku, ihneď o tom povedzte Vášmu lekárovi, alebo
choďte na oddelenie centrálneho príjmu najbližšej nemocnice. Možno budete
potrebovať lekárske ošetrenie.

Ak prestanete užívať Sandimmun Neoral
Prerušenie liečby Sandimmunom Neoral môže zvýšiť riziko odvrhnutia
transplantovaného orgánu. Neprerušte užívanie Sandimmunu Neoral, pokiaľ Vám
to neodporučí Váš lekár, a to bez ohľadu na to, ako sa cítite.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
svojho lekára alebo lekárnika.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Sandimmun Neoral môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Váš lekár musí starostlivo upraviť dávkovanie tohto lieku. Príliš vysoká
dávka môže nepriaznivo ovplyvniť funkciu obličiek. Preto Vám budú
pravidelne vykonávať krvné skúšky a budete chodiť na lekárske vyšetrenia,
hlavne po transplantácii. Poskytne Vám to príležitosť porozprávať sa
s Vaším lekárom o Vašej liečbe a prípadných ťažkostiach, ktoré sa u Vás
vyskytnú.

Veľmi časté vedľajšie účinky – môžu postihnúť viac ako 1 z 10 pacientov –
sú ťažkosti s obličkami, vysoký tlak krvi, bolesť hlavy vrátane migrény,
chvenie a zvýšená hladina tukov (napríklad cholesterolu) v krvi.

Časté vedľajšie účinky – môžu postihnúť 1 až 10 zo 100 pacientov /–/
sú zníženie citlivosti kože alebo pocit mravčenia, nechutenstvo, nutkanie
na vracanie alebo vracanie, bolesť žalúdka, hnačka, zdurenie ďasien,
poruchy funkcie pečene, vysoká hladina kyseliny močovej alebo draslíka
v krvi, nízka hladina horčíka v krvi, bolesť alebo kŕče svalov, zvýšené
ochlpenie a únava.

Menej časté vedľajšie účinky – môžu postihnúť 1 až 10 z 1 000 pacientov /–/
sú záchvaty kŕčov, zmätenosť, strata orientácie, znížená schopnosť
reagovať, rozrušenosť, nespavosť, poruchy zraku, slepota, bezvedomie,
čiastočné ochrnutie, neschopnosť zosúladenia pohybov, zmeny zloženia krvi
(napríklad málokrvnosť), vyrážky z precitlivenosti, zadržiavanie tekutiny,
ktoré môže spôsobiť opuchy a zvýšenie telesnej hmotnosti.

Zriedkavé vedľajšie účinky – môžu postihnúť 1 až 10 z 10 000 pacientov /–/ sú
ťažkosti s nervami, ktoré kontrolujú svaly, zápal podžalúdkovej žľazy,
vysoké hladiny cukru v krvi, svalová slabosť, ochabovanie svalov, rozpad
červených krviniek, ktorý môže vyvolať ťažkosti s obličkami, zmeny
menštruačného cyklu u žien a mierne zdurenie prsníkov u mužov a žien.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky – môžu postihnúť menej ako 1 z 10 000
pacientov /–/ sú opuch zadnej časti oka, ktorý sa môže spájať so zvýšením
tlaku vnútri lebky (benígna intrakraniálna hypertenzia) a poruchami
videnia.

Tak ako aj iné lieky, ktoré tlmia imunitný systém, cyklosporín môže
ovplyvniť schopnosť Vášho tela bojovať proti infekciám a môže vyvolať vznik
nádorov alebo iných zhubných ochorení, najmä kože.
Ak sa u Vás vyskytnú zmeny videnia, strata koordinácie, nemotornosť, strata
pamäti, ťažkosti pri hovorení alebo porozumení toho, čo hovoria iní,
a svalová slabosť, môžu to byť prejavy a príznaky infekcie mozgu, ktorá sa
nazýva progresívna multifokálna leukoencefalopatia.

Iné vedľajšie účinky (častosť neznáma): poškodenie funkcie pečene
so zožltnutím očí a kože alebo bez neho.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť SANDIMMUN NEORAL



- Uchovávajte v pôvodnom obale pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
- Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
- Nepoužívajte Sandimmun Neoral po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
- Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.
Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť
životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Sandimmun Neoral obsahuje


- Liečivo je ciclosporinum (cyklosporín).
- Ďalšie zložky sú alfa-tocoferolum (alfa-tokoferol), ethanolum
(etanol), propylenglycolum (propylénglykol), maydis oleum (kukuričný
olej), glyceromacrogoli hydroxystearas (glyceromakrogolhydroxystearát),
gelatina (želatína), glycerolum (glycerol), titanii dioxidum (oxid
titaničitý, E171), carminum (kyselina karmínová), aluminii chloridum
(chlorid hlinitý), natrii hydroxidum (hydroxid sodný),
hydroxypropylmethylcellulosum (hydroxypropylmetylcelulóza). Kapsuly 25
mg a 100 mg obsahujú aj ferri oxidum nigrum (čierny oxid železitý,
E172).

Ako vyzerá Sandimmun Neoral a obsah balenia
Sandimmun Neoral 25 mg: podlhovasté, modro-šedé kapsuly s červeným
označením 25 mg a
NVR, naplnené čírou, slabo nažltlou až žltou alebo slabo hnedožltou až
hnedožltou tekutinou.

Sandimmun Neoral 50 mg: podlhovasté, žlto-biele kapsuly s červeným
označením 50 mg a NVR, naplnené čírou, slabo nažltlou až žltou alebo
slabo hnedožltou až hnedožltou tekutinou.

Sandimmun Neoral 100 mg: oválne, modro-šedé kapsuly s červeným označením
100 mg a NVR, naplnené čírou, slabo nažltlou až žltou alebo slabo
hnedožltou až hnedožltou tekutinou.

Balenie obsahuje 50 kapsúl.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v novembri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 K OZNÁMENIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č.: 2011/03729


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Sandimmun Neoral 25 mg
Sandimmun Neoral 50 mg
Sandimmun Neoral 100 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá mäkká želatínová kapsula obsahuje ciclosporinum 25 mg, 50 mg alebo
100 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkké želatínové kapsuly na perorálne použitie

Sandimmun Neoral 25 mg: podlhovasté, modro-šedé kapsuly s červeným
označením 25 mg a
NVR, naplnené čírou, slabo nažltlou až žltou alebo slabo hnedožltou
až hnedožltou tekutinou

Sandimmun Neoral 50 mg: podlhovasté, žlto-biele kapsuly s červeným
označením 50 mg a NVR, naplnené čírou, slabo nažltlou až žltou
alebo slabo hnedožltou až hnedožltou tekutinou

Sandimmun Neoral 100 mg: oválne, modro-šedé kapsuly s červeným označením
100 mg a NVR, naplnené čírou, slabo nažltlou až žltou alebo slabo
hnedožltou až hnedožltou tekutinou

Sandimmun Neoral je lieková forma liečiva cyklosporín založená na princípe
mikroemulzie, ktorá znižuje premenlivosť farmakokinetických parametrov a
zabezpečuje dávkovú linearitu expozície cyklosporínu s ustálenejším
profilom resorpcie a menším vplyvom súčasného požívania potravy. Lieková
forma predstavuje mikroemulzný prekoncentrát, ktorý vo farmakokinetických a
klinických skúšaniach preukázal, že korelácia medzi minimálnou
koncentráciou v krvi a expozíciou cyklosporínu je oveľa tesnejšia, keď sa
cyklosporín podáva ako Sandimmun Neoral, ako keď sa podáva ako Sandimmun.
Vznik samotnej mikroemulzie prebieha v prítomnosti vody, buď vo forme
nápoja, alebo vo forme žalúdočnej šťavy.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Transplantačné indikácie
/Transplantácia solídnych orgánov/
Prevencia odvrhnutia štepu po alogénnych transplantáciách obličiek, pečene,
srdca, kombinácie srdca a pľúc, pľúc alebo pankreasu.

