Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 K ROZHODNUTIU O PREDĹžENÍ REGISTRÁCIE, EVIDENČNÉ ČÍSLO:
2010/04192
PRILOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRACII LIEKU EV.Č. 2010/03053


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gynovel 1 mg/0,5 mg tablety
estradiol/noretisterónacetát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je GYNOVEL a na čo sa používa.
2. Skôr ako užijete GYNOVEL.
3. Ako užívať GYNOVEL.
4. Možné vedľajšie účinky.
5 Ako uchovávať GYNOVEL.
6. Ďalšie informácie.

|1. |ČO JE GYNOVEL A NA ČO SA POUžÍVA |

GYNOVEL je hormonálny liek na kontinuálnu substitúciu (nepretržité
dodávanie hormónov) estrogénov v kombinácii s progestogénom.
GYNOVEL užívajú ženy, ktoré sú dlhšie ako rok po menopauze (po prechode) a
ktoré majú neporušenú maternicu, na liečenie príznakov vyvolaných zníženou
hladinou estrogénov. Liečba býva označovaná ako HRT (z anglického označenia
/Hormone Replacement Therapy t.j. hormonálna substitučná liečba/).
Hlavné príznaky nedostatku estrogénov sú návaly horúčavy, nočné potenie a
suchosť sliznice pošvy. Liečba typických príznakov estrogénmi je úplne
účinná v priebehu niekoľkých týždňov liečby.
GYNOVEL sa tiež niekedy používa na prevenciu osteoporózy (rednutia kostí)
u žien, u ktorých je po menopauze zvýšené riziko vzniku zlomenín (lámavosť
kostí) a ktoré nemôžu na tento účel užívať iné lieky.
Ak sú estrogény užívané samostatne, zvyšuje sa riziko ochorenia rakovinou
maternice. Pridanie progestogénu zabraňuje tomuto riziku.
Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

|2. |SKÔR AKO UŽIJETE GYNOVEL |

Pred začiatkom liečby GYNOVELOM budete ošetrujúcim lekárom informovaná o
prínose a rizikách takej liečby. Pred začiatkom liečby a v pravidelných
intervaloch v priebehu liečby Váš ošetrujúci lekár posúdi, či je liečba
GYNOVELOM pre vás vhodná. Váš ošetrujúci lekár tiež určí intervaly
pravidelných kontrol podľa Vášho aktuálneho zdravotného stavu. Ak niekto
z Vašich blízkych (matka, sestra, babička zo strany matky alebo otca)
trpeli závažnou poruchou zdravia, napr. krvnými zrazeninami alebo rakovinou
prsníka, môže byť tiež Vaše riziko zvýšené. Musíte preto vždy informovať
ošetrujúceho lekára o každom závažnom ochorení blízkych príbuzných a tiež
o každej zistenej zmene na svojich prsníkoch.

Neužívajte GYNOVEL:
Nesmiete užívať GYNOVEL:
. keď máte alebo ste mali rakovinu prsníka alebo je na ňu podozrenie.
. keď je u Vás zistený estrogénmi podmienený nádor (napr. rakovina
sliznice maternice) alebo ak je na neho podozrenie.
. keď trpíte neobvyklým krvácaním z pošvy, ktoré nebolo vyšetrené
lekárom alebo ak je u Vás zistený stav nazývaný hyperplázia endometria
(nadmerný rast sliznice maternice), ktorý nie je liečený.
. keď sú u Vás zistené žilové zrazeniny (známe ako hlboká žilová
trombóza) alebo ste mali žilové zrazeniny.
. keď trpíte poruchami, ktoré sú spojené so zvýšeným sklonom k tvorbe
krvných
zrazenín (napr. nedostatok proteínu C, proteínu S alebo antitrombínu),


. keď máte alebo ste mali nedávno príznaky cievnych kŕčov alebo infarkt.
. keď trpíte alebo ste v minulosti trpeli akútnym (vážnym) ochorením
pečene a pokiaľ sa ešte pečeňové testy neupravili do normálnych
hodnôt.
. keď trpíte metabolickým ochorením nazývaným porfýria (porucha tvorby
krvného farbiva).
. keď ste alergická (precitlivená) na estradiolvalerát,
noretisterónacetát alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek GYNOVELU.


