Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o prevode registrácie, ev. č.: 2011/05254,
2011/05253, 2011/05252, 2011/05251


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

AGETOR 10 mg
AGETOR 20 mg
AGETOR 40 mg
AGETOR 80 mg
filmom obalené tablety
Atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je AGETOR a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete AGETOR
3. Ako užívať AGETOR
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať AGETOR
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE AGETOR A NA ČO SA POUŽÍVA

AGETOR patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce
hladinu lipidov (tukov) v krvi.

AGETOR sa používa na zníženie hladiny lipidov, konkrétne cholesterolu
a triglycerolov v krvi, keď samotná diéta s nízkym obsahom tukov
a zmeny v životnom štýle nie sú dostatočne účinné. Ak máte zvýšené
riziko vzniku srdcového ochorenia, AGETOR sa tiež môže použiť na
zníženie tohto rizika, dokonca aj vtedy, keď máte hladiny cholesterolu
v norme. Počas liečby treba dodržiavať štandardnú nízkocholesterolovú
diétu.

Cholesterol je látka prirodzene sa vyskytujúca v tele, ktorá je potrebná
pre normálny rast. Ak sa však v krvi nachádza priveľké množstvo
cholesterolu, môže sa ukladať na stenách krvných ciev, čo napokon môže
viesť k ich upchaniu. Toto je jednou z najčastejších príčin srdcového
ochorenia. Je všeobecne známe, že zvýšené hladiny cholesterolu zvyšujú
riziko vzniku srdcového ochorenia. Medzi ďalšie faktory, ktoré zvyšujú
riziko vzniku srdcového ochorenia, patria vysoký krvný tlak, cukrovka,
zvýšená telesná hmotnosť, nedostatok pohybu, fajčenie alebo výskyt
srdcového ochorenia u pokrvných príbuzných.


2. SKÔR AKO UŽIJETE AGETOR

Neužívajte AGETOR
- keď ste alergický (precitlivený) na atorvastatín alebo na niektoré
podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie lipidov v krvi, alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku AGETOR (podrobné informácie pozri
v časti 6).
- keď máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň.
- keď ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov
pečeňových funkcií
- keď máte neobjasnené, abnormálne hodnoty krvných vyšetrení funkcie
pečene.
- keď ste žena v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.
- keď ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť, alebo keď dojčíte.
- keď máte poruchu svalov nazývanú myopatia (opakované alebo neobjasnené
bolesti svalov).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní AGETORu
Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo AGETOR nemusí byť pre Vás
vhodný:
- ak máte problémy s obličkami
- ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)
- ak ste mali opakované alebo neobjasnené bolesti svalov, alebo ak sa
svalové problémy v minulosti vyskytli u Vás alebo u Vašich pokrvných
príbuzných
- ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi
znižujúcimi hladinu lipidov v krvi (napr. inými „statínmi“ alebo
„fibrátmi“)
- ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu
- ak ste v minulosti prekonali ochorenie pečene
- ak máte viac ako 70 rokov


Keď niektorý z vyššie uvedených dôvodov sa týka aj Vás, Váš lekár Vám bude
musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas Vašej
liečby AGETORom, aby mohol predpovedať Vaše riziko vzniku vedľajších
svalových účinkov. Je známe, že riziko nežiaducich účinkov súvisiacich
so svalmi, napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri jeho užívaní s určitými
liekmi v rovnakom čase (pozri časť 2 “Užívanie iných liekov”).

Porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete
užívať AGETOR, ak:
- máte vážne respiračné zlyhanie

Užívanie iných liekov
Niektoré lieky môžu meniť účinok AGETORu alebo ich účinok sa môže meniť
pôsobením AGETORu. Tento druh interakcie (vzájomného ovplyvňovania sa)
môže spôsobiť zníženie účinnosti jedného alebo oboch týchto liekov, či
prípadne zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov, vrátane
vážneho, i keď zriedkavo sa vyskytujúceho stavu spojeného s chradnutím
svalov označovaného ako rabdomyolýza (pozrite v časť 4). Medzi takéto
lieky patria:
- lieky pozmeňujúce spôsob fungovania imunitného systému, napr. cyklosporín
- niektoré antibiotiká a antimykotiká (lieky proti plesňovým infekciám),
napr. erytromycín, klaritromycín, ketokonazol, itrakonazol; rifampicín
- iné lieky upravujúce hladinu lipidov v krvi, napr. gemfibrozil, iné
fibráty, deriváty kyseliny nikotínovej, kolestipol
- niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny pektoris
alebo vysokého krvného tlaku, napr. nifedipín; lieky upravujúce srdcový
rytmus, napr. digoxín
- niektoré benzodiazepíny používané proti úzkosti a pri iných ochoreniach,
napr. nefazodon
- inhibítory proteáz používané na liečbu HIV, napr. nelfinavir
- medzi iné lieky, o ktorých sa vie, že sa vzájomne ovplyvňujú
s atorvastatínom, patria: warfarín (ktorý znižuje zrážavosť krvi),
perorálne (ústami užívané) antikoncepčné tablety, fenytoín
(antikonvulzívum používané pri epilepsii proti kŕčom) a antacidá (lieky
na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník a horčík).