Liečba odvrhnutia transplantátov u pacientov liečených predtým inými
imunosupresívami.

/Transplantácia kostnej drene/
Prevencia odvrhnutia štepu po transplantácii kostnej drene.
Prevencia alebo liečba reakcie štepu proti hostiteľovi (GVHD).

Netransplantačné indikácie
/Endogénna uveitída/
Aktívna stredná alebo zadná uveitída neinfekčnej etiológie ohrozujúca zrak,
keď konvenčná liečba zlyhá alebo vyvoláva neprijateľné nežiaduce účinky.

Behçetova uveitída s opakovanými zápalovými záchvatmi postihujúcimi
sietnicu.

/Nefrotický syndróm/
Nefrotický syndróm závislý od steroidov alebo rezistentný na steroidy
u dospelých a detí, ktorý vznikol následkom glomerulových ochorení, ako je
nefropatia s minimálnymi zmenami, fokálna a segmentálna glomeruloskleróza
alebo membranózna glomerulonefritída.

Sandimmun Neoral možno použiť na dosiahnutie a udržanie remisie. Možno ho
tiež použiť na udržanie remisie navodenej steroidmi, čo umožňuje ich
vysadenie.

/Reumatoidná artritída/
Liečba ťažkej, aktívnej reumatoidnej artritídy.

/Psoriáza/
Liečba ťažkej psoriázy u pacientov, u ktorých je konvenčná liečba neúčinná
alebo nevhodná.

/Atopická dermatitída/
Sandimmun Neoral je indikovaný u pacientov s ťažkou atopickou dermatitídou,
keď sa vyžaduje systémová liečba.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania




Dávkovanie

Denné dávky Sandimmunu Neoral sa majú vždy podať v dvoch čiastkových
dávkach.

Transplantačné indikácie
/Transplantácia solídnych orgánov/
Liečba Sandimmunom Neoral sa má začať 12 hodín pred operáciou dávkou 10 -
15 mg/kg, podanou v dvoch čiastkových dávkach. Táto dávka sa ponechá ako
denná dávka počas 1 - 2 týždňov po operácii a potom sa postupne znižuje
podľa hladín v krvi až do dosiahnutia udržiavacej dávky asi 2 - 6 mg/kg,
podávanej v dvoch čiastkových dávkach.

Ak sa Sandimmun Neoral podáva s inými imunosupresívami (napr.
kortikosteroidmi alebo ako súčasť troj- alebo štvorkombinácie), môžu sa
použiť nižšie dávky (napr. 3 - 6 mg/kg v dvoch čiastkových dávkach ako
začiatočná liečba).

Ak sa používa infúzny koncentrát na i.v. infúziu Sandimmun, odporúčaná
dávka je asi jedna tretina primeranej dávky Sandimmunu Neoral a odporúča
sa, aby pacienti čo najskôr prešli na perorálnu liečbu.

/Transplantácia kostnej drene/
Začiatočná dávka sa má podať deň pred transplantáciou. Vo väčšine prípadov
sa na tento účel zvolí i.v. infúzia. Odporúčaná dávka je 3 - 5 mg/kg denne.
V infúziách s týmto dávkovaním sa pokračuje do 2 týždňov bezprostredne po
transplantácii, kým sa prejde na perorálnu udržiavaciu liečbu Sandimmunom
Neoral v denných dávkach asi 12,5 mg/kg, podávaných v dvoch čiastkových
dávkach. V udržiavacej liečbe sa má pokračovať aspoň 3 mesiace (lepšie
6 mesiacov), kým sa dávka postupne zníži na nulu do 1 roka po
transplantácii. Ak sa na začatie liečby použije Sandimmun Neoral,
odporúčaná denná dávka je 12,5 – 15 mg/kg, podaná v dvoch čiastkových
dávkach, a začína sa ňou deň pred transplantáciou.

Pri gastrointestinálnych poruchách, ktoré by mohli znížiť resorpciu
liečiva, môžu byť potrebné vyššie dávky Sandimmunu Neoral alebo použitie
intravenóznej liečby.

Po ukončení liečby Sandimmunom vznikne u niektorých pacientov GVHD, ale
opätovné začatie liečby zvyčajne vyvoláva priaznivú odpoveď. Na liečbu
miernej chronickej GVHD sa majú použiť nízke dávky Sandimmunu Neoral.

Netransplantačné indikácie
/Endogénna uveitída/
Na /dosiahnutie remisie/ sa odporúča začať perorálnou dávkou 5 mg/kg denne,
rozdelenou na dve čiastkové dávky, kým sa dosiahne remisia aktívneho zápalu
pri uveitíde a zlepšenie ostrosti zraku. V refraktérnych prípadoch možno
zvýšiť dávku na obmedzenú dobu na 7 mg/kg denne.

Na dosiahnutie začiatočnej remisie alebo na potlačenie zápalových očných
záchvatov možno pridať systémovú liečbu kortikosteroidom v denných dávkach
0,2 - 0,6 mg/kg prednizónu alebo ekvivalentnú dávku iného glukokortikoidu,
ak situáciu nemožno dostatočne zvládnuť samotným Sandimmunom Neoral.

Na /udržiavaciu liečbu/ sa má dávkovanie pomaly znižovať na najnižšiu účinnú
hladinu, ktorá počas fáz remisie nemá presiahnuť 5 mg/kg denne.

/Nefrotický syndróm/
Na /dosiahnutie remisie/ je odporúčaná denná dávka, podávaná v dvoch
čiastkových perorálnych dávkach, 5 mg/kg u dospelých a 6 mg/kg u detí, ak
okrem proteinúrie je funkcia obličiek normálna. U pacientov so zhoršenou
funkciou obličiek nemá začiatočná dávka presiahnuť 2,5 mg/kg denne.

Kombinácia Sandimmunu Neoral s nízkymi dávkami perorálnych kortikosteroidov
sa odporúča, ak účinok samotného Sandimmunu Neoral nie je uspokojivý,
zvlášť u pacientov rezistentných na steroidy.

Ak sa po 3 mesiacoch liečby nepozoruje zlepšenie, má sa liečba Sandimmunom
Neoral ukončiť.

Dávky sa majú individuálne upraviť podľa účinnosti (proteinúrie)
a bezpečnosti (hlavne podľa kreatinínu v sére), nemajú však presiahnuť 5
mg/kg denne u dospelých a 6 mg/kg denne u detí.

Na /udržiavaciu liečbu/ sa má dávkovanie pomaly znižovať na najnižšiu účinnú
hladinu.

/Reumatoidná artritída/
Počas /prvých 6 týždňov liečby/ je odporúčaná dávka 3 mg/kg denne, podávaná
perorálne v dvoch čiastkových dávkach. Ak je účinok nedostatočný, možno
dennú dávku postupne zvyšovať podľa znášanlivosti, nemá však presiahnuť
5 mg/kg. Dosiahnutie plnej účinnosti si môže vyžiadať až 12 týždňov liečby
Sandimmunom Neoral.

Na /udržiavaciu liečbu/ sa dávka musí titrovať individuálne podľa
znášanlivosti.

Sandimmun Neoral možno podávať v kombinácii s nízkymi dávkami
kortikosteroidov a/alebo nesteroidných protizápalových liečiv. Sandimmun
Neoral možno tiež kombinovať s nízkymi dávkami metotrexátu podávanými 1-
krát týždenne pacientom, u ktorých samotný metotrexát nevyvoláva dostatočnú
odpoveď, na začiatku podávaním 2,5 mg/kg Sandimmunu Neoral v dvoch
čiastkových dávkach denne a s možnosťou zvýšiť dávku podľa znášanlivosti.