Buďte zvlášť opatrná pri užívaní GYNOVELU:


Vždy informujte svojho lekára, ak máte alebo ste mali akékoľvek zdravotné
ťažkosti a najmä, ak máte alebo ste mali niektoré z nasledujúcich
chorôb/stavov, ktoré sa v zriedkavých prípadoch môžu v priebehu liečby
GYNOVELOM prejaviť znovu alebo sa môžu zhoršiť:

- ak ste podstúpili kyretáž (výškrab maternice) alebo podobný zákrok
z dôvodov nadmerného rastu sliznice maternice (endometriálna hyperplázia)
- endometrióza (rast sliznice maternice na miestach mimo vlastnú maternicu)
- nezhubné tkanivové nádory v maternici (myómy)
- rizikové faktory pre nádory závislé od estrogénu, napr. rakovina prsníka
u príbuzných v prvom stupni (napr. matka alebo sestra)
- ochorenie žlčníka spojené s tvorbou žlčových kameňov
- cukrovka
- ochorenie pečene alebo nádor pečene (napr. adenóm)
- astma
- epilepsia
- migrény alebo ťažká bolesť hlavy
- vysoký krvný tlak
- ak máte vyššie riziko vzniku krvných zrazenín (pozri nižšie),
- otoskleróza (kostnatenie v strednom uchu vedúce k náhlej strate sluchu)
- systémový lupus erythematosus (SLE - imunitný systém organizmu vytvára
protilátky proti vlastným bunkám, tkanivám alebo orgánom)

Ihneď musíte kontaktovať svojho ošetrujúceho lekára a prerušiť liečbu, ak
nastane niektorá z nasledujúcich situácií:



- žltačka (žlté sfarbenie kože a očí) alebo zhoršenie funkcií pečene,
- výrazné zvýšenie krvného tlaku,
- náhla migréna alebo prudká bolesť hlavy,
- tehotenstvo,
- ak sa objaví akákoľvek z okolností uvedených v časti „Neužívajte
GYNOVEL“.

Liečba prostredníctvom HRT vykázala zvýšenie rizika nasledujúcich stavov:


Nadmerný rast sliznice maternice a rakovina maternice


Ak sú estrogény podávané samostatne dlhšiu dobu, nastáva riziko nadmerného
dráždenia sliznice maternice, ktoré môže viesť až ku vzniku rakoviny
sliznice maternice. Hlásené zvýšenie rizika rakoviny endometria u žien
užívajúcich čisto estrogén je 2 až 12-násobne vyššie v porovnaní so ženami
estrogény neužívajúcimi, v závislosti na dĺžke liečby a dávke estrogénu. Po
ukončení liečby môže zostať zvýšené riziko po dobu najmenej 10 rokov.
Pridanie progestogénu (hormónu žltého telieska), najmenej počas 12 dní
každého mesiaca, zabraňuje tomuto riziku. Preto každá tableta obsahuje
progestogén (hormón žltého telieska).


Rakovina prsníka


Výsledky štúdie naznačujú zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien liečených
estrogénmi v kombinácii s progestogénmi. Zvýšené riziko sa prejaví asi po
3 rokoch. Takisto ak je užívaný iba estrogén, môže byť riziko zvýšené, ale
výsledky štúdií naznačujú podstatne nižšie riziko, ako bolo zistené pri
užívaní kombinovanej HRT. Riziko rakoviny prsníka sa u žien užívajúcich HRT
zvyšuje s dĺžkou liečby, ale znižuje sa po skončení liečby počas niekoľkých
rokov (maximálne piatich rokov) a vracia sa na rovnakú úroveň ako u žien,
ktoré HRT neužívali.

