Písomná informácia pre používateľov

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2011/04509
Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č.: 2011/04510

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Midazolam Chiesi 1 mg/ml
Midazolam Chiesi 5 mg/ml


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Midazolam Chiesi 1 mg/ml

Každý ml injekčného roztoku obsahuje 1,11 mg midazolamu vo forme
hydrochloridu, čo zodpovedá 1,00 mg midazolamu.

Ampulky: 2 ml/2 mg, 5 ml/5 mg, 10 ml/10 mg

Midazolam Chiesi 5 mg/ml

Každý ml injekčného roztoku obsahuje 5,56 mg midazolamu vo forme
hydrochloridu, čo zodpovedá
5 mg midazolamu.

Ampulky: 1 ml/5 mg, 2 ml/10 mg, 3 ml/15 mg, 5 ml/ 25 mg, 10 ml/50 mg, 18
ml/90 mg.


Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Midazolam Chiesi je krátkodobo pôsobiaci liek navodzujúci spánok, ktorý je
indikovaný:

/U dospelých/
? /Sedácia pri vedomí/ pred diagnostickými alebo terapeutickými
procedúrami a počas nich, s lokálnou anestéziou alebo bez nej.

? /Anestézia/
- Premedikácia pred indukciou anestézie
- Indukcia anestézie
- Ako indukčné činidlo alebo ako sedatívna zložka pri kombinovanej
anestézii
? /Sedácia na jednotkách intenzívnej starostlivosti/

/U detí/
? /Sedácia pri vedomí/ pred diagnostickými alebo terapeutickými
procedúrami a počas nich, s lokálnou anestéziou alebo bez nej.

? /Anestézia/
- Premedikácia pred indukciou anestézie.

? /Sedácia na jednotkách intenzívnej starostlivosti/

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

ŠTANDARDNÉ DÁVKOVANIE

Midazolam je silné sedatívum, ktoré vyžaduje titráciu a pomalé podávanie.
Titrácia sa dôrazne odporúča na bezpečné dosiahnutie potrebnej úrovne
sedácie podľa klinickej potreby, fyzického stavu, veku a sprievodnej
liečby. U dospelých nad 60 rokov, u oslabených alebo chronicky chorých
pacientov a u pediatrických pacientov sa má dávka určiť opatrne a do úvahy
sa majú vziať rizikové faktory každého pacienta. Štandardné dávkovanie je
uvedené v nasledujúcej tabuľke. Ďalšie podrobnosti sú uvedené v texte,
ktorý nasleduje za tabuľkou.

|Indikácia |Dospelí < 60 rokov |Dospelí |Deti |
| | |? 60 rokov/oslabení| |
| | |alebo chronicky | |
| | |chorí | |
|Sedácia pri |i.v. |i.v. |i.v. u pacientov |
|vedomí |Úvodná dávka: 2 - |Úvodná dávka: 0,5 -|od 6 mesiacov do 5 |
| |2,5 mg |1 mg |rokov |
| |Titračné dávky: 1 mg|Titračné dávky: |Úvodná dávka: |
| | |0,5 - 1 mg |0,05 - 0,1 mg/kg |
| |Celková dávka: |Celková dávka: < |Celková dávka: < 6 |
| |3,5 - 7,5 mg |3,5 mg |mg |
| | | |i.v. u pacientov |
| | | |od 6 do 12 rokov |
| | | |Úvodná dávka: |
| | | |0,025 - 0,05 mg/kg |
| | | |Celková dávka: < 10 |
| | | |mg |
| | | |rektálne > 6 |
| | | |mesiacov |
| | | |0,3 - 0,5 mg/kg |
| | | |i.m. od 1 do15 rokov|
| | | | |
| | | |0,05 - 0,15 mg/kg |
|Premedikácia |i.m. |i.m. |rektálne > 6 |
|pred |0,07 - 0,1 mg/kg |0,025 - 0,05 mg/kg |mesiacov |
|anestéziou | | |0,3 - 0,5 mg/kg |
| | | |i.m. od 1 do 15 |
| | | |rokov |
| | | |0,08 - 0,2 mg/kg |
|Indukcia |i.v. |i.v. | |
|anestézie |0,15 - 0,2 mg/kg |0,1 - 0,2 mg/kg | |
| |(0,3 - 0,35 bez |(0,15 - 0,3 bez | |
| |premedikácie) |premedikácie) | |
|Sedatívna |i.v. |i.v. | |
|zložka pri |intermitentné dávky |nižšie dávky | |
|kombinovanej |0,03 - 0,1 mg/kg |ako je odporúčané | |
|anestézii |alebo kontinuálna |pre dospelých < 60 | |
| |infúzia |rokov | |
| |0,03 - 0,1 mg/kg/hod| | |
|Sedácia na JIS|i.v. |i.v. u novorodencov |
| |Úvodná dávka: 0,03 - 0,3 mg/kg so |< 32 týždňov |
| |zvyšovaním |gestačného veku |
| |po 1 - 2,5 mg |0,03 mg/kg/hod |
| |Udržiavacia dávka: 0,03 - 0,2 mg/kg/hod |i.v. u novorodencov |
| | |> 32 týždňov a |
| | |u detí |
| | |do 6 mesiacov |
| | |0,06 mg/kg/hod |
| | |i.v. u pacientov |
| | |> 6 mesiacov |
| | |Úvodná dávka: |
| | |0,05 - 0,2 mg/kg |
| | |Udržiavacia dávka: |
| | |0,06 - 0,12 |
| | |mg/kg/hod |

/Dávkovanie pre dosiahnutie sedácie pri vedomí/
Na dosiahnutie sedácie pri vedomí pred diagnostickým alebo chirurgickým
zásahom sa midazolam podáva intravenózne. Dávka sa musí individualizovať a
titrovať a nemá sa podávať formou rýchlej alebo jednej bolusovej injekcie.
Nástup sedácie sa môže individuálne meniť v závislosti od fyzického stavu
pacienta a od podrobných okolností dávkovania (napr. od rýchlosti
podávania, od množstva dávky). Ak je to potrebné, podľa individuálnej
potreby sa môžu podať ďalšie dávky. Účinok sa prejaví asi do 2 minút po
injekcii. Maximálny účinok sa dosiahne približne do 5 až 10 minút.


