Písomná informácia pre používateľov


Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2010/02524-
ZME
Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2011/02334-
ZME


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUžÍVATEľOV


Certican 0,1 mg dispergovateľné tablety
Certican 0,25 mg dispergovateľné tablety

Everolimus

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Certican a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Certican
3. Ako užívať Certican
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Certican
6. Ďalšie informácie





1. ČO JE CERTICAN A NA ČO SA POUžÍVA


Liečivo Certicanu je everolimus.

Everolimus patrí do skupiny liečiv označovaných ako imunosupresíva. Používa
sa na zabránenie odvrhnutia transplantovanej obličky alebo srdca imunitným
systémom tela. Certican sa používa spolu s inými liekmi, napríklad
cyklosporínom a kortikosteroidmi.


2. SKÔR AKO UžIJETE CERTICAN

Neužívajte Certican
- keď ste alergický (precitlivený) na everolimus alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Certicanu, ktoré sú uvedené v časti 6 tejto písomnej
informácie pre používateľov.
- keď ste alergický (precitlivený) na sirolimus.
Ak sa Vás niečo z uvedeného týka, povedzte o tom svojmu lekárovi a neužite
Certican.




Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Certicanu

- Lieky, ktoré tlmia imunitný systém tak ako Certican, môžu znížiť
schopnosť tela bojovať proti infekciám. Odporúča sa, aby ste sa
poradili so svojím lekárom alebo transplantačným centrom pri horúčke,
celkovej nevoľnosti alebo miestnych príznakoch, napríklad kašli alebo
pocite pálenia pri močení, ktoré sú závažné alebo pretrvávajú niekoľko
dní.
- Lieky, ktoré tlmia imunitný systém tak ako Certican, zvyšujú riziko
vzniku rakoviny, najmä kože a lymfatického systému. Preto obmedzujte
vystavenie sa slnečnému a UF (ultrafialovému) svetlu nosením
primeraného ochranného odevu a častým nanášaním prostriedkov s vysokým
ochranným faktorom proti slnečnému žiareniu.
- Váš lekár bude sledovať funkciu Vašich obličiek, množstvo tukov a cukru
v krvi, ako aj množstvo bielkovín vo Vašom moči.
- Ak máte ťažkosti s pečeňou alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré
mohlo postihnúť Vašu pečeň, povedzte o tom svojmu lekárovi. Možno bude
musieť upraviť dávku Certicanu, ktorú užívate.
- Ak sa u Vás vyskytnú príznaky ochorenia dýchacej sústavy (napríklad
kašeľ, ťažkosti s dýchaním a sipot), povedzte o tom svojmu lekárovi.
Váš lekár môže rozhodnúť, či a ako má pokračovať Vaša liečba Certicanom
a/alebo či potrebujete iné lieky na liečbu tohto ochorenia.
- Certican môže znížiť tvorbu spermií u mužov a zhoršiť tak schopnosť
splodiť deti. Tento účinok je spravidla vratný. Pacienti, ktorí chcú
splodiť deti, sa majú o svojej liečbe porozprávať so svojím lekárom.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu ovplyvniť spôsob účinkovania Certicanu v tele. Ak
užívate niektorý z nasledujúcich liekov, je veľmi dôležité, aby ste o tom
povedali svojmu lekárovi:
. ďalšie imunosupresívne lieky okrem cyklosporínu alebo kortikosteroidov,
. antibiotiká, napríklad rifampicín, rifabutín, klaritromycín,
erytromycín alebo telitromycín,
. protivírusové lieky, napríklad ritonavir, efavirenz, nevirapín
používané na liečbu AIDS, nelfinavir, indinavir alebo amprenavir,
. lieky používané na liečbu hubových infekcií, napríklad vorikonazol,
flukonazol, ketokonazol alebo itrakonazol,
. lieky používané na liečbu epilepsie, napríklad fenytoín, fenobarbital
alebo karbamazepín,
. lieky používané na liečbu vysokého krvného tlaku alebo ťažkostí so
srdcom, napríklad verapamil, nikardipín alebo diltiazem,
. lieky používané na zníženie cholesterolu v krvi, napríklad atorvastatín
alebo pravastatín,
. ľubovník bodkovaný, liek rastlinného pôvodu používaný na liečbu
depresie.
. ak potrebujete ochranné očkovanie (vakcináciu), najprv sa porozprávajte
so svojím lekárom.


Užívanie Certicanu s jedlom a nápojmi


Prítomnosť jedla môže ovplyvniť množstvo vstrebaného Certicanu. Na udržanie
stálej hladiny vo Vašom tele užívajte Certican vždy rovnakým spôsobom. Ak
ho užívate s jedlom, mali by ste ho vždy užívať s jedlom, ak ho užívate
nalačno, mali by ste ho vždy užívať nalačno.





Neužívajte Certican s grapefruitovou šťavou alebo s grapefruitom.
Ovplyvňujú spôsob účinkovania Certicanu v tele.


Tehotenstvo a dojčenie
Keď ste tehotná, neužívajte Certican, pokiaľ si Váš lekár nemyslí, že je to
jednoznačne potrebné. Ak ste žena, ktorá môže otehotnieť, používajte
spoľahlivú metódu antikoncepcie počas liečby Certicanom a ešte 8 týždňov po
skončení liečby.

Ak si myslíte, že môžete byť tehotná, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom skôr, ako užijete Certican.

Počas užívania Certicanu nedojčite. Nie je známe, či Certican prechádza do
materského mlieka.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje.


Dôležité informácie o niektorých zložkách Certicanu

Dispergovateľné tablety Certican obsahujú laktózu. Ak neznášate niektoré
cukry (napríklad glukózu, galaktózu, laktózu), porozprávajte sa o tom so
svojím lekárom skôr, ako užijete Certican.



3. AKO UžÍVAť CERTICAN


Váš lekár presne určí, akú dávku Certicanu máte užívať a kedy ju máte
užívať.

Vždy užívajte Certican presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.




Koľko Certicanu užívať

- Zvyčajná začiatočná dávka je 1,5 mg/deň.
- Obvykle býva rozdelená na dve čiastkové dávky, jednu ráno a jednu
večer.


Ako užívať Certican

Certican sa užíva len vnútorne.
Prvú dávku tohto lieku užite čo najskôr po transplantácii.
Tablety užívajte spolu s cyklosporínom v mikroemulzii.
Nezameňte dispergovateľné tablety Certican za tablety Certican bez toho,
aby ste o tom vopred povedali svojmu lekárovi.

- Pridajte dispergovateľné tablety Certican k približne 25 ml vody
v plastovom pohári.
- Najväčšie množstvo Certicanu, ktoré možno dispergovať v 25 ml vody, je
1,5 mg.
- Počkajte 2 minúty, aby sa tablety rozpustili, a pred vypitím obsah
pohára opatrne premiešajte.
- Pohár ihneď vypláchnite ďalšími 25 ml vody a všetku vodu vypite.

Dohľad počas Vašej liečby Certicanom
Váš lekár možno upraví Vašu dávku v závislosti od toho, koľko Certicanu je
vo Vašej krvi, ako aj od toho, ako dobre reagujete na liečbu. Lekár Vám
bude pravidelne robiť krvné skúšky, ktorými sa stanoví množstvo everolimusu
a cyklosporínu vo Vašej krvi. Lekár tiež bude dôsledne sledovať Vašu
funkciu obličiek, tuky v krvi, cukor v krvi a tiež množstvo bielkovín
v moči.

Ak užijete viac Certicanu, ako máte
Ak užijete viac tohto lieku, ako máte, okamžite o tom povedzte svojmu
lekárovi.

Ak zabudnete užiť Certican
Ak ste zabudli užiť dávku Certicanu, užite ju ihneď, keď si spomeniete, a
potom užite ďalšiu dávku v obvyklom čase. Poraďte sa so svojím
lekárom. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať Certican
Neprestaňte užívať tablety, pokiaľ Vám to neodporučí Váš lekár. Tento liek
budete musieť užívať tak dlho, pokiaľ budete potrebovať lieky na tlmenie
imunity, ktoré zabránia odvrhnutiu Vašej transplantovanej obličky alebo
srdca. Ak prestanete užívať Certican, zvýši sa riziko, že Vaše telo odvrhne
transplantovaný orgán.

Starší ľudia (vo veku 65 a viac rokov)

Skúsenosti s podávaním Certicanu starším ľuďom sú obmedzené.


Deti a dospievajúci (vo veku 2 – 17 rokov)
Použitie Certicanu u detí a dospievajúcich sa neodporúča, pretože nie je
dosť skúseností s užívaním Certicanu u tejto vekovej skupiny.



4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY


Tak ako všetky lieky, aj Certican môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Pretože Certican užívate spolu s inými liekmi, nie je vždy jasné, či
vedľajšie účinky spôsobuje Certican, alebo iné lieky.

Nasledujúce vedľajšie účinky vyžadujú okamžité lekárske ošetrenie:
- zápal pľúc
- infekcie
- alergické reakcie
- trombotická mikroangiopatia
Ak sa u Vás vyskytne niektorý z nasledujúcich príznakov:
- pretrvávajúce alebo zhoršujúce sa príznaky na pľúcach/ pri dýchaní ako
kašeľ, ťažkosti s dýchaním alebo sipot,
- horúčka, rozrušenosť, bolesti na hrudi alebo v oblasti brucha, zimnica,
pálivý pocit pri močení,
- opuch tváre, pier, jazyka alebo hrdla,
- podliatiny alebo krvácanie bez zjavnej príčiny,
- ťažkosti s prehĺtaním,
- kožné vyrážky,
- bolesť, neobvyklé teplo, opuch alebo mokvanie operačnej rany
prestaňte užívať Certican a okamžite o tom povedzte svojmu lekárovi.

K ďalším hláseným vedľajším účinkom patria:

Veľmi časté /(postihujú/ /viac ako 1 z 10 pacientov)/
- vysoká hladina tukov v krvi,
- nízky počet bielych krviniek, čo zvyšuje riziko infekcie,
- hromadenie tekutiny pod blanou okolo srdca, ktoré, ak je závažné, môže
zhoršiť schopnosť srdca prečerpávať krv,
- hromadenie tekutiny okolo pľúc a v hrudnej dutine, ktoré, ak je
závažné, môže spôsobiť dýchavičnosť.