/Psoriáza/
Vzhľadom na variabilitu tohoto ochorenia sa musí pri liečbe postupovať
individuálne. Na /vyvolanie remisie/ sa odporúča začiatočná dávka 2,5 mg/kg
denne, podávaná perorálne v dvoch čiastkových dávkach. Ak po 1 mesiaci
nedôjde k zlepšeniu, môže sa denná dávka postupne zvýšiť, ale nemá
presiahnuť 5 mg/kg. Liečba sa má ukončiť u pacientov, u ktorých nemožno
dosiahnuť dostatočné zlepšenie psoriatických lézií počas 6 týždňov pri
dávke 5 mg/kg denne alebo u ktorých účinná dávka nie je v súlade
s overenými bezpečnostnými smernicami.

Začiatočné dávky 5 mg/kg denne sú opodstatnené u pacientov, ktorých stav
vyžaduje rýchle zlepšenie. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno
Sandimmun Neoral vysadiť a následný relaps zvládnuť opätovným podaním
Sandimmunu Neoral v dávke, ktorá bola predtým účinná. U niektorých
pacientov môže byť potrebná nepretržitá udržiavacia liečba.

Na /udržiavaciu liečbu/ sa musia dávky individuálne titrovať na najnižšiu
účinnú hladinu a nemajú presiahnuť 5 mg/kg denne.

Zmena perorálnych liekových foriem cyklosporínu
Prechod z jednej perorálnej liekovej formy cyklosporínu na inú je potrebné
vykonať opatrne a pod dohľadom lekára. Zavedenie novej liekovej formy musí
byť sprevádzané monitorovaním hladiny cyklosporínu v krvi, aby sa dosiahli
hladiny pred zmenou liečby.

/Atopická dermatitída/
Vzhľadom na variabilitu tohoto ochorenia sa musí pri liečbe postupovať
individuálne. Odporúčané dávky sú v rozmedzí 2,5 - 5 mg/kg denne a podávajú
sa perorálne v dvoch čiastkových dávkach. Ak začiatočná dávka 2,5 mg/kg
denne nevyvolá uspokojivú odpoveď v priebehu 2 týždňov liečby, dennú dávku
možno rýchlo zvýšiť až na maximum 5 mg/kg. Vo veľmi ťažkých prípadoch je
rýchle a primerané zvládnutie ochorenia pravdepodobnejšie pri začiatočnej
dávke 5 mg/kg denne. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno dávku
postupne znižovať a ak je to možné, má sa Sandimmun Neoral vysadiť.
Následný relaps možno zvládnuť ďalším liečebným cyklom Sandimmunu Neoral.

Hoci liečebný cyklus trvajúci 8 týždňov môže postačovať na vyliečenie,
liečba trvajúca až 1 rok bola účinná a dobre sa znášala za predpokladu, že
sa dodržujú smernice o sledovaní pacienta.

Podávanie
Uvedené rozmedzia dávok na perorálne a i.v. podanie majú slúžiť len ako
návod. Odporúčaná dávka infúzneho koncentrátu na i.v. infúziu Sandimmun je
približne jedna tretina primeranej perorálnej dávky. Vyžaduje sa pravidelné
sledovanie hladín cyklosporínu v krvi, ktoré možno vykonať metódou RIA
založenou na monoklonálnych protilátkach. Získané výsledky slúžia ako
základ na určenie skutočného dávkovania, ktoré je potrebné na dosiahnutie
žiaducich cieľových koncentrácií u jednotlivých pacientov.

Denné dávky Sandimmunu Neoral sa majú vždy podávať v dvoch čiastkových
dávkach.

Kapsuly sa majú prehĺtať celé.

Použitie u starších pacientov
Skúsenosti so Sandimmunom u starších pacientov sú obmedzené, po použití
lieku v odporúčanej dávke sa však nezaznamenali osobitné problémy.

V klinických skúšaniach cyklosporínu pri reumatoidnej artritíde bolo 17,5 %
pacientov vo veku 65 alebo viac rokov. U týchto pacientov bola vyššia
pravdepodobnosť, že sa u nich počas liečby vyvinie systolická hypertenzia
a ich kreatinín v sére sa zvýši ? 50 % nad východiskovú hodnotu po 3 – 4
mesiacoch liečby.

Do klinických skúšaní Sandimmunu Neoral s pacientmi po transplantácii alebo
so psoriázou nebol zaradený dostatočný počet pacientov vo veku 65 a viac
rokov, aby bolo možné určiť, či ich odpoveď na liečbu je iná ako u mladších
jedincov. Podľa iných zaznamenaných klinických skúseností sa nezistili
rozdiely v odpovedi na liečbu medzi staršími a mladšími pacientmi. Vo
všeobecnosti sa má pri určení dávky u staršieho pacienta postupovať opatrne
a zvyčajne začať na dolnej hranici rozmedzia dávok vzhľadom na vyšší výskyt
zhoršenej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, súčasnú liečbu sprievodných
ochorení alebo podávanie iných liekov.

Použitie u detí
Skúsenosti so Sandimmunom Neoral u detí sú stále obmedzené. Deti staršie
ako 1-ročné však dostávali Sandimmun v štandardnom dávkovaní bez zvláštnych
problémov. V niekoľkých klinických skúšaniach deti potrebovali a znášali
vyššie dávky Sandimmunu na kilogram telesnej hmotnosti, ako boli dávky
používané u dospelých.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sandimmun Neoral a infúzny koncentrát na i.v. infúziu Sandimmun majú
predpisovať len lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou liečbou a
môžu zaistiť primerané ďalšie sledovanie pacienta vrátane pravidelného
celkového vyšetrenia, merania krvného tlaku a kontroly laboratórnych
bezpečnostných parametrov. Pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú
liek, je potrebné sledovať v zariadeniach s náležitým laboratórnym a ďalším
zdravotníckym vybavením. Lekár zodpovedný za udržiavaciu liečbu má dostať
kompletnú informáciu potrebnú pri ďalšej starostlivosti o pacienta.

Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje riziko vzniku lymfómov a
iných malignít, najmä kože. Zvýšené riziko zrejme súvisí skôr so stupňom a
trvaním imnosupresie ako s použitím jednotlivých látok. Liečebný režim, ak
zahŕňa niekoľko imunosupresív (vrátane cyklosporínu), sa má používať
opatrne, pretože môže mať za následok lymfoproliferatívne poruchy a nádory
solídnych orgánov, niektoré so správami o úmrtiach.

Vzhľadom na možné riziko malignity kože musia byť pacienti, obzvlášť tí,
ktorí sú liečení na psoriázu alebo atopickú dermatitídu, upozornení, aby sa
vyhli nadmernej nechránenej expozícii slnečnému žiareniu a súčasnému
ožarovaniu UVB alebo PUVA fotochemoterapii..

Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na
vznik rôznych bakteriálnych, hubových, parazitárnych a vírusových infekcií,
často vyvolaných oportúnnymi patogénmi. U pacientov liečených cyklosporínom
sa pozorovali aktivácie latentných infekcií polyomavírusmi, ktoré môžu
viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN), najmä k BK
vírusovej nefropatii (BKVN) alebo k progresívnej multifokálnej
leukoencefalopatii (PML) asociovanej s vírusom JC. Tieto stavy často
súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a je potrebné ich vziať
do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so
zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo s neurologickými symptómami.
Zaznamenali sa závažné až fatálne následky. Účinné preventívne a
terapeutické postupy sa majú použiť hlavne u pacientov, ktorí dostávajú
kombinovanú dlhodobú imunosupresívnu liečbu.