Dospelí

i.v. injekcia midazolamu sa má podávať pomaly, rýchlosťou približne 1 mg za
30 sekúnd. U dospelých do 60 rokov je úvodná dávka 2 až 2,5 mg, podáva sa 5
až 10 minút pred začiatkom procedúry. Ak je to potrebné, môžu sa podať
ďalšie 1 mg dávky. Zistilo sa, že priemerné celkové dávky sú v rozsahu 3,5
až 7,5 mg. Celková dávka vyššia ako 5 mg zvyčajne nie je potrebná. U
dospelých nad 60 rokov, u oslabených alebo chronicky chorých pacientov sa
podáva úvodná dávka 0,5 až 1 mg. Ak je to potrebné, môžu sa podať ďalšie
0,5 mg až 1 mg dávky. Celková dávka vyššia ako 3,5 mg zvyčajne nie je
potrebná.


Deti

i.v. podávanie: midazolam sa má pomaly titrovať až do dosiahnutia
potrebného klinického účinku. Úvodná dávka midazolamu sa má podávať 2 až 3
minúty. Musí sa počkať ďalších 2 až 5 minút, kým sa úplne zhodnotí
sedatívny účinok pred začiatkom procedúry alebo kým sa dávka zopakuje. Ak
je potrebná ďalšia sedácia, pokračujte v titrácii malými zvýšeniami dávky,
až kým sa dosiahne potrebný sedatívny účinok. Dojčatá a deti do 5 rokov
môžu vyžadovať podstatne vyššie dávky (mg/kg) ako staršie deti
alebo adolescenti.

? Pediatrickí pacienti do 6 mesiacov: pediatrickí pacienti do 6
mesiacov sú obzvlášť náchylní na obštrukciu dýchacích ciest a
hypoventiláciu. Z tohto dôvodu sa neodporúča použiť liek
na dosiahnutie sedácie pri vedomí u detí do 6 mesiacov.
? Pediatrickí pacienti od 6 mesiacov do 5 rokov: úvodná dávka 0,05 až
0,1 mg/kg. Na dosiahnutie potrebného účinku môže byť nevyhnutná
celková dávka až 0,6 mg/kg, ale celková dávka nemá prekročiť 6 mg. S
vyššími dávkami môže byť spojená predĺžená sedácia a riziko
hypoventilácie.
? Pediatrickí pacienti od 6 do 12 rokov: úvodná dávka 0,025 až 0,05
mg/kg. Môže byť potrebná celková dávka až 0,4 mg/kg, maximálne 10 mg.
S vyššími dávkami môže byť spojená predĺžená sedácia a riziko
hypoventilácie.
? Pediatrickí pacienti od 12 do 16 rokov: dávkovanie má byť ako u
dospelých.

Rektálne podávanie: celková dávka midazolamu je zvyčajne v rozsahu 0,3 až
0,5 mg/kg. Rektálne podanie roztoku v ampulke sa robí pomocou plastového
aplikátora pripevneného na hrot injekčnej striekačky. Ak je objem, ktorý sa
má podať, príliš malý, do celkového objemu 10 ml sa môže pridať voda.
Celková dávka sa má podať naraz, pričom sa má vyhnúť opakovanému rektálnemu
podávaniu.

Použitie u detí do 6 mesiacov sa neodporúča, pretože dostupné údaje o tejto
populácii sú obmedzené.

i.m. podávanie: použité dávky sú v rozsahu 0,05 až 0,15 mg/kg. Celková
dávka vyššia ako 10 mg zvyčajne nie je potrebná. Tento spôsob podávania sa
má použiť len vo výnimočných prípadoch. Má sa dať prednosť rektálnemu
podávaniu, pretože i.m. injekcia je bolestivá.

U detí do 15 kg telesnej hmotnosti sa roztoky midazolamu s koncentráciami
vyššími ako 1 mg/ml neodporúčajú. Vyššie koncentrácie sa majú zriediť na 1
mg/ml.

DÁVKOVANIE PRI ANESTÉZII

/Premedikácia/
Premedikácia midazolamom, ktorý sa podáva krátko pred procedúrou, vedie k
sedácii (navodenie spánku alebo ospalosti a útlm vnímania) a oslabuje pamäť
pred zákrokom. Midazolam sa môže podávať tiež v kombinácii s
anticholinergikami. V tejto indikácii sa má midazolam podávať
intramuskulárne, hlboko do veľkého svalu, 20 až 60 minút pred indukciou
anestézie, alebo u detí sa prednostne podáva rektálne (pozri ďalej).
Primerané sledovanie pacienta po premedikácii je povinné, pretože
senzitivita sa interindividuálne mení a môžu sa vyskytnúť symptómy
predávkovania.


Dospelí

Na dosiahnutie sedatívneho účinku pred operáciou a na útlm pamäte na
predoperačné udalosti u dospelých do 60 rokov vo fyzickom stave ASA I a II,
sa odporúča dávka 0,07 až 0,1 mg/kg podávaná intramuskulárne. Ak sa
midazolam podáva dospelým nad 60 rokov, oslabeným alebo chronicky chorým
pacientom, dávka musí byť znížená a individualizovaná. Odporúča sa dávka
0,025 až 0,05 mg/kg, podávaná i.m. Zvyčajná dávka je 2 až 3 mg.


/Deti/

Rektálne podávanie: Celková dávka midazolamu je zvyčajne v rozsahu 0,3 až
0,5 mg/kg a má sa podať 15 až 30 minút pred indukciou anestézie. Rektálne
podanie roztoku v ampulke sa robí pomocou plastového aplikátora
pripevneného na hrot injekčnej striekačky. Ak je objem, ktorý sa má podať,
príliš malý, do celkového objemu 10 ml sa môže pridať voda.

i.m. podávanie: Keďže i.m. injekcia je bolestivá, tento spôsob podávania sa
má používať len vo výnimočných prípadoch. Má sa uprednostniť rektálne
podávanie. Dokázalo sa, že účinná a bezpečná dávka je v rozsahu 0,08 až 0,2
mg/kg midazolamu, podávaného i.m. U detí vo veku od 1 do 15 rokov sú
potrebné úmerne vyššie dávky ako u dospelých, a to v závislosti od telesnej
hmotnosti.