Časté /(postihujú 1 až 10 zo 100 pacientov)/
- infekcie, napríklad infekcie pľúc, infekcie močových ciest, hubové
infekcie alebo otrava krvi,
- nízky počet červených krviniek a krvných doštičiek,
- poruchy zrážavosti krvi,
- poškodenie funkcie obličiek sprevádzané nízkym počtom krvných doštičiek
a červených krviniek, s kožnými vyrážkami alebo bez nich
(trombocytopenická purpura/hemolytický uremický syndróm),
- hnačka,
- nutkanie na vracanie,
- vracanie,
- bolesť žalúdka (brucha),
- zápal podžalúdkovej žľazy,
- celková bolesť,
- hromadenie tekutiny v tkanivách,
- vznik krvnej zrazeniny (trombóza),
- zrazenina v krvnej cieve obličky, ktorá môže spôsobiť stratu štepu,
väčšinou počas prvých 30 dní po transplantácii obličky,
- vysoký tlak krvi,
- cysta obsahujúca lymfu,
- akné,
- zhoršené hojenie rany,
- žihľavka (urtikária) a iné príznaky alergie (angioedém),
- vznik cukrovky (vysoká hladina cukru v krvi),
- bolestivé miesta v ústach,
- bielkovina v moči,
- impotencia.

Menej časté /(postihujú/ /menej ako 1 zo 100 pacientov a viac ako 1 z 1 000/
/pacientov):/
- bolesť svalov,
- vyrážky,
- infekcie rany,
- zničenie červených krviniek,
- znížené počty krviniek (príznakom môže byť slabosť, podliatiny a časté
infekcie),
- nízka hladina testosterónu,
- zápal pľúc,
- zápal pečene,
- žltačka,
- abnormálne výsledky testov funkcie pečene,
- zhoršenie funkcie obličiek,
- zápal obličiek.

Zriedkavé /(postihujú/ /menej ako 10 a viac ako 1 z 10 000 pacientov):/
- abnormálne hromadenie bielkovín v pľúcach (príznakom môže byť
pretrvávajúci suchý kašeľ, únava a ťažkosti s dýchaním),
- zápal krvných ciev.

Môžu sa vyskytnúť aj vedľajšie účinky, ktoré si neuvedomíte, napríklad
abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení, vrátane testov funkcie
obličiek. Preto Vám lekár bude robiť krvné skúšky, aby sledoval akékoľvek
zmeny vo Vašich obličkách počas liečby Certicanom.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ CERTICAN

. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
. Neužívajte Certican po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli
po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
. Uchovávajte blistrové balenia v pôvodnej škatuli na ochranu pred
svetlom a vlhkosťou.
. Nepoužite balenie Certicanu, ktoré je poškodené alebo nesie stopy
nedovoleného zaobchádzania.
. Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.
Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť
životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Certican obsahuje
- Liečivo je everolimus. Každá dispergovateľná tableta obsahuje 0,1 mg
alebo 0,25 mg everolimusu.
- Ďalšie zložky sú:
- Certican 0,1 mg dispergovateľné tablety: butylhydroxytoluén (E321),
magnéziumstearát, monohydrát laktózy (1 mg), hypromelóza, krospovidón,
bezvodý koloidný oxid kremičitý a bezvodá laktóza (72 mg).
- Certican 0,25 mg dispergovateľné tablety: butylhydroxytoluén (E321),
magnéziumstearát, monohydrát laktózy (2 mg), hypromelóza, krospovidón,
bezvodý koloidný oxid kremičitý a bezvodá laktóza (179 mg).

Ako vyzerá Certican a obsah balenia
- Certican 0,1 mg dispergovateľné tablety sú biele až žltkasté,
mramorované, okrúhle, ploché tablety s vyrazeným označením “I” na
jednej a “NVR” na druhej strane.
- Certican 0,25 mg dispergovateľné tablety sú biele až žltkasté,
mramorované, okrúhle, ploché tablety s vyrazeným označením “JO” na
jednej a “NVR” na druhej strane.

Dispergovateľné tablety Certican sa dodávajú v baleniach, ktoré obsahujú
50, 60, 100 alebo 250 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť
uvedené na trh. Certican je dostupný aj vo forme tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

Tento liek je registrovaný v členských štátoch EHP pod nasledujúcimi
názvami:
Rakúsko Certican
Belgicko Certican
Cyprus Certican
Česká republika Certican
Dánsko Certican
Estónsko Certican
Fínsko Certican
Francúzsko Certican
Nemecko Certican
Grécko Certican
Maďarsko Certican
Island Certican
Taliansko Certican
Lotyšsko Certican
Lichtenštajnsko Certican
Litva Certican
Malta Certican
Holandsko Certican
Nórsko Certican
Poľsko Certican
Portugalsko Certican
Slovensko Certican
Slovinsko Certican
Španielsko Certican
Švédsko Certican



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v máji
2012.

NASLEDUJÚCA INFORMÁCIA JE URČENÁ LEN PRE ZDRAVOTNÍCKYCH PRACOVNÍKOV

Informácia o použití a manipulácii s dispergovateľnými tabletami

Podanie v 10 ml perorálnej striekačke. Vložte dispergovateľné tablety
Certican do striekačky. Maximálne množstvo Certicanu, ktoré možno
dispergovať v 10 ml striekačke, je 1,25 mg. Pridajte vodu po značku 5 ml.
Jemne pretrepávajte 90 sekúnd. Po dispergovaní podajte priamo do úst.
Striekačku vypláchnite 5 ml vody a podajte ich do úst. Potom vypite 10 až
100 ml vody alebo zriedeného sirupu.

Podanie v plastovom pohári. Pridajte dispergovateľné tablety Certican
do plastového pohára, v ktorom je približne 25 ml vody. Maximálne množstvo
Certicanu, ktoré možno dispergovať v plastovom pohári s objemom 25 ml, je
1,5 mg. Nechajte pohár stáť približne 2 minúty, aby sa tablety rozpadli.
Pred vypitím obsah pohára opatrne premiešajte. Pohár ihneď vypláchnite
ďalšími 25 ml vody a všetku vodu vypite.

Podanie nazogastrickou sondou. Vložte dispergovateľné tablety Certican do
malej plastovej kadičky, v ktorej je 10 ml vody. Opatrne premiešavajte
počas 90 sekúnd. Disperziu nasajte do striekačky a injikujte pomaly (v
priebehu 40 sekúnd) do nazogastrickej sondy. Kadičku (a striekačku) 3-krát
vypláchnite 5 ml vody a vodu injikujte do sondy. Nakoniec sondu
prepláchnite 10 ml vody. Nazogastrická sonda sa má po podaní Certicanu
uzavrieť najmenej na 30 minút.

Ak sa nazogastrickou sondou podáva aj cyklosporín v mikroemulzii, má sa
tiež podať skôr ako Certican. Tieto dva lieky sa nemajú miešať.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2010/02524-
ZME
Schválený text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2011/02334-
ZME

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Certican 0,1 mg dispergovateľné tablety
Certican 0,25 mg dispergovateľné tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá dispergovateľná tableta obsahuje everolimus 0,1/0,25 mg.
Každá dispergovateľná tableta obsahuje 1/2 mg monohydrátu laktózy a 72/179
mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Dispergovateľná tableta
Dispergovateľné tablety sú biele až žltkasté, mramorované, okrúhle, ploché
so zrezanými hranami.
0,1 mg: vyrazené označenie “I” na jednej a “NVR” na druhej strane
0,25 mg: vyrazené označenie “JO” na jednej a “NVR” na druhej strane


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Certican je indikovaný na profylaxiu rejekcie orgánu u dospelých pacientov
s nízkym až stredne vysokým imunologickým rizikom po alogénnej
transplantácii obličky alebo srdca. Certican sa má používať v kombinácii
s cyklosporínom v mikroemulzii a kortikosteroidmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Certicanom majú začať a viesť len lekári, ktorí majú skúsenosti
s imunosupresívnou liečbou po transplantácii orgánov a ktorí majú prístup k
monitorovaniu hladín everolimusu v plnej krvi.

Dospelí pacienti: Ako začiatočný dávkovací režim sa všeobecne u pacientov
po transplantácii obličky a srdca odporúča 0,75 mg dvakrát denne, ktoré sa
podajú čo najskôr po transplantácii. Denná dávka Certicanu sa má vždy
podávať perorálne, rozdelená na dve čiastkové dávky, vždy buď s jedlom,
alebo bez jedla (pozri časť 5.2) a v rovnakom čase, ako cyklosporín
v mikroemulzii (pozri /Terapeutické monitorovanie liečiva/).

Certican je určený len na perorálne užívanie.

Ďalšie pokyny, pozri časť 6.6.

U pacientov, ktorí dostávajú Certican, môže byť potrebné upraviť dávkovanie
v závislosti od dosiahnutých hladín v krvi, znášanlivosti, individuálnej
odpovede, zmeny súčasne podávaných liekov a klinickej situácie. Dávku možno
upravovať v 4 – 5-dňových intervaloch (pozri /Terapeutické monitorovanie/
/liečiva/).

Černošskí pacienti: Incidencia epizód akútnej rejekcie potvrdených biopsiou
bola významne vyššia u černochov v porovnaní s pacientmi inej rasy.
Obmedzené informácie naznačujú, že u černošských pacientov môže byť
potrebná vyššia dávka Certicanu na dosiahnutie podobnej účinnosti ako
u pacientov inej rasy (pozri časť 5.2). V súčasnosti sú údaje o účinnosti
a bezpečnosti príliš obmedzené, aby umožnili osobitné odporúčania pre
použitie everolimusu u černošských pacientov.

Deti a dospievajúci: Nie sú dostatočné skúsenosti, aby bolo možné odporučiť
použitie Certicanu u detí a dospievajúcich. Sú dostupné obmedzené
informácie o pediatrických pacientoch po transplantácii obličky (pozri časť
5.2).

Starší pacienti ((65 rokov): Klinické skúsenosti u pacientov vo veku >65 sú
obmedzené. Hoci údaje sú obmedzené, nie sú zjavné rozdiely vo
farmakokinetike everolimusu u pacientov vo veku (65-70 rokov (pozri časť
5.2).

Pacienti s poškodením funkcie obličiek: Nevyžaduje sa úprava dávkovania
(pozri časť 5.2).

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Údolné hladiny everolimusu v plnej
krvi sa majú dôsledne monitorovať u pacientov so zhoršenou funkciou pečene.
U pacientov s miernym až stredne ťažkým poškodením pečene (A alebo B podľa
Childa-Pugha) sa má dávka znížiť na polovicu normálnej dávky pri dosiahnutí
dvoch z nasledujúcich hodnôt: bilirubín >34 (mol/l (>2 mg/dl), albumín
<35 g/l (<3,5 g/dl), INR >1,3 (predĺženie protrombínového času >4 sek).
Ďalšie titrovanie dávky má byť založené na terapeutickom monitorovaní
liečiva (pozri časť 5.2). Everolimus sa nehodnotil u pacientov s ťažkým
poškodením funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha, pozri časť 4.4).

