Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev. č.:
2010/07120


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Pharmastatin 10 mg
Pharmastatin 20 mg
Pharmastatin 40 mg
filmom obalené tablety
Atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Pharmastatin a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Pharmastatin
3. Ako užívať Pharmastatin
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Pharmastatin
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE PHARMASTATIN A NA ČO SA POUŽÍVA

Pharmastatin patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky
upravujúce hladinu lipidov (tukov) v krvi.

Pharmastatin sa používa na zníženie hladiny lipidov - konkrétne
cholesterolu a triglyceridov - v krvi, keď samotná diéta s nízkym
obsahom tukov a zmeny v životnom štýle nie sú dostatočne účinné. Ak
máte zvýšené riziko vzniku srdcového ochorenia, Pharmastatin sa tiež
môže použiť na zníženie tohto rizika, dokonca aj vtedy, keď máte
hladiny cholesterolu v norme. Počas liečby treba dodržiavať štandardnú
nízkocholesterolovú diétu.


2. SKÔR AKO UŽIJETE PHARMASTATIN

Neužívajte Pharmastatin
- keď ste alergický (precitlivený) na atorvastatín alebo na niektoré
podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie hladiny lipidov v krvi,
alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku - ich podrobný zoznam si
pozrite v časti 6.
- keď máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré ovplyvňuje pečeň.
- keď máte neobjasnené, abnormálne hodnoty krvných vyšetrení funkcie
pečene.
- keď ste žena v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu.
- keď ste tehotná alebo pokúšate sa otehotnieť.
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Pharmastatinu
Nasledujúce situácie sú dôvody, prečo Pharmastatin nemusí byť pre Vás
vhodný:
- ak ste mali cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu alebo ak máte
zmeny v mozgu po predchádzajúcej cievnej mozgovej príhode
- ak máte problémy s obličkami
- ak máte nedostatočnú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)
- ak ste mali opakované alebo neobjasnené bolesti svalov, alebo ak sa
svalové problémy v minulosti vyskytli u Vás alebo u Vašich pokrvných
príbuzných
- ak ste v minulosti mali svalové problémy počas liečby inými liekmi
znižujúcimi hladinu lipidov v krvi (napr. inými „statínmi“ alebo
„fibrátmi“)
- ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu
- ak ste v minulosti prekonali ochorenie pečene
- ak máte viac ako 70 rokov.

Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako začnete užívať
Pharmastatin
- ak trpíte závažným zlyhávaním dýchania.

Ak sa Vás týka ktorékoľvek z uvedeného, Váš lekár Vám bude musieť urobiť
krvné vyšetrenie pred a pravdepodobne aj počas Vašej liečby
Pharmastatinom, aby zistil, či máte riziko vzniku vedľajších účinkov na
svaly. Je známe, že riziko vzniku vedľajších účinkov na svaly napr.
rabdomyolýza sa zvyšuje, keď sa s Pharmastatinom súčasne užívajú
niektoré ďalšie lieky (pozrite si časť 2 „Užívanie iných liekov“).

Užívanie iných liekov
Niektoré lieky môžu zmeniť účinok Pharmastatinu, alebo ich účinok sa môže
zmeniť pôsobením Pharmastatinu. Tento druh interakcie (vzájomného
ovplyvňovania sa) môže spôsobiť zníženie účinnosti jedného alebo oboch
týchto liekov, či prípadne zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších
účinkov, vrátane vážneho, i keď zriedkavo sa vyskytujúceho stavu
spojeného s chradnutím svalov označovaného ako rabdomyolýza popísaných
v časti 4). Medzi takéto lieky patria:
- lieky pozmeňujúce spôsob fungovania imunitného systému, napr.
cyklosporín
- niektoré antibiotiká a antimykotiká (lieky proti plesňovým infekciám),
napr. erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol,
itrakonazol; vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina
fusidová
- iné lieky upravujúce hladinu lipidov v krvi, napr. gemfibrozil, iné
fibráty, kolestipol
- niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny
pektoris alebo vysokého krvného tlaku, napr. amlodipín, diltiazem;
lieky upravujúce srdcový rytmus, napr. digoxín, verapamil, amiodaron
- lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir atď.
- medzi iné lieky, o ktorých sa vie, že sa vzájomne ovplyvňujú
s atorvastatínom, patria: ezetimib (znižuje hladinu cholesterolu),
warfarín (ktorý znižuje zrážanlivosť krvi); perorálne (ústami užívané)
antikoncepčné tablety; stiripentol (liek na kŕče pri epilepsii),
cimetidin (na pálenie záhy a žalúdočný vred), fenytoín (na bolesť) a
antacidá (lieky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník a horčík)
- lieky dostupné bez lekárskeho predpisu, ako je ľubovník bodkovaný.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Pharmastatinu s jedlom a nápojmi
Pokyny ako užívať Pharmastatin pozrite v časti 3. Prosím vezmite do úvahy
nasledujúce informácie:

/Grapefruitová šťava/
Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne,
pretože veľké množstvo grapefruitovej šťavy môže zmeniť účinky
Pharmastatinu.

/Alkohol/
Počas užívania tohto lieku sa vyvarujte pitia príliš veľkého množstva
alkoholu. Podrobné informácie si pozrite v časti 2 „Buďte zvlášť
opatrný pri užívaní Pharmastatinu“.

Tehotenstvo a dojčenie
Pharmastatin neužívajte, ak ste tehotná, alebo ak sa pokúšate otehotnieť.
Pharmastatin neužívajte, ak ste v plodnom veku a nepoužívate účinný spôsob
antikoncepcie.

Pharmastatin neužívajte, ak dojčíte.

Bezpečnosť Pharmastatinu počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Tento liek za normálnych okolností neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť
vozidlo alebo obsluhovať stroje. Neveďte však vozidlo, ak tento liek
ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo. Nepoužívajte žiadne nástroje
ani neobsluhujte stroje, ak má tento liek vplyv na Vašu schopnosť
používať ich.


3. AKO UŽÍVAŤ PHARMASTATIN

Skôr ako začnete liečbu, Vám Váš lekár predpíše nízkocholesterolovú diétu,
ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Pharmastatinom.

Zvyčajná počiatočná dávka Pharmastatinu je 10 mg jedenkrát denne
u dospelých a detí nad 10 rokov. Túto dávku Vám môže lekár v prípade
potreby zvyšovať, až kým nebudete užívať pre Vás potrebné množstvo.
Váš lekár Vám bude upravovať dávku v 4-týždňových alebo dlhších
intervaloch. Najvyššia dávka Pharmastatinu je 80 mg jedenkrát denne pre
dospelých a 20 mg jedenkrát denne pre deti.

Tablety Pharmastatinu sa majú prehltnúť vcelku a zapiť vodou a môžu sa
užívať kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa
však užívať Vašu tabletu každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajte Pharmastatin presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

/Dĺžku liečby Pharmastatinom určí Váš lekár./

Ak si myslíte, že účinok Pharmastatinu je priveľmi silný alebo priveľmi
slabý, poraďte sa o tom, prosím, so svojím lekárom.

Ak užijete viac Pharmastatinu, ako máte
Ak náhodou užijete priveľa tabliet Pharmastatinu (viac, ako je Vaša
zvyčajná denná dávka), obráťte sa na svojho lekára alebo na najbližšiu
nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Pharmastatin
Ak zabudnete užiť dávku, stačí, ak užijete až Vašu ďalšiu plánovanú dávku
v obvyklom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Pharmastatin
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo ak by ste
chceli prerušiť liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Pharmastatin môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u Vás vyskytnú nasledujúce závažné vedľajšie účinky, prestaňte užívať
Vaše tablety a bezodkladne vyhľadajte lekára alebo choďte na pohotovosť
do najbližšej nemocnice.