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie AGETOR s jedlom a nápojmi
Pokyny ako užívať AGETOR pozri v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné
informácie:

/Grapefruitová šťava/
Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne,
lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky AGETORu.

/Alkohol/
Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva
alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 “Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní AGETORu“

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte AGETOR, ak ste tehotná alebo, ak sa pokúšate otehotnieť.
Neužívajte AGETOR, ak môžete otehotnieť, ak nepoužívate spoľahlivú
antikoncepciu. Ženy v plodnom veku musia používať účinný spôsob
antikoncepcie.
Neužívajte AGETOR, ak dojčíte.
Bezpečnosť AGETORu počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo, ak tento liek ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo.
Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento
liek vplyv na Vašu schopnosť používať ich.


3. AKO UŽÍVAŤ AGETOR

Zvyčajná začiatočná dávka AGETORu je 10 mg jedenkrát denne u dospelých
a detí vo veku 10 rokov alebo starších. Túto dávku Vám môže lekár v prípade
potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš
lekár bude upravovať dávkovanie s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna
dávka AGETORu je 80 mg jedenkrát denne pre dospelých a 20 mg jedenkrát
denne pre deti.

Tablety AGETORu sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať
kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však
užívať Vaše tablety každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajte AGETOR presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pred začatím liečby Vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu,
ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby AGETORom.

Dĺžku liečby AGETORom určí Váš lekár.

Poraďte sa so svojím lekárom, ak si myslíte, že účinok AGETORu je príliš
silný alebo príliš slabý.

Ak užijete viac AGETORu, ako máte
Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet AGETORu (viac, ako je Vaša zvyčajná
denná dávka), poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu
nemocnicu.

Ak zabudnete užiť AGETOR
Ak zabudnete užiť dávku, užite až Vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať AGETOR
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj AGETOR môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Veľmi časté: vyskytujú sa u viac než 1 z 10 používateľov
Časté: vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 používateľov
Menej časté: vyskytujú sa u 1 až 10 z 1 000 používateľov
Zriedkavé: vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov.
Veľmi zriedkavé. vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 používateľov
Neznáme: frekvencia (častosť) výskytu sa z dostupných údajov nedá
určiť

Nasledujúce vedľajšie účinky sú dôležité a budú vyžadovať okamžitý zásah,
ak sa u Vás vyskytnú:
- Angioneurotický edém (opuch tváre, jazyka a priedušnice, ktorý môže
spôsobovať veľké ťažkosti s dýchaním). Toto je veľmi zriedkavá reakcia,
ktorá môže byť závažná, ak sa vyskytne. V prípade jej výskytu musíte
AGETOR prestať užívať a bezodkladne o tom informovať svojho lekára.


- V ojedinelých prípadoch došlo u pacientov k chradnutiu svalov alebo
k zápalu svalov, ktoré vo veľmi zriedkavých prípadoch postupne prešli do
závažného, potenciálne život ohrozujúceho stavu (označovaného ako
„rabdomyolýza“). Ak máte svalovú slabosť, citlivosť svalov na dotyk alebo
bolesť svalov, a ak sa zároveň necítite dobre alebo máte vysokú teplotu,
prestaňte užívať AGETOR a bezodkladne o tom informujte svojho lekára.

Medzi veľmi zriedkavé vedľajšie účinky patria:
- Ak sa u Vás vyskytnú problémy spojené s nečakaným krvácaním alebo
nečakanou tvorbou krvných podliatin, môže to svedčiť o ochorení pečene.
Čo najskôr sa o tom poraďte so svojím lekárom.

Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s AGETORom:
Tak ako v prípade iných liekov, AGETOR môže u niektorých jedincov niekedy
spôsobovať vedľajšie účinky.
Časté vedľajšie účinky (viac ako 1 zo 100, ale menej ako 1 z 10 pacientov)
zahŕňajú:
- napínanie na vracanie (nauzea), bolesť brucha, zápchu, vetry, tráviace
ťažkosti, bolesť hlavy, bolesť svalov, slabosť, hnačku, poruchy spánku,
vrátane nespavosti a nočných môr, závrat, bolesti na hrudi, alergické
reakcie, zníženú citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách,
zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, bolesť kĺbov a bolesť chrbta,
opuch, zvlášť členkov (edém), únava, kožná vyrážka a svrbenie.

Ostatné menej časté vedľajšie účinky sa pozorovali u niektorých pacientov
užívajúcich AGETOR alebo iné lieky tohto druhu. Nie všetky z týchto
účinkov nevyhnutne súviseli s užívaním týchto liekov. Menej časté
vedľajšie účinky zahŕňajú:
- anorexiu (nechutenstvo), zníženú citlivosť na dotyk a bolesť, vracanie,
svrbenie, vyrážku, svalové kŕče, nepredvídané krvácanie alebo podliatiny,
zvonenie v ušiach a/alebo v hlave, prírastok hmotnosti, stratu pamäti,
žihľavku, indispozíciu, impotenciu, vypadávanie vlasov, pankreatitídu
(zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka), vzostupy
a poklesy hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej
starostlivo monitorovať hladiny cukru v krvi).