Terapeutické monitorovanie liečiva: Pri everolimuse sa odporúča rutinné
monitorovanie terapeutickej hladiny liečiva v plnej krvi. Podľa analýzy
expozície-účinnosti a expozície-bezpečnosti pacienti dosahujúci v plnej
krvi údolné hladiny everolimusu (3,0 ng/ml majú nižšiu incidenciu akútnej
rejekcie potvrdenej biopsiou po transplantácii obličky aj srdca v porovnaní
s pacientmi, ktorých údolné hladiny sú nižšie ako 3,0 ng/ml. Ako horná
hranica terapeutického rozmedzia sa odporúča 8 ng/ml. Expozícia vyššia ako
12 ng/ml sa nesledovala. Tieto odporúčané rozmedzia everolimusu sú
stanovené chromatografickými metódami.

Monitorovanie koncentrácií everolimusu v krvi je zvlášť dôležité
u pacientov s poškodením funkcie pečene, pri súčasnom podávaní silných
induktorov a inhibítorov CYP3A4, pri zmene liekovej formy a/alebo pri
výraznom znížení dávkovania cyklosporínu (pozri časť 4.5). Koncentrácie
everolimusu môžu byť o niečo nižšie po podaní dispergovateľných tabliet.

Pri úprave dávkovania Certicanu sa má optimálne vychádzať z údolných hladín
stanovených >4-5 dní po predchádzajúcej zmene dávkovania. Cyklosporín
interaguje s everolimusom, a tak dôsledkom môže byť pokles hladín
everolimusu, ak sa expozícia cyklosporínu výrazne zníži (t.j. údolná
koncentrácia <50 ng/ml).

Odporúčania pre dávkovanie cyklosporínu pri transplantácii obličky:
Certican sa nemá dlhodobo používať spolu s plnými dávkami cyklosporínu.
Zníženie expozície cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky
liečených Certicanom zlepšuje funkciu obličky. Na základe skúseností
získaných v štúdii A2309 sa má so znižovaním expozície cyklosporínu začať
ihneď po transplantácii s nasledujúcimi odporúčanými rozmedziami údolných
koncentrácií v plnej krvi:

Transplantácia obličky: odporúčané cieľové rozmedzia údolných koncentrácií
cyklosporínu
v krvi

|Cieľová C0 (ng/ml) |1. mesiac |2.-3. mesiac |4.-5. mesia|6.-12. mesi|
|cyklosporínu | | |c |ac |
|Skupiny Certicanu |100-200 |75-150 |50-100 |25-50 |


(Stanovené koncentrácie C0 a C2 sú uvedené v časti 5.1 Farmakodynamické
vlastnosti).

Pred znížením dávky cyklosporínu je potrebné sa uistiť, že rovnovážne
údolné koncentrácie everolimusu v plnej krvi sú rovné alebo vyššie ako
3 ng/ml.

O podávaní Certicanu pri údolných koncentráciách cyklosporínu nižších ako
50 ng/ml alebo hladinách C2 nižších ako 350 ng/ml v udržiavacej fáze sú
obmedzené údaje. Ak pacient netoleruje zníženie expozície cyklosporínu, má
sa prehodnotiť pokračovanie užívania Certicanu.

Odporúčania pre dávkovanie cyklosporínu pri transplantácii srdca:

U pacientov po transplantácii srdca sa má v udržiavacej fáze znížiť dávka
cyklosporínu podľa tolerancie, aby sa zlepšila funkcia obličiek. Ak je
zhoršovanie funkcie obličiek progresívne alebo ak je vypočítaný klírens
kreatinínu <60 ml/min, režim liečby sa má upraviť. U pacientov po
transplantácii srdca môže byť dávka cyklosporínu založená na údolných
hladinách cyklosporínu v krvi. Skúsenosti so zníženými hladinami
cyklosporínu v krvi, pozri časť 5.1.

Pri transplantácii srdca sú obmedzené údaje o podávaní Certicanu pri
údolných koncentráciách cyklosporínu 50-100 ng/ml po 12 mesiacoch.

Pred znížením dávky cyklosporínu je potrebné sa uistiť, že rovnovážne
údolné koncentrácie everolimusu v plnej krvi sú rovné alebo vyššie ako
3 ng/ml.

4.3 Kontraindikácie

Certican je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na
everolimus, sirolimus alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vedenie liečby imunosupresie
Certican sa podával v klinických skúšaniach súčasne s cyklosporínom
v mikroemulzii, basiliximabom a kortikosteroidmi. Certican v kombinácii
s inými ako uvedenými imunosupresívami sa v dostatočnej miere neskúmal.

Certican sa v dostatočnej miere nesledoval u pacientov s vysokým
imunologickým rizikom.

Kombinácia s tymoglobulínovou indukciou
Absolútna obozretnosť sa odporúča pri indukcii tymoglobulínom (králičí
imunoglobulím proti ľudským tymocytom) a liečebnom režime
Certican/cyklosporín/steroidy. V klinickom skúšaní sa u podskupiny
pacientov prijímajúcich srdcový transplantát (štúdia A2310, pozri časť
5.1), ktorým bola podaná indukčná liečba králičím imunoglobulínom proti
ľudským tymocytom, pozorovala v prvých troch mesiacoch po transplantácii
zvýšená incidencia závažných infekcií vrátane fatálnych infekcií.

Závažné a oportúnne infekcie
U pacientov liečených imunosupresívami, vrátane liečby Certicanom, je
zvýšené riziko vzniku oportúnnych infekcií (bakteriálnych, plesňových,
vírových a protozoálnych). Medzi tieto ochorenia patrí nefropatia vyvolaná
BK vírusom a progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) vyvolaná JC
vírusom. Tieto infekcie sú často spojené s vysokou celkovou
imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným stavom až fatálnemu koncu,
čo lekár musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze
imunokompromitovaných pacientov so zhoršenou funkciou obličiek
a neurologickými symptómami. U pacientov liečených Certicanom boli hlásené
fatálne infekcie a sepsa (pozri časť 4.8).
V klinických skúšaniach s Certicanom bola po dobu prvých 12 mesiacov po
transplantácii podávaná profylaktická antimikrobiálna liečba proti
pneumónii vyvolanej /Pneumocystis jiroveci (carinii)/. Profylaxia proti
cytomegalovírusu (CMV) bola odporúčaná počas prvých 3 mesiacov po
transplantácii, najmä u pacientov so zvýšením rizikom CMV ochorení.

Závažné poškodenie funkcie pečene
Farmakokinetika everolimusu sa nesledovala u pacientov s ťažkým poškodením
funkcie pečene. Odporúča sa dôsledne monitorovať údolné koncentrácie
everolimusu v plnej krvi u pacientov so zhoršenou funkciou pečene.

Interakcia so silnými inhibítormi a induktormi CYP3A4
Súčasné podávanie so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ketokonazolom,
itrakonazolom, vorikonazolom, klaritromycínom, telitromycínom, ritonavirom)
a induktormi CYP3A4 (napr. rifampicínom, rifabutínom) sa neodporúča, pokiaľ
prínos nie je väčší ako riziko.

Odporúča sa monitorovať údolné koncentrácie everolimusu v plnej krvi vždy
pri súčasnom podávaní s induktormi alebo inhibítormi CYP3A4 a po ich
vysadení (pozri časť 4.5).

Lymfómy a iné malignity
U pacientov, ktorí dostávajú režim imunosupresívnych liekov vrátane
Certicanu, je zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože
(pozri časť 4.8). Absolútne riziko zjavne súvisí skôr s trvaním
a intenzitou imunosupresie, ako s použitím určitého lieku. Pacientov je
potrebné pravidelne vyšetrovať na neoplazmy kože a poučiť ich, aby
minimalizovali expozíciu UV žiareniu a slnečnému svetlu a používali
primerané ochranné prostriedky proti slnečnému žiareniu.

Hyperlipidémia
Použitie Certicanu s cyklosporínom v mikroemulzii u pacientov po
transplantácii sa spájalo so zvýšením sérového cholesterolu
a triacylglycerolov, ktoré si môže vyžiadať liečbu. Pacientov, ktorí
dostávajú Certican, treba vyšetrovať na hyperlipidémiu a ak je to potrebné,
liečiť ich hypolipidemikami a primerane upraviť ich stravu (pozri časť
4.5). Pomer rizika a prínosu treba uvážiť u pacientov s potvrdenou
hyperlipidémiou pred začatím imunosupresívneho režimu, ktorého súčasťou je
Certican. Podobne sa má prehodnotiť pomer rizika a prínosu pokračovania v
liečbe Certicanom u pacientov s ťažkou refraktérnou hyperlipidémiou.

Pacientov, ktorým sa podáva inhibítor HMG-CoA-reduktázy a/alebo fibrát, je
potrebné sledovať na možný vznik rabdomyolýzy a iných nežiaducich účinkov,
ako sú opísané v súhrnoch charakteristických vlastností daných liekov
(pozri časť 4.5).

Angioedém
Certican sa dával do súvislosti so vznikom angioedému. Vo väčšine hlásených
prípadov pacienti súbežne dostávali inhibítory ACE.

Nefrotoxicita
Certican s plnou dávkou cyklosporínu zvyšuje riziko poruchy funkcie
obličiek. V kombinácii s Certicanom sa vyžaduje použitie znížených dávok
cyklosporínu, aby sa zabránilo poruche funkcie obličiek.

Pravidelné monitorovanie funkcie obličiek sa odporúča u všetkých pacientov.
Primeraná úprava imunosupresívneho režimu, zvlášť zníženie dávky
cyklosporínu, sa má uvážiť u pacientov so zvýšenými hladinami kreatinínu
v sére. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom podávaní iných liekov so známym
škodlivým účinkom na funkciu obličiek.

Proteinúria
Použitie Certicanu s cyklosporínom u /de novo/ príjemcov transplantátu
obličky sa dávalo do súvislosti so zvýšenou proteinúriou. Riziko a zvyšuje
s vyššími koncentráciami everolimusu v krvi.

U pacientov po transplantácii obličky s miernou proteinúriou počas
udržiavacej imunosupresívnej liečby zahŕňajúcej inhibítor kalcineurínu
(CNI) sa vyskytli správy o zhoršujúcej sa proteinúrii, keď sa CNI nahradil
Certicanom. Po vysadení Certicanu a opätovnom začatí liečby CNI sa
pozorovala reverzibilita. Bezpečnosť a účinnosť zmeny liečby z CNI na
Certican u takýchto pacientov sa nestanovili.