Zriedkavé vedľajšie účinky: vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov:
- závažná alergická reakcia, ktorá spôsobí opuch tváre, jazyka a hrdla,
čo môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním.
- závažné ochorenie spojené so závažným olupovaním a opuchom kože,
tvorbou pľuzgierov na koži, ústach, očiach, pohlavných orgánoch
a horúčka. Kožná vyrážka s ružovo-červenými škvrnami, hlavne na
dlaniach alebo chodidlách, čo môže byť pľuzgier.
- svalová slabosť, citlivosť svalov alebo bolesť a hlavne ak sa zároveň
necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené
abnormálnym odbúravaním svalov, ktoré môže byť život ohrozujúce a môže
viesť k zlyhaniu obličiek.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000
používateľov:
- ak sa u Vás objaví nečakané alebo nezvyčajné krvácanie alebo tvorba
modrín, toto môže znamenať poškodenie pečene. Poraďte sa so svojím
lekárom ihneď ako to bude možné.

Ďalšie možné vedľajšie účinky pri užívaní Pharmastatinu:

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 používateľov):
- zápal horných dýchacích ciest, bolesť hrdla, krvácanie z nosa
- alergické reakcie,
- zvýšené hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si dôkladne
kontrolovať hladiny cukru v krvi), zvýšenie hladiny kreatinkinázy v
krvi
- bolesť hlavy,
- nevoľnosť, zápcha, plynatosť, tráviace ťažkosti, hnačka,
- bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta
- zmenené krvné testy, ktoré poukazujú na poruchu funkcie pečene.

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 1 000 používateľov):
- nechutenstvo, zvýšenie telesnej hmotnosti, znížené hladiny cukru v krvi
(ak máte cukrovku, musíte si dôkladne kontrolovať hladiny cukru v
krvi),
- močné mory, nespavosť
- závraty, necitlivosť alebo mravčenie v prstoch na rukách a nohách,
zníženie vnímania bolesti alebo dotyku, zmeny vo vnímaní chuti, strata
pamäti,
- poruchy videnia
- zvonenie v ušiach a/alebo hlave
- vracanie, grganie, bolesť brucha, pankreatitída (zápal podžalúdkovej
žľazy spôsobujúci bolesť brucha)
- hepatitída (zápal pečene)
- vyrážka, kožná vyrážka a svrbenie, žihľavka, vypadávanie vlasov,
- bolesť krku, svalová únava
- únava, pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudníku, opuch hlavne členkov
(edém), zvýšenie teploty
- prítomnosť bielych krviniek v moči.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov):
- poruchy videnia
- neočakávané krvácanie alebo tvorba krvných podliatin
- cholestáza (zožltnutie pokožky a očných bielok),
- poškodenie šľachy.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000
používateľov):
- alergická reakcia – príznaky môžu zahŕňať náhlu dýchavičnosť a bolesť
na hrudníku alebo dychovú nedostatočnosť, opuch očných viečok, tváre,
pier, úst, jazyka alebo hrdla, obtiaže s dýchaním, strata vedomia,
- strata sluchu,
- gynekomastia (zväčšenie prsníkov u mužov a žien).

Možné vedľajšie účinky hlásené pri užívaní niektorých statínov (podobné
lieky):
. poruchy spánku
. strata pamäti
. sexuálne ťažkosti
. depresia
. problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti
alebo horúčky

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ PHARMASTATIN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale
na ochranu pred svetlom.

Nepoužívajte Pharmastatin po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku
škatule a na fólii blistra po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Pharmastatin obsahuje

- Liečivo je atorvastatín.


Každá tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli
atorvastatínu).
Každá tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli
atorvastatínu).
Každá tableta obsahuje 40 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli
atorvastatínu).

- Ďalšie zložky sú: základ tablety: manitol (E 421), mikrokryštalická
celulóza, uhličitan vápenatý (E 170), povidón (typ K-30), sodná soľ
kroskarmelózy, nátriumlaurylsulfát, koloidný oxid kremičitý,
magnéziumstearát; filmotvorná vrstva: hypromelóza 6cP (E 464), oxid
titaničitý
(E 171), makrogol 6000.

Ako vyzerá Pharmastatin a obsah balenia

10 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 7 mm, filmom obalené tablety.
20 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 9 mm, filmom obalené tablety.
40 mg: Biele, podlhovasté, bikonvexné, 8,2 x 17 mm, filmom obalené tablety.

Blistre (OPA-ALU-PVC/ALU): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100,
200 (10 x 20), 500 tabliet pri všetkých silách.
Plastové fľaše (HPDE) s poistným patentným viečkom (LDPE): 10, 20, 30, 50,
100, 200 (10 x 20) tabliet pri všetkých silách.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Tento liek je dostupný ako 10 mg, 20 mg a 40 mg filmom obalené tablety.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko

Výrobcovia

Actavis ehf.
Reykjavíkurvegur 78
220 Hafnarfjördur
Island

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko

Balkanpharma – Dupnica AD
3 Samokovsko Šose
Dupnica 2600
Bulharsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko: ?????? 10 mg / 20 mg / 40 mg
Česká republika: Pharmtina 10 mg / 20 mg / 40 mg
Island: Pharmastatin
Maďarsko: Pharmastatin 10 mg / 20 mg / 40 mg
Poľsko: Pharmastatin
Rumunsko: Pharmastatin 10 mg / 20 mg / 40 mg comprimate filmate
Slovensko: Pharmastatin 10 mg / 20 mg / 40 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
07/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev. č.:
2010/07120, 2010/07118 a 2010/07122


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Pharmastatin 10 mg
Pharmastatin 20 mg
Pharmastatin 40 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje: 10 mg, 20 mg alebo 40 mg
atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
10 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 7 mm, filmom obalené tablety.
20 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 9 mm, filmom obalené tablety.
40 mg: Biele, podlhovasté, bikonvexné, 8,2 x 17 mm, filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia
Pharmastatin sa používa ako doplnok k diéte na zníženie zvýšených hladín
celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteínu B alebo
triglyceridov u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou, heterozygotnou
familiárnou hypercholesterolémiou alebo kombinovanou (zmiešanou)
hyperlipidémiou (typu IIa a IIb podľa Fredericksona), keď špeciálna diéta
alebo nefarmakologické opatrenia nepriniesli uspokojivé výsledky.

Pharmastatin je tiež indikovaný v kombinovanej liečbe, napr. s ďalšími
liekmi znižujúcimi hladiny LDL-cholesterolu, alebo ak iné opatrenia
znižujúce hladiny celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu nepriniesli
uspokojivé výsledky u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že
majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1),
ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začatím liečby atorvastatínom sa má pacient nastaviť na štandardnú
nízkocholesterolovú diétu a v tejto diéte má pokračovať aj počas liečby
atorvastatínom.

Dávka sa má určiť individuálne podľa východiskovej hodnoty LDL-
cholesterolu, cieľa liečby a pacientovej odpovede na liečbu.

Zvyčajná začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa má
vykonávať v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch. Maximálna dávka je
80 mg jedenkrát denne.

/Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia/

Pre väčšinu pacientov je postačujúca dávka Pharmastatinu 10 mg jedenkrát
denne. Terapeutický účinok sa prejaví do 2 týždňov a maximálny terapeutický
účinok sa zvyčajne dosiahne do 4 týždňov. Účinok je počas dlhodobej liečby
zachovaný.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia/

Pacienti majú začať liečbu Pharmastatinom 10 mg denne. Dávky sa majú určiť
individuálne a upravovať v 4-týždňových intervaloch až na 40 mg denne.
Potom sa dávka môže zvýšiť buď na maximálne 80 mg denne, alebo sa podáva
40 mg atorvastatínu jedenkrát denne v kombinácii so sekvestrantom žlčovej
kyseliny.

/Homozygotná familiárna hypercholesterolémia/
Sú dostupné iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiálnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín
sa má použiť ako doplnok k iným liečebným metódam na zníženie hladiny
lipidov (napr. aferézy lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL)), alebo keď
takéto liečebné metódy nie sú dostupné.

/Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia/

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť
potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce
súčasným odporúčaniam.

/Renálna insuficiencia/

Úprava dávky nie je potrebná (pozri časť 4.4).

/Poškodenie funkcie pečene/

Pharmastatin sa má u pacientov s poruchou funkcie pečene používať opatrne
(pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s aktívnym ochorením pečene je
použitie Pharmastatinu kontraindikované (pozri časť 4.3).


/Použitie u starších pacientov/


Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich
odporúčané dávky je podobná ako účinnosť pozorovaná v celkovej populácii.


/Použitie u detí a dospievajúcich/




/Hypercholesterolémia:/

Použitie u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami
s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti majú byť pravidelne
kontrolovaní, aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku nad 10 rokov sa odporúča začať dávkou 10 mg
atorvastatínu denne a dávku titrovať až do 20 mg denne. Titrácia sa má
u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na
liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov
liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú
obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 - 10 rokov sú obmedzené (pozri časť
5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako
10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

Spôsob podávania

Pharmastatin je na vnútorné použitie. Každá denná dávka atorvastatínu sa
užíva naraz celá a môže sa užívať v ktorýkoľvek čas dňa s jedlom alebo bez
jedla.

4.3 Kontraindikácie

Pharmastatin je kontraindikovaný:
- u pacientov s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z
pomocných látok tohto lieku.
- u pacientov s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasneným,
pretrvávajúcim zvýšením hodnôt sérových transamináz nad trojnásobok
hornej hranice referenčného rozpätia.
- u gravidných a dojčiacich žien a u žien vo fertilnom veku, ktoré
nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň
Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby
v pravidelných intervaloch počas liečby. Funkčné vyšetrenia pečene sa tiež
majú vykonať u pacientov, u ktorých vzniknú akékoľvek znaky alebo príznaky
možného poškodenia pečene. Pacientov, u ktorých sa zistia zvýšené hladiny
transamináz, treba sledovať, pokiaľ sa ich hodnoty neznormalizujú. Pri
pretrvávajúcom zvýšení hladín transamináz nad 3-násobok hornej hranice
referenčného rozpätia (ULN) sa má dávka Pharmastatinu znížiť alebo liečba
sa má ukončiť (pozri časť 4.8).

Pharmastatin sa má používať opatrne u pacientov, ktorí nadmerne požívajú
alkohol a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels“, SPARCL)

V /post-hoc/ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez
ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní
s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené
riziko sa pozorovalo najmä u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie
mali v anamnéze hemoragickú náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny
mozgový infarkt. U pacientov, ktorí majú v anamnéze hemoragickú náhlu
cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny mozgový infarkt, je pomer rizika
a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí
starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej
príhody (pozri časť 5.1)/./

Vplyv na kostrové svalstvo
Atorvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy môže mať
v zriedkavých prípadoch vplyv na kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré môžu progredovať do rabdomyolýzy, čo je
potenciálne fatálny stav charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt
kreatínfosfokinázy (CK) (nad 10-násobok ULN), do myoglobinémie
a myoglobinúrie, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek.

/Pred začiatkom liečby/

Atorvastatín sa má predpisovať opatrne pacientom s predispozičnými faktormi
na vznik rabdomyolýzy. Pred začatím liečby statínmi sa má hladina
kreatínfosfokinázy stanoviť v nasledujúcich prípadoch:
- porucha funkcie obličiek,
- hypotyreóza,
- pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových ochorení,
- pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou
statínmi alebo fibrátmi,
- pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo nadmerného
požívania alkoholu,
- potreba takéhoto vyšetrenia sa má zvážiť u starších pacientov (vo veku
> 70 rokov), ak sú u nich prítomné iné predispozičné faktory pre vznik
rabdomyolýzy,
- stavy, kde sa môžu vyskytnúť zvýšené plazmatické koncentrácie, ako sú
interakcie (pozri časť 4.5) a v špeciálnych populáciách vrátane
genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch sa riziko liečby musí starostlivo zvážiť vo vzťahu k
možnému prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie.

Ak je východisková hodnota CK významne zvýšená (na viac ako 5-násobok ULN),
liečba sa nesmie začať.

/Stanovenie hladín kreatínfosfokinázy/
Hladiny kreatínfosfokinázy (CK) sa nemajú stanoviť po namáhavom cvičení
alebo v prípade akejkoľvek možnej alternatívnej príčiny zvýšenia hladín CK,
keďže to sťažuje interpretáciu zistených hodnôt. Ak je východisková hodnota
CK významne zvýšená (na viac ako 5-násobok ULN), musí sa znovu stanoviť po
5 až 7 dňoch kvôli potvrdeniu výsledkov.

/Počas liečby/
- Pacientov treba požiadať, aby ihneď nahlásili bolesti svalov, svalové
kŕče alebo svalovú slabosť, najmä ak sú sprevádzané malátnosťou
alebo horúčkou.
- Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom,
musia sa u neho stanoviť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú
významne zvýšené (na viac ako 5-násobok ULN), liečba sa musí ukončiť.
- Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné ťažkosti, má sa
zvážiť prerušenie liečby, dokonca aj vtedy, ak sú hodnoty CK zvýšené
na ( 5-násobok ULN.
- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa znormalizujú, možno uvažovať o
opätovnom nasadení atorvastatínu alebo o nasadení alternatívneho
statínu, a to za použitia najnižšej dávky a pri súčasnom dôkladnom
sledovaní pacienta.
- Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde ku klinicky
významnému zvýšeniu hodnôt CK (nad desaťnásobok ULN), alebo v prípade
diagnostikovanej či suspektnej rabdomyolýzy.

/Súbežná liečba inými liekmi/

Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje pri súbežnom podávaní atorvastatínu a
liekov, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, akými sú
silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napríklad cyklosporín,
telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol,
vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV-proteáz vrátane
ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko
myopatie sa tiež môže zvýšiť pri súbežnom podávaní gemfibrozilu a iných
derivátov kyseliny fibrovej, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to
možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (neinteragujúce)
formy liečby.

V prípadoch, keď je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom
nevyhnutné, sa má starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Pre
pacientov užívajúcich ďalšie lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatickú
koncentráciu atorvastatínu, sa odporúča nižšia počiatočná dávka
atorvastatínu. V prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má podávať nižšia
maximálna dávka atorvastatínu a u týchto pacientov sa odporúča dôkladné
klinické monitorovanie (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto
počas liečby kyselinou fusidovou sa má zvážiť dočasné prerušenie liečby
atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Intersticiálna choroba pľúc

Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené
výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť 4.8).
Medzi jej prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové
zhoršenie zdravia (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že
u pacienta vznikla intersticiálna choroba pľúc, musí sa liečba statínmi
ukončiť.