Zriedkavé vedľajšie účinky zahŕňajú:
- citlivosť svalov na dotyk, svalové kŕče, hepatitídu (zápal pečene),
žltačku (zožltnutie kože a očných bielkov) a rabdomyolýzu (závažnú
svalovú bolesť a slabosť, často sprevádzanú horúčkou).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky zahŕňajú:
- angioneurotický edém (opuch tváre, jazyka a priedušnice, ktoré môžu
spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní), Stevensov-Johnsonov syndróm
(závažné pľuzgierovité ochorenie kože, úst, očí a pohlavných orgánov),
multiformný erytém (škvrnité červené vyrážky), poruchy chuti, poruchy
zraku, zlyhanie pečene, strata sluchu, gynekomastia (zväčšenie prsných
žliaz u mužov a žien) a poranenie šľachy.

Ďalšie možné vedľajšie účinky
- poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočných môr
- strata pamäti
- sexuálne problémy
- depresia
- problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa , dýchavičnosti alebo
horúčky

Ak sa u Vás vyskytnú vedľajšie účinky, informujte o tom, prosím, svojho
lekára. Rozhodne o ďalších potrebných krokoch.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ AGETOR

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Uchovávajte pri teplote do 30 (C.

Nepoužívajte AGETOR po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na
vnútornom a vonkajšom obale. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný
deň v mesiaci.

Nepoužívajte AGETOR, ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia lieku.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo AGETOR obsahuje
Liečivo je atorvastatín.
Každá tableta obsahuje 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg atorvastatínu vo
forme vápenatej soli atorvastatínu.

Tablety AGETOR tiež obsahujú ďalšie zložky: mikrokryštalickú celulózu,
bezvodý uhličitan sodný, maltózu, sodnú soľ kroskarmelózy,
magnéziumstearát.

Filmotvorná vrstva AGETORu obsahuje hyprolózu, hydroxypropylcelulózu,
trietylcitrát, polysorbát 80, oxid titaničitý (E171).

Ako vyzerá AGETOR a obsah balenia
AGETOR 10 mg sú biele až takmer biele elipsovité obojstranne vypuklé hladké
filmom obalené tablety.
AGETOR 20 mg sú biele až takmer biele elipsovité obojstranne vypuklé hladké
filmom obalené tablety.
AGETOR 40 mg sú biele až takmer biele elipsovité obojstranne vypuklé hladké
filmom obalené tablety.
AGETOR 80 mg sú biele až takmer biele elipsovité obojstranne vypuklé hladké
filmom obalené tablety.

AGETOR je dostupný v blistrových baleniach obsahujúcich 4, 7, 10, 14, 20,
28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Genpharm a.s.
Rychnovská 121
199 00 Praha
Česká republika

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o prevode registrácie, ev. č.: 2011/05254,
2011/05253, 2011/05252, 2011/05251


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

AGETOR 10 mg
AGETOR 20 mg
AGETOR 40 mg
AGETOR 80 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu (vo forme
vápenatej soli atorvastatínu).
Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu (vo forme
vápenatej soli atorvastatínu).
Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg atorvastatínu (vo forme
vápenatej soli atorvastatínu).
Každá filmom obalená tableta obsahuje 80 mg atorvastatínu (vo forme
vápenatej soli atorvastatínu).

Pomocné látky:
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta
Biele až takmer biele elipsovité bikonvexné hladké filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia
Atorvastatín je indikovaný so súčasne navrhovanou diétou na zníženie
celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteínu B a hladiny
triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo
starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej
hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo zmiešanou (kombinovanou)
hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa
Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k
dostatočnému účinku.

Atorvastatín je indikovaný aj na zníženie hladín celkového cholesterolu
a LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou ako doplnok k iným liečebným metódam na zníženie
hladiny lipidov (napr. LDL aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou), alebo
keď takéto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že
majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1),
ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pred začatím liečby atorvastatínom sa má pacient nastaviť na štandardnú
nízkocholesterolovú diétu a v tejto diéte má pokračovať aj počas liečby
atorvastatínom.

Dávkovanie sa má určiť individuálne podľa východiskovej hodnoty LDL-
cholesterolu, cieľa liečby a pacientovej odpovede na liečbu.

Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa
uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát
denne.