Používanie lieku u detí do 6 mesiacov sa neodporúča, pretože dostupné údaje
sú obmedzené.

U detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 15 kg sa neodporúčajú roztoky
midazolamu s koncentráciami vyššími ako 1 mg/ml. Vyššie koncentrácie sa
majú zriediť na 1 mg/ml.

/Indukcia anastézie/

/Dospelí/

Ak sa midazolam používa na indukciu anestézie pred podaním iných anestetík,
individuálna odpoveď je rôzna. Dávka sa má titrovať až do dosiahnutia
potrebného účinku v závislosti na veku a klinickom stave pacienta. Ak sa
midazolam používa pred podaním iných i.v. alebo inhalačných prostriedkov
na indukciu anestézie alebo v kombinácii s nimi, úvodná dávka každého
prostriedku sa má výrazne znížiť. Potrebná úroveň anestézie sa dosiahne
postupnou titráciou. Intravenózna indukčná dávka midazolamu sa má podávať
pomaly vo zvyšujúcich sa dávkach. Jednotlivé dávky, maximálne do 5 mg, sa
majú podávať pomocou injekcie 20 až 30 sekúnd, s dvojminútovou prestávkou
medzi jednotlivými dávkami.

? U dospelých do 60 rokov zvyčajne stačí i.v. dávka 0,15 až 0,2 mg/kg.
U dospelých do 60 rokov bez premedikácie môže byť dávka vyššia (0,3 až
0,35 mg/kg i.v.). Ak je potrebná úplná indukcia, môžu sa použiť
postupné dávky, ktoré sú približne štvrtinou úvodnej dávky pacienta.
Indukcia sa namiesto toho môže doplniť inhalačnými anestetikami. V
prípadoch rezistencie sa na indukciu môže použiť celková dávka až 0,6
mg/kg, ale takéto vyššie dávky môžu predĺžiť zotavovanie.
? Dospelým nad 60 rokov, oslabeným alebo chronicky chorým pacientom sa
intravenózne podáva 0,1 až 0,2 mg/kg. Dospelí nad 60 rokov bez
premedikácie na indukciu zvyčajne vyžadujú viac midazolamu; odporúča
sa úvodná dávka 0,15 až 0,3 mg/kg. Pacienti bez premedikácie
so závažným systémovým ochorením alebo s iným oslabením zvyčajne
vyžadujú na indukciu menej midazolamu. Úvodná dávka 0,15 až 0,25 mg/kg
je zvyčajne dostatočná.

/Sedatívna zložka pri kombinovanej anestézii/

Dospelí

Midazolam sa môže podávať ako sedatívna zložka pri kombinovanej anestézii
formou ďalších postupných malých i.v. dávok (v rozsahu 0,03 až 0,1 mg/kg)
alebo formou kontinuálnej infúzie i.v. midazolamu (v rozsahu 0,03 až 0,1
mg/kg/hod), zvyčajne v kombinácii s analgetikami. Dávka a intervaly
medzi jednotlivými dávkami sa menia v závislosti od individuálnej reakcie
pacienta.
U dospelých nad 60 rokov, u oslabených alebo chronicky chorých pacientov sa
budú vyžadovať nižšie udržiavacie dávky.

/Sedácia na jednotkách intenzívnej starostlivosti/
Požadovaná úroveň sedácie sa dosiahne postupnou titráciou midazolamu, po
ktorej nasleduje buď kontinuálna infúzia alebo intermitentný bolus, a to
v závislosti na klinickej potrebe, fyzickom stave, veku a sprievodnej
liečbe (pozri časť 4.5 Liekové a iné interakcie).


Dospelí

i.v. úvodná dávka: 0,03 až 0,3 mg/kg sa má podávať pomaly v postupných
dávkach. Jednotlivé dávky v množstve 1 až 2,5 mg sa majú podávať pomocou
injekcie 20 až 30 sekúnd, pričom medzi jednotlivými dávkami je dvojminútová
prestávka. U hypovolemických, hypotermických pacientov alebo u pacientov
s vazokonstrikciou sa má úvodná dávka znížiť alebo vynechať. Ak sa
midazolam podáva spolu so silnými analgetikami, tieto sa majú podať ako
prvé, aby sa sedatívny účinok midazolamu mohol bezpečne vytitrovať až po
dosiahnutie maximálneho sedatívneho účinku spôsobeného analgetikom.

i.v. udržiavacia dávka: dávky môžu byť v rozsahu 0,03 až 0,2 mg/kg/hod. U
hypovolemických, hypotermických pacientov alebo u pacientov s
vazokonstrikciou sa má udržiavacia dávka znížiť. Úroveň sedácie sa má
pravidelne hodnotiť. Pri dlhodobom podávaní lieku sa môže vyvinúť
tolerancia a dávka sa bude musieť zvýšiť.


Deti od 6 mesiacov

U intubovaných a ventilovaných pediatrických pacientov sa má úvodná i.v.
dávka 0,05 až 0,2 mg/kg podávať pomaly, najmenej 2 až 3 minúty, aby sa
stanovil potrebný klinický účinok. Midazolam sa nemá podávať formou rýchlej
intravenóznej dávky. Po úvodnej dávke nasleduje kontinuálna i.v. infúzia
0,06 až 0,12 mg/kg/hod (1 až 2 ?g/kg/min). Rýchlosť infúzie sa môže podľa
potreby zvýšiť alebo znížiť (zvyčajne o 25 % úvodnej alebo následnej
rýchlosti infúzie) alebo sa môžu podať doplnkové i.v. dávky midazolamu, aby
sa zvýšil alebo udržal potrebný účinok.