Použitie u detí a dospievajúcich
Bezpečnosť pre vývoj v pediatrickej populácii neboli stanovené (pozri časť
4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný pomocou cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je
substrátom pre transportné proteíny napríklad pre transportér OATP1B1
hepatálneho vychytávania. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi
CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť k zvýšeniu plazmatickej
koncentrácie atorvastatínu a zvýšeniu rizika myopatie. Riziko môže byť
zvýšené a súbežné podávanie atorvastatínu s inými liekmi, ako sú deriváty
kyseliny fibrovej a ezetimib, ktoré môžu zapríčiniť myopatiu, (pozri časť
4.4).

/Inhibítory cytochrómu CYP3A4/

Ukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výraznému zvýšeniu
plazmatickej koncentrácie atorvastatínu (pozri Tabuľku 1 a špecifické
informácie dole). Ak je to možné, nemajú sa súbežne podávať silné
inhibítory CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín,
delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol
a inhibítory HIV-proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru,
indinaviru, darunaviru, atď.). V prípadoch kde je súbežné podávanie týchto
liekov s atorvastatínom nevyhnutné, sa odporúčajú nižšie počiatočné dávky
a majú sa brať do úvahy maximálne dávky atorvastatínu a odporúča sa
klinické sledovanie týchto pacientov (pozri Tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil
and flukonazol) môžu spôsobiť zvýšenie plazmatickej koncentrácie
atorvastatínu (pozri Tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie bolo pozorované
pri podávaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie,
ktoré hodnotili účinok amiodaronu alebo verapamilu na atorvastatín neboli
robené. Obidva lieky amiodaron i verapamil sú známymi inhibítormi CYP3A4 a
súbežné podávanie s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenie expozície
atorvastatínu. Preto by mala byť zvážená nižšia maximálna dávka
atorvastatínu a odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov pri
súbežnom podávaní stredne silných inhibítorov CYP3A4. Odporúča sa vhodné
klinické sledovanie po začatí liečby alebo pri úprave dávky inhibítora.

/Induktory cytochrómu CYP 3A4/

Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
efavirenzom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému
poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Kvôli duálnemu mechanizmu
účinku rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia transportéra
OATP1B1 hepatálneho vychytávania), odporúča sa súbežné podávanie
atorvastatínu s rifampicínom, keďže oneskorenie podania atorvastatínu po
podaní rifampicínu je spojené so signifikantným znížením plazmatických
koncentrácii atorvastatínu. Účinok rifampicínu na koncentráciu
atorvastatínu v hepatocytoch je avšak neznámy a ak je súbežné podávanie
nevyhnutné, u pacienta musí byť starostlivo sledovaná účinnosť.

/Inhibítory transportných proteínov/

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môže zvyšovať
systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibítorov
transportérov hepatálneho vychytávania na koncentrácie atorvastatínu
v hepatocytoch je neznámy. Ak je súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa
zníženie dávky a u pacienta musí byť starostlivo sledovaná účinnosť (pozri
tabuľku 1).

/Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrínovej/

Použitie fibrátov v monoterapii je občas spojené s postihnutím svalov,
vrátane rabdomyolýzy. Riziko vzniku tohto postihnutia môže byť zvýšené
súčasným užívaním derivátov kyseliny fibrínovej a atorvastatínu. Ak je
súbežné podávanie nevyhnutné, odporúča sa najnižšia dávka atorvastatínu na
dosiahnutie liečebného účinku a pacient musí byť starostlivo sledovaný
(pozri časť 4.4).

/Ezetimib/

Použitie ezetimibu v monoterapii je spojené s postihnutím svalov, vrátane
rabdomyolýzy. Riziko vzniku tohto postihnutia môže byť preto zvýšené
súčasným užívaním ezetimibu a atorvastatínu. Odporúča sa starostlivé
sledovanie pacienta.

/Kolestipol/

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (približne o 25 %) pri súbežnom podávaní kolestipolu
s atorvastatínom. Hypolipidemický účinok bol však pri súbežnom podávaní
atorvastatínu a kolestipolu väčší než pri podávaní oboch liečiv
v monoterapii.

/Kyselina fusidová/

Interakčné štúdie atorvastatínu a kyseliny fusidovej neboli vykonané. Tak
ako pri iných statínoch, postihnutie svalov, vrátane rabdomyolýzy, bolo
hlásené po uvedení atorvastatínu na trh, keď bol podávaný súčasne
s kyselinou fusidovou. Mechanizmus interakcie nie je známy. Pacienti majú
byť starostlivo sledovaní a je vhodné občasné prerušenie liečby
atorvastatínom. .

Účinok atorvastatínu na súbežne podávané lieky.

/Digoxín/

Súbežné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu mierne zvýšilo
rovnovážne plazmatické koncentrácie digoxínu. Pacientov užívajúcich digoxín
treba náležite monitorovať.

/Perorálne kontraceptíva/

Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnym kontraceptívom viedlo k
zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretindrónu a etinylestradiolu.

/Warfarín/

V klinickej štúdii u pacientov dlhodobo užívajúcich warfarín súbežné
podanie 80 mg atorvastatínu denne spôsobilo malé skrátenie protrombínového
času asi o 1,7 sekundy počas prvých 4 dní podávania, ktorý sa navrátil
k norme do 15 dní po začatí liečby atorvastatínom. Aj napriek tomu, že boli
hlásené iba ojedinelé prípady klinicky signifikantnej interakcie
antikoagulačných látok, protrombínový čas má byť stanovený pred začatím
liečby atorvastatínom u pacientov, ktorí užívajú antikoagulačné látky
kumarínového typu a dostatočne často po začatí liečby na to. aby bolo
zrejmé, že nedošlo k výraznej zmene protrombínového času. Po ustálení
protrombínového času, môže byť protrombínový čas sledovaný v bežných
intervaloch, ktoré sú odporučené u pacientov liečených antikoagulanciami
kumarínového typu. Pri zmene dávky atorvastatínu alebo pri prerušení
terapie sa má zopakovať rovnaký postup. Liečba atorvastatínom nebola
spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov,
ktorí nie sú liečení antikoagulanciami.

Tabuľka 1: Účinok iných súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku
atorvastatínu