Každá denná dávka atorvastatínu sa užije naraz a jej podanie nie je závislé
na čase alebo príjme potravy.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia
Pre väčšinu pacientov je postačujúca dávka atorvastatínu 10 mg jedenkrát
denne. Terapeutický účinok sa prejaví do 2 týždňov a maximálny terapeutický
účinok sa zvyčajne dosiahne do 4 týždňov. Účinok je počas dlhodobej liečby
zachovaný.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia
Pacienti majú začať liečbu atorvastatínom 10 mg denne. Dávky sa majú určiť
individuálne a upravovať v 4-týždňových intervaloch až na 40 mg denne.
Potom sa dávka môže zvýšiť buď na maximálne 80 mg denne, alebo sa podáva
40 mg atorvastatínu jedenkrát denne v kombinácii so sekvestrantom žlčovej
kyseliny.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
V štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov,
v ktorej bolo zaradených 64 pacientov, sa u 46 pacientov potvrdila
informácia o LDL receptore. U týchto 46 pacientov došlo k priemernému
zníženiu LDL-cholesterolu asi o 21 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až
do 80 mg/deň.

Dávkovanie atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne. Atorvastatín sa má u týchto
pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii
(ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie
sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť
potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce
súčasným odporúčaniam.

Dávkovanie u pacientov s renálnou insuficiencou
Keďže ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie
atorvastatínu, ani na účinky atorvastatínu na hladiny lipidov v krvi,
úprava dávky nie je potrebná.


Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich
odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

Použitie u detí a dospievajúcich

/Hypercholesterolémia:/
Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami
s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať,
aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg
atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má
u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na
liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov
liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú
obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 - 10 rokov sú obmedzené (pozri časť
5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako
10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

4.3 Kontraindikácie

Atorvastatín je kontraindikovaný u pacientov:
- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
tohto lieku
- s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením
sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice
referenčných hodnôt (ULN)
- s myopatiou
- počas gravidity, v období dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré
nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň
Funkčné vyšetrenia pečene sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne
počas liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo
symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti,
u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až
do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty
transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN)
pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu atorvastatínom ukončiť
(pozri časť 4.8).

Atorvastatín sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú
veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu (“Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels“, SPARCL)
V “/post-hoc/“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov
bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní
s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
(NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg.
Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP
v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie.
U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým
infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa
pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP
(pozri časť 5.1)/./

Vplyv na kostrové svalstvo
Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže
v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy,
potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným
zvýšením hodnôt CPK (nad 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou,
ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Intersticiálne ochorenie plúc
Pri užívaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné
príprady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi
prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie
zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa
u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť
terapiu statínmi.

/Pred začiatkom liečby/
Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou
na rabdomyolýzu. Hodnota kreatínfosfokinázy (CPK) sa má vyšetriť pred
začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:
- porucha funkcie obličiek
- hypotyreóza
- pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej dystrofie


- pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou
statínmi alebo fibrátmi
- pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho
množstva alkoholu
- u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto
vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných
faktorov pre vznik rabdomyolýzy

V takýchto prípadoch, sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinický monitoring.
Ak sú hodnoty CPK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (na viac ako 5-
násobok ULN), liečba atorvastatínom nesmie začať.

/Vyšetrenie hladiny kreatínfosfokinázy/
Kreatínfosfokináza (CPK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo
v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CPK, keďže to sťažuje
interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CPK na začiatku signifikantne zvýšené
na viac ako 5-násobok ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní
neskôr, aby sa potvrdili výsledky.

/Počas liečby/
- Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové
kŕče alebo svalovú slabosť zvlášť, ak je sprevádzaná nevoľnosťou alebo
horúčkou.
- Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom,
musia sa vyšetriť ich hodnoty CPK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú
signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
- Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca
aj keď sú hodnoty CPK zvýšené na ( 5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie
liečby.
- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CPK sa vrátia k normálu, potom možno
zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby
alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym
monitoringom.
- Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu
hodnôt CPK (nad 10-násobok ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či
suspektnej rabdomyolýzy.

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými
liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú:
cyklosporín, erytromycín, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol,
nefazodon, niacín, gemfibrozil, iné fibráty alebo inhibítory HIV-proteáz.
Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní ezetimibu. Ak je
to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa
neovplyvňujúce) formy liečby. V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto
liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos
a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú
plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia začiatočná dávka
atorvastatínu. V prípade cyklosporínu, klaritromycínu a itrakonazolu sa má
zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané
klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Použitie u detí a dospievajúcich

Bezpečnosť v súvislosti s duševným vývojom u detí a dospievajúcich nebola
stanovená (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Riziko myopatie počas liečby inhibítormi HMG-CoA reduktáz sa zvyšuje
súčasným podávaním cyklosporínu, fibrátov, makrolidových antibiotík vrátane
erytromycínu, antimykotík azolového typu, inhibítorov HIV-proteáz alebo
niacínu, pričom v zriedkavých prípadoch viedlo k rabdomyolýze s poruchou
renálnych funkcií ako následok myoglobinúrie. V prípadoch, kde je súčasné
podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, sa má starostlivo
zvážiť prínos a riziko konkomitantnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky,
ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia
začiatočná dávka atorvastatínu. V prípade cyklosporínu, klaritromycínu
a itrakonazolu sa má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča
sa primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.4).