Pacientov, ktorí dostávajú Certican, je potrebné monitorovať pre
proteinúriu.

Trombóza obličkového štepu
Zvýšené riziko trombózy obličkových tepien a žíl, ktorá spôsobila stratu
štepu, sa zaznamenalo väčšinou počas prvých 30 dní po transplantácii.

Komplikácie hojenia rany
Certican, tak ako aj iné inhibítory mTOR, môže zhoršiť hojenie zvýšením
výskytu potransplantačných komplikácií, napr. dehiscencie rany, hromadenia
tekutiny a infekcie rany, ktoré si môžu vyžiadať ďalší chirurgický zákrok.
Lymfokéla je najčastejšie hlásenou takouto udalosťou u prijímateľov
transplantovanej obličky a vyskytuje sa častejšie u pacientov s vyšším
indexom telesnej hmotnosti. Výskyt perikardového a pleurálneho výpotku je
zvýšený u prijímateľov transplantovaného srdca.

Trombotická mikroangiopatia/Trombotická trombocytopenická
purpura/Hemolytický uremický syndróm
Súbežné podanie Certicanu s inhibítorom kalcineurínu (CNI) môže zvýšiť
riziko hemolytického uremického syndrómu/trombotickej trombocytopenickej
purpury/trombotickej mikroangiopatie vyvolanej CNI.

Vakcinácia: Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na vakcináciu. Počas
liečby imunosupresívami vrátane everolimusu môže byť vakcinácia menej
účinná. Použitiu živých vakcín je potrebné sa vyhnúť.

Intersticiálna pľúcna choroba/Neinfekčná pneumonitída
Diagnóza intersticiálnej pľúcnej choroby (ILD) sa má vziať do úvahy
u pacientov, u ktorých sú prítomné symptómy poukazujúce na infekčný zápal
pľúc, ktorí však nereagujú na antibiotickú liečbu a u ktorých sa
príslušnými vyšetreniami vylúčili infekčné, nádorové a iné, s liekom
nesúvisiace príčiny. Pri Certicane sa zaznamenali prípady ILD, ktorá zmizla
po prerušení podávania lieku pri liečbe glukokortikoidmi alebo bez nej
(pozri časť 4.8).

Novovzniknutý diabetes mellitus
Zistilo sa, že Certican po transplantácii zvyšuje riziko novovzniknutého
diabetes mellitus. U pacientov liečených Certicanom sa majú dôsledne
monitorovať koncentrácie glukózy v krvi.

Neplodnosť u mužov
V literatúre sú správy o reverzibilnej azoospermii a oligospermii
u pacientov liečených inhibítormi mTOR. Keďže predklinické toxikologické
štúdie ukázali, že everolimus môže znížiť spermatogenézu, neplodnosť
u mužov sa musí vziať do úvahy ako potenciálne riziko dlhodobej liečby
Certicanom.

Riziko intolerancie pomocných látok
/Dispergovateľné tablety Certican obsahujú laktózu./ Pacienti so zriedkavými
dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, závažného deficitu laktázy
alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Everolimus sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4 v pečeni a do
istej miery v črevnej stene a je substrátom pumpy na odliv mnohých liečiv,
glykoproteínu P. Preto absorpciu a následnú elimináciu systémovo
absorbovaného everolimusu môžu ovplyvniť mnohé liečivá, ktoré vplývajú na
CYP3A4 a/alebo glykoproteín P. Súčasná liečba silnými inhibítormi
a induktormi 3A4 sa neodporúča. Inhibítory glykoproteínu P môžu znižovať
odliv everolimusu z črevných buniek a zvyšovať koncentrácie everolimusu
v krvi. Everolimus je /in vitro/ kompetitívnym inhibítorom CYP3A4 a CYP2D6,
potenciálne zvyšujúcim koncentrácie liečiv eliminovaných týmito enzýmami.
Preto je potrebná opatrnosť pri súčasnom podávaní everolimusu a substrátov
3A4 a 2D6 s úzkym terapeutickým indexom. Všetky štúdie interakcií /in/
/vivo/ sa vykonali bez súčasne podávaného cyklosporínu.

Cyklosporín (inhibítor CYP3A4/PgP): Biologická dostupnosť everolimusu sa
významne zvýšila súčasným podaním cyklosporínu. V štúdii jednorazového
podania zdravým jedincom cyklosporín v mikroemulzii (Neoral) zvýšil AUC
everolimusu o 168% (rozmedzie 46% až 365%) a Cmax o 82% (rozmedzie 25% až
158%) v porovnaní s podaním samotného everolimusu. Úprava dávky everolimusu
môže byť potrebná, ak sa zmení dávka cyklosporínu (pozri časť 4.2).
Certican mal klinicky malý vplyv na farmakokinetiku cyklosporínu
u pacientov po transplantácii obličky a srdca, ktorí dostávali cyklosporín
v mikroemulzii.

Rifampicín (induktor CYP3A4): Predchádzajúce opakované podávanie
rifampicínu zdravým jedincom, po ktorom nasledovala jednorazová dávka
Certicanu, zvýšilo klírens everolimusu takmer 3-násobne a znížilo Cmax
o 58% a AUC o 63%. Kombinácia s rifampicínom sa neodporúča (pozri časť
4.4).

Atorvastatín (substrát CYP3A4) a pravastatín (substrát PgP): Podanie
jednorazovej dávky Certicanu buď s atorvastatínom, alebo pravastatínom
zdravým jedincom neovplyvnilo v klinicky významnej miere farmakokinetiku
atorvastatínu, pravastatínu a everolimusu, ako aj celkovú bioreaktivitu HMG-
CoA-reduktázy v plazme. Tieto výsledky však nemožno extrapolovať na iné
inhibítory HMG-CoA-reduktázy.

Pacientov je potrebné sledovať na vznik rabdomyolýzy a iných nežiaducich
udalostí, ako sú opísané v súhrne charakteristických vlastností lieku
inhibítorov HMG-CoA-reduktázy.

Iné možné interakcie: Stredne účinné inhibítory CYP3A4 a PgP môžu zvýšiť
hladiny everolimusu v krvi [napr. /antifungálne látky/: flukonazol;
/makrolidové antibiotiká/: erytromycín; /blokátory kalciového kanála/:
verapamil, nikardipín, diltiazem; /inhibítory proteázy/: nelfinavir,
indinavir, amprenavir. Induktory CYP3A4 môžu zvýšiť metabolizmus
everolimusu a znížiť hladiny everolimusu v krvi, napr. ľubovník bodkovaný
(/Hypericum perforatum/); /antikonvulzíva/: karbamazepín, fenobarbital,
fenytoín; /liečivá proti HIV/: efavirenz, nevirapín].

Grapefruit a grapefruitová šťava ovplyvňujú aktivitu cytochrómu P450 a PgP
a preto je potrebné sa ich konzumácii vyhnúť.

Vakcinácia: Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na vakcináciu
a vakcinácia môže byť počas liečby Certicanom menej účinná. Použitiu živých
vakcín je potrebné sa vyhnúť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití Certicanu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali toxické účinky na reprodukciu vrátane
embryo- a fetotoxicity (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko
pre ľudí. Certican sa nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ potenciálny
prínos nie je väčší ako potenciálne riziko pre plod. Ženám vo fertilnom
veku sa má odporučiť používanie spoľahlivých metód antikoncepcie počas
užívania Certicanu a až 8 týždňov po ukončení liečby.

Nie je známe, či sa everolimus vylučuje do ľudského mlieka. V štúdiách na
zvieratách everolimus a/alebo jeho metabolity ľahko prestupovali do mlieka
dojčiacich potkanov. Preto ženy užívajúce Certican nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nežiaducich reakcií uvedených nižšie sa pozorovali u pacientov
liečených režimom Certicanu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi
v multicentrických randomizovaných kontrolovaných štúdiách. Zahŕňajú päť
štúdií s /de novo/ prijímateľmi transplantovanej obličky s celkovo
2 497 pacientmi a dve štúdie s /de novo/ prijímateľmi transplantovaného srdca
s celkovo 1531 pacientmi (populácia so zámerom liečby, pozri časť 5.1
Farmakodynamické vlastnosti).

Tabuľka 1 obsahuje nežiaduce reakcie na liek možno alebo pravdepodobne
súvisiace s Certicanom, pozorované v klinických skúšaniach fázy III
(transplantácia obličky a srdca). Pokiaľ nie je uvedené inak, tieto poruchy
sa zistili so zvýšenou incidenciou v štúdiách fázy III, porovnávajúcich
pacientov pri režime Certicanu + cyklosporínu s pacientmi pri režime
založenom na cyklosporíne bez Certicanu (pozri časť 5.1 Farmakodynamické
vlastnosti). Je zostavená podľa štandardných orgánových tried MedDRA.

/Nežiaduce udalosti sú zoradené podľa frekvencie, ktorá je definovaná ako:/
/veľmi časté (?l/10); časté (?l/100 až /<1/100); zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000)//./

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie na liek možno alebo pravdepodobne súvisiace
s Certicanom

|Orgánový systém |Incidencia |Nežiaduca reakcia |
|Infekcie a nákazy|Časté |Vírusové, bakteriálne a hubové |
| | |infekcie, pneumónia, sepsa, |
| | |infekcie močovej sústavy |
| |Menej časté |Infekcia rany |
|Poruchy krvi a |Veľmi časté |Leukopénia1 |
|lymfatického | | |
|systému | | |
| |Časté |Trombocytopénia1, anémia1, |
| | |koagulopatia, trombotická |
| | |trombocytopenická |
| | |purpura/hemolytický uremický |
| | |syndróm |
| |Menej časté |Hemolýza, pancytopénia6 |
|Poruchy |Menej časté |Mužský hypogonadizmus (zníženie |
|endokrinného | |testosterónu, zvýšenie FSH a LH) |
|systému | | |
|Poruchy |Veľmi časté |Hypercholesterolémia, |
|metabolizmu a | |hyperlipidémia |
|výživy | | |
| |Časté |Hypertriacyglycerolémia, |
| | |novovzniknutý diabetes mellitus |
|Poruchy srdca a |Veľmi časté |Perikardový výpotok2 |
|srdcovej činnosti| | |
|Poruchy ciev |Časté |Hypertenzia, lymfokéla3, venózna |
| | |tromboembólia, trombóza štepu3 |
| |Zriedkavé |Leukocytoklastická vaskulitída6 |
|Poruchy dýchacej |Veľmi časté |Pleurálny výpotok2 |
|sústavy, hrudníka| | |
|a mediastína | | |
| |Menej časté |Intersticiálna pľúcna choroba |
| |Zriedkavé |Pľúcna alveolárna proteinóza |
|Poruchy |Časté |Bolesť brucha, hnačka, nauzea, |
|gastrointestináln| |pankreatitída, vracanie, |
|eho traktu | |stomatitída/ulcerácia ústnej dutiny|
|Poruchy pečene a |Menej časté |Hepatitída, poruchy pečene, |
|žlčových ciest | |žltačka, odchýlky testov funkcie |
| | |pečene4 |
|Poruchy kože a |Časté |Angioneurotický edém5, akné, |
|podkožného | |komplikácie operačnej rany |
|tkaniva | | |
| |Menej časté |Exantém |
|Poruchy kostrovej|Menej časté |Myalgia |
|a svalovej | | |
|sústavy a | | |
|spojivového | | |
|tkaniva | | |
|Poruchy obličiek |Časté |Proteinúria3 |
|a močových ciest | | |
| |Menej časté |Nekróza obličkových tubulov3, |
| | |pyelonefritída |
|Poruchy |Časté |Erektilná dysfunkcia |
|reprodukčného | | |
|systému a | | |
|prsníkov | | |
|Celkové poruchy a|Časté |Edém, bolesť, zhoršené hojenie |
|reakcie v mieste | | |
|podania | | |