Pri zavedení infúzie midazolamu u pacientov s narušenou hemodynamikou sa má
zvyčajná úvodná dávka titrovať pomocou postupných dávok, pričom pacient sa
má sledovať kvôli hemodynamickej nestabilite, napr. kvôli hypotenzii.
Takíto pacienti sú tiež náchylní na respiračnú tieseň účinkom midazolamu
a vyžadujú pozorné monitorovanie dychovej frekvencie a saturácie kyslíkom.


Novorodenci a deti do 6 mesiacov

Midazolam sa má podávať vo forme kontinuálnej i.v. infúzie, počnúc 0,03
mg/kg/hod (0,5 ?g/kg/min) u novorodencov v gestačnom veku < 32 týždňov,
alebo 0,06 mg/kg/hod (1 ?g/kg/min) u novorodencov v gestačnom veku > 32
týždňov a u detí do 6 mesiacov.

Intravenózne úvodné dávky sa neodporúčajú u predčasne narodených detí,
novorodencov a detí do 6 mesiacov. Namiesto toho sa má podať infúzia, ktorá
je počas prvých hodín rýchlejšia, aby sa v plazme dosiahli terapeutické
hladiny. Rýchlosť infúzie sa má pozorne a často prehodnocovať, obzvlášť po
prvých 24 hodinách, aby bola podaná čo najnižšia možná účinná dávka a aby
sa tak znížila možnosť akumulácie lieku.

Je potrebné pozorne monitorovať dychovú frekvenciu a saturáciu kyslíkom.

U predčasne narodených detí, u novorodencov a u detí s nižšou telesnou
hmotnosťou ako 15 kg sa neodporúča podávať roztoky midazolamu s
koncentráciami vyššími ako 1 mg/ml. Vyššie koncentrácie sa majú zriediť na
1 mg/ml.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku u pacientov so známou precitlivenosťou na
benzodiazepíny alebo na ktorúkoľvek zložku lieku.

Použitie tohto lieku na dosiahnutie sedácie pri vedomí u pacientov so
závažným zlyhaním respirácie alebo s akútnou respiračnou tiesňou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Midazolam sa má používať len ak sú dostupné resuscitačné zariadenia
primerané veku a veľkosti, pretože i.v. podávanie midazolamu môže utlmiť
kontraktilitu myokardu a spôsobiť apnoe. V zriedkavých prípadoch sa
vyskytli závažné kardiorespiračné nežiaduce udalosti, ku ktorým patrila
respiračná tieseň, apnoe, zastavenie dýchania a/alebo srdca. Takéto život
ohrozujúce udalosti sa vyskytnú s väčšou pravdepodobnosťou, ak sa injekcia
podáva príliš rýchlo alebo ak sa podáva vysoká dávka. Pediatrickí pacienti
do 6 mesiacov sú obzvlášť náchylní na obštrukciu dýchacích ciest a na
hypoventiláciu, a preto na dosiahnutie klinického účinku je nevyhnutná
titrácia pomocou postupných dávok a pozorné monitorovanie dychovej
frekvencie a saturácie kyslíkom.

Ak sa midazolam používa na premedikáciu, primerané sledovanie pacienta po
podaní lieku je povinné, pretože senzitivita sa interindividuálne mení a
môžu sa vyskytnúť symptómy predávkovania.

Zvláštna pozornosť sa má venovať pri podávaní midazolamu vysokorizikovým
pacientom:

- dospelí nad 60 rokov
- chronicky chorí alebo oslabení pacienti, napr.
- pacienti s chronickou respiračnou nedostatočnosťou
- pacienti s chronickým renálnym zlyhaním, s narušenou funkciou
pečene alebo s narušenou funkciou srdca
- pediatrickí pacienti, obzvlášť pacienti s kardiovaskulárnou
nestabilitou.

Títo vysokorizikoví pacienti vyžadujú nižšie dávky (pozri časť 4.2
Dávkovanie a spôsob podávania) a majú byť nepretržite sledovaní kvôli
včasným príznakom zmeny vitálnych funkcií.

Benzodiazepíny sa majú používať opatrne u pacientov s anamnézou zneužívania
alkoholu alebo drog.

Tak ako pri všetkých látkach, ktoré spôsobujú útlm CNS a/alebo svalovú
relaxáciu, mimoriadna pozornosť sa má venovať, ak sa midazolam podáva
pacientovi s ťažkou myasténiou.


Tolerancia

Určitá strata účinnosti bola hlásená, keď sa midazolam používal na dlhodobú
sedáciu na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS).


Závislosť

Ak sa midazolam používa na dlhodobú sedáciu na JIS, má sa pamätať na to, že
môže vzniknúť fyzická závislosť na midazolame. Riziko závislosti sa zvyšuje
s dávkou a dĺžkou liečby.


Symptómy /z vysadenia/

Počas dlhodobej liečby midazolamom na JIS môže vzniknúť fyzická závislosť.
Preto náhle ukončenie liečby budú sprevádzať symptómy z vysadenia. Môžu sa
vyskytnúť nasledujúce symptómy: bolesť hlavy, bolesť svalov, úzkosť,
napätie, nepokoj, zmätenosť, podráždenosť, nespavosť, zmeny nálady,
halucinácie a kŕče. Keďže riziko symptómov z vysadenia je väčšie po náhlom
ukončení liečby, odporúča sa znižovať dávky postupne.


Amnézia

Midazolam spôsobuje anterográdnu amnéziu (tento účinok je často potrebný
pred chirurgickými a diagnostickými výkonmi a počas nich), dĺžka ktorej je
priamo úmerná podanej dávke. Predĺžená amnézia môže predstavovať problémy
pre ambulantných pacientov, ktorí sú po zásahu prepustení. Pacient má byť
po parenterálnom podaní midazolamu prepustený z nemocnice alebo z ordinácie
len ak ho niekto sprevádza.