|Iné súbežne |Atorvastatín |
|podávané lieky a | |
|dávkovanie | |
| |Dávka (mg) |Zmena AUC& |Klinické |
| | | |odporúčanie# |
|Tipranavir 500 mg|40 mg v deň 1, 10|^ 9,4 -násobne |V prípadoch, kde |
|BID/ Ritonavir |mg v deň 20 | |je súbežné |
|200 mg BID, 8 dní| | |podávanie |
|(deň 14 až 21) | | |s atorvastatínom |
| | | |nevyhnutné, |
| | | |neprekračujte |
| | | |dávku 10 mg |
| | | |atorvastatínu |
| | | |denne. Odporúča |
| | | |sa klinické |
| | | |sledovanie týchto|
| | | |pacientov. |
|Cyklosporín 5,2 |10 mg OD na 28 |^ 8,7 -násobne | |
|mg/kg/deň, |dní | | |
|stabilná dávka | | | |
|Lopinavir 400 mg |20 mg OD na 4 dni|^ 5,9 -násobne |V prípadoch, kde |
|BID/ Ritonavir | | |je súbežné |
|100 mg BID, 14 | | |podávanie |
|dní | | |s atorvastatínom |
| | | |nevyhnutné, sa |
| | | |odporúčajú nižšie|
| | | |udržovacie dávky |
| | | |atorvastatínu. |
| | | |Pri dávkach |
| | | |atorvastatínu nad|
| | | |20 mg, sa |
| | | |odporúča klinické|
| | | |sledovanie týchto|
| | | |pacientov. |
|Klaritromycín 500|80 mg OD na 8 dní|^ 4,4 -násobne | |
|mg BID, 9 dní | | | |
|Sachinavir 400 mg|40 mg OD na 4 dni|^ 3,9 -násobne |V prípadoch, kde |
|BID/ Ritonavir | | |je súbežné |
|(300 mg BID od | | |podávanie |
|dňa 5-7, zvýšenie| | |s atorvastatínom |
|na 400 mg BID v | | |nevyhnutné, sa |
|deň 8), dni 5-18,| | |odporúčajú nižšie|
|30 min po podaní | | |udržovacie dávky |
|atorvastatínu | | |atorvastatínu. Ak|
| | | |sú dávky |
| | | |atorvastatínu |
| | | |vyššie než 40 mg,|
| | | |odporúča sa |
| | | |klinické |
| | | |sledovanie týchto|
| | | |pacientov. |
|Darunavir 300 mg |10 mg OD na 4 dni|^ 3,3-násobne | |
|BID/ | | | |
|Ritonavir 100 mg | | | |
|BID, 9 dní | | | |
|Itrakonazol 200 |40 mg SD |^ 3,3 -násobne | |
|mg OD, 4 dni | | | |
|Fosamprenavir 700|10 mg OD na 4 dni|^ 2,5 -násobne | |
|mg BID/ Ritonavir| | | |
|100 mg BID, 14 | | | |
|dní | | | |
|Fosamprenavir |10 mg OD na 4 dni|^ 2,3 -násobne | |
|1400 mg BID, 14 | | | |
|dní | | | |
|Nelfinavir 1250 |10 mg OD na 28 |^ 1,7 -násobne ^ |Žiadne špecifické|
|mg BID, 14 dni |dní | |odporúčania. |
|Grapefruitová |40 mg, SD |^ 37% |Neodporúča sa |
|šťava, 240 ml OD | | |súbežné požívanie|
|* | | |veľkého množstva |
| | | |grapefruitovej |
| | | |šťavy a |
| | | |atorvastatínu. |
|Diltiazem 240 mg |40 mg, SD |^ 51% |Po začatí liečby |
|OD, 28 dní | | |alebo po zmene |
| | | |dávkovania |
| | | |diltiazemu sa |
| | | |odporúča vhodné |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie |
| | | |týchto pacientov.|
|Erytromycín 500 |10 mg, SD |^ 33%^ |Odporúča sa |
|mg QID, 7 dní | | |nižšia maximálna |
| | | |dávka a vhodné |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie u |
| | | |týchto pacientov.|
|Amlodipín 10 mg, |80 mg, SD |^ 18% |Žiadne špecifické|
|jednotlivá dávka | | |odporúčania. |
|Cimetidín 300 mg |10 mg OD na 4 |v menej ako 1%^ |Žiadne špecifické|
|QID, 2 týždne |týždne | |odporúčania. |
|Suspenzia antacíd|10 mg OD na 4 |v 35%^ |Žiadne špecifické|
|magnézia a |týždne | |odporúčania. |
|alumínium | | | |
|hydroxidu, 30 ml | | | |
|QID, 2 týždne | | | |
|Efavirenz 600 mg |10 mg na 3 dni |v 41% |Žiadne špecifické|
|OD, 14 dní | | |odporúčania. |
|Rifampin 600 mg |40 mg SD |^ 30% |V prípadoch keď |
|OD, 7 dní | | |je súbežné |
|(súbežne | | |podávanie |
|podávaný) | | |atorvastatínu s |
| | | |rifampinom |
| | | |nevyhnutné, sa |
| | | |odporúča klinické|
| | | |sledovanie. |
|Rifampin 600 mg |40 mg SD |v 80% | |
|OD, 5 dní (v | | | |
|oddelených | | | |
|dávkach) | | | |
|Gemfibrozil 600 |40 mg SD |^ 35% |Odporúča sa |
|mg BID, 7 dní | | |nižšia iniciálna |
| | | |dávka a klinické |
| | | |monitorovanie u |
| | | |týchto pacientov.|
|Fenofibrát 160 mg|40 mg SD |^ 3% |Odporúča sa |
|OD, 7 dní | | |nižšia iniciálna |
| | | |dávka a klinické |
| | | |monitorovanie u |
| | | |týchto pacientov.|

& Údaje udané ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi
súbežným podávaním a atorvastatínom samotným (napr. 1-násobne = žiadna
zmena). Údaje udané ako % zmeny predstavuje % relatívneho rozdielu
k atorvastatínu samotnému (napr. 0% = žiadna zmena).

# Pozri časť 4.4 a 4.5 pre klinický význam.

* Obsahuje jeden alebo viacero zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu
zvyšovať plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4.
Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy má taktiež za následok
zníženie AUC o 20,4% pre aktívny ortohydroxy metabolit. Veľké množstvá
grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne 5 dní) zvýšilo AUC atorvastatínu 2,5-
násobne a AUC aktívnej látky (atorvastatín a metabolity).

^ Primeraná aktivita celkového atorvastatínu

Zvýšenie je vyznačené ako “^”, zníženie ako “v”
OD = jedenkrát denne; SD = jednotlivá dávka; BID = dvakrát denne; QID =
štyrikrát denne
Tabuľka 2: Účinok atorvastatínu na farmakokinetiku iných súbežne podávaných
liekov

|Atorvastatin a |Iné súbežne podávané lieky |
|dávkovanie | |
| |Liek/ dávkovanie |Zmena AUC& |Klinické |
| |(mg) | |odporučenie |
|80 mg OD 10 dní |Digoxín 0,25 mg |^ 15% |Pacienti |
| |OD, 20 dní | |užívajúci digoxín|
| | | |by mali byť |
| | | |vhodne sledovaní.|
|40 mg OD 22 dní |Perorálne |^ 28% |Žiadne špecifické|
| |kontraceptíva OD,|^ 19% |odporúčania. |
| |2 mesiace | | |
| |- noretindrón 1 | | |
| |mg | | |
| |-etinyl estradiol| | |
| |35 ?g | | |
|80 mg OD 15 dní |* Fenazón, 600 mg|^ 3% |Žiadne špecifické|
| |SD | |odporúčania. |

& Údaje udané ako % zmeny predstavuje % relatívneho rozdielu
k atorvastatínu samotnému (napr. 0% = žiadna zmena)
* Súbežné podávanie viacerých dávok atorvastatínu a fenazónu ukázalo malý
alebo nezaznamenateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie je vyznačené ako “^”, zníženie ako “v”
OD = jedenkrát denne; SD = jednotlivá dávka

/Deti a dospievajúci/
Boli uskutočnené interakčné štúdie iba u dospelých. Rozsah interakcií u
detí a dospievajúcich nie je známy. Horeuvedené interakcie u dospelých
a upozornenia v časti 4.4 sa u detí a dospievajúcich majú vziať do úvahy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku musia používať vhodný typ antikoncepcie počas liečby
(pozri časť 4.3).