Aby bolo možné odhaliť nádory prsníka včas, odporúča sa, aby ženy venovali
pozornosť každej zmene na prsníkoch a hlásili ich svojmu ošetrujúcemu
lekárovi. Dôležitá je tiež účasť žien na screeningových vyšetreniach
mamografom (röntgenologické vyšetrenie prsníka).

Krvné zrazeniny

Ak máte podozrenie na krvnú zrazeninu, napr. v prípade náhleho opuchu,
sčervenania a bolesti v jednej nohe, náhlu dýchavičnosť alebo kašeľ bez
zjavnej príčiny, je ihneď nutné kontaktovať ošetrujúceho lekára a liečbu
ukončiť.

Riziko postihnutia krvnou zrazeninou (hlbokou žilovou trombózou, pľúcnou
embóliou) u žien užívajúcich HRT je asi 1,3 - 3 krát vyššie. Krvné
zrazeniny sa v priebehu prvého roku liečby vyskytujú častejšie než neskôr.
Ak u Vás dôjde k vzniku krvnej zrazeniny, hrozí riziko jej uvoľnenia
z cievy, v ktorej vznikla a jej premiestneniu do pľúc, kde môže dôjsť k jej
zaklineniu v menších cievach (pľúcna embólia). Krvná zrazenina môže v
zriedkavých prípadoch vyvolať trvalé poškodenie.

Riziko vzniku krvných zrazenín je zvýšené, pokiaľ sa krvné zrazeniny
vyskytli už skôr, pokiaľ sa vyskytli u blízkeho príbuzenstva, pokiaľ ste
prekonali opakované potraty, pokiaľ máte nadváhu (BMI > 30) alebo pokiaľ
trpíte SLE (závažné ochorenie spojiva). O týchto okolnostiach musíte
informovať svojho ošetrujúceho lekára. Nie je známe, či riziko vzniku
krvných zrazenín môžu zvyšovať kŕčové žily.
Ak trpíte akoukoľvek poruchou, spojenou so zvýšeným sklonom k trombóze
(napr. nedostatok prirodzených inhibítorov zrážania proteínu C, proteínu S
alebo antitrombínu) nesmiete GYNOVEL užívať (pozri časť "Neužívajte
GYNOVEL").

Riziko vzniku krvných zrazenín môže byť zvýšené v dôsledku úrazov, operácií
alebo iných stavov, ktoré Vás pripútajú na lôžko. Ošetrujúci lekár musí byť
za týchto okolností informovaný o tom, že užívate GYNOVEL, pretože Vás môže
požiadať o prerušenie hormonálnej liečby. V prípadoch plánovaných operácií,
je známe, že riziko krvných zrazenín sa zvyšuje, odporúča sa liečbu
GYNOVELOM 4 – 6 týždňov pred termínom operácie prerušiť. Váš lekár Vám
povie, kedy môžete znova začať užívať GYNOVEL (zvyčajne najskôr po 2
týždňoch od návratu Vašej pohyblivosti).

Ak užívate lieky proti vzniku krvných zrazenín, môžete užívať GYNOVEL iba
ak Váš ošetrujúci lekár pokladá prínos takej liečby za jasne prevažujúci
oproti vyššiemu riziku vzniku krvných zrazenín.




Mozgová porážka


HRT mierne zvyšuje riziko mozgovej porážky. Celkové riziko mozgovej porážky
u žien, ktoré užívajú HRT sa zvyšuje s vekom. Pokiaľ ste už skôr prekonala
mozgovú porážku, musíte sa s ošetrujúcim lekárom porozprávať, či má prínos
liečby prevahu nad možným zvýšeným rizikom.

Ochorenie srdca

Nebolo možné dokázať, že HRT bude chrániť pred srdcovými infarktami. Riziko
rozvoja kardiovaskulárnych ochorení je mierne zvýšené počas kombinovanej
estrogén-progestogénovej HRT. Zvýšené riziko nebolo zistené u žien
užívajúcich samotné estrogény.

Pokiaľ ste skôr prekonali angínu pektoris (kŕčovité stiahnutie ciev) alebo
infarkt myokardu, s ošetrujúcim lekárom sa musíte porozprávať, či má prínos
liečby prevahu nad možnými rizikami.