1Zistil sa účinok závislý od dávky alebo sa pozorovala významne vyššia
incidencia u pacientov, ktorí dostávali 3 mg/deň
2 Pri transplantácii srdca
3 Pri transplantácii obličky, väčšinou počas prvých 30 dní po
transplantácii
4 Zvýšenie ?-GT, AST, ALT
5 Prevažne u pacientov, ktorí súčasne dostávali inhibítory ACE
6 Zistenie po uvedení na trh

Keďže predklinické toxikologické štúdie ukázali, že everolimus môže znížiť
spermatogenézu, neplodnosť u mužov sa musí vziať do úvahy ako potenciálne
riziko dlhodobej liečby Certicanom. V literatúre sú správy o reverzibilnej
azoospermii a oligospermii u pacientov liečených inhibítormi mTOR.

V kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých sa aspoň 1 rok celkovo
sledovalo 2 781 pacientov užívajúcich Certican (1,5 mg alebo 3,0 mg/deň)
v kombinácii s inými imunosupresívami, malignity vznikli u celkovo 2,9 %,
pričom malignity kože sa vyvinuli u 1,2 % a lymfóm alebo
lymfoproliferatívne poruchy sa vyvinuli u 0,40 % pacientov. Výskyt
nežiaducich udalostí môže závisieť od imunosupresívneho režimu (t.j. stupňa
a trvania). Zvýšenia kreatinínu v sére sa pozorovali v pilotných klinických
skúšaniach častejšie u pacientov, ktorým sa podával Certican v kombinácii
s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii, ako u kontrolnej skupiny
pacientov. Celková incidencia nežiaducich udalostí bola nižšia pri zníženej
dávke cyklosporínu v mikroemulzii (pozri časť 5.1).

Bezpečnostný profil Certicanu pri podávaní so zníženou dávkou cyklosporínu
bol podobný, ako sa opísal v 3 pilotných klinických skúšaniach, v ktorých
sa podávala plná dávka cyklosporínu, okrem zvýšenia kreatinínu, ktoré bolo
menej časté, a priemeru a mediánu hodnôt sérového kreatinínu, ktoré boli
nižšie ako v klinických skúšaniach fázy III. Prípady intersticiálnej
pľúcnej choroby zahŕňajúcej zápal pľúcneho parenchýmu (pneumonitídu)
a/alebo fibrózu neinfekčnej etiológie, niektoré smrteľné, sa vyskytli
u pacientov, ktorí dostávali rapamycín a jeho deriváty vrátane Certicanu.
Ochorenie väčšinou zmizne po vysadení Certicanu a/alebo pridaní
glukokortikoidov.

4.9 Predávkovanie


V štúdiách na zvieratách everolimus preukázal nízku akútnu toxicitu.
Letalita a závažné toxické príznaky sa nepozorovali po jednorazovej
perorálnej dávke 2 000 mg/kg (limitný test) ani u myší, ani
u potkanov.


Ohlásené skúsenosti s predávkovaním u ľudí sú veľmi obmedzené,
vyskytol sa jeden prípad náhodného požitia 1,5 mg everolimusu 2-
ročným dieťaťom, u ktorého sa nepozorovali žiadne nežiaduce udalosti.
Jednorazové dávky až do 25 mg sa podali pacientom po transplantácii
s prijateľnou akútnou znášanlivosťou.


Všeobecné podporné opatrenia sa majú zaviesť vo všetkých prípadoch
predávkovania.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04A A18.

Everolimus, inhibítor signálu proliferácie, bráni rejekcii aloštepu v
modeloch alotransplantácie u hlodavcov a nie ľudských primátov. Jeho
imunosupresívny účinok sa zakladá na inhibícii proliferácie a tým klonovej
expanzie T buniek aktivovaných antigénom, ktorú stimulujú interleukíny
špecifické pre T bunky, napr. interleukín-2 a interleukín-15. Everolimus
inhibuje vnútrobunkovú signálnu dráhu, ktorú spúšťa naviazanie sa týchto
rastových faktorov T buniek na ich príslušné receptory, a ktorá normálne
vedie k proliferácii buniek. Blokovanie tohto signálu everolimusom má za
následok zastavenie bunkového cyklu v štádiu buniek G1.

Na molekulovej úrovni everolimus tvorí komplex s cytoplazmovým proteínom
FKBP-12. V prítomnosti everolimusu je inhibovaná fosforylácia kinázy
p70 S6, stimulovaná rastovými faktormi. Pretože fosforyláciu kinázy p70 S6
kontroluje FRAP (označovaný tiež m-TOR), toto zistenie naznačuje, že
komplex everolimus-FKBP-12 sa viaže na FRAP a tak zasahuje do jeho funkcie.
FRAP je kľúčový regulačný proteín, ktorý ovláda metabolizmus, rast
a proliferáciu buniek; zablokovanie funkcie FRAP tak vysvetľuje zastavenie
bunkového cyklu vyvolané everolimusom.

Everolimus má teda iný mechanizmus účinku ako cyklosporín. V predklinických
modeloch alotransplantácie bola kombinácia everolimusu a cyklosporínu
účinnejšia ako každá látka samotná.

Účinok everolimusu sa neobmedzuje na T bunky. Vo všeobecnosti inhibuje skôr
proliferáciu tak hematopoetických, ako aj nehematopoetických buniek
stimulovanú rastovými faktormi, napr. buniek hladkého svalstva ciev.
Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev stimulovaná rastovými faktormi,
ktorú spúšťa poškodenie endotelových buniek a ktorá vedie k tvorbe
neointimy, zohráva kľúčovú úlohu v patogenéze chronickej rejekcie.
Predklinické štúdie everolimusu ukázali inhibíciu tvorby neointimy
v alotransplantačnom modeli aorty potkana.

Klinické skúšania

/Transplantácia obličky/

Pevné dávky Certicanu 1,5 mg/deň a 3 mg/deň v kombinácii so štandardnými
dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov sa sledovali v dvoch
klinických skúšaniach fázy III pri /de novo/ transplantácii obličky (B201 a
B251). Ako komparátor sa použil mykofenolátmofetilu (MMF) v dávke 1 g
dvakrát denne. Spoločné primárne súhrnné koncové ukazovatele boli zlyhanie
účinnosti (akútna rejekcia potvrdená biopsiou, strata štepu, smrť alebo
nemožnosť ďalšieho sledovania) po 6 mesiacoch, a strata štepu, smrť alebo
nemožnosť ďalšieho sledovania po 12 mesiacoch. Certican v týchto klinických
skúšaniach nebol celkovo horší ako MMF. V klinickom skúšaní B201 bola po
6 mesiacoch incidencia akútnej rejekcie potvrdenej biopsiou v skupine
Certicanu 1,5 mg/deň 21,6%, Certicanu 3 mg/deň 18,2% a MMF 23,5%.
V klinickom skúšaní B251 bola incidencia v skupine Certicanu 1,5 mg/deň
17,1%, Certicanu 3 mg/deň 20,1% a MMF 23,5%.

Znížená funkcia aloštepu a zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovali
častejšie u jedincov, ktorí užívali Certican v kombinácii s plnou dávkou
cyklosporínu v mikroemulzii, ako u pacientov užívajúcich MMF. Tento účinok
naznačuje, že Certican zvyšuje nefrotoxicitu cyklosporínu. Analýza
farmakodynamiky vzhľadom na koncentráciu liečiva a ukázala, že funkcia
obličiek sa nezhoršila pri zníženej expozícii cyklosporínu, zatiaľ čo
účinnosť sa zachovala, pokiaľ sa údolná koncentrácia everolimusu v krvi
udržala nad 3 ng/ml. Tento predpoklad sa následne potvrdil v dvoch ďalších
štúdiách fazy III (A2306 a A2307, s 237 a 256 zaradenými pacientmi), ktoré
hodnotili účinnosť a bezpečnosť Certicanu 1,5 mg a 3 mg denne (začiatočné
dávkovanie, neskôr dávkovanie založené na cieľovej údolnej koncentrácii
(3 ng/ml) v kombinácii so zníženou expozíciou cyklosporínu. V oboch
štúdiách sa zachovala funkcia obličiek bez ohrozenia účinnosti. V týchto
štúdiách však nebola na porovnanie skupina bez Certicanu.

Ukončilo sa A2309, multicentrické randomizované otvorené kontrolované
klinické skúšanie fázy III, v ktorom 833 /de novo/ príjemcov obličkového
transplantátu bolo randomizovaných na jeden z dvoch režimov Certicanu,
ktoré sa líšili dávkovaním a ktoré sa kombinovali so zníženou dávkou
cyklosporínu alebo so štandardným režimom mykofenolátu sodného (MPA) +
cyklosporínu pri liečbe trvajúcej 12 mesiacov. Všetci pacienti dostali
úvodnú liečbu basiliximabom pred transplantáciou a na 4. deň po
transplantácii. Steroidy sa podávali po transplantácii podľa potreby.

Začiatočné dávkovanie v dvoch skupinách Certicanu bolo 1,5 mg/deň a 3 mg,
podávané dvakrát denne, následne upravené od 5. dňa na udržanie cieľových
údolných koncentrácií everolimusu v krvi 3-8 ng/ml a 6-12 ng/ml. Dávkovanie
mykofenolátu sodného bolo 1,44 g/deň. Dávkovanie cyklosporínu sa upravilo
na udržanie cieľových rozmedzí údolných koncentrácií v krvi, uvedených
v Tabuľke 2. Skutočne stanovené hodnoty koncentrácií everolimusu
a cyklosporínu v krvi (C0 a C2) sú uvedené v Tabuľke 3.