Gravidita

Pharmastatin je kontraindikovaný počas gravidity.(pozri časť 4.3).
Bezpečnosť počas gravidity nebola preukázaná (pozri časť 4.3). Neboli
vykonané žiadne kontrolované štúdie s atorvastatínom u gravidných žien.
Vyskytli sa ojedinelé hlásenia kongenitálnych anomálii pri intrauterínnej
expozícii inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Liečba atorvastatínom u matky môže znížiť hladiny mevalonátu u plodu, ktorý
je prekurzor biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces
a prerušenie liečby liekmi znižujúcimi hladinu tukov počas tehotenstva má
iba malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou
hypercholesterolémiou.

Preto sa Pharmastatin nemá používať u tehotných žien, u žien, ktoré sa
pokúšajú otehotnieť alebo majú podozrenie, že by mohli byť tehotné. Liečba
Pharmastatinom by mala byť prerušená počas tehotenstva alebo pokým nie je
stanovené, či žena nie je tehotná (pozri časť 4.3).

Dojčenie

Nie je známe, či sú atorvastatín alebo jeho metabolity vylučované do
materského mlieka. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu
a jeho metabolitov podobné koncentráciam v mlieku (pozri časť 5.3).
Z dôvodu potenciálnych závažných nežiaducich účinkov ženy užívajúce
Pharmastatin nesmú dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je
kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách atorvastatín nemal vplyv na mužskú ani ženskú
fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pharmastatin má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovanej klinickej štúdii s atorvastatínom u 16 066
pacientov (8755 liečených atorvastatínom vs. 7311 placebo skupina)
liečených priemerne 53 týždňov, 5,2% pacientov liečených atorvastatínom
prerušilo liečbu z dôvodu nežiaducich účinkov v porovnaní s 4,0% pacientov
liečených placebom.

Na základe údajov z klinických štúdii a rozsiahlej skúsenosti po uvedení
lieku na trh nasledujúca tabuľka udáva profil nežiaducich účinkov
atorvastatínu.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú zoradené podľa
nasledujúcej konvencie:
časté (( 1/100 až ( 1/10); menej časté (( 1/1 000 až ( 1/100); zriedkavé
(( 1/10 000 až ( 1/1 000); veľmi zriedkavé (? 1/10 000).

Infekcie a nákazy
Časté: nasofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Časté: alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hyperglykémia
Menej časté: hypoglykémia, zvýšenie telesnej hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy
Menej časté: nočné mory, nespavosť.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy
Menej časté: závraty, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia
Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia

Poruchy oka
Menej časté: nejasné videnie
Veľmi zriedkavé: porucha zraku.

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinitus
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: faryngolaryngeálna bolesť, epistaxia.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, flatulencia, dyspepsia, nauzea, hnačka
Menej časté: vracanie, bolesť brucha, grganie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: hepatitída
Zriedkavé: cholestáza
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: urtikária, kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózny exantém (vrátane
multiformného erytému),
Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna
nekrolýza.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče,
opuch svalov, bolesť chrbta
Menej časté: bolesť krku, svalová únava
Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendinopatia niekedy
skomplikovaná pretrhnutím šľachy.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: malátnosť, asténia, bolesť na hrudníku, periférny edém,
únava, horúčka.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: abnormálne pečeňové testy, zvýšenie
kreatínfosfokinázy v krvi
Menej časté: prítomnosť bielych krviniek v moči.

Tak ako pri užívaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, bol aj u pacientov
užívajúcich Pharmastatin hlásený vzostup hladín sérových transamináz. Tieto
zmeny boli zvyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby.
Klinicky významné (nad trojnásobok hornej hranice referenčného rozpätia)
zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených
Pharmastatinom. Toto zvýšenie bolo závislé od dávky a u všetkých pacientov
bolo reverzibilné.

K zvýšeniu hodnôt sérovej kreatínfosfokinázy (CK) nad 3-násobok hornej
hranice referenčného rozpätia došlo u 2,5 % pacientov liečených
Pharmastatinom 80 mg filmom obalené tablety, podobne ako pri užívaní iných
inhibítorov HMG-CoA reduktázy v klinických štúdiách. K zvýšeniu hodnôt nad
10-násobok hornej hranice referenčného rozpätia došlo u 0,4 % pacientov
liečených Pharmastatinom (pozri časť 4.4).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:
. poruchy spánku
. strata pamäti
. sexuálna dysfunkcia
. depresia
. ojedinelé prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, hlavne pri
dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci
Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa bezpečnostné údaje u 249
pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7
pacientov bolo mladších ako 6 rokov, 14 pacientov bolo vo veku medzi 6 a 9
rokmi a 228 pacientov vo veku medzi 10 a 17 rokmi.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšenie alanín aminotransferázy, zvýšenie
kreatínfosfokinázy v krvi.

Na základe dostupných údajov, častosť, typ a závažnosť nežiaducich účinkov
u detí sa očakáva, že budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú
obmedzené skúsenosti s dlhodobou bezpečnosťou u detí a dospievajúcich

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní Pharmastatinom neexistuje. Pokiaľ dôjde
k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby
začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať funkčné vyšetrenia pečene a
treba monitorovať hladiny CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne
viaže na plazmatické bielkoviny, hemodialýza zrejme významne nezvýši
vylučovanie atorvastatínu z organizmu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lipidy modifikujúce látky, inhibítory HMG-CoA
reduktázy
ATC kód: C10A-A05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento
enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A na mevalonát,
čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a
cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL)
a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou
hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a primárne sú katabolizované receptormi
s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA reduktázy a následne
inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov
na povrchu pečeňových buniek, čím sa urýchľuje vychytávanie a katabolizmus
LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín vyvoláva
výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s priaznivou
zmenou kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje
hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá zvyčajne neodpovedá na liečbu
hypolipidemikami.

V klinickej štúdii sledujúcej odpoveď na liečbu v závislosti od dávky sa
preukázalo, že atorvastatín znižuje koncentrácie celkového cholesterolu
(30 % - 46 %), LDL-cholesterolu (41 % - 61 %), apolipoproteínu B (34 % -
50 %) a triglyceridov (14 % - 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej
miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa
zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou,
nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami
vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu.

Bolo dokázané, že zníženie hladín celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu
a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod
a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiálna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňovej nezaslepenej štúdii pri paliatívnom použití
s prípadným predĺžením fázy s rôznym trvaním bolo zaradených 335 pacientov,
u 89 pacientov bola diagnostikovaná homozygotná familiárna
hypercholesterolémia. U týchto 89 pacientov, priemerné percento zníženia
LDL-C bolo približne 20%. Atorvastatín bol podávaní v dávkach až do 80
mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-
Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol
u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho
zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia
lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou
intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto
randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej
klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci
sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola
žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) -
0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001)
v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli
účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol
skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne
koncové ukazovatele (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt
myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
(“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7
(150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7
(110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu
celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001),
priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %,
p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín:
- 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 %
(pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej
skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 %
znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne koncové
ukazovatele nebol zisťovaný v tejto štúdii. Preto klinický význam týchto
výsledkov s ohľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych
príhod je neznámy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3 086 pacientov
(atorvastatín n = 1 538; placebo n = 1 548) s akútnym koronárnym syndrómom
(infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba
začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov.
Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného
primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny,
nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina
pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo
svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne
26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi
ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne koncové ukazovatele
nedosiahli samy o sebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %,
atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je
opísané v časti 4.8.


Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia


Účinok atorvastatínu na výskyt fatálnych a nefatálnych prípadov ischemickej
choroby srdca bol hodnotený v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm“ = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne
výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 -
79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy
pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ? 6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných
kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov,
fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového
príbuzného, TC:HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu
ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické
zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov
bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacientom sa podávala antihypertenzná liečba (buď amlodipín, alebo režim na
báze atenololu) a buď atorvastatín v dávke 10 mg denne (n = 5 168), alebo
placebo (n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet príhod|Zníženie | |
| |relatívneho | |absolútneho | |
|Príhoda |rizika (%) |(atorvastatí|rizika1 (%) |P-hodnot|
| | |n oproti | |a |
| | |placebu) | | |
|Fatálna ICHS plus |36 % |100 oproti |1,1 % |0,0005 |
|nefatálny IM | |154 | | |
|Všetky kardiovaskulárne|20 % |389 oproti |1,9 % |0,0008 |
|príhody | |483 | | |
|a revaskularizačné | | | | |
|zákroky | | | | |
|Všetky koronárne |29 % |178 oproti |1,4 % |0,0006 |
|príhody | |247 | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa významne neznížili (185
oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51).
V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval
pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,
pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková
a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30
a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa
významná interakcia s liečbou vyvolaná základnou antihypertenznou liečbou.
Výskyt primárneho cieľového ukazovateľa (fatálna ICHS plus nefatálny IM) sa
pri užívaní atorvastatínu významne znížil u pacientov liečených amlodipínom
(HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u tých, ktorí boli
liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na výskyt fatálnych a nefatálnych prípadov
kardiovaskulárnych chorôb sa tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito
zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii CARDS
(„Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ = Štúdia zameraná na podporný
účinok atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu
vo veku 40 - 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia
a s hodnotou LDL-cholesterolu ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a s hodnotou
triglyceridov (TG) ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň
1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,
retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom v dávke 10 mg denne (n = 1 428),
alebo placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet |Zníženie | |
| |relatívneho|príhod |absolútneho| |
|Príhoda |rizika (%) |(atorvastat|rizika1 (%)|P-hodnot|
| | |ín oproti | |a |
| | |placebu) | | |
|Závažné kardiovaskulárne |37 % |83 oproti |3,2 % |0,0010 |
|príhody (fatálny | |127 | | |
|a nefatálny AIM, tichý IM,| | | | |
|akútna smrť pri ICHS, | | | | |
|nestabilná angina | | | | |
|pectoris, CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia, náhla | | | | |
|cievna mozgová príhoda) | | | | |
|IM (fatálny a nefatálny |42 % |38 oproti |1,9 % |0,0070 |
|AIM, tichý IM) | |64 | | |
|Náhla cievna mozgová |48 % |21 oproti |1,3 % |0,0163 |
|príhoda (fatálna | |39 | | |
|a nefatálna) | | | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass;
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna
transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiaden rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo východiskovej hodnoty LDL-cholesterolu. Priaznivý
trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v skupine
užívajúcej placebo oproti 61 úmrtiam v skupine užívajúcej atorvastatín,
p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym
znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne
alebo placeba na výskyt náhlej cievnej mozgovej príhody u 4 731 pacientov,
ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak
(TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu
ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 -
92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná východisková hodnota LDL-
cholesterolu bola 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Priemerná hodnota LDL-
cholesterolu počas liečby atorvastatínom bola 73 mg/dl 1,9 mmol/l)
a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) počas liečby placebom. Medián sledovania bol
4,9 rokov.

Atorvastatín v dávke 80 mg znižoval riziko primárneho cieľového
ukazovateľa, ktorým bol výskyt fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej
mozgovej príhody, o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72 - 1,00; p = 0,05 alebo
0,84; 95 % IS, 0,71 - 0,99; p = 0,03 po úprave vzhľadom na východiskové
faktory) v porovnaní s placebom. Celková mortalita pri podávaní
atorvastatínu bola 9,1 % (216/2 365) oproti 8,9 % (211/2 366) pri placebe.

V /post-hoc/ analýze znižoval atorvastatín v dávke 80 mg výskyt ischemickej
náhlej cievnej mozgovej príhody (218/2 365, 9,2 % oproti 274/2 366, 11,6 %,
p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2 365, 2,3 % oproti 33/2 366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

Riziko vzniku hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali hemoragickú náhlu cievnu
mozgovú príhodu v anamnéze (7/45 pri atorvastatíne oproti 2/48 pri placebe;
HR 4,06; 95 % IS, 0,84 - 19,57) a riziko vzniku ischemickej náhlej cievnej
mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 pri atorvastatíne
oproti 2/48 pri placebe; HR 1,64; 95 % IS, 0,27 - 9,82).


Riziko vzniku hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie mali v anamnéze lakunárny
mozgový infarkt (20/708 pri atorvastatíne oproti 4/701 pri placebe; HR
4,99; 95 % IS, 1,71 - 14,61), ale u týchto pacientov bolo tiež znížené
riziko vzniku ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708
pri atorvastatíne oproti 102/701 pri placebe; HR 0,76; 95 % IS, 0,57 -
1,02). Je možné, že výsledné riziko vzniku náhlej cievnej mozgovej príhody
je zvýšené u pacientov s lakunárnym mozgovým infarktom v anamnéze, ktorí
užívajú 80 mg atorvastatínu/deň.


V podskupine pacientov s hemoragickou náhlou cievnou mozgovou príhodou v
anamnéze bola celková mortalita pri podávaní atorvastatínu 15,6 % (7/45)
oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s lakunárnym
mozgovým infarktom v anamnéze bola celková mortalita pri podávaní
atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701) pri placebe.

Deti a dospievajúci

/Heterozygotná familiálna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 6-17 rokov/

Osem týždňová nezaslepená štúdia na zhodnotenie farmakokinetiky,
farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerability atorvastatínu bola vykonaná
u detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiálnou
hypercholesterolémiou a východiskovými hodnotami LDL-C ( 4 mmol/l. Celkovo
bolo zaradených 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov. Skupina
A zahŕňala 15 detí vo veku od 6 do 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1.
Skupina A zahŕňala 24 detí vo veku od 10 do 17 rokov a v Tannerovom štádiu
( 2.


Počiatočná dávka atorvastatínu bola 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet v
skupine A a 10 mg denne vo forme tablety v skupine B. Dávka atorvastatínu
sa mohla zdvojnásobiť ak jedinec nedosiahol cieľové hodnoty LDL-C
< 3,35 mmol/l vo 4.týždni a ak bol atorvastatín dobre tolerovaný.


Priemerné hodnoty LDL-C, celkového cholesterolu, VLDL-C a Apo B sa znížili
v 2.týždni u všetkých jedincov. U jedincov, u ktorých bola dávka
zdvojnásobená, bolo pozorované ešte výraznejšie zníženie už po 2 týždňoch
pri prvom meraní po zvýšení dávky. Priemerné percento zníženia lipidových
parametrov bolo podobné v obidvoch skupinách bez ohľadu na to, či jedinec
dostával pôvodnú iniciálnu dávku alebo zdvojnásobenú dávku. V priemere v
8.týždni, percento zmeny s ohľadom na východiskovú hodnotu LDL-C a
celkového cholesterolu bolo približne 40%, respektíve 30%, v rozmedzí
expozícií.