Rakovina vaječníkov


Rakovina vaječníkov je oveľa vzácnejšia ako rakovina prsníka. Ženy
užívajúce samotné estrogény aspoň 5 – 10 rokov môžu mať v porovnaní so
ženami, ktoré nikdy HRT neužívali, mierne zvýšené riziko vzniku rakoviny
vaječníkov. Niektoré štúdie naznačujú, že dlhodobé použitie kombinovanej
liečby estrogénmi/progestogénmi, môže byť spojené s podobným alebo o niečo
menším rizikom.


Ďalšie stavy


HRT môže spôsobiť zadržiavanie tekutín v tele (opuchy), zvlášť u žien
so zhoršenou funkciou srdca a obličiek.
HRT môže vyvolať zvýšenie hladín krvných tukov (triglyceridov), ktoré u
žien so zvýšenou hladinou krvných tukov, môže znamenať riziko zápalu
podžalúdkovej žľazy (pankreatitída).
HRT môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov (napr. hormónov
štítnej žľazy a pečeňových testov).

Ženy, ktoré vyžadujú hormonálnu substitučnú liečbu štítnej žľazy by mali
mať počas HRT funkciu štítnej žľazy pravidelne kontrolovanú, aby boli
zaistené hormóny štítnej žľazy v prijateľnej hladine.
U žien s dedičným angioedémom môže HRT zvýšiť alebo zhoršiť príznaky.
Použitie HRT nezlepšuje intelektuálne funkcie (kognitívne funkcie).
Existuje nejaký dôkaz zvýšeného rizika možnej demencie u žien, ktoré začali
používať HRT po dosiahnutí veku 65 rokov.
Dôkazy týkajúce sa rizík, ktoré môžu byť spojené s HRT v liečbe predčasného
nástupu
menopauzy sú obmedzené. Riziká HRT môžu byť u týchto pacientok
pravdepodobne nižšie v dôsledku všeobecne nižšieho rizika u mladších žien.


Užívanie iných liekov


Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu znižovať účinok GYNOVELU. Sú to:

- lieky proti epilepsii (padúcnici) - (obsahujúce napr. fenobarbital,
fenytoín, karbamazepín)
- lieky proti tuberkulóze (obsahujúce rifampicín, rifabutín)
- niektoré lieky na liečbu HIV infekcie (obsahujúce napr. nevirapín,
efavirenz, ritonavír, nelfinavír)
Lieky rastlinného pôvodu obsahujúce ľubovník bodkovaný môžu tiež znížiť
účinok GYNOVELU.

GYNOVEL môže zvýšiť alebo znížiť účinok iných liekov:
- účinok cyklosporínu (používaného na prevenciu a liečbu imunitných
reakcií) môže byť zvýšený.
- účinok lamotrigínu (užívaného na liečbu epilepsie) môže byť znížený a na
dosiahnutie kontroly výskytu záchvatov môže byť potrebná úprava
dávkovania lamotrigínu.
- výsledky niektorých laboratórnych vyšetrení, ako napr. glukózového
tolerančného testu alebo skúšok funkcie štítnej žľazy, môžu byť
ovplyvnené.
Lieky, ktoré obsahujú ketokonazol (proti plesniam) môžu zvýšiť účinok
GYNOVELU.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte GYNOVEL pokiaľ ste tehotná alebo plánujete otehotnieť. Pokiaľ
otehotniete v priebehu liečby GYNOVELOM, okamžite ukončite liečbu
GYNOVELOM.
Neužívajte GYNOVEL pokiaľ dojčíte.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nebol zaznamenaný žiadny vplyv na vedenie a obsluhu strojov.