Ako častá a potenciálne závažná komplikácia v priebehu prvých týždňov
liečby Sandimmunom Neoral sa môže vyskytnúť zvýšenie sérového kreatinínu
a močoviny. Tieto funkčné zmeny závisia od dávky, sú reverzibilné
a zvyčajne reagujú na zníženie dávky. Počas dlhodobej liečby môžu u
niektorých pacientov vzniknúť v obličkách štruktúrne zmeny (napr.
intersticiálna fibróza), ktoré je potrebné u pacientov s transplantátom
obličky odlíšiť od zmien spôsobených chronickou rejekciou. Sandimmun Neoral
môže tiež spôsobiť reverzibilné, od dávky závislé zvýšenie sérového
bilirubínu a príležitostne pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Po uvedení
lieku na trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite
a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy
a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa
týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami, základnými
ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií
a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých
prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri
časť 4.8).
Je potrebné dôsledne sledovať parametre, ktorými sa hodnotí funkcia
obličiek a pečene. Abnormálne hodnoty si môžu vyžiadať zníženie dávky.

Monitorovaniu funkcie obličiek u starších pacientov sa má venovať
mimoriadna pozornosť.

Pri monitorovaní hladín cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť metódam
používajúcim špecifické monoklonálne protilátky (stanovenie nezmeneného
liečiva); dá sa použiť aj metóda HPLC, ktorou sa tiež stanovuje nezmenené
liečivo. Ak sa použije plazma alebo sérum, má sa postupovať podľa
štandardného protokolu na separáciu (čas a teplota). Na začiatočné
monitorovanie pacientov po transplantácii pečene sa majú použiť buď
špecifické monoklonálne protilátky, alebo sa majú vykonať paralelné merania
s použitím špecifických aj nešpecifických monoklonálnych protilátok, aby sa
zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí primeranú imunosupresiu.

Je potrebné si uvedomiť, že koncentrácia cyklosporínu v krvi, plazme alebo
sére je len jedným z mnohých faktorov, ktoré ovplyvňujú klinický stav
pacienta. Získané výsledky preto majú slúžiť len ako návod na určenie
dávkovania vo vzťahu k iným klinickým a laboratórnym parametrom.

Počas liečby Sandimmunom Neoral sa vyžaduje pravidelné sledovanie krvného
tlaku. Ak vznikne hypertenzia, musí sa začať vhodná antihypertenzívna
liečba.

Pretože v zriedkavých prípadoch sa pozorovalo reverzibilné mierne zvýšenie
krvných lipidov vyvolané Sandimmunom, odporúča sa stanoviť lipidy pred
liečbou a po prvom mesiaci liečby. Ak sa zistí zvýšenie hladiny lipidov,
majú sa obmedziť tuky v potrave a ak je to potrebné, uvážiť zníženie dávky.


Cyklosporín zvyšuje riziko hyperkaliémie, najmä u pacientov s poruchou
funkcie obličiek. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom podávaní cyklosporínu
s liekmi šetriacimi draslík (napr. diuretikami šetriacimi kálium,
inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, antagonistami receptorov
angiotenzínu II) a liekmi obsahujúcimi draslík, ako aj u pacientov s diétou
bohatou na draslík (pozri časť 4.5). V takýchto situáciách sa odporúča
kontrolovať hladiny draslíka.

Cyklosporín zvyšuje klírens horčíka. Môže to mať za následok symptomatickú
hypomagneziémiu, obzvlášť v období okolo transplantácie. Preto sa v období
okolo transplantácie odporúča kontrolovať hladiny horčíka v sére, hlavne ak
sú prítomné neurologické príznaky a prejavy. Ak sa to považuje za potrebné,
majú sa podať doplnky horčíka.

Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s hyperurikémiou.

Počas liečby cyklosporínom môže byť vakcinácia menej účinná. Je potrebné
vyhnúť sa použitiu živých oslabených vakcín.

Pri súčasnom podávaní lerkanidipínu s cyklosporínom je potrebná opatrnosť
(pozri časť 4.5).
Cyklosporín môže zvyšovať v krvi hladiny súbežne podávaných liečiv, ktoré
sú substrátmi glykoproteínu P (Pgp), napr. aliskirenu (pozri časť 4.5).

Perorálne liekové formy Sandimmunu obsahujú približne 12 objemových percent
etanolu. 500 mg dávka Sandimmunu Neoral obsahuje 500 mg etanolu, čo
zodpovedá takmer 15 ml piva alebo 5 ml vína. Intravenózne liekové formy
Sandimmunu obsahujú 34,4 % etanolu. 100 mg dávka infúzneho koncentrátu
Sandimmun obsahuje 556 mg etanolu, čo tiež zodpovedá takmer 15 ml piva
alebo 5 ml vína. Toto množstvo môže byť škodlivé pre pacientov závislých
na alkohole a treba ho vziať do úvahy pri tehotných alebo dojčiacich
ženách, u pacientov s ochorením pečene alebo epilepsiou a u detí.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri netransplantačných indikáciách
Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek (okrem pacientov s nefrotickým
syndrómom, ktorí majú prípustný stupeň poškodenia obličiek),
nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanými infekciami alebo akýmkoľvek
druhom malignity nemajú dostať cyklosporín.

/Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri endogénnej uveitíde/
Pretože Sandimmun Neoral môže zhoršiť funkciu obličiek, je potrebné často
kontrolovať funkciu obličiek a ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac
ako 30 % oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, je
potrebné znížiť dávku Sandimmunu Neoral o 25 – 50 %. Tieto odporúčania
platia aj vtedy, keď sú hodnoty pacienta ešte v normálnom rozmedzí
laboratória.

S použitím Sandimmunu Neoral u detí s endogénnou uveitídou sú len obmedzené
skúsenosti.

/Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri nefrotickom syndróme/
Pretože Sandimmun Neoral môže zhoršiť funkciu obličiek, je potrebné často
kontrolovať funkciu obličiek a ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac
ako 30 % oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, je
potrebné znížiť dávku Sandimmunu Neoral o 25 – 50 %. Pacienti s abnormálnou
východiskovou funkciou obličiek sa majú na začiatku liečiť dávkami 2,5
mg/kg denne a musia byť veľmi starostlivo sledovaní.

U niektorých pacientov môže byť ťažké zistiť poruchu funkcie obličiek
vyvolanú Sandimmunom Neoral vzhľadom na zmeny funkcie obličiek, ktoré
súvisia so samotným nefrotickým syndrómom. To vysvetľuje, prečo sa v
zriedkavých prípadoch pozorovali zmeny štruktúry obličiek súvisiace so
Sandimmunom Neoral bez zvýšenia kreatinínu v sére. U pacientov s
nefropatiou s minimálnymi zmenami závislou od steroidov, u ktorých liečba
Sandimmunom Neoral trvá dlhšie ako 1 rok, sa má uvážiť biopsia obličky.

U pacientov s nefrotickým syndrómom liečených imunosupresívami (vrátane
cyklosporínu) sa príležitostne zaznamenal výskyt malignít (vrátane
Hodgkinovho lymfómu).

/Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri reumatoidnej artritíde/
Pretože Sandimmun Neoral môže zhoršiť funkciu obličiek, má sa pred liečbou
aspoň dvomi meraniami stanoviť spoľahlivá východisková hodnota kreatinínu v
sére a monitorovať sérový kreatinín v dvojtýždňových intervaloch počas
prvých 3 mesiacov liečby a potom raz za mesiac. Po 6 mesiacoch liečby sa má
kreatinín v sére stanovovať každých 4 - 8 týždňov v závislosti od
stabilizácie ochorenia, ďalšej súčasnej liečby a sprievodných ochorení.
Častejšie kontroly sú potrebné, keď sa zvyšuje dávka Sandimmunu Neoral,
začína sa súčasná liečba nesteroidným protizápalovým liečivom alebo sa
zvyšuje jeho dávka.

Ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac ako 30 % oproti východiskovej
hodnote pri viac ako jednom meraní, dávkovanie Sandimmunu Neoral sa má
znížiť. Ak sa kreatinín v sére zvýši o viac ako 50 %, musí sa dávkovanie
znížiť o 50 %. Tieto odporúčania platia aj vtedy, keď sú hodnoty pacienta
ešte v normálnom rozmedzí laboratória. Ak sa znížením dávky nepodarí znížiť
hladiny sérového kreatinínu v priebehu 1 mesiaca, má sa liečba Sandimmunom
Neoral ukončiť.

Vysadenie lieku môže byť potrebné aj v prípade, keď nie je možné vhodnou
antihypertenzívnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby
Sandimmunom Neoral.

Tak ako aj pri dlhodobej liečbe inými imunosupresívami (vrátane
cyklosporínu), je potrebné pamätať na zvýšené riziko lymfoproliferatívnych
porúch. Mimoriadne opatrne sa má postupovať, ak sa Sandimmun Neoral používa
v kombinácii s metotrexátom.

/Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri psoriáze/
Pretože Sandimmun Neoral môže zhoršiť funkciu obličiek, má sa pred liečbou
aspoň dvomi meraniami stanoviť spoľahlivá východisková hodnota kreatinínu v
sére a monitorovať sérový kreatinín v dvojtýždňových intervaloch počas
prvých 3 mesiacov liečby. Neskôr, ak hladina kreatinínu zostáva stabilná,
majú sa merania vykonávať v mesačných intervaloch.
Ak sa kreatinín v sére zvýši a zostáva zvýšený o viac ako 30 % oproti
východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, dávkovanie Sandimmunu
Neoral sa musí znížiť o 25 – 50 %. Tieto odporúčania platia aj vtedy, keď
sú hodnoty u pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratória. Ak sa znížením
dávky nepodarí znížiť hladiny sérového kreatinínu v priebehu 1 mesiaca, má
sa liečba Sandimmunom Neoral ukončiť.

Ukončenie liečby Sandimmunom Neoral sa odporúča aj v prípade, keď nie je
možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby
Sandimmunom Neoral.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej psoriáze a zvlášť
dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

S použitím Sandimmunu Neoral u detí s psoriázou sú len obmedzené
skúsenosti.

U pacientov s psoriázou liečených cyklosporínom, tak ako aj u pacientov,
ktorí dostávajú konvenčnú imunosupresívnu liečbu, sa zaznamenal vznik
malignít (najmä kožných). Pri kožných léziách, ktoré sú pre psoriázu
netypické a pri ktorých je podozrenie, že sú malígne alebo premalígne, má
sa pred začatím liečby Sandimmunom Neoral vykonať biopsia. Pacienti
s malígnymi alebo premalígnymi zmenami kože sa majú liečiť Sandimmunom
Neoral len po náležitej liečbe týchto lézií a ak nie je iná možnosť
úspešnej liečby psoriázy.

U niekoľkých pacientov s psoriázou liečených Sandimmunom sa vyskytli
lymfoproliferatívne poruchy. Reagovali však priaznivo na okamžité vysadenie
lieku.

Pacienti liečení Sandimmunom Neoral sa nemajú súčasne liečiť ultrafialovým
žiarením B alebo fotochemoterapiou PUVA.

/Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri atopickej dermatitíde/
Pretože Sandimmun Neoral môže zhoršiť funkciu obličiek, má sa pred liečbou
aspoň dvomi
meraniami stanoviť spoľahlivá východisková hodnota kreatinínu v sére
a monitorovať sérový kreatinín v dvojtýždňových intervaloch počas prvých 3
mesiacov liečby. Neskôr, ak hladina kreatinínu zostáva stabilná, majú sa
merania vykonávať v mesačných intervaloch.
Ak sa kreatinín v sére zvýši a zostáva zvýšený o viac ako 30 % oproti
východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, dávkovanie Sandimmunu
Neoral sa musí znížiť o 25 – 50 %. Tieto odporúčania platia aj vtedy, keď
sú hodnoty u pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratória. Ak sa znížením
dávky nepodarí znížiť hladiny sérového kreatinínu v priebehu 1 mesiaca, má
sa liečba Sandimmunom Neoral ukončiť.

Ukončenie liečby Sandimmunom Neoral sa odporúča aj v prípade, keď nie je
možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby
Sandimmunom Neoral.

S použitím Sandimmunu Neoral u detí s atopickou dermatitídou sú obmedzené
skúsenosti.

Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej atopickej
dermatitíde a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.

So vzplanutím atopickej dermatitídy sa bežne spája benígna lymfadenopatia,
ktorá vždy zmizne spontánne alebo pri celkovom ústupe ochorenia.
Lymfadenopatia, ktorá sa pozoruje počas liečby cyklosporínom, sa má
pravidelne sledovať. Pri lymfadenopatii, ktorá pretrváva napriek zmierneniu
ochorenia, má sa ako bezpečnostné opatrenie vykonať biopsia, aby sa
vylúčila prítomnosť lymfómu.

Aktívne infekcie herpes simplex je potrebné nechať vyhojiť pred začatím
liečby Sandimmunom Neoral, nie sú však nevyhnutne dôvodom na vysadenie
lieku, keď sa vyskytnú počas liečby, pokiaľ infekcia nie je závažná.

Kožné infekcie spôsobené Staphylococcus aureus nie sú absolútnou
kontraindikáciou liečby Sandimmunom Neoral, majú sa však liečiť vhodným
antibakteriálnym liekom. Je potrebné vyhnúť sa perorálne podávanému
erytromycínu, o ktorom sa vie, že môže zvyšovať koncentráciu cyklosporínu
v krvi (pozri 4.5) alebo, ak nie je iná alternatíva, odporúča sa dôsledne
sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, funkciu obličiek a nežiaduce účinky
cyklosporínu.

Pacienti liečení Sandimmunom Neoral sa nemajú súčasne liečiť ultrafialovým
žiarením B alebo fotochemoterapiou PUVA.

Použitie u detí v netransplantačných indikáciách
Okrem liečby nefrotického syndrómu nie sú so Sandimmunom Neoral dostatočné
skúsenosti; jeho použitie u detí vo veku do 16 rokov nemožno s výnimkou
nefrotického syndrómu v netransplantačných indikáciách odporučiť.

4.5 Liekové a iné interakcie




Interakcie s potravou

Pri súčasnom požití grapefruitovej šťavy sa zaznamenalo zvýšenie
biologickej dostupnosti cyklosporínu.



Pri súčasnom požití jedla s vysokým obsahom tukov sa zaznamenalo zvýšenie
biologickej dostupnosti perorálnych liekových foriem Sandimmunu.


Liekové intrakcie

Z mnohých liečiv, pri ktorých sa zaznamenali interakcie s cyklosporínom, sa
ďalej uvádzajú tie, ktorých interakcie sú primerane doložené a považujú sa
za klinicky významné.

O rôznych látkach je známe, že buď zvyšujú, alebo znižujú hladiny
cyklosporínu v plazme alebo plnej krvi, zvyčajne inhibíciou alebo indukciou
enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme cyklosporínu, najmä CYP3A4.
Cyklosporín je tiež inhibítorom CYP3A4 a glykoproteínu P, efluxného
transportéra mnohých liečiv, a môže zvyšovať plazmatické hladiny súbežne
podávaných liečiv, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra.




/Liečivá, ktoré znižujú hladiny cyklosporínu/
Barbituráty, karbamazepín, oxkarbazepín, fenytoín, nafcilín, sulfadimidín
i.v., rifampicín, oktreotid, probukol, orlistat, /Hypericum/
/perforatum/ (ľubovník bodkovaný), tiklopidín, sulfínpyrazón, terbinafín a
bosentan.