Inhibítory cytochrómu P450 3A4
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4. Interakcie môžu nastať
pri podávaní AGETORu s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
cyklosporínom, makrolidovými antibiotikami vrátane erytromycínu
a klaritromycínu, nefazodonom, antimykotikami azolového typu vrátane
itrakonazolu a inhibítormi HIV proteáz). Konkomitantné podávanie môže viesť
ku zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme. Preto sa vyžaduje
zvláštna opatrnosť, ak sa atorvastatín používa v kombinácii s takýmito
liekmi (pozri časť 4.4.).

Transportérové inhibítory
Atorvastatín a metabolity atorvastatínu sú substrátmi transportéra OATP1B1.
Súčasné podávanie atorvastatínu 10 mg a cyklosporínu v dávke 5,2 mg/kg/deň
malo za následok 7,7-krát vyššiu expozíciu atorvastatínom. V prípadoch, kde
je súčasné podávanie atorvastatínu s cyklosporínom nevyhnutné, nesmie dávka
atorvastatínu prekročiť 10 mg.

Erytromycín, klaritromycín
Erytromycín a klaritromycín sú známe inhibítory cytochrómu P450 3A4.
Súčasné podávanie atorvastatínu 80 mg jedenkrát denne a erytromycínu
(500 mg 4-krát denne) viedlo k 33 % vzostupu pôsobenia celkovej aktivity
atorvastatínu na pacienta. Súčasné podávanie atorvastatínu 10 mg jedenkrát
denne a klaritromycínu (500 mg 2-krát denne) malo za následok 3,4-krát
vyššiu expozíciu atorvastatínom. V prípadoch, kde je súčasné podávanie
klaritromycínu s atorvastatínom nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie
udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach prekračujúcich 40 mg sa
odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Itrakonazol
Súčasné podávanie atorvastatínu 20 mg až 40 mg a itrakonazolu 200 mg denne
viedlo k 1,5- až 2,3-násobnému zvýšeniu expozície atorvastatínom.
V prípadoch, kde je súčasné podávanie itrakonazolu s atorvastatínom
nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri
dávkach prekračujúcich 40 mg sa odporúča primerané klinické monitorovanie
týchto pacientov.

Inhibítory proteáz
Súčasné podávanie atorvastatínu a inhibítorov proteáz, známych inhibítorov
cytochrómu P450 3A4, viedlo k vyšším koncentráciam atorvastatínu v plazme.

Diltiazemiumchlorid
Súčasné podávanie 40 mg atorvastatínu s 240 mg diltiazemu malo za následok
51 % nárast expozície atorvastatínom. Po začatí liečby diltiazemom alebo po
úpravách dávky sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto
pacientov.

Ezetimib
Použitie ezetimibu samotného je spojené s myopatiou. Riziko myopatie môže
byť preto pri súčasnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené.

Grapefruitová šťava
Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť
plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované CYP3A4. Požitie
240 ml grapefruitovej šťavy viedlo k nárastu AUC atorvastatínu o 37 %
a zníženiu AUC aktívnych ortohydroxymetabolitov o 20,4 %. Avšak veľké
množstvo grapefruitovej šťavy (vyše 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšilo AUC
atorvastatínu 2,5-krát a AUC aktívnych (atorvastatín a metabolity)
inhibítorov HMG-CoA reduktáz 1,3-krát. Súčasný príjem veľkého množstva
grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa preto neodporúča.

Induktory cytochrómu P450 3A4
Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému
poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie
atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií
rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania
transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po
určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom
plazmatických koncentrácií atorvastatínu.

Verapamil a amiodarón
Interakčné štúdie s atorvastatínom a verapamilom alebo amiodarónom sa
nevykonali. O verapamile ako aj o amiodaróne je známe, že inhibujú aktivitu
CYP3A4 a ich súbežné podávanie s atorvastatínom môže viesť k zvýšenej
expozícii atorvastatínu. Je nutné kontrolovať hladiny lipidov, aby sa
zaistilo, že sa používa najnižšia potrebná dávka atorvastatínu.

Iná súbežná liečba

/Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrínovej/
Použitie fibrátov v monoterapii je občas spojené s myopatiou. Riziko
atorvastatínom vyvolanej myopatie sa pri súbežnom použití fibrátov môže
zvýšiť (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie gemfibrozilu v dávke 600 mg
dvakrát denne viedlo k 24 % zvýšeniu expozície atorvastatínu.

/Digoxín/
Súčasné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu nemalo vplyv na
ustálené plazmatické koncentrácie digoxínu. Avšak po súčasnom podávaní
digoxínu a 80 mg atorvastatínu denne sa koncentrácie digoxínu zvýšili
približne o 20 %. Táto interakcia sa dá vysvetliť inhibíciou transportného
proteínu membrány, P-glykoproteínu. Pacienti užívajúci digoxín sa majú
náležite monitorovať.