Dôležité informácie o niektorých zložkách GYNOVELU

Tablety GYNOVELU obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti s niektorými
zriedkavými dedičnými chorobami nesmú liek užívať: intolerancia galaktózy
(neznášanlivosť cukrov); úplná deficiencia (nedostatok) laktózy príp.
glukózo-galaktózová malabsorpcia (nedostatočné vstrebávanie cukrov).

|3. |AKO UŽÍVAŤ GYNOVEL |

Vždy užívajte liek GYNOVEL presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Na liečbu menopauzálnych príznakov užívajte najnižšiu možnú účinnú dávku,
ktorá zmierni Vaše príznaky, a to čo najkratšiu možnú dobu.
Užívajte jednu tabletu denne bez prerušenia medzi jednotlivými baleniami
tabliet (blistrové balenia). Tablety sa musia prehltnúť s dostatočným
množstvom vody, najlepšie každý deň v rovnakom čase.

Ak sa Vám účinok GYNOVELU zdá príliš silný alebo príliš slabý, poraďte sa s
ošetrujúcim lekárom alebo lekárnikom.

Ak užijete viac GYNOVELU, ako máte

Ak užijete viac tabliet GYNOVELU, ako máte, poraďte sa s ohľadom na možné
riziko, s ošetrujúcim lekárom alebo v nemocnici.
Ak náhodne užijete dávku navyše, ďalšiu zvyčajnú dennú dávku užite
nasledujúci deň.
Príznaky predávkovania sú nevoľnosť a vracanie.

Ak zabudnete užiť GYNOVEL

Ak zabudnete užiť tabletu, môžete ju užiť v priebehu 12 hodín od obvyklého
času, v opačnom prípade musíte vynechanú tabletu znehodnotiť a ďalšiu užiť,
ako obvykle, nasledujúci deň.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

|4. |MOžNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY |

Tak ako všetky lieky, GYNOVEL môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Väčšina vedľajších účinkov je slabá až mierna a
nevedie k prerušeniu liečby.
Neobvyklé krvácanie (prudké krvácanie/špinenie) sa môže vyskytnúť
v priebehu prvého mesiaca liečby. Ošetrujúceho lekára musíte vyhľadať,
pokiaľ nepravidelné krvácanie trvá dlhšie ako niekoľko mesiacov alebo sa
objaví až po určitom čase liečby alebo pokračuje po prerušení liečby,
pretože táto príčina môže vyžadovať ďalšie vyšetrenie.

V priebehu liečby GYNOVELOM sa môžu objaviť nasledujúce vedľajšie účinky:

Veľmi časté (viac ako 1 z 10)
. Bolesť alebo citlivosť prsníkov
. Krvácanie z pošvy

Časté (menej ako 1 z 10, ale viac ako 1 zo 100)
. Plesňové infekcie pohlavných orgánov alebo zápal pošvy
. Retencia tekutín
. Depresie alebo zhoršenie existujúcej depresie
. Bolesť hlavy, migréna alebo zhoršenie existujúcej migrény
. Nauzea (nevoľnosť)
. Bolesť chrbta
. Opuch alebo zväčšenie prsníkov
. Myómy maternice (nezhubný nádor maternice) alebo zhoršenie príp.
opakovaný výskyt myómov maternice
. Periférne opuchy (opuchy rúk alebo nôh)
. Zvyšovanie telesnej hmotnosti

Menej časté (menej ako 1 zo 100, ale viac ako 1 z 1 000)
. Precitlivenosť (alergická reakcia)
. Nervozita
. Povrchový zápal žíl spojený s trombózou (vznik krvnej zrazeniny)
. Bolesť brucha (žalúdka), roztiahnutie brucha alebo zažívacie ťažkosti
. Plynatosť alebo nafukovanie
. Vypadávanie vlasov; chorobne zvýšený hirsutizmus (nadmerné ochlpenie
tváre a tela); akné
. Svrbenie
. Žihľavka
. Kŕče v nohách

Zriedkavé (menej ako 1 z 1 000, ale viac ako 1 z 10 000)
. Pľúcna embólia (krvná zrazenina v pľúcach) (pozri tiež časť 2. „Skôr
ako užijete GYNOVEL“).
. Hlboký zápal žíl spojený s trombózou (krvná zrazenina)


Veľmi zriedkavé (menej ako 1 z 10,000)
. Anafylaktické reakcie (vyrážky s opuchom kože a slizníc s možným
rozvojom akútnej dychovej nedostatočnosti a šokového stavu)

Ohľadne informácií týkajúcich sa rakoviny prsníka a rakoviny sliznice
maternice pozri časť 2. „Skôr ako užijete GYNOVEL“.