Hoci režim Certicanu s vyšším dávkovaním bol rovnako účinný ako režim
s nižším dávkovaním, celková bezpečnosť bola horšia, preto sa režim
vyššieho dávkovania neodporúča.

Odporúča sa režim s nižším dávkovaním Certicanu (pozri časť 4.2 Dávkovanie
spôsob podávania).

Tabuľka 2 Štúdia A2309: Cieľové rozmedzia údolnej koncentrácie
cyklosporínu v krvi

|Cieľová C0 (ng/ml) |1. mes |2.-3. mes |4.-5. mes |6.-12. mes |
|cyklosporínu | | | | |
|Skupiny Certicanu |100-200 |75-150 |50-100 |25-50 |
|Skupina MPA |200-300 |100-250 |100-250 |100-250 |

Tabuľka 3 Štúdia A2309: Stanovené údolné koncentrácie cyklosporínu
a everolimusu v krvi

|Údolné |Skupiny Certicanu (nízka dávka |MPA (štandardná |
|koncentrácie |cyklosporínu) |dávka cyklosprínu)|
|(ng/ml) | | |
| |Certican 1,5 mg |Certican 3,0 mg |Myfortic 1,44 g |
|Cyklosporín |Koncentrá-cia C0 |Koncentrá-cia C2 |Koncentrá-cia C0 |
|7. deň |4,5 ± 2,3 |8,3 ± 4,8 |- |
|1. mesiac |5,3 ± 2,2 |8,6 ± 3,9 |- |
|3. mesiac |6,0 ± 2,7 |8,8 ± 3,6 |- |
|6. mesiac |5,3 ± 1,9 |8,0 ± 3,1 |- |
|9. mesiac |5,3 ± 1,9 |7,7 ± 2,6 |- |
|12. mesiac |5,3 ± 2,3 |7,9 ± 3,5 |- |
|Čísla sú priemer ± SD stanovených hodnôt pre C0 = údolná koncentrácia, |
|C2 = hodnota 2 hodiny po podaní. |
|Zdroj: Príl. 1: Tabuľky 4-3-1.5; 14.3-1.7c; 14.3-1.7c |

Primárny parameter účinnosti bola súhrnná premenná zlyhania (akútna
rejekcia potvrdená biopsiou, strata štepu, smrť alebo nedostupnosť pre
ďalšie sledovanie). Výsledky sú uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4 Štúdia A2309: Súhrnné a jednotlivé parametre účinnosti v 6.
a 12. mesiaci
(incidencia v populácii ITT)

| |Certican 1,5 mg|Certican 3,0 mg|MPA 1,44 g |
| | | |N=277 |
| |N=277 |N=279 |% (n) |
| |% (n) |% (n) | |
| |

Zmeny funkcie obličiek, ako ukázala rýchlosť glomerulovej filtrácie (GFR)
vyrátaná pomocou vzorca MDRD, sú uvedené v Tabuľke 5.

Proteinúria sa hodnotila pri plánovaných návštevách pomocou kvapkovej
analýzy bielkoviny v moči/kreatinínu (pozri Tabuľku 6). Účinok koncentrácie
sa preukázal ako súvislosť medzi hladinami proteinúrie a údolnými
koncentráciami everolimusu, najmä pri hodnotách Cmin vyšších 8 ng/ml.

Nežiaduce udalosti hlásené častejšie pri odporúčanom režime (nižšieho
dávkovania) Certicanu ako v kontrolnej skupine MPA boli zahrnuté vyššie
(Tabuľka 1). Nižšia frekvencia vírusových infekcií sa zaznamenala
u pacientov liečených Certicanom, čo bolo hlavne dôsledkom nižších počtov
hlásených infekcií CMV (0,7% oproti 5,95%) a infekcií vírusom BK (1,5%
oproti 4,8%).

Tabuľka 5 Štúdia A2309: Funkcia obličiek (GFR vyrátaná pomocou MDRD)
v 12. mesiaci
(populácia ITT)



| |Certican 1,5 m|Certican 3,0 m|MPA 1,44 g |
| |g |g |N=277 |
| |N=277 |N=279 | |
|Priemerná GFR v 12. mesiaci |54,6 |51,3 |52,2 |
|(ml/min/1,73 m2) | | | |
|Rozdiel priemeru (everolimus|2,37 |-0,89 |- |
|- MPA) |(-1,7; 6,4) |(-5,0; 3,2) |- |
|95% IS | | | |
|Pripočítanie chýbajúcich hodnôt GFR v 12. mesiaci: strata štepu = 0; |
|smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie sledovanie funkcie obličiek = LOCF1|
|(metóda posunutia posledného pozorovania 1: koniec liečby (do |
|12. mesiaca)). |
|MDRD: úprava diéty pri chorobe obličiek |



Tabuľka 6 Štúdia A2309: Pomer bielkoviny v moči ku kreatinínu


| | |Kategória proteinúrie (mg/mmol) |
| |Liečba |normál |mierna %(n)|subnefrotická|nefrotická |
| | |%(n) | |%(n) |%(n) (>339)|
| | |(<3,39) |(3,39-<33,9|(33,9-<339) | |
| | | |) | | |
|12. mesiac|Certican |0,4 (1) |64,2 (174) |32,5 (88) |3,0 (8) |
| |1,5 mg | | | | |
|(TED) | | | | | |
| |Certican 3 |0,7 (2) |59,2 (164) |33,9 (94) |5,8 (16) |
| |mg | | | | |
| |MPA 1,44 g |1,8 (5) |73,1 (198) |20,7 (56) |4,1 (11) |
|1 mg/mmol = 8,84 mg/g |
|TED: Parameter liečby (hodnota v 12. mesiaci alebo posunuté posledné |
|pozorovanie) |

/Transplantácia srdca/
V klinickom skúšaní fázy III pri transplantácii srdca (B253) sa sledoval
Certican 1,5 mg/deň aj 3 mg/deň v kombinácii so štandardnými dávkami
cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov v porovnaní s azatioprínom
(AZA) 1-3 mg/kg/deň. Primárny koncový ukazovateľ bol súhrn incidencie
akútnej rejekcie (ISHLT stupňa 3A, akútnej rejekcie spojenej
s hemodynamickým zhoršením, straty štepu, smrti pacienta alebo nemožnosti
ďalšieho sledovania po 6, 12 a 24 mesiacoch. Obidve dávky Certicanu boli
lepšie ako AZA po 6, 12 a 24 mesiacoch. Incidencia akútnej rejekcie (ISHLT
stupňa 3A potvrdenej biopsiou po 6 mesiacoch bola 27,8% v skupine
1,5 mg/deň, 19% v skupine 3 mg/deň a 41,6% v skupine AZA (p = 0,003 pri
1,5 mg oproti kontrole, <0,001 pri 3 mg oproti kontrole).

Podľa údajov z ultrazvukového intravaskulárneho vyšetrenia koronárnej
artérie, získaných v podskupine populácie v klinickom skúšaní, boli obidve
dávky Certicanu štatisticky významne účinnejšie ako AZA v prevencii
vaskulopatie aloštepu (definované ako zvýšenie maximálnej hrúbky intimy
(0,5 mm oproti východiskovej hodnote v najmenej jednej zodpovedajúcej
vrstve automatizovanej spätnej sekvencie), čo je dôležitý rizikový faktor
pre dlhodobú stratu štepu.

Zvýšenie kreatinínu v sére sa pozorovalo častejšie u jedincov, ktorí
užívali Certican v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu v mikroemulzii,
ako u pacientov užívajúcich AZA. Tieto výsledky ukázali, že Certican
zvyšuje nefrotoxicitu vyvolanú cyklosporínom.

Klinické skúšanie A2411 bola randomizovaná, otvorená štúdia trvajúca 12
mesiacov, v ktorej sa porovnával Certican v kombinácii so zníženými dávkami
cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidmi s mykofenolátmofetilom (MMF)
a štandardnými dávkami cyklosporínu v mikroemulzii a kortikosteroidov
u pacientov po /de novo/ transplantácii srdca. Liečba Certicanom sa začala
dávkou 1,5 mg/deň a dávka sa upravovala, aby sa cieľové údolné hladiny
everolimusu v krvi udržali medzi 3-8 ng/ml. Podávanie MMF sa začalo dávkou
1 500 mg dvakrát denne. Dávky cyklosporínu v mikroemulzii sa upravovali,
aby sa dosiahli nasledujúce údolné hladiny (ng/ml):

|Cieľová C0 |1. mesiac|2. mesiac|3.-4. |5.-6. |7.-12. |
|cyklosporínu | | |mesiac |mesiac |mesiac |
|Skupina |200-350 |150-250 |100-200 |75-150 |50-100 |
|Certicanu | | | | | |
|Skupina MMF |200-350 |200-350 |200-300 |150-250|100-250|

Skutočné hladiny stanovené v krvi sú uvedené v Tabuľke 7.


Tabuľka 7

|A2411: Súhrnná štatistika hladín CsA v krvi* |
|(priemerná hodnota ± SD) |
| |Skupina Certicanu|Skupina MMF |
| | |(N=83) |
| |(N=91) | |
|Návšteva |C0 |C0 |
|4. deň |154 ± 71 |155 ± 96 |
| |n=79 |n=74 |
|1. mesiac |245 ± 99 |308 ± 96 |
| |n=76 |n=71 |
|3. mesiac |199 ± 96 |256 ± 73 |
| |n=70 |n=70 |
|6. mesiac |157 ± 61 |219 ± 83 |
| |n=73 |n=67 |
|9. mesiac |133 ± 67 |187 ± 58 |
| |n=72 |n=64 |
|12. mesiac |110 ± 50 |180 ± 55 |
| |n=68 |n=64 |
|*:údolné hladiny v plnej krvi (C0) |

Zmeny funkcie obličiek sú uvedené v Tabuľke 8. Výsledky účinnosti sú
uvedené v Tabuľke 9.