/Perorálne kontraceptíva/
Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku
zvýšeniu koncentrácie noretisterónu a etinylestradiolu. Tieto zvýšené
koncentrácie sa musia brať do úvahy pri voľbe dávkovania antikoncepcie.

/Kolestipol/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (približne o 25 %) pri súbežnom podávaní kolestipolu
s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však pri súbežnom podávaní
atorvastatínu a kolestipolu väčší než pri podávaní oboch liečiv
v monoterapii.

/Antacidum/
Súčasné užívanie atorvastatínu spolu s perorálnou suspenziou antacida
obsahujúcou hydroxid horečnatý a hlinitý viedlo k zníženiu plazmatických
koncentrácií atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov asi o 35 %, avšak
nebola zaznamenaná zmena v poklese LDL-cholesterolu.

/Warfarín/
Súbežné podávanie atorvastatínu a warfarínu viedlo počas prvých dní
podávania k miernemu skráteniu protrombínového času, ktorý sa do 15 dní od
začatia liečby atorvastatínom opäť znormalizoval. Aj napriek tomu treba
pacientov užívajúcich warfarín starostlivo monitorovať, ak je ich liečba
doplnená o atorvastatín.

/Fenazón/
Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý
alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

/Cimetidín/
V interakčnej štúdii s cimetidínom a atorvastatínom sa nepozorovali žiadne
interakcie.

/Amlodipín/
V štúdii vzájomných liekových interakcií u zdravých jedincov viedlo súčasné
podávanie atorvastatínu 80 mg a amlodipínu 10 mg k 18 % zvýšeniu expozície
atorvastatínom.

/Iné/
Klinické štúdie, počas ktorých sa podával atorvastatín s antihypertenzívami
alebo hypoglykemikami, nepreukázali žiadne klinicky významné interakcie.

/Deti a dospievajúci/

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií
u detí a dospievajúcich nie je známy. Vyššie spomínané interakcie
u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí a dospievajúcich
do úvahy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Atorvastatín je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia. Ženy vo
fertilnom veku majú používať vhodné antikoncepčné metódy. Bezpečnosť
atorvastatínu v gravidite a počas laktácie nebola ešte dokázaná (pozri časť
4.3).

Štúdie na zvieratách preukázali, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu
ovplyvniť vývoj embryí alebo plodov. Vývoj potomkov potkanov bol oneskorený
a ich postnatálne prežívanie bolo skrátené počas podávania potkanov
atorvastatínom v dávkach nad 20 mg/kg/deň (klinické systémové dávky).

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov
u potkanov sú podobné ako v mlieku. Nie je známe, či tento liek alebo jeho
metabolity prestupujú do ľudského materského mlieka (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

AGETOR má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V nasledujúcej tabuľke je uvedený profil nežiaducich účinkov atorvastatínu
podložený údajmi z klinických štúdií a rozsiahlymi poregistračnými
skúsenosťami.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú zoradené podľa
nasledujúcej konvencie: časté (( 1/100 až ( 1/10); menej časté (( 1/1 000
až ( 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až ( 1/1 000); veľmi zriedkavé
(( 1/10 000).

Najčastejšie očakávané nežiaduce účinky sú hlavne gastrointestinálne
vrátane zápchy, nadúvania, dyspepsie, bolesti brucha, ktoré obvykle ustúpia
pri pokračovaní v liečbe.

Z klinických štúdií bolo z dôvodu nežiaducich účinkov v súvislosti
s atorvastatínom vyradených menej ako 2 % pacientov.

|Frekvencia |časté (( 1/100 |menej časté |zriedkavé |veľmi zriedkavé |
| |až ( 1/10) |(( 1/1 000 |(( 1/10 000|(( 1/10 000) |
|Orgánový systém| |až ( 1/100) |až ( 1/1 00| |
| | | |0) | |
|Poruchy krvi | |trombocytopén| | |
|a lymfatického | |ia | | |
|systému | | | | |
|Poruchy |alergické | | |anafylaxia |
|imunitného |reakcie | | | |
|systému | | | | |
|Poruchy | |alopécia, | | |
|endokrinného | |hyperglykémia| | |
|systému | |, | | |
| | |hypoglykémia,| | |
| | |pankreatitída| | |
|Psychické |nespavosť |amnézia | | |
|poruchy | | | | |
|Poruchy |bolesť hlavy, |periférna | |dysgeúzia |
|nervového |závrat, |neuropatia | | |
|systému |parestézia, | | | |
| |hypoestézia | | | |
|Poruchy oka | | | |porucha zraku |
|Poruchy ucha a | |tinnitus | |strata sluchu |
|labyrintu | | | | |
|Poruchy |zápcha, |anorexia, | | |
|gastrointestiná|nadúvanie, |vracanie | | |
|lneho traktu |dyspepsia, | | | |
| |nauzea, hnačka | | | |
|Poruchy pečene | | |hepatitída,|zlyhanie pečene |
|a žlčových | | |cholestatic| |
|ciest | | |ký ikterus | |
|Poruchy kože |kožná vyrážka, |žihlavka | |angioneurotický |
|a podkožného |pruritus | | |edém, bulózny |
|tkaniva | | | |exantém (vrátane |
| | | | |multiformného |
| | | | |erytému, |
| | | | |Stevensovho-Johnson|
| | | | |ovho syndrómu a |
| | | | |toxickej |
| | | | |epidermálnej |
| | | | |nekrolýzy) |
|Poruchy |myalgia, |myopatia |myozitída, |tendinopatia |
|kostrovej a |artralgia | |rabdomyolýz|niekedy |
|svalovej | | |a, svalové |skomplikovaná |
|sústavy a | | |kŕče |pretrhnutím šľachy |
|spojivového | | | | |
|tkaniva | | | | |
|Poruchy | |impotencia | |gynekomastia |
|reprodukčného | | | | |
|systému a | | | | |
|prsníkov | | | | |
|Celkové poruchy|asténia, bolesť|nevoľnosť, | | |
|a reakcie v |na hrudníku, |prírastok na | | |
|mieste podania |bolesť chrbta, |hmotnosti | | |
| |periférny edém,| | | |
| |únava | | | |