/Liečivá, ktoré zvyšujú hladiny cyklosporínu/
Makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín, azitromycín a klaritromycín),
ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, diltiazem, nikardipín,
verapamil, metoklopramid, perorálne antikoncepčné prostriedky, danazol,
metylpredinozolón (vysoké dávky), allopurinol, amiodaron, kyselina cholová
a jej deriváty, inhibítory proteázy, imatinib, kolchicín a nefazodon.

/Iné významné liekové interakcie/
Opatrnosť je potrebná pri použití cyklosporínu súčasne s inými liečivami,
ktoré majú synergický nefrotoxický účinok, napr. aminoglykozidy (vrátane
gentamycínu, tobramycínu), amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín,
trimetoprim (+ sulfametoxazol), nesteroidné protizápalové liečivá (vrátane
diklofenaku, naproxénu, sulindaku), melfalan, antagonisty histamínových
receptorov H2 (napr. cimetidín, ranitidín) a metotrexát (pozri časť 4.4).

Je potrebné vyhnúť sa súčasnému použitiu s takrolimom vzhľadom na zvýšený
potenciál pre nefrotoxicitu.

Súčasné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže v porovnaní s podávaním
samotného cyklosporínu viesť k zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien.

Po súčasnom podaní cyklosporínu a lerkanidipínu sa AUC lerkanidipínu
zvýšilo trojnásobne a AUC cyklosporínu sa zvýšilo o 21%. Preto sa pri
súčasnom podávaní cyklosporínu a lerkanidipínu odporúča opatrnosť (pozri
časť 4.4).

Cyklosporín je veľmi účinný inhibítor Pgp a môže zvyšovať v krvi hladiny
súbežne podávaných liečiv, ktoré sú substrátmi Pgp, napr. aliskirenu. Po
súčasnom podaní cyklosporínu a aliskirenu sa Cmax aliskirenu zvýšila
približne 2,5-násobne a AUC asi 5-násobne. Farmakokinetický profil
cyklosporínu sa však výrazne nezmenil. Pri súčasnom podávaní cyklosporínu
s aliskirenom sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Zistilo sa, že súčasné podávanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k
významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, s možným následkom
reverzibilného zhoršenia funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti
diklofenaku je najpravdepodobnejšie vyvolané znížením jeho intenzívnej
metabolizácie pri prvom prechode pečeňou. Ak sa s cyklosporínom podávajú
nesteroidné protizápalové liečivá s nízkym metabolizmom pri prvom prechode
pečeňou (napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich
biologickej dostupnosti.

Cyklosporín môže znížiť klírens digoxínu, kolchicínu, prednizolónu,
inhibítorov HMG-CoA reduktázy (statínov) a etopozidu.

Závažné príznaky digitálisovej toxicity sa pozorovali v priebehu niekoľkých
dní po začatí liečby cyklosporínom u niekoľkých pacientov užívajúcich
digoxín. Sú aj správy o schopnosti cyklosporínu zvýšiť toxické účinky
kolchicínu, napr. myopatiu a neuropatiu, hlavne u pacientov s poruchou
funkcie obličiek. Ak sa súčasne s cyklosporínom používa digoxín alebo
kolchicín, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie, ktoré umožní včasné
zistenie toxických prejavov digoxínu alebo kolchicínu, po ktorom nasleduje
zníženie dávky alebo vysadenie.

V literatúre a po uvedení na trh sa zaznamenali prípady myotoxicity,
vrátane bolesti svalov, svalovej slabosti, myozitídy a rabdomyolýzy, pri
súčasnom podávaní cyklosporínu s lovastatínom, simvastatínom,
atorvastatínom, pravastatínom a zriedkavo fluvastatínom. Pri súčasnom
podávaní s cyklosporínom sa má dávkovanie týchto statínov znížiť podľa
odporúčaní v ich súhrne charakteristických vlastností. Liečba statínmi sa
má dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s príznakmi a prejavmi
myopatie alebo u pacientov s rizikovými faktormi predisponujúcimi k ťažkému
sekundárnemu poškodeniu obličiek, vrátane zlyhania obličiek, pri
rabdomyolýze.

Zvýšenie sérového kreatinínu sa pozorovalo v klinických skúšaniach
everolimusu alebo sirolimusu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu
v mikroemulzii. Tento účinok je často reverzibilný po znížení dávky
cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mali len malý vplyv na farmakokinetiku
cyklosporínu. Súčasné podávanie s cyklosporínom významne zvyšuje hladiny
everolimusu a sirolimusu v krvi.

Opatrnosť sa vyžaduje pri súčasnom používaní liekov šetriacich draslík
(napr. diuretiká šetriace kálium, inhibítory ACE, antagonisty receptora
angiotenzínu II) alebo liekov obsahujúcich draslík, pretože to môže
spôsobiť významné zvýšenie draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Cyklosporín môže zvýšiť plazmatické koncentrácie repaglinidu a zvýšiť tak
riziko hypoglykémie.

Odporúčania
Ak sa nemožno vyhnúť súčasnému podávaniu liečiv, u ktorých sú známe
interakcie s cyklosporínom, je potrebné dodržať nasledujúce základné
odporúčania:

Počas súčasného podávania /liečiva, ktoré môže mať synergický nefrotoxický/
/účinok/, je potrebné dôsledne monitorovať funkciu obličiek (najmä kreatinín
v sére). Ak dôjde k významnému zhoršeniu funkcie obličiek, má sa znížiť
dávkovanie súčasne podávaného liečiva alebo uvážiť alternatívna liečba.

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia o značnom, ale reverzibilnom zhoršení
funkcie obličiek (so zodpovedajúcim zvýšením kreatinínu v sére) po súčasnom
podávaní fibrátov (napr. bezafibrátu a fenofibrátu) u príjemcov štepu.
Preto je u týchto pacientov potrebné dôsledne monitorovať funkciu obličiek.
V prípade významného zhoršenia funkcie obličiek sa majú vysadiť súčasne
podávané lieky.

/Liečivá, o ktorých je známe, že znižujú alebo zvyšujú biologickú/
/dostupnosť/ cyklosporínu: u /pacientov po transplantácii/ sa vyžaduje časté
stanovovanie hladín cyklosporínu a pokiaľ to je potrebné, úprava dávkovania
cyklosporínu, hlavne počas začatia alebo ukončenia liečby súčasne podávaným
liečivom. U /pacientov s netransplantačnými/ /indikáciami/ je hodnota
monitorovania hladiny cyklosporínu v krvi otázna, pretože u týchto
pacientov sa vzťah medzi hladinou v krvi a klinickými účinkami natoľko
jednoznačne nestanovil. Ak sa súčasne podávajú liečivá, o ktorých je známe,
že zvyšujú hladiny cyklosporínu, časté hodnotenie funkcie obličiek a
starostlivé sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s cyklosporínom môže
byť vhodnejšie ako stanovovanie hladín v krvi.

Súčasnému používaniu /nifedipínu/ je potrebné sa vyhnúť u pacientov, u
ktorých ako nežiaduci účinok cyklosporínu vznikne hyperplázia ďasien.

/Nesteroidné protizápalové liečivá/, o ktorých sa vie, že sa intenzívne
metabolizujú pri prvom prechode pečeňou (napr. diklofenak), sa majú podávať
v nižších dávkach, než v akých by sa používali u pacientov, ktorí
nedostávajú cyklosporín.

Ak sa súčasne s cyklosporínom podáva /digoxín, kolchicín alebo inhibítory/
/HMG-CoA reduktázy (statíny),/ vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie, aby
sa umožnilo včasné rozpoznanie toxických prejavov liečiv, po ktorom
nasleduje zníženie jeho dávkovania alebo ukončenie jeho podávania.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu u potkanov a králikov
(pozri časť 5.3).