Tabuľka 8

|A2411: Zmeny klírensu kreatinínu počas klinického skúšania (pacienti|
|so spárovanými hodnotami) |
| | |Odhadovaný klírens kreatinínu (podľa |
| | |Cockrofta-Gaulta)* |
| | |ml/min |
| | |Východisková|Hodnota |Rozdiel medzi |
| | |hodnota |v čase |skupinami |
| | |Priemerná |Priemerná |Priemerná |
| | |hodnota (± |hodnota (± |hodnota (95% |
| | |SD) |SD) |IS) |
|1. mesiac |Certican |73,8 (± |68,5 (± |-7,3 |
| |(n=87) |27,8) |31,5) |(-18,1, 3,4) |
| |MMF (n=78) |77,4 (± |79,4 (± | |
| | |32,6) |36,0) | |
|6. mesiac |Certican |74,4 (± |65,4 (± |-5,0 |
| |(n=83) |28,2) |24,7) |(-13,6, 2,9) |
| |MMF (n=72) |76,0 (± |72,4 (± | |
| | |31,8) |26,4) | |
|12. mesiac |Certican |74,8 (± |68,7 (± |-1,8 |
| |(n=71) |28,3) |27,7) |(-11,2, 7,5) |
| |MMF (n=71) |76,2 (± |71,9 (± | |
| | |32,1) |30,0) | |
|* zahŕňa pacientov s východiskovými hodnotami aj hodnotami v čase |
|návštevy |



Tabuľka 9

|A2411: Výskyt udalostí súvisiacich s účinnosťou (incidencia v |
|populácii ITT) |
|Parameter účinnosti |Certican |MMF |Rozdiel vo výskyte |
| |n=92 |n=84 |udalostí |
| | | |Priemerná hodnota |
| | | |(95% IS) |
|Po 6 mesiacoch | | | |
|Akútna rejekcia |18 (19,6%)|23 (27,4%) |-7,8 (-20,3, 4,7) |
|potvrdená biopsiou ?| | | |
|ISHLT stupňa 3A | | | |
|Súhrnné zlyhanie |26 (28,3%)|31 (36,9%) |-8,6 (-22,5, 5,2) |
|účinnosti * | | | |
|Po 12 mesiacoch | | | |
|Akútna rejekcia |21 (22,8%)|25 (29,8%) |-6,9 (-19,9, 6,1) |
|potvrdená biopsiou ?| | | |
|ISHLT stupňa 3A | | | |
|Súhrnné zlyhanie |30 (32,6%)|35 (41,7%) |-9,1 (-23,3, 5,2) |
|účinnosti * | | | |
|Smrť alebo strata |10 (10,9%)|10 (11,9%) |- |
|štepu /opakovaná | | | |
|transplantácia | | | |
|* Súhrnné zlyhanie účinnosti: niektorá z nasledujúcich udalostí – |
|akútna rejekcia ? stupeň 3A, akútna rejekcia s ohrozením |
|hemodynamiky, strata štepu, smrť alebo nedostupnosť pre ďalšie |
|sledovanie. |


Klinické skúšanie A2310 bola multicentrická, randomizovaná, otvorená štúdia
fázy III porovnávajúca dva liečebné režimy Certican/znížená dávka
cyklosporínu oproti štandardnému režimu mykofenolát mofetil
(MMF)/cyklosporín po dobu 24 mesiacov. Použitie indukčnej liečby bolo
špecifické podľa centra (bez indukcie alebo baziliximab alebo
tymoglobulín). Všetci pacienti užívali kortikosteroidy.

Počiatočné dávky v skupinách s Certicanom boli 1,5 a 3 mg/deň a boli
upravené podľa cieľových údolných hladín everolimusu v krvi (3-8 ng/ml
resp. 6-12 ng/ml). Dávka mykofenolát mofetilu bola 3 g/deň. Cyklosporín bol
podávaný tak, aby sa dosiahli rovnaké údolné hladiny v krvi ako v štúdii
A2411. Koncentrácie everolimusu a cyklosporínu v krvi sú uvedené v tabuľke
10.

Nábor do experimentálneho liečebného ramena s vyššími dávkami Certicanu bol
predčasne ukončený pre zvýšený výskyt úmrtí a infekcií a kardiovaskulárnych
porúch, ktoré sa vyskytli počas prvých 90 dní po randomizácii.

Tabuľka 10
|A2310: Namerané údolné hladiny cyklosporínu (CsA) a |
|everolimusu v krvi |
|Deň |Certican 1,5mg/znížená dávka |MMF 3g/štand. dávka|
|návštevy |CsA |CsA |
| |N=279 |N=268 |
| |everolimus (C0 |cyklosporín (C0 ng/ml) |
| |ng/ml) | |
|4. deň |5,7 (4,6) |153 (103) |151 (101) |
|1. mesiac |5,2 (2,4) |247 (91) |269 (99) |
|3. mesiac |5,4 (2,6) |209 (86) |245 (90) |
|6. mesiac |5,7 (2,3) |151 (76) |202 (72) |
|9. mesiac |5,5 (2,2) |117 (77) |176 (64) |
|12. mesiac |5,4 (2,0) |102 (48) |167 (66) |
|Hodnoty predstavujú priemer (smerodajná odchýlka) nameraných |
|údolných hodnôt C0 |


Výsledky pre účinnosť v 12. mesiaci sú uvedené v tabuľke 11

Tabuľka 11
|A2310: Pomer incidencií pre koncové body účinnosti podľa skupiny |
|liečby (populácia so zámerom liečby - 12 mesačná analýza) |
| |Certican 1,5mg |MMF |
| |N=279 |N=271 |
|Koncové body pre účinnosť |n (%) |n (%) |
|Primárne: združené zlyhanie účinnosti |99 (35,1) |91 (33,6) |
|- AR spojená s HDC |11 (3,9) |7 (2,6) |
|- BPAR podľa ISHLT stupňa >= 3A |63 (22,3) |67 (24,7) |
|- Smrť |22 (7,8) |13 (4,8) |
|- Strata štepu/re-transplantácia |4 (1,4) |5 (1,8) |
|- Nemožnosť ďalšieho sledovania |9 (3,2) |10 (3,7) |
|Združené zlyhanie účinnosti: akútna rejekcia potvrdená biopsiou |
|(BPAR ) podľa stupňa ISHLT >=3A, akútna rejekcia (AR) spojená s |
|hemodynamickým kompromisom (HDC), strata štepu/re-transplantácia, |
|smrť alebo nemožnosť ďalej sledovať. |


Vyššia miera úmrtí v ramene s Certicanom v porovnaní s ramenom s
mykofenolát mofetilom bola najmä následkom zvýšenej miery úmrtí na infekciu
počas prvých troch mesiacov u pacientov liečených Certicanom s indukčnou
tymoglobulínovou indukciou. Nepomer úmrtí v podskupine s tymoglobulínom bol
zrejmý najmä u pacientov hospitalizovaných pred transplantáciou a s ľavým
ventrikulárnym pomocným syystémom (LVAD) (pozri časť 4.4).

V priebehu skúšania A2310 bola v 12. mesiaci funkcia obličiek, hodnotená
podľa vypočítaného stupňa glomerulárnej filtrácie s použitím vzorca MDRD,
o 5,5 ml/min/1.73m2 (97.5% IS -10.9, -0.2) nižšia lv skupine s dávkou 1,5
mg everolimusu.

Tento rozdiel bol pozorovaný najmä v centrách, kde boli priemerné hladiny
cyklosporínu podobné počas celého trvania štúdie u pacientov užívajúcich
Certican a u pacientov zaradených do kontrolného ramena. Toto zistenie
vyzdvihuje dôležitosť znižovania hladín cyklosporínu, keď sa kombinuje
s everolimusom, tak ako je uvedené v tabuľke nižšie (pozri tiež časť 4.2):



|Cieľové hodnoty |mesiac |mesiac |3-4. |5-6. |7-12.mesi|
|cyklosporínu pre| | |mesiac |mesiac |ac |
|C0 | | | | | |
|Skupina |200-350 |150-250 |100-200 |75-150 |50-100 |
|s Certicanom | | | | | |
|Skupina s MMF |200-350 |200-350 |200-300 |150-250 |100-250 |


Navyše, rozdiel je daný odlišnosťami rozvinutým počas prvého mesiaca po
transplantácii, kedy sú pacienti stále v nestabilnom hemodynamickom stave,
čo môže byť zavádzajúci faktor pri analýze renálnych funkcií. Následne je
medzi prvým až dvanástym mesiacom pokles v priemernom stupni glomerulárnej
filtrácie signifikantne nižší v skupine s everolimusom než v kontrolnej
skupine (-6,4 vs -13,7 ml/min, p=0,002).

Proteínúria, vyjadrená ako bielkoviny v moči: hladiny kreatinínu merané
v jednotlivých vzorkách moču zvykli byť vyššie u skupiny pacientov
liečených Certicanom. Sub-nefrotické hladiny boli pozorované u 22 %
pacientov na Certicane oproti 8,6 % pacientov na mykofenolát mofetile.
Zaznamenané boli aj nefrotické hladiny (0,8%), čo predstavovalo 2 pacientov
v každom liečebnom ramene (pozri časť 4.4).

Nežiaduce rekcie v skupine s 1,5 mg everolimusu v štúdii A2310 sú v súlade
nežiaducimi účinkami uvedenými v tabuľke 1. Nižšia miera vírových infekcií
bola zaznamenaná u pacientov liečených Certicanom, ako následok nižšej
miery CMV infekcií v porovnaní s MMF (7,2% vs 19,4%).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Po perorálnom podaní sa maximálne koncentrácie everolimusu
dosiahnu za 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Koncentrácie everolimusu v krvi
pacientov po transplantácii sú úmerné dávke v rozmedzí dávok 0,25 až 15 mg.
Relatívna biologická dostupnosť dispergovateľnej tablety v porovnaní
s tabletou na základe pomeru AUC je 0,90 (90% CI 0,76-1,07). /Vplyv/
/jedla:/ Cmax everolimusu sa zníži o 60% a AUC o 16%, keď sa tableta podá
s jedlom s vysokým obsahom tuku. Aby sa minimalizovala variabilita,
Certican sa má vždy užívať buď s jedlom, alebo bez jedla.

Distribúcia: Pomer everolimusu v krvi a plazme závisí od koncentrácie
a dosahuje 17% až 73% v rozmedzí od 5 do 5 000 ng/ml. Väzba na bielkoviny
plazmy je približne 74% u zdravých jedincov a u pacientov so stredne ťažkým
poškodením funkcie pečene. Distribučný objem v terminálnej fáze (Vz/F)
udržiavacej liečby pacientov po transplantácii obličky je 342 ± 107 l.

Metabolizmus: Everolimus je substrát CYP3A4 a glykoproteínu P. Hlavné
metabolické dráhy zistené u človeka boli monohydroxylácia a O-dealkylácia.
Dva hlavné metabolity vznikli hydrolýzou cyklického laktónu. Everolimus bol
hlavnou zložkou cirkulujúcou v krvi. Žiadny z hlavných metabolitov
pravdepodobne neprispieva významne k imunosupresívnej aktivite everolimusu.