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Tak ako pri liečbe inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy aj u pacientov
užívajúcich atorvastatín bol hlásený vzostup hladín sérových transamináz.
Tieto zmeny boli zvyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie
liečby. Klinicky významné (nad trojnásobok hornej hranice referenčného
rozpätia) zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov
liečených atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé od dávky a u všetkých
pacientov bolo reverzibilné.

K zvýšeniu hodnôt sérovej kreatínfosfokinázy (CPK) nad 3-násobok hornej
hranice referenčného rozpätia došlo u 2,5 % pacientov liečených
atorvastatínom, podobne ako v klinických štúdiách s inými inhibítormi HMG-
CoA reduktázy. K zvýšeniu hodnôt nad 10-násobok hornej hranice referenčného
rozpätia došlo u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:
( poruchy spánku vrátane nočných môr
( strata pamäti
( sexuálna dysfunkcia
( depresia
( výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc vyskytujúceho sa
najmä pri dlhodobej liečbe statínmi (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti
u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých
7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí
6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty
kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť
nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú
obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí
a dospievajúcich

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde
k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby
začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať funkčné vyšetrenia pečene a
treba monitorovať hladiny CPK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne
viaže na plazmatické bielkoviny, hemodialýza zrejme významne nezvýši
vylučovanie atorvastatínu z organizmu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento
enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na
mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú
triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou
hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív.
Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne
katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne
inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov
pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín
zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené
s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne
znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na
hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo
dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu
(30 – 46 %), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B
(34 % – 50 %) a triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo
variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto
výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie
a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus
nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu
a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod
a kardiovaskulárnej mortality.

Ateroskleróza
V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-
Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol
u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho
zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia
lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou
intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto
randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej
klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci
sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola
žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) -
0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001)
v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli
účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol
skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne
parametre “endpoints“ (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt
myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
(“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7
(150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7
(110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu
celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001),
priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %,
p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín:
- 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 %
(pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej
skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 %
znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.

Akútny koronárny syndróm
V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov
(atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom
(infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba
začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov.
Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného
primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny,
nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina
pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo
svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne
26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi
ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre
nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %,
atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je
opísané v časti 4.8.


Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi
prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA (“Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm” = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne
výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 -
79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy
pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ? 6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných
kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov,
fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového
príbuzného, TC:HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu
ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické
zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov
bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na
báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo
(n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet príhod|Zníženie | |
| |relatívne| |absolútneh| |
|Príhoda |ho rizika|(atorvastatí|o rizika1 |P-hodnota|
| |(%) |n oproti |(%) | |
| | |placebu) | | |
|Fatálna ICHS plus |36 % |100 oproti |1,1 % |0,0005 |
|nefatálny IM | |154 | | |
|Všetky kardiovaskulárne|20 % |389 oproti |1,9 % |0,0008 |
|príhody | |483 | | |
|a revaskularizačné | | | | |
|zákroky | | | | |
|Všetky koronárne |29 % |178 oproti |1,4 % |0,0006 |
|príhody | |247 | | |



1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili
(185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51).
V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval
pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,
pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková
a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientiek (38 oproti 30
a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa
signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby
v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny
IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených
amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale
neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17),
p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa
tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej,
placebom kontrolovanej štúdii CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete)
u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 - 75 rokov bez
pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ? 4,14 mmol/l
(160 mg/dl) a TG ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň
1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,
retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo
placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet |Zníženie | |
| |relatívne|príhod |absolútneh| |
|Príhoda |ho rizika|(atorvastat|o rizika1 |P-hodnota|
| |(%) |ín oproti |(%) | |
| | |placebu) | | |
|Závažné kardiovaskulárne|37 % |83 oproti |3,2 % |0,0010 |
|príhody (fatálny | |127 | | |
|a nefatálny AIM, tichý | | | | |
|IM, akútna smrť pri | | | | |
|ICHS, nestabilná angina | | | | |
|pectoris, CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia, náhla | | | | |
|cievna mozgová príhoda) | | | | |
|IM (fatálny a nefatálny |42 % |38 oproti |1,9 % |0,0070 |
|AIM, tichý IM) | |64 | | |
|Náhla cievna mozgová |48 % |21 oproti |1,3 % |0,0163 |
|príhoda (fatálna | |39 | | |
|a nefatálna) | | | | |