Skúsenosti so Sandimmunom u gravidných žien sú obmedzené. U gravidných žien
po transplantácii, ktoré dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane
cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je
riziko predčasného pôrodu (<37 týždňov).

Je dostupný obmedzený počet pozorovaní detí až do veku približne 7 rokov,
ktoré boli intrauterinne vystavené cyklosporínu. Funkcia obličiek a tlak
krvi u týchto detí boli normálne.
Nevykonali sa však primerané a dobre kontrolované štúdie s gravidnými
ženami, preto sa Sandimmun Neoral nemá použiť v gravidite, ak možný prínos
liečby pre matku nevyváži možné riziko pre plod.

Laktácia
Cyklosporín prechádza do materského mlieka. Matky liečené Sandimmunom
Neoral nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú údaje o účinkoch Sandimmunu Neoral na schopnosť viesť vozidlo alebo
obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Mnohé nežiaduce účinky spojené s liečbou cyklosporínom závisia od dávky a
reagujú na zníženie dávky. Celkové spektrum nežiaducich účinkov v rôznych
indikáciách je v podstate rovnaké: sú však rozdiely v ich výskyte a
závažnosti. Ako dôsledok vyšších začiatočných dávok a dlhšej udržiavacej
liečby, ktoré sa vyžadujú po transplantácii, sú nežiaduce účinky častejšie
a zvyčajne závažnejšie u pacientov po transplantácii ako u pacientov
liečených kvôli iným indikáciám.

Anafylaktoidné reakcie sa pozorovali po i.v. podaní (pozri časť 4.4).

Infekcie a nákazy
U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu
a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko
infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, parazitárnych) (pozri časť
4.4). Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. Existujúce
infekcie sa tiež môžu zhoršiť a reaktivácia polyomavírusových infekcií môže
viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN) alebo k progresívnej
multifokálnej leukoencefalopatii (PML) súvisiacej s vírusom JC.
Zaznamenali sa závažné až fatálne následky.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a
polypy)
U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu
a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko
vzniku lymfómov alebo lymfoproliferatívnych ochorení a iných malignít,
najmä kože. Frekvencia malignít sa zvyšuje s intenzitou a trvaním liečby
(pozri časť 4.4). Niektoré malignity môžu viesť k úmrtiu.

Nežiaduce reakcie (Tabuľka 1) sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie
ako prvé, pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté ((1/10), časté
((1/100 až <1/10), menej časté ((1/1 000 až <1/100), zriedkavé ((1/10 000
až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúce ojedinelé hlásenia.

Tabuľka 1

|Poruchy krvi a | |
|lymfatického systému | |
|Menej časté |Anémia, trombocytopénia. |
|Zriedkavé |Mikroangiopatická hemolytická anémia, |
| |hemolyticko-uremický syndróm |
|Poruchy metabolizmu a | |
|výživy |Hyperlipidémia |
|Veľmi časté |Anorexia, hyperurikémia, hyperkaliémia, |
|Časté |hypomagneziémia (pozri časť 4.4) |
| |Hyperglykémia |
|Zriedkavé | |
|Poruchy nervového | |
|systému |Tremor, bolesť hlavy vrátane migrény |
|Veľmi časté |Parestézia |
|Časté |Príznaky encefalopatie, ako sú kŕče, |
|Menej časté |zmätenosť, strata orientácie, znížená |
| |reaktivita, agitovanosť, nespavosť, |
| |poruchy zraku, kortikálna slepota, kóma, |
| |paréza, cerebelárna ataxia |
|Zriedkavé |Motorická polyneuropatia |
|Veľmi zriedkavé |Edém papily s možným zhoršením zraku |
| |sekundárne pri benígnom zvýšení |
| |intrakraniálneho tlaku |
|Poruchy ciev | |
|Veľmi časté |Hypertenzia |
|Poruchy | |
|gastrointestinálneho | |
|traktu |Nauzea, vracanie, bolesť brucha, hnačka, |
|Časté |hyperplázia ďasien |
| |Pankreatitída |
|Zriedkavé | |
|Poruchy pečene a | |
|žlčových ciest |Porucha funkcie pečene (pozri časť 4.4) |
|Časté | |
|Poruchy kože a | |
|podkožného tkaniva | |
|Časté |Hypertrichóza. |
|Menej časté |Alergický exantém |
|Poruchy kostrovej a | |
|svalovej sústavy a | |
|spojivového tkaniva |Svalové kŕče, bolesť svalov |
|Časté |Svalová slabosť, myopatia |
|Zriedkavé | |
|Poruchy obličiek | |
|a močových ciest | |
|Veľmi časté |Porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4) |
|Poruchy reprodukčného | |
|systému a prsníkov | |
|Zriedkavé |Poruchy menštruácie, gynekomastia |
|Celkové poruchy a | |
|reakcie v mieste podania| |
| |Únava. |
|Časté |Edém, zvýšenie hmotnosti |
|Menej časté | |

Iné nežiaduce reakcie na liek zo skúseností po uvedení lieku na trh
Po uvedení lieku na trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia
o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky,
hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina
hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami,
základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných
komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom.
V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené
úmrtia (pozri časť 4.8).

4.9 Predávkovanie

LD50 cyklosporínu pri perorálnom podaní je 2329 mg/kg u myší, 1480 mg/kg u
potkanov a
> 1000 mg/kg u králikov. LD50 pri i.v. podaní je 148 mg/kg u myší, 104
mg/kg u potkanov a 46 mg/kg u králikov.

Symptómy
Skúsenosti s akútnym predávkovaním cyklosporínu sú obmedzené. Perorálne
podané dávky cyklosporínu až do 10 g (približne 150 mg/kg) sa znášali
s pomerne nevýznamnými klinickými následkami, ako sú vracanie, ospalosť,
bolesť hlavy, tachykardia a u niekoľkých pacientov stredne závažné
reverzibilné poškodenie funkcie obličiek. Závažné prejavy intoxikácie však
boli hlásené po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní cyklosporínu
u predčasne narodených detí.

Liečba
Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými
opatreniami a má sa podať symptomatická liečba. Indukované vracanie a
výplach žalúdka môžu byť užitočné počas prvých hodín po požití. Cyklosporín
nie je vo väčšom rozsahu dialyzovateľný, ani sa nedá dobre odstrániť
hemoperfúziou na aktívnom uhlí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu.
ATC kód: L04AD01

Cyklosporín (známy tiež ako cyklosporín A) je cyklický polypeptid zložený
z 11 aminokyselín. Je to silné imunosupresívum, ktoré u zvierat predlžuje
prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu,
kostnej drene, tenkého čreva a pľúc. Štúdie ukazujú, že cyklosporín potláča
vznik reakcií sprostredkovaných bunkami vrátane imunity voči
alotransplantátu, oneskorenú kožnú precitlivenosť, experimentálnu alergickú
encefalomyelitídu, Freundovu artritídu z podania adjuvancií, reakciu štepu
proti hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD) a tiež tvorbu
protilátok závislú od T buniek. Na bunkovej úrovni tlmí tvorbu
a uvoľňovanie lymfokínov vrátane interleukínu-2 (T-cell growth factor,
TCGF). Cyklosporín zjavne blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G0 alebo
G1 bunkového cyklu a tlmí uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T buniek,
vyvolané antigénom.