Vylučovanie: Po jednorazovej dávke rádioaktívne značeného everolimusu
pacientom po transplantácii, ktorí dostávali cyklosporín, sa väčšina (80%)
rádioaktivity našla v stolici, a len malé množstvo (5%) sa vylúčilo močom.
V moči a stolici sa nenašlo nezmenené liečivo.

Farmakokinetika v rovnovážnom stave: Farmakokinetika bola porovnateľná
u pacientov po transplantácii obličky a srdca, ktorí dostávali everolimus
dvakrát denne súčasne s cyklosporínom v mikroemulzii. Rovnovážny stav sa
dosiahne do 4 dní s 2- až 3-násobnou akumuláciou hladín v krvi v porovnaní
s expozíciou po prvej dávke. Tmax je 1 až 2 hodiny po podaní dávky. Priemer
Cmax je 11,1 ± 4,6 a 20,3 ± 8,0 ng/ml a priemer AUC je 75 ± 31 a
131 ± 59 ng.hod/ml pri 0,75 a 1,5 mg dvakrát denne. Priemer údolných hladín
v krvi pred podaním dávky (Cmin) je 4,1 ± 2,1 a 7,1 ± 4,6 ng/ml pri dávkach
0,75 a 1,5 mg dvakrát denne. Expozícia everolimusu zostáva stála počas
prvého roka po transplantácii. Cmin významne koreluje s AUC, s korelačným
koeficientom medzi 0,86 a 0,94. Na základe analýzy farmakokinetiky
u populácie je perorálny klírens (CL/F) 8,8 l/hod (variabilita medzi
pacientmi 27%) a centrálny distribučný objem (Vc/F) 110 l (variabilita
medzi pacientmi 36%). Zvyšková variabilita koncentrácií v krvi je 31%.
Polčas eliminácie je 28 ± 7 hod.

Poškodenie funkcie pečene: Hodnota AUC everolimusu sa v priemere zvýšila 2-
násobne u 8 pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (B podľa
Childa-Pugha) v porovnaní s 8 zdravými jedincami. Hodnota AUC pozitívne
korelovala s koncentráciou bilirubínu v sére a s predĺžením protrombínového
času a negatívne korelovala s koncentráciou albumínu v sére. Hodnota AUC
everolimusu sa v porovnaní so zdravými jedincami skôr zvyšovala, ak bol
bilirubín >34 (mol/l, INR bol >1,3 (predĺženie protrombínového času
>4 sek) a/alebo koncentrácia albumínu bola <35 g/l. Vplyv ťažkého
poškodenia funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha) sa nehodnotil, ale účinok
na AUC everolimusu je pravdepodobne rovnako veľký alebo väčší ako pri
stredne ťažkom poškodení pečene. Pozri časť 4.2.

Poškodenie funkcie obličiek: Poškodenie funkcie obličiek po transplantácii
(rozmedzie klírensu kreatinínu 11-107 ml/min) nemalo vplyv na
farmakokinetiku everolimusu.

Pediatrickí pacienti: CL/F everolimusu sa lineárne zvyšovalo s vekom
pacientov (1 až 16 rokov), plochou povrchu tela (0,49-1,92 m2) a telesnou
hmotnosťou (11-77 kg). CL/F v rovnovážnom stave bolo
10,2 ± 3,0 l/hod/m2 a polčas eliminácie bol 30 ± 11 hod. Devätnásť
pediatrických pacientov po /de novo/ transplantácii obličky (1 až 16 rokov)
dostávalo dispergovateľné tablety Certican v dávke 0,8 mg/m2 (maximum
1,5 mg) dvakrát denne s cyklosporínom v mikroemulzii. Hodnota AUC
everolimusu u nich bola 87 ± 27 ng·hod/ml, podobne ako u dospelých, ktorí
dostávajú 0,75 mg dvakrát denne. Údolné hladiny v rovnovážnom stave boli
4,4 ± 1,7 ng/ml.

Starší pacienti: U dospelých sa odhaduje obmedzený pokles perorálneho CL
everolimusu o 0,33% za rok (sledované vekové rozmedzie 16-70 rokov). Úprava
dávkovania sa nepovažuje za potrebnú.

Rasová príslušnosť: Na základe analýzy farmakokinetiky u populácie je
perorálny klírens (CL/F) v priemere o 20% vyšší u černošských pacientov po
transplantácii. Pozri časť 4.2.

Vzťah expozície a odpovede: Priemerná údolná koncentrácia everolimusu počas
prvých 6 mesiacov po transplantácii súvisela s incidenciou akútnej rejekcie
potvrdenej biopsiou a trombocytopénie u pacientov po transplantácii obličky
a srdca. (Pozri Tabuľku 12 nižšie.)

Tabuľka 12
|Transplantácia obličky: |
|Údolná hladina (ng/ml) |?3,4 |3,5 - |4,6 - |5,8 – |7,8 - |
| | |4,5 |5,7 |7,7 |15,0 |
|Bez rejekcie |68% |81% |86% |81% |91% |
|Trombocytopénia (<100 x |10% |9% |7% |14% |17% |
|109/l) | | | | | |
|Transplantácia srdca: |
|Údolná hladina (ng/ml) |?3,5 |3,6 - |5,4 - |7,4 – |10,3 - |
| | |5,3 |7,3 |10,2 |21,8 |
|Bez rejekcie |65% |69% |80% |85% |85% |
|Trombocytopénia (<75 x |5% |5% |6% |8% |9% |
|109/l) | | | | | |

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinický bezpečnostný profil everolimusu sa hodnotil u myší, potkanov,
miniatúrnych prasiatok, opíc a králikov. Hlavnými cieľovými orgánmi boli
samčie a samičie reprodukčné systémy (degenerácia tubulov v semenníkoch,
znížený obsah spermií v nadsemenníkoch a atrofia maternice) u niekoľkých
druhov zvierat, a len u potkanov pľúca (zvýšenie alveolárnych makrofágov)
a oči (opacity línie predného šošovkového šva). Malé zmeny na obličkách sa
pozorovali u potkanov (exacerbácia lipofuscínu súvisiaceho s vekom
v epitele tubulov) a u myší (exacerbácia latentných lézií). Toxicita pre
obličky sa neukázala u opíc a miniatúrnych prasiatok.

Spontánne sa vyskytujúce latentné ochorenia (chronická myokarditída
u potkanov, infekcia vírusmi Coxsackie v plazme a srdci u opíc, kokcídiové
nákazy gastrointestinálneho traktu u miniatúrnych prasiatok, kožné lézie
u myší a opíc) zjavne exacerbovali liečbou everolimusom. Tieto nálezy sa
spravidla pozorovali pri hladinách systémovej expozície v rozmedzí
terapeutických expozícií alebo vyšších, s výnimkou nálezov u potkanov,
u ktorých sa pre vysokú distribúciu v tkanivách vyskytovali pri nižšej ako
terapeutickej expozícii.

Cyklosporín v kombinácii s everolimusom vyvolával vyššiu systémovú
expozíciu everolimusu a zvýšenú toxicitu. U potkanov neboli žiadne nové
cieľové orgány. Opice vykazovali krvácanie a arteritídu vo viacerých
orgánoch.

V štúdii samčej fertility u potkanov bola morfológia semenníkov ovplyvnená
pri 0,5 mg/kg a viac, pohyblivosť spermií, počet spermií a hladiny
testosterónu v plazme boli znížené pri 5 mg/kg, čo je v rozmedzí
terapeutických expozícií a čo spôsobilo pokles samčej fertility. Dokázala
sa reverzibilita. Samičia fertilita nebola ovplyvnená, ale everolimus
prechádzal cez placentu a bol toxický pre zárodky. U potkanov everolimus
vyvolával embryo- a fetotoxicitu pri nižšej ako terapeutickej systémovej
expozícii, čo sa prejavilo ako mortalita a znížená hmotnosť fétov.
Incidencia zmien na kostre a malformácií pri 0,3 a 0,9 mg/kg (napr. rázštep
sterna) bola zvýšená. U králikov sa embryotoxicita prejavila ako zvýšenie
neskorých resorpcií.

Štúdie genotoxicity, ktoré zahrnuli významné genotoxické koncové
ukazovatele, nepreukázali klastogénnu alebo mutagénnu aktivitu. Podávanie
everolimusu až počas 2 rokov nenaznačilo žiadny onkogénny potenciál až po
najvyššie dávky, ktoré zodpovedali u myší 8,6-násobku a u potkanov 0,3-
násobku odhadovanej klinickej expozície.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Butylhydroxytoluén (E321)
Magnéziumstearát
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Krospovidón
Bezvodá laktóza
Koloidný oxid kremičitý

6.2 Inkompatibility

Ak sa cyklosporín v mikroemulzii podáva nazogastrickou sondou, má sa podať
skôr ako Certican. Tieto dva lieky sa nemajú miešať.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/polyamid/Al/PVC blister
Balenia obsahujúce 50/60/100/250 dispergovateľných tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Dispergovateľná tableta
Podanie v 10 ml perorálnej striekačke: Vložte dispergovateľné tablety
Certican do striekačky. Maximálne množstvo Certicanu, ktoré možno
dispergovať v 10 ml striekačke, je 1,25 mg. Pridajte vodu po značku 5 ml.
Jemne pretrepávajte 90 sekúnd. Po dispergovaní podajte priamo do úst.
Striekačku vypláchnite 5 ml vody a podajte ich do úst. Potom vypite 10 až
100 ml vody alebo zriedeného sirupu.

Podanie v plastovom pohári: Pridajte dispergovateľné tablety Certican k
približne 25 ml vody v plastovom pohári. Maximálne množstvo Certicanu,
ktoré možno dispergovať v 25 ml vody, je 1,5 mg. Nechajte pohár stáť
približne 2 minúty, aby sa tablety rozpadli, a pred vypitím obsah pohára
opatrne premiešajte. Pohár ihneď vypláchnite ďalšími 25 ml vody a všetku
vodu vypite.

Podanie nazogastrickou sondou: Vložte dispergovateľné tablety Certican do
malej plastovej kadičky, v ktorej je 10 ml vody, a 90 sekúnd opatrne
premiešavajte. Disperziu nasajte do striekačky a injikujte pomaly (v
priebehu 40 sekúnd) do nazogastrickej sondy. Kadičku (a striekačku) 3-krát
vypláchnite 5 ml vody a vodu injikujte do sondy. Nakoniec sondu
prepláchnite 10 ml vody. Nazogastrická sonda sa má po podaní Certicanu
uzavrieť najmenej na 30 minút.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Certican 0,1 mg dispergovateľné tablety: 59/0296/04-S
Certican 0,25 mg dispergovateľné tablety: 59/0297/04-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

16.12.2004


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2012