1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass;
ICHS = ischemická choroba srdca;
IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna
angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa
pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine
oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda
V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym
znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne
alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali
náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA)
v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu
ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku
21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL
cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná
hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl)
a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania
bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej
alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS,
0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave
faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita
pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri
placebe.

V “/post-hoc/“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %,
p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej
hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu
oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko
ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách
podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS,
0,27 – 9,82).

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného
lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701
u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo
tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708
u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS,
0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej
príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho
mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov
s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.

Deti a dospievajúci

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 6 - 17 rokov/
U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ? 4 mmol/l sa
uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie
farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu.
Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov.
Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1.
Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu
? 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme
žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet.
Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo
4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre
toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni
u všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa
pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po
navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol
podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na
začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila.
V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote
u LDL-C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 10 - 17 rokov/
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou
fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 - 17 rokov
(priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na
liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov
a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka
atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa
titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov
dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické
hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov
a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná
dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 - 6,26 mmol/l)
v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 -
9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín
s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10 - 18 rokov
ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné
zníženie hladiny LDL-C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred
schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov
s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie)
zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v
titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg
atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil
o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia
morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky
štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí
do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a
dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie,
primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.2 – Použitie u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie
vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú
filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom
95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť
atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná
aktivita HMG–CoA reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva
pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-
pass“ metabolizmu v pečeni.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín
sa viaže asi z ( 98 % na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto-
a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest
sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitro je inhibícia
HMG–CoA reduktázy orto– a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná
inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity
HMG–CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Vylučovanie
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej
metabolizácii. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou
enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu
v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG–CoA
reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

/Špeciálne skupiny pacientov/
- Starší pacienti: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako
u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné
s účinkami u populácie mladších pacientov.
- Deti a dospievajúci: V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa
pediatrickí pacienti (vo veku 6 - 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1
(N = 15) a v Tannerovom štádiu ? 2 (n = 24) s heterozygotnou
familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C
? 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg
atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme
filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou
premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli.
Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní u pediatrických
pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral
alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C
a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-
hydroxyatorvastatínu.
- Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov
u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie
Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky
významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely
v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.
- Renálna insuficiencia: Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické
koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na
lipidy.
- Pečeňová insuficiencia: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16-násobne u Cmax a asi
11-násobne u AUC) u pacientov s chronickým ochorením pečene
zapríčineným konzumáciou alkoholu (stupeň B Childovej-Pughovej
klasifikácie).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín nebol u potkanov kancerogénny. Maximálna testovaná dávka bola
63-krát vyššia než najvyššia dávka u človeka (80 mg/deň) po prepočítaní na
mg/kg telesnej hmotnosti a 8 až 16-krát vyššia po prepočítaní na hodnotu
AUC(0–24), kde tvorila základ celková inhibičná aktivita. V dvojročnej
štúdii u myší stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov
a hepatocelulárnych karcinómov u samíc v skupine, ktorej bola podaná
maximálna dávka. Táto dávka bola 250-krát vyššia ako maximálna dávka
u človeka po prepočítaní na mg/kg telesnej hmotnosti. Systémová expozícia
bola 6 až 11-krát vyššia po prepočítaní na AUC(0–24).
Atorvastatín nevykazoval ani mutagénny ani klastogénny potenciál v štyroch
testoch /in vitro/ s metabolickou aktiváciou alebo bez nej a rovnako
nevykazoval tento potenciál v jednom testovanom systéme /in vivo/. V pokusoch
na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na plodnosť samčích jedincov
v dávkach do 175 mg/kg/deň alebo samíc do 225 mg/kg/deň a nevykazoval
teratogénne účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety/
Mikrokryštalická celulóza
Bezvodý uhličitan sodný
Maltóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát

/Filmový obal/
Hypromelóza (E464)
Hydroxypropylcelulóza
Trietylcitrát (E1505)
Polysorbát 80
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliníkové (Alu/Alu) blistrové balenie obsahujúce 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30,
50, 56, 84, 98, 100, 200 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genpharm a.s.,
Rychnovská 121
199 00 Praha
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

AGETOR 10 mg: 31/0655/10-S
AGETOR 20 mg: 31/0656/10-S
AGETOR 40 mg: 31/0657/10-S
AGETOR 80 mg: 31/0658/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2011