Ostatné vedľajšie účinky, ktoré sa môžu objaviť v súvislosti s hormonálnou
liečbou estrogénmi/progestogénom sú: nádory, krvné zrazeniny, infarkt
myokardu, mozgová porážka, ochorenie žlčníka, pigmentové zmeny na koži
(chloazma – pečeňové škvrny) a iné kožné ochorenia (erythema nodosum,
erythema multiforme, cievna purpura), demencia vo veku nad 65 rokov; pozri
tiež časť 2. „Skôr ako užijete GYNOVEL“.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

|5. |AKO UCHOVÁVAŤ GYNOVEL |

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte GYNOVEL po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistrovom
balení a na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

|6. |ĎALšIE INFORMÁCIE |

Čo GYNOVEL obsahuje
- Liečivá sú 1 mg estradiolu (ako estradiolvalerát) a 0,5 mg
noretisterónacetátu.
- Ďalšie zložky sú kopovidón, monohydrát laktózy, magnéziumstearát,
kukuričný škrob.

Ako vyzerá GYNOVEL a obsah balenia
Biele, okrúhle, ploché tablety o priemere 6 mm.
Blistre v škatuľkách o obsahu 28, 30, 84 a 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii Výrobca
GENERICON s.r.o. Dr. Kade Pharmazeutische Fabrik GmbH
Anny Letenské 1108/15 Rigistraße 2,
120 00 Praha 2 D - 12277 Berlín
Česká republika Nemecko


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v marci
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 K ROZHODNUTIU O PREDĹžENÍ REGISTRÁCIE, EVIDENČNÉ ČÍSLO:
2010/04192
PRILOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRACII LIEKU EV.Č. 2010/03053


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Gynovel 1 mg/0,5 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 1 mg estradiolu (ako estradiolvalerát) a 0,5 mg
noretisterónacetátu.
Pomocná látka: laktóza 65,78 mg.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety

Biele, okrúhle, ploché tablety o priemere 6 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hormonálna substitučná liečba (HRT z anglického označenia /Hormone/
/Replacement Therapy/) príznakov nedostatku estrogénu u žien po viac ako
ročnej menopauze.

Na prevenciu osteoporózy u žien po menopauze s vysokým rizikom vzniku
budúcich fraktúr, ktoré netolerujú alebo majú kontraindikovanú liečbu inými
liekmi schválenými na prevenciu osteoporózy.

Skúsenosti s liečbou žien starších ako 65 rokov sú obmedzené.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gynovel je určený na kontinuálnu kombinovanú substitučnú hormonálnu liečbu
žien s neporušenou maternicou. Podáva sa jedna tableta denne bez
prerušenia, najlepšie vždy v rovnakom čase.

Na začiatku a pri pokračovaní liečby postmenopauzálnych príznakov by sa
mala použiť najnižšia možná účinná dávka počas čo najkratšej doby (pozri
časť 4.4)

Ak po troch mesiacoch liečby nedôjde k uspokojivému zmierneniu príznakov,
je možné prejsť na kombinovaný liek obsahujúci vyššiu dávku.

U žien s amenoreou, ktoré hormonálnu substitučnú liečbu neužívajú alebo u
žien prechádzajúcich z iného kontinuálneho kombinovaného lieku HRT je možné
začať liečbu Gynovelom ktorýkoľvek deň. U žien, ktoré prechádzajú zo
sekvenčnej hormonálnej substitučnej terapie, by sa liečba mala začať ihneď
po skončení krvácania spôsobeného ukončením liečby.

Ak pacientka zabudne užiť jednu tabletu, môže tak urobiť v priebehu 12
hodín od obvyklej doby užívania; nepoužitú tabletu musí inak znehodnotiť.
Vynechanie dávky môže zvýšiť pravdepodobnosť vzniku krvácania a špinenia.