/Paradoxné reakcie/

Bolo hlásené, že pri podávaní midazolamu sa vyskytli paradoxné reakcie ako
agitácia, mimovoľné pohyby (vrátane tonických/klonických kŕčov a svalového
tremoru), hyperaktivita, nepriateľstvo, hnev, agresivita, záchvaty
rozčúlenia a násilností. Tieto reakcie sa môžu vyskytnúť pri vysokých
dávkach a/alebo keď sa injekcia podáva rýchlo. Najvyšší výskyt takýchto
reakcií bol hlásený u detí a starších pacientov.


Oneskorená eliminácia midazolamu

Eliminácia midazolamu môže byť zmenená u pacientov, ktorí dostávajú
zlúčeniny inhibujúce alebo indukujúce CYP3A4 (pozri časť 4.5 Liekové a iné
interakcie).

Eliminácia midazolamu môže byť oneskorená tiež u pacientov s dysfunkciou?
pečene, so slabou výkonnosťou srdca a u novorodencov (pozri časť 5.2
Farmakokinetika u osobitých populácií).


Predčasne narodené deti a novorodenci

Mimoriadna pozornosť sa má venovať pri podávaní lieku predčasne narodeným
deťom a pacientom, ktorí sa narodili predčasne, a to pre zvýšené riziko
apnoe. Je potrebné pozorne monitorovať dychovú frekvenciu a saturáciu
kyslíkom.
Novorodencom sa nemá podávať rýchla injekcia.
Novorodenci majú zníženú a/alebo nezrelú funkciu orgánov a sú tiež náchylní
na prehĺbené a/alebo predĺžené respiračné účinky midazolamu.
U pediatrických pacientov s kardiovaskulárnou nestabilitou boli hlásené
nežiaduce hemodynamické udalosti; u tejto populácie sa má vyhnúť rýchlemu
intravenóznemu podávaniu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus midazolamu je takmer výlučne sprostredkovaný izoenzýmom CYP3A4
cytochrómu P450 (CYP450). Inhibítory a induktory CYP3A4 (pozri časť 4.4
Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní), ale aj iné účinné látky
(pozri ďalej) môžu viesť k vzájomným interakciám s midazolamom.

Keďže midazolam výrazne podlieha first pass efektu, parenterálny midazolam
by teoreticky mohol byť menej ovplyvnený metabolickými interakciami a
klinicky relevantné následky by mali byť obmedzené.

? Itrakonazol, flukonazol a ketokonazol
Súbežné podávanie perorálneho midazolamu a niektorých azolových
antimykotík (itrakonazol, flukonazol, ketokonazol) výrazne zvýšilo
plazmatické hladiny midazolamu a predĺžilo jeho polčas eliminácie, čo
viedlo k závažnému zhoršeniu psychosedatívnych testov. Polčas
eliminácie sa zvýšil z 3 na približne 8 hodín.

Keď bola na dosiahnutie krátkodobej sedácie podaná jediná bolusová
dávka midazolamu, itrakonazol nezvýšil ani nepredĺžil účinok
midazolamu v klinicky významnej miere, a preto nebolo potrebné znížiť
dávku. Avšak podávanie vysokých dávok alebo dlhodobých infúzií
midazolamu pacientom, ktorí dostávajú itrakonazol, flukonazol alebo
ketokonazol, napr. počas liečby v rámci intenzívnej starostlivosti,
môže viesť k dlhodobým hypnotickým účinkom, k možnému predĺženiu
zotavovania a k možnej respiračnej tiesni, čo vyžaduje úpravu
dávkovania.

? Verapamil a diltiazem
Nie sú dostupné žiadne /in vivo/ štúdie o interakcii intravenózneho
midazolamu a verapamilu alebo diltiazemu.


Avšak farmakokinetika perorálneho midazolamu bola podľa očakávania
klinicky výrazne zmenená pri podávaní v kombinácii s týmito blokátormi
kalciových kanálov, najmä čo sa týka hodnoty polčasu, ktorá sa takmer
zdvojnásobila, a maximálnej plazmatickej hladiny, čo viedlo
k výraznemu zhoršeniu koordinácie a kognitívnych funkcií, pričom
sedatívny účinok bol veľmi silný. Keď sa používa perorálny midazolam,
zvyčajne sa odporúča upraviť dávkovanie. Hoci sa neočakávajú žiadne
klinicky významné interakcie pri použití midazolamu na krátkodobú
sedáciu, ak sa intravenózny midazolam podáva súbežne s verapamilom
alebo diltiazemom, je potrebná opatrnosť.

? Makrolidové antibiotiká: Erytromycín a klaritromycín
Súbežné podávanie perorálneho midazolamu a erytromycínu alebo
klaritromycínu výrazne, približne štvornásobne, zvýšilo AUC midazolamu
a polčas eliminácie midazolamu sa viac ako zdvojnásobil, a to v
závislosti na štúdii. Pozorovali sa významné zmeny v psychomotorických
testoch, a preto sa vzhľadom na výrazne predĺžené zotavovanie odporúča
upraviť dávky perorálne podávaného midazolamu.

Pri podaní jedinej bolusovej dávky midazolamu na dosiahnutie
krátkodobej sedácie, erytromycín nezvýšil ani nepredĺžil účinok
midazolamu v klinicky významnej miere, hoci bol zaznamenaný významný
pokles plazmatického klírensu. Opatrnosť je potrebná, ak sa podáva
intravenózny midazolam súbežne s erytromycínom alebo klaritromycínom.
Nebola dokázaná klinicky významná interakcia medzi midazolamom a inými
makrolidovými antibiotikami.

? Cimetidín a ranitidín
Súbežné podávanie cimetidínu (v dávkach 800 mg/deň alebo vo vyšších
dávkach) a intravenózneho midazolamu mierne zvýšilo plazmatickú
koncentráciu v rovnovážnom stave, čo by mohlo viesť k predĺženému
zotavovaniu, zatiaľ čo súbežné podávanie ranitidínu nemalo žiadny
účinok. Cimetidín a ranitidín neovplyvnili farmakokinetiku perorálneho
midazolamu. Tieto údaje naznačujú, že intravenózny midazolam sa môže
podávať pri zvyčajných dávkach cimetidínu (t.j. 400 mg/deň) a
ranitidínu bez úpravy dávkovania.