Všetky dostupné dôkazy naznačujú, že cyklosporín pôsobí špecificky
a reverzibilne na lymfocyty. Na rozdiel od cytostatík cyklosporín netlmí
hemopoézu a neovplyvňuje funkciu fagocytov. Pacienti liečení Sandimmunom sú
menej náchylní na infekciu ako pacienti, ktorí dostávajú inú
imunosupresívnu liečbu.
U človeka sa uskutočnili úspešné transplantácie solídnych orgánov a kostnej
drene, pri ktorých sa Sandimmun použil na prevenciu a liečbu odvrhnutia
štepu a GVHD. Po trasplantácii pečene sa cyklosporín s úspechom použil
u pacientov pozitívnych aj negatívnych na vírus hepatitídy C (HCV).
Prospešné účinky liečby Sandimmunom sa dokázali aj pri rôznych ochoreniach,
o ktorých sa vie alebo sa predpokladá, že sú autoimunitného pôvodu.




5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri podávaní Sandimmunu Neoral sa v porovnaní so Sandimmunom dosahuje
zlepšená dávková linearita expozície cyklosporínu (AUCB), stálejší
resorpčný profil a menší vplyv súčasného príjmu potravy a denného rytmu.
Kombinácia týchto vlastností spôsobuje menšie výkyvy farmakokinetiky
cyklosporínu u jednotlivého pacienta a tiež tesnejšiu koreláciu medzi
minimom koncentrácie cyklosporínu v krvi a celkovou expozíciou (AUCB).
Dôsledkom týchto predností je, že pri časovom rozvrhu podávania Sandimmunu
Neoral už nie je potrebné zohľadňovať čas príjmu potravy. Okrem toho
Sandimmun Neoral pri udržiavacej liečbe zabezpečuje rovnomernejšiu
expozíciu cyklosporínu počas dňa, ako aj z jedného dňa na druhý.

Mäkké želatínové kapsuly Sandimmun Neoral a perorálny roztok Sandimmun
Neoral sú bioekvivalentné. Dostupné údaje ukazujú, že po konverzii zo
Sandimmunu na Sandimmun Neoral v pomere 1:1 sú minimá koncentrácií v plnej
krvi porovnateľné a zostávajú tak v požadovanom terapeutickom rozmedzí pre
minimum hladín. V porovnaní so Sandimmunom (pri ktorom sa maximálne
koncentrácie v krvi dosahujú za 1 – 6 hodín) sa Sandimmun Neoral rýchlejšie
resorbuje (priemerný tmax je o 1 hodinu kratší a priemerná Cmax je o 59 %
vyššia) a má v priemere o 29 % vyššiu biologickú dostupnosť.

Cyklosporín sa distribuuje prevažne mimo krvného objemu. V krvi je 33 – 47
% cyklosporínu prítomného v plazme, 4 – 9 % v lymfocytoch, 5 – 12 %
v granulocytoch a 41 – 58 % v erytrocytoch. Približne 90 % cyklosporínu
v plazme sa viaže na bielkoviny, väčšinou na lipoproteíny.
Cyklosporín sa vo veľkej miere biotransformuje na približne 15 metabolitov.
Nie je jedna hlavná metabolická dráha. Eliminuje sa predovšetkým žlčou, len
6 % perorálnej dávky sa vylučuje močom, iba 0,1 % sa vylučuje močom ako
nezmenená látka.

Údaje o konečnom polčase cyklosporínu sa značne líšia v závislosti od
použitého spôsobu stanovenia a cieľovej populácie. Konečný polčas je v
rozmedzí od 6,3 hodiny u zdravých dobrovoľníkov do 20,4 hodiny u pacientov
s ťažkým ochorením pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagénne alebo teratogénne účinky cyklosporínu sa nedokázali na
štandardných testovacích systémoch pri perorálnom podávaní (potkany do 17
mg/kg a králiky do 30 mg/kg denne p.o.). Pri toxických dávkach (potkany pri
30 mg/kg a králiky pri 100 mg/kg denne p.o.) bol cyklosporín embryotoxický
a fetotoxický, na čo možno usudzovať z prenatálnej a postnatálnej
úmrtnosti, ako aj zníženej hmotnosti plodov a s tým súvisiaceho spomaleného
vývoja kostry.

V dvoch publikovaných výskumných štúdiách sa u králikov intrauterinne
vystavených cyklosporínu (10 mg/kg/deň s.c.) preukázali znížený počet
nefrónov, hypertrofia obličiek, systémová hypertenzia a progredujúca
insuficiencia obličiek až do veku 35 týždňov.

Gravidné potkanie samice, ktoré dostávali cyklosporín intravenózne v dávke
12 mg/kg/deň (dvojnásobok odporúčanej i.v. dávky u ľudí), mali plody so
zvýšenou incidenciou defektov ventrikulárneho septa.

Tieto nálezy sa nepreukázali u iných živočíšnych druhov a ich významnosť
pre ľudí nie je známa.

Štúdie karcinogenity sa vykonali na potkaních a myších samcoch a samiciach.
V štúdii na myšiach trvajúcej 78 týždňov sa pri dávkach 1, 4 a 16 mg/kg
denne dokázal štatisticky významný trend k lymfocytovým lymfómom u samíc, a
výskyt hepatocelulárnych karcinómov u samcov pri strednej dávke bol
významne vyšší ako kontrolná hodnota. V štúdii na potkanoch trvajúcej 24
mesiacov, ktorá sa vykonala s dávkami 0,5, 2 a 8 mg/kg denne, bol výskyt
adenómov Langerhansových ostrovčekov pri nízkej hladine dávok významne
vyšší ako v kontrolnej skupine. Hepatocelulárne karcinómy a adenómy
Langerhansových ostrovčekov nezáviseli od dávky.

V štúdiách na potkaních samcoch a samiciach sa nepreukázalo zhoršenie
fertility.

Mutagenita a genotoxicita cyklosporínu sa nedokázala v Amesovom teste,
teste v79-hgprt, mikronukleovom teste na myšiach a čínskych škrečkoch,
testoch chromozómových aberácií v kostnej dreni čínskych škrečkov,
stanovení dominantnej letality na myšiach a v teste reparácie DNK v
spermiách myší, ktorým sa podalo liečivo. Štúdia skúmajúca indukciu výmeny
sesterských chromatidov (SCE) cyklosporínom, v ktorej sa použili ľudské
lymfocyty /in vitro/, naznačila pozitívny účinok (t.j. indukciu SCE) pri
vysokých koncentráciách v tomto systéme.

Zvýšený výskyt malignít je známou komplikáciou imunosupresie u príjemcov
orgánových transplantátov. Najčastejšími formami neoplaziem sú non-
Hodgkinov lymfóm a karcinómy kože. Riziko malignít počas liečby
cyklosporínom je vyššie ako v normálnej, zdravej populácii, ale podobné ako
u pacientov, ktorí dostávajú iné druhy imunosupresívnej liečby. Sú správy o
tom, že zníženie alebo ukončenie imunosupresie môže spôsobiť regresiu
lézií.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Náplň kapsuly:/ alfa-tocoferolum, ethanolum, propylenglycolum, maydis oleum,
glyceromacrogoli hydroxystearas

/Kapsula:/ ferri oxidum nigrum (len cps 25 mg a 100 mg), titanii dioxidum,
glycerolum, propylenglycolum, gelatina, ethanolum

/Potlač:/ carminum, aluminii chloridum, hydroxypropylmethylcellulosum, natrii
hydroxidum

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Príležitostné zvýšenie teploty
do 30 °C neovplyvňuje kvalitu lieku.

Kapsuly Sandimmun Neoral sa majú ponechať až do použitia v blistrovom
obale. Pri otvorení blistra je cítiť charakteristický zápach. Je to
normálne a neznamená to, že s kapsulou niečo nie je v poriadku.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z hliníkovej fólie pokrytej na vnútorných stranách
neplastifikovaným PVC (spodná časť blistra) a termolakom (vrchná časť
blistra), písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.

50 x 25 mg
50 x 50 mg
50 x 100 mg

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Novartis s.r.o., Praha, Česká republika




8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0010/96-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

04.01.1996/

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2011