4.3 Kontraindikácie

- Potvrdená, prekonaná alebo suspektná rakovina prsníka.
- Potvrdený alebo suspektný estrogén-dependentný malígny nádor (napr.
rakovina endometria).
- Nediagnostikované krvácanie z pošvy.
- Neliečená hyperplázia endometria.
- Predchádzajúca alebo súčasná trombóza žíl (trombóza hlbokých žíl alebo
pľúcna embólia).
- Známe trombofilné poruchy (napr. proteín C, proteín S, alebo nedostatok
antitrombínu, pozri časť 4.4)
- Aktívne alebo nedávne arteriálne tromboembolické ochorenia (napr. angína
pektoris, infarkt myokardu).
- Akútne ochorenie pečene alebo ochorenie pečene v anamnéze, pokiaľ
výsledky pečeňových testov nedosiahli normálne hodnoty.
- Známa precitlivenosť na liečivá alebo na niektorú z pomocných látok.
- Porfýria.

4.4 Osobité upozornenia a opatrenia pri používaní


Liečba hormonálnou substitučnou terapiou by sa mala začať iba v prípade, ak
postmenopauzálne príznaky nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. V každom
prípade by sa minimálne raz do roka malo dôkladne posúdiť riziko a prínos a
ďalšie podávanie HRT by malo pokračovať iba ak prínos prevažuje nad
rizikom.





Dôkazy týkajúce sa rizík spojené s HRT v liečbe predčasnej menopauzy sú
obmedzené. Vzhľadom k nízkej úrovni absolútneho rizika u mladších žien však
môže byť pomer prínosov a rizík pre tieto ženy priaznivejší ako u starších
žien.





Lekárske vyšetrenie/kontrolné vyšetrenie

Pred začiatkom alebo obnovením hormonálnej substitučnej terapie je treba
získať kompletnú osobnú a rodinnú anamnézu. Lekárske vyšetrenie (vrátane
vyšetrenia panvy a prsníkov) by malo vziať do úvahy zistené údaje,
kontraindikácie a upozornenia na použitie liečiva.

V priebehu liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a
charakter je pre každú ženu individuálny. Ženy musia byť upozornené, aké
zmeny prsníkov by mali hlásiť svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre
(pozri nižšie „Rakovina prsníka“). Vyšetrenia, vrátane vyšetrení vhodnými
zobrazovacími technikami napr. mamografiou, by mali byť vykonané podľa
v súčasnosti bežnej screeningovej praxe, upravenej podľa individuálnych
potrieb pacientky.


Okolnosti vyžadujúce dohľad


Pacientky sa musia starostlivo sledovať, ak sa u nich vyskytuje niektorý
z nasledujúcich stavov, ak sa u nej vyskytol už v minulosti a/alebo sa
zhoršil v priebehu tehotenstva alebo počas predchádzajúcej hormonálnej
liečby. Je nutné vziať do úvahy, že tieto stavy sa môžu v priebehu liečby
Gynovelom objaviť znovu alebo sa môžu zhoršiť. Jedná sa predovšetkým o
nasledujúce stavy:

- leiomyómy (fibroidy maternice) alebo endometrióza,
- tromboembolické ochorenia v anamnéze alebo prítomnosť ich rizikových
faktorov (pozri časť „Žilové tromboembolické ochorenie“),
- rizikové faktory estrogén-dependentných nádorov, napr. dedičnosť rakoviny
prsníka prvého stupňa,
- hypertenzia,
- ochorenia pečene (napr. adenóm pečene),
- diabetes mellitus s cievnym poškodením alebo bez poškodenia ciev,
- cholelitiáza,
- migréna alebo (ťažká) bolesť hlavy,
- systémový lupus erythematodes (SLE),
- hyperplázia endometria v anamnéze (pozri časť „Hyperplázia endometria),
- epilepsia,
- astma,
- otoskleróza.


Dôvody na okamžité ukončenie liečby

Liečbu je treba ukončiť pri zistení kontraindikácií (pozri časť 4.3) a
v nasledujúcich prípadoch:

- žltačka (ikterus) alebo zhoršenie funkcie pečene,
- výrazné zvýšenie krvného tlaku,
- nový nástup migrenóznych bolestí hlavy,
- tehotenstvo.


Hyperplázia endometria a karcinómu


U žien s intaktnou maternicou sa riziko hyperplázie endometria a karcinómu
zvyšuje, ak sú estrogény dlhšiu dobu podávané samotné. Hlásené zvýšenie
rizika rakoviny endometria u žien užívajúcich čisto estrogén je 2 až 12-
násobne vyššie v porovnaní so ženami estrogény neužívajúcimi, v závislosti
na dĺžke liečby a dávke estrogénu (pozri časť 4.8). Po ukončení liečby môže
pretrvávať zvýšené riziko po dobu najmenej 10 rokov. Periodické pridanie
progestogénu, najmenej 12 dní počas 28-dňového mesačného cyklu alebo
kontinuálne kombinovaná estrogén-progestogénová liečba zabraňuje nadmernému
riziku spojenému iba s estrogénovou HRT u žien, ktorým nebola odstránená
maternica.

V priebehu prvých mesiacov liečby môže dôjsť ku krvácaniu a/alebo špineniu.
Ak sa krvácanie alebo špinenie objavuje po istej dobe liečby alebo
pokračuje aj po ukončení liečby, je treba pátrať po príčine. Vyšetrenie
môže spočívať v biopsii endometria, aby sa vylúčila endometriálna
malignita.


Rakovina prsníka


Súhrnné dôkazy naznačujú zvýšené riziko rakoviny prsníka
u žien užívajúcich kombináciu estrogén-progestogénu a prípadne iba
estrogénovú HRT, ktorá je závislá na dĺžke užívania HRT.

/- Kombinovaná estrogén-progestogénová liečba/
Randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia " Women’s Health Initiative
Study" (WHI)
a epidemiologické štúdie sú konzistentné so zistením zvýšeného rizika
rakoviny prsníka u
žien užívajúcich kombinovanú estrogén-progestogénovú liečbu v rámci HRT,
k čomu zjavne dochádza po asi po 3 rokoch (pozri časť 4.8).


/- Čisto estrogénová HRT/
Štúdia WHI neodhalila žiadne zvýšenie rizika rakoviny prsníka u žien po
hysterektómii
s použitím iba estrogénovej HRT. Pozorovacie štúdie vykazujú väčšinou
malé zvýšenie
rizika ochorenia karcinómu prsníka, ktoré je podstatne nižšie ako u žien
užívajúcich
estrogén-progestogénovú kombináciu (pozri časť 4.8).

Zvýšené riziko sa prejaví v priebehu niekoľkých rokov užívania, ale vracia
sa k východiskovým hodnotám počas niekoľkých (najviac piatich) rokov po
ukončení liečby.

HRT, obzvlášť kombinovaná estrogén-progestogénová liečba zvyšuje hustotu
mamografického zobrazenia, čo môže nepriaznivo ovplyvniť odhalenie rakoviny
prsníka rádiologickými metódami.

Rakovina vaječníkov
Rakovina vaječníkov je oveľa vzácnejšia ako rakovina prsníka. Dlhodobé
užívanie (aspoň 5 - 10 rokov) iba estrogénových HRT liekov bolo spojené s
mierne zvýšeným rizikom rakoviny vaječníkov (pozri časť 4.8). Niektoré
štúdie, vrátane štúdie WHI naznačujú, že dlhodobé užívanie kombinovanej HRT
môže viesť k podobnému alebo mierne nižšiemu riziku (pozri časť 4.8).

Žilové tromboembolické ochorenie

HRT je spojená s 1,3 až 3-násobným rizikom vzniku žilovej tromboembólie
(VTE), napr. hlboké žilové trombózy alebo pľúcne embólie. Výskyt takýchto
príhod