? Sachinavir
Súbežné podanie jedinej intravenóznej dávky 0,05 mg/kg midazolamu po 3
alebo 5 dňoch podávania sachinaviru (1 200 mg dvakrát denne) u 12
zdravých dobrovoľníkov znížilo klírens midazolamu o 56 % a zvýšilo
polčas eliminácie zo 4,1 na 9,5 hod. Sachinavir zvýšil len subjektívne
účinky midazolamu (vizuálna analógová škála v položke “celkový účinok
lieku”).


Preto sa jediná bolusová dávka intravenózneho midazolamu môže podať v
kombinácii so sachinavirom. Počas predĺženej infúzie midazolamu sa
však odporúča znížiť celkovú dávku, aby sa zotavovanie nepredlžovalo
(pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

? Ďalšie inhibítory proteáz: ritonavir, indinavir, nelfinavir a
amprenavir
Nie sú dostupné žiadne /in vivo/ štúdie o interakciách intravenózneho
midazolamu a ďalších inhibítorov proteáz. Ak sa vezme do úvahy, že
sachinavir je spomedzi všetkých inhibítorov proteáz najslabším
inhibítorom CYP3A4, dávka midazolamu sa má počas predĺženej infúzie
systematicky znížiť, keď sa podáva v kombinácii s inými inhibítormi
proteáz ako je sachinavir.

? Lieky tlmiace CNS
Iné sedatíva môžu potencovať účinky midazolamu.
Farmakologické skupiny liekov tlmiacich CNS zahŕňajú opiáty (keď sa
používajú ako analgetiká, antitusiká alebo pri substitučnej liečbe),
antipsychotiká, ďalšie benzodiazepíny používané ako anxiolytiká alebo
hypnotiká, fenobarbital, antidepresíva so sedatívnym účinkom,
antihistaminiká a centrálne účinkujúce antihypertenzíva.

Keď sa midazolam kombinuje s inými sedatívami, má sa vziať do úvahy
dodatočný sedatívny účinok.

Navyše má byť dôkladne monitorované dodatočné zvýšenie respiračnej
tiesne v prípade súbežnej liečby opiátmi, fenobarbitalom alebo
benzodiazepínmi.

Alkohol môže výrazne zvýšiť sedatívny účinok midazolamu. Keď sa podáva
midazolam, má sa striktne vyhýbať alkoholu.

Iné interakcie

i.v. podávanie midazolamu znižuje minimálnu alveolárnu koncentráciu
(MAC) inhalačných anestetík, ktoré sú potrebné pri celkovej anestézii.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

O midazolame nie sú dostatočné údaje, na základe ktorých by sa stanovila
bezpečnosť počas gravidity. Štúdie na zvieratách nedokázali teratogénny
účinok, ale tak ako v prípade iných benzodiazepínov, aj pri tomto lieku sa
pozorovala fetotoxicita. Nie sú dostupné údaje o exponovaných graviditách
počas prvých dvoch trimestrov gravidity.
Bolo hlásené, že podávanie vysokých dávok midazolamu v poslednom trimestri
gravidity, počas pôrodu alebo na indukciu anestézie pri cisárskom reze má
nežiaduce účinky na matku alebo plod (riziko inhalácie u matky,
nepravidelnosti srdcového rytmu u plodu, hypotónia, slabá sacia schopnosť,
hypotermia a respiračná tieseň u novorodenca).
Okrem toho, u detí ktoré sa narodili matkám chronicky užívajúcim
benzodiazepíny počas posledného štádia gravidity, sa môže vyvinúť fyzická
závislosť a po narodení môže hroziť určité riziko symptómov z vysadenia.
Preto sa midazolam počas gravidity nemá používať, ak to nie je nevyhnutné.
Pri cisárskom reze sa treba midazolamu vyhnúť.

Pri podávaní midazolamu pri akejkoľvek operácii tesne pred pôrodom sa má
brať do úvahy riziko pre novorodenca.

Midazolam v malom množstve prechádza do materského mlieka. Dojčiace matky
sa majú informovať, aby prerušili dojčenie na 24 hodín po podaní
midazolamu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje môže byť nežiaduco
ovplyvnená sedatívnym účinkom, amnéziou, narušenou pozornosťou a narušenou
svalovou funkciou. Pred podaním midazolamu sa má pacient upozorniť, aby
neviedol vozidlo alebo neobsluhoval stroje až do úplného vymiznutia účinku
lieku. Lekár má rozhodnúť, kedy sa môže s týmito činnosťami pokračovať.
Odporúča sa, aby pacienta po prepustení domov niekto sprevádzal.

4.8 Nežiaduce účinky

Bolo hlásené (veľmi zriedkavo), že po injekcii midazolamu sa pozorovali
nasledujúce nežiaduce účinky:

/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/ kožné vyrážky, urtikária, svrbenie.

/Poruchy nervového systému a psychické poruchy:/ ospalosť a predĺžený
sedatívny účinok, znížená bdelosť, zmätenosť, eufória, halucinácie, únava,
bolesť hlavy, závrat, ataxia, pooperačná sedácia, anterográdna amnézia,
dĺžka ktorej je priamo úmerná podanej dávke. Anterográdna amnézia sa môže
vyskytnúť na konci procedúry a v ojedinelých prípadoch bola hlásená
predĺžená amnézia.

Boli hlásené paradoxné reakcie ako agitácia, mimovoľné pohyby (vrátane
tonických/klonických kŕčov a svalového tremoru), hyperaktivita,
nepriateľstvo, hnev, agresivita, záchvaty rozčúlenia a násilností, obzvlášť
u detí a starších pacientov.

U predčasne narodených detí a u novorodencov boli častejšie hlásené kŕče.
Používanie midazolamu - dokonca aj v terapeutických dávkach – môže po
predĺženom i.v. podávaní viesť k vzniku fyzickej závislosti, pričom náhle
prerušenie liečby môže byť sprevádzané symptómami z vysadenia lieku vrátane
kŕčov.

/Poruchy gastrointestinálneho traktu:/ nauzea, vracanie, čkanie, zápcha,
sucho v ústach.

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti a poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a/
/mediastína:/
závažné kardiorespiračné nežiaduce udalosti: respiračná tieseň, apnoe,
zastavenie dýchania a/alebo zastavenie srdca, hypotenzia, zmeny srdcového
rytmu, vazodilatačné účinky, dyspnoe, laryngospazmus.

Život ohrozujúce udalosti majú väčšiu pravdepodobnosť výskytu u dospelých
nad 60 rokov a u pacientov s už existujúcou respiračnou nedostatočnosťou
alebo s narušenou funkciou srdca, obzvlášť ak sa injekcia podáva príliš
rýchlo alebo ak sa podáva vysoká dávka (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia
a opatrenia pri používaní).

/Celkové poruchy:/ generalizované hypersenzitívne reakcie: kožné reakcie,
kardiovaskulárne reakcie, bronchospazmus, anafylaktický šok.

/Reakcie v mieste podania:/ erytém a bolesť v mieste podania injekcie,
tromboflebitída, trombóza.

4.9 Predávkovanie


/Symptómy/

Symptómy predávkovania sú prevažne zosilnením farmakologických účinkov;
ospalosť, duševná zmätenosť, letargia a svalová relaxácia alebo paradoxná
excitácia. Vážnejšími symptómami môžu byť areflexia, hypotenzia,
kardiorespiračná tieseň, apnoe a kóma.

/Liečba/
Vo väčšine prípadov je potrebné len monitorovať vitálne funkcie. Pri liečbe
predávkovania na jednotke intenzívnej starostlivosti sa má zvláštna
pozornosť venovať respiračným a kardiovaskulárnym funkciám. V prípade
závažnej intoxikácie sprevádzanej kómou alebo respiračnou tiesňou je
indikovaný antagonista benzodiazepínov flumazenil. Opatrnosť je potrebná
pri použití flumazenilu v prípade zmiešaného predávkovania a u pacientov s
epilepsiou, ktorí sú liečení benzodiazepínmi. Flumazenil sa nemá používať u
pacientov liečených tricyklickými antidepresívami, epileptogénnymi liekmi
ani u pacientov s odchýlkami EKG (predĺženie intervalu QRS alebo QT).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypnotiká a sedatíva: deriváty
benzodiazepínov, ATC kód: N05CD08.

Midazolam je derivát imidazobenzodiazepínovej skupiny. Voľná báza je
lipofilná látka so slabou rozpustnosťou vo vode.
Bázický dusík v 2. pozícii systému imidazobenzodiazepínového kruhu umožňuje
účinnej zložke midazolamu vytvárať s kyselinami soli rozpustné vo vode. Tie
tvoria stabilný a dobre tolerovaný injekčný roztok.
Farmakologický účinok midazolamu je charakterizovaný krátkym trvaním v
dôsledku rýchlej metabolickej transformácie. Midazolam má sedatívny a
uspávací účinok silnej intenzity. Má tiež anxiolytický, antikonvulzívny a
svalovo-relaxačný účinok.
Po i.m. alebo i.v. podaní sa pozoruje krátkodobá anterográdna amnézia
(pacient si nepamätá udalosti, ktorá sa stali počas maximálneho účinku
zlúčeniny).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia po i.m. injekcii/
Absorpcia midazolamu zo svalového tkaniva je rýchla a úplná. Maximálne
plazmatické koncentrácie sa dosiahnu do 30 minút. Absolútna biologická
dostupnosť po i.m. injekcii je vyše 90 %.

/Absorpcia po rektálnom podaní/
Midazolam sa po rektálnom podaní absorbuje rýchlo. Maximálna plazmatická
koncentrácia sa dosiahne približne o 30 minút. Absolútna biologická
dostupnosť je asi 50 %.

/Distribúcia/
Keď sa midazolam podáva formou i.v. injekcie, krivka plazmatickej
koncentrácie a času naznačuje jednu alebo dve rôzne fázy distribúcie.
Distribučný objem v rovnovážnom stave je 0,7 - 1,2 l/kg. 96 – 98 %
midazolamu sa viaže na plazmatické proteíny. Hlavná frakcia väzby na
plazmatické proteíny pripadá na albumín. Midazolam pomaly a v zanedbateľnej
miere prechádza do cerebrospinálnej tekutiny. Dokázalo sa, že u ľudí
midazolam pomaly prechádza cez placentu do krvného obehu plodu. Malé
množstvo midazolamu sa zistilo v materskom mlieku.

/Metabolizmus/
Midazolam sa takmer úplne eliminuje biotransformáciou. Frakcia dávky
extrahovanej pečeňou je približne 30 – 60 %. Midazolam je hydroxylovaný
pomocou izozýmu cytochrómu P4503A4, pričom hlavný urinárny a plazmatický
metabolit je alfahydroxymidazolam. Plazmatické koncentrácie
alfahydroxymidazolamu tvoria 12 % koncentrácií pôvodnej zlúčeniny.
Alfahydroxymidazolam je farmakologicky účinný, ale k účinkom intravenózneho
midazolamu prispieva len minimálne (asi 10 %).

/Eliminácia/
Polčas eliminácie midazolamu u zdravých dobrovoľníkov je 1,5 - 2,5 hodiny.
Plazmatický klírens je v rozsahu 300 - 500 ml/min. Midazolam sa vylučuje
najmä obličkami (60 – 80 % dávky podanej formou injekcie), pričom sa mení
na glukurokonjugovaný alfahydroxymidazolam. Menej ako 1 % dávky sa vylúči
do moču v nezmenenej forme. Polčas eliminácie alfahydroxymidazolamu je
kratší ako 1 hodina. Ak sa midazolam podáva formou i.v. infúzie, kinetika
eliminácie sa neodlišuje od kinetiky po podaní bolusovej injekcie.

/Farmakokinetika u osobitých populácií/

Starší pacienti
Polčas eliminácie sa u dospelých nad 60 rokov môže predĺžiť až
štvornásobne.

/Deti/
Miera rektálnej absorpcie u detí je podobná ako u dospelých, ale biologická
dostupnosť je nižšia (5 - 18 %). Polčas eliminácie po i.v. a rektálnom
podaní je u detí od 3 do 10 rokov kratší (1 - 1,5 hodín) v porovnaní s
dospelými. Tento rozdiel je v zhode so zvýšeným metabolickým klírensom u
detí.

/Novorodenci/
U novorodencov je polčas eliminácie v priemere 6 - 12 hodín, pravdepodobne
v dôsledku nezrelosti pečene, a klírens je znížený (pozri časť 4.4.
Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).

/Obézni pacienti/
Priemerný polčas u obéznych pacientov je vyšší v porovnaní s pacientami s
normálnou hmotnosťou (5,9 oproti 2,3 hodiny). To je spôsobené zvýšením
distribučného objemu približne o 50 %, upraveného pre celkovú telesnú
hmotnosť. Klírens u obéznych pacientov v porovnaní s pacientami s normálnou
hmotnosťou nie je výrazne odlišný.

/Pacienti so zhoršenou funkciou pečene/
Polčas eliminácie u cirhotických pacientov môže byť dlhší a klírens menší v
porovnaní s hodnotami u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4. Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní).

/Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek/
Polčas eliminácie u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je podobný ako
u zdravých dobrovoľníkov.

/Smrteľne chorí pacienti/
Polčas eliminácie midazolamu u smrteľne chorých pacientov je predĺžený až
šesťnásobne.

/Pacienti s nedostatočnosťou srdca/
Polčas eliminácie u pacientov s kongestívnym zlyhaním srdca je dlhší v
porovnaní so zdravými jedincami (pozri časť 4.4. Osobitné upozornenia a
opatrenia pri používaní).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pre lekárov predpisujúcich liek nie sú dostupné žiadne ďalšie významné
predklinické údaje okrem tých, ktoré sú už zahrnuté do iných častí SPC.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Chlorid sodný, kyselina chlorovodíková, voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie riediť inými roztokmi na parenterálne použitie ako sú
uvedené roztoky v časti 6.6.

V prípade zmiešania s inými liekmi sa ich kompatibilita pred podaním musí
skontrolovať.
Midazolam v roztokoch obsahujúcich bikarbonát vytvorí zrazeninu. Teoreticky
je injekčný roztok midazolamu nestabilný v roztokoch s neutrálnym alebo
zásaditým pH. Ak sa midazolam zmieša s albumínom, sodnou soľou amoxicilínu,
sodnou soľou ampicilínu, bumetamidom, dinátriumdexametazónfosfátom,
dimenhydrinátom, sodnou soľou floxacilínu, furosemidom,
hydrokortizónhydrogénsukcinát sodný, pentobarbital sodný, perfenazínom,
prochlorperazin-edisylátom, ranitidínom alebo sodnou soľou tiopentalu alebo
trimetoprim-sulfametoxazolom, vzniká okamžite biela zrazenina. Reakciou
sodnou soľou nafcilínu sa tvorí biela zrazenina, z ktorej sa následne
vytvorí zákal. Reakciou s ceftazidímom sa vytvorí zákal.
Reakciou s disodnou soľou metotrexátu sa tvorí žltá zrazenina. Reakciou
s klonidíniumchloridom sa tvorí oranžové sfarbenie. Reakciou so sodnou
soľou foskarnetu sa tvorí plyn.
Midazolam sa ďalej nesmie zmiešať s aciklovirom, alteplázou, disodnou soľou
acetazolamu, diazepamom, enoximonom, flekainidiumacetátom, fluorouracilom,
imipenemom, sodnou soľou mezlocilínu, sodnou soľou fenobarbitalu, sodnou
soľou fenytoínu, kanrenoátom draselným, sodnou soľou sulbaktamu,
teofylínom, trometamolom a urokinázou.

6.3 Čas použiteľnosti

Čas použiteľosti pred prvým otvorením

3 roky

Čas použiteľnosti po zriedení lieku.

Chemická a fyzikálna stabilita zriedeného lieku (pozri časť 6.6.) bola
preukázaná po dobu 72 hodín pri teplote 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa
nepoužije ihneď, za dobu a podmienky uchovávania zodpovedá používateľ. Za
normálnych okolností, to ale nemá byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 – 8
°C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo v kontrolovaných a validovaných
aseptických podmienkach.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampulka z bezfarebného skla typu I obsahujúca 1, 2, 3, 5, 10 alebo 18 ml
roztoku.

Veľkosť balenia:

Midazolam Chiesi 1 mg/ml:
10 x 2 ml/2 mg
10 x 5 ml/5 mg
10 x 10 ml/10 mg

Midazolam Chiesi 5 mg/ml:
10 x 1 ml/5 mg
10 x 2 ml/10 mg
10 x 3 ml/15 mg
10 x 5 ml/25 mg
10 x 10 ml/50 mg
10 x 18 ml/90 mg

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Injekcia je určená na jednorazové použitie u pacienta a má sa použiť
okamžite po otvorení. Injekcia sa nesmie použiť, pokiaľ sú prítomné
viditeľné častice. Akékoľvek nepoužité množstvo sa musí zlikvidovať.

Na kontinuálnu intravenóznu infúziu sa môže injekčný roztok midazolamu
zriediť v pomere 15 mg midazolamu k 100 - 1000 ml nasledujúcich infúznych
roztokov: 0,9 % NaCl, 5 % a 10 % glukóza a Ringerov roztok.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Chiesi Pharmaceuticals GmbH, Viedeň, Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Midazolam Chiesi 1 mg/ml: 57/0305/03-S
Midazolam Chiesi 5 mg/ml: 57/0307/03-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17.10.2003/25.11.2009 - bez obmedzenia platnosti


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2011