/Heterozygotná familiálna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 10-17 rokov/

V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s nasledujúcou
nezaslepenou fázou, bolo 187 chlapcov a postmenarchiálnych dievčat vo veku
od 10 do17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) heterozygotnou familiálnou
hypercholesterolémiou (FH) alebo závažnou hypercholesterolémiou
randomizovaných na skupinu, ktorá dostávala atorvastatín (n=140) alebo
placebo (n=47) 26 týždňov a potom dostávali atorvastatín 26 týždňov.
Dávkovanie atorvastatínu (jedenkrát denne) bolo 10 mg prvé 4 týždne
a titrovaná až na 20 mg ak hladiny LDL-C boli > 3,36 mmol/l. Atorvastatín
signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C,
triglyceridov a apolipoproteínu B počas 26 týždňovej dvojito zaspelenej
fázy. Priemerné dosiahnuté hodnoty LDL-C boli 3,38 mmol/l (v rozmedzí:
1,81-6,26 mmol/l) v skupine liečenej atorvastatínom v porovnaní s
5,91 mmol/l (v rozmedzí: 3,93-9,96 mmol/l) v skupine dostávajúcej placebo
počas 26 týždňovej dvojito zaspelenej fázy.

Ďalšia pediatrická štúdia atorvastatín versus kolestipol u pacientov
s hypercholesterolémiou vo veku 10-18 rokov ukázala, že atorvastatín (N=25)
spôsobil signifikantné zníženie LDL-C v 26.týždni (p<0,05) v porovnaní s
kolestipolom (N=31).

Štúdii paliatívneho použitia u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou
(vrátane homozygótnej hypercholesterolémie) zahŕňala 46 pediatrických
pacientov liečených atorvastatínom a titrovaných podľa odpovede (niektorí
jedinci dostávali 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL-
cholesterol sa znížil o 36%.

Dlhodobá účinnosť liečby atorvastatínom u detí na zníženie morbidity a
mortality v dospelosti nebola stanovená.

Európska lieková agentúra upustila od povinnosti dodania výsledkov štúdii
s atorvastatínom u detí vo veku od 0 do 6 rokov pri liečbe heterozygotnej
familiálnej hypercholesterolémie a u detí od 0 do 18 rokov pri liečbe
homozygotnej familiálnej hypercholesterolémie, kombinovanej (zmiešanej)
hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii
kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2, informácie pri použití u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 až 2 hodín. Rozsah
absorpcie sa zvyšuje úmerne dávke atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú
filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 -
99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu
je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita voči HMG-CoA
reduktáze je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná
presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo metabolizmu pri prvom
prechode liečiva pečeňou.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín
sa viaže na plazmatické bielkoviny z ( 98 %.

Metabolizmus

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto-
a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta-oxidácie. Okrem iných
ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. V podmienkach
/in vitro/ je inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovanými
metabolitmi rovnocenná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 %
cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči HMG-CoA reduktáze sa pripisuje
aktívnym metabolitom.

Vylučovanie

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej
metabolizácii. Atorvastatín však zrejme nepodlieha významnej
enterohepatálnej recirkulácii. U ľudí je priemerný polčas eliminácie
atorvastatínu z plazmy približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity voči
HMG-CoA reduktáze je približne 20 až 30 hodín vďaka príspevku aktívnych
metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

/Starší pacienti:/ Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych
metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých
osôb, pričom účinky na hladiny lipidov boli porovnateľné s účinkami
u populácie mladších pacientov.

/Deti a dospievajúci:/ V nezaslepenej 8-týždňovej štúdii, v Tannerovom
štádiu 1 (N=15) a v Tannerovom štádiu ? 2 (N=24) boli pediatrický pacienti
(vo veku 6-17 rokov) s heterozygotnou familiálnou hypercholesterolémiou
a východiskovým LDL-C ? 4 mmol/l liečení 5 alebo 10 mg žuvacími tabletami
atorvastatínu alebo 10 alebo 20 mg filmom obalenými tabletami atorvastatínu
jedenkrát denne. Jediným signifikantným kovariátom vo farmakokinetickom
modely populácie, ktorá dostávala atorvastatín bola telesná hmotnosť.
Klírens atorvastatínu podaného perorálne u detí sa ukázal byť podobný ako
u dospelých pri prepočítaní vzhľadom na telesnú hmotnosť. Rovnaké zníženie
LDL-C a celkového cholesterolu bolo pozorované pri expozícií atorvastatínu
a o-hydroxyatorvastatínu.

/Pohlavie:/ Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa
líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie
Cmax a približne o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky
významné a nemajú za následok žiadne klinicky významné rozdiely v účinkoch
na hladiny lipidov medzi mužmi a ženami.

/Renálna insuficiencia:/ Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické
koncentrácie atorvastatínu alebo jeho aktívnych metabolitov ani na ich
účinok na hladiny lipidov.

/Hepatálna insuficiencia:/ Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (hodnota Cmax približne 16-násobne
a hodnota AUC približne 11-násobne) u pacientov s chronickým ochorením
pečene zapríčineným konzumáciou alkoholu (stupeň B Childovej-Pughovej
klasifikácie).

/SLOC1B1 polymorfizmus:/ Spracovanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy v
pečeni vrátane atorvastatínu, zahŕňa OATP1B1 prenášač. U pacientov
s polymorfizmom SLCO1B1 je riziko zvýšenej expozície atorvastatínu, čo môže
viesť k zvýšenému riziku vzniku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).
Polymorfizmus v géne, ktorý kóduje OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CCje spojený s 2,4-
násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tejto
genotypovej varianty (c.521TT). U týchto pacientov je takisto možné
geneticky zhoršené spracovanie atorvastatínu v pečeni. Možné následky na
účinnosť sú neznáme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín nevykazoval mutagénny a klastogénny potenciál v 4 testoch in
vitro a 1 in vivo teste. Atorvastatín nebol u potkanov karcinogénny, avšak
vysoké dávky u myší (6 až 11-násobne vyššia AUC0-24h než je dosiahnutá
u ľudí pri najvyšších dávkach) ukázali vznik hepatocelulárnych adenómov
u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samičiek.
V experimentálnych štúdiách na zvieratách sa ukázalo, že inhibítory HMG-CoA
reduktázy môžu vplývať na vývoj embrya alebo plodu. U potkanov, zajacov
a psov atorvastatín nemal žiadny účinok na fertilitu a nebol teratogénny,
avšak pri dávkach toxických pre matku bola pozorovaná toxicita pre plod
u potkanov a zajacov. Vývoj mláďat potkanov bol oneskorený a ich
postnatálne prežívanie bolo skrátené počas expozície mláďat vysokým dávkam
atorvastatínu. U potkanov bol zaznamenaný prechod lieku placentou.
U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu podobné ako
v materskom mlieku. Nie je známe, či je atorvastatín alebo jeho metabolity
vylučovaný do materského mlieka u ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Základ tablety
Manitol (E 421)
Mikrokryštalická celulóza
Uhličitan vápenatý (E 170)
Povidón (typ K-30)
Sodná soľ kroskarmelózy
Nátriumlaurylsulfát
Koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva
Hypromelóza 6 cP (E464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 6000.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

5. Druh obalu a obsah balenia

Blistre (OPA-ALU-PVC/ALU): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100,
200 (10 x 20), 500 tabliet pri všetkých silách.
Plastové fľaše (HPDE) s poistným plastovým viečkom (LDPE): 10, 20, 30, 50,
100, 200 (10 x 20) tabliet pri všetkých silách.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Pharmastatin 10 mg: 31/0620/08-S
Pharmastatin 20 mg: 31/0621/08-S
Pharmastatin 40 mg: 31/0622/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

14.11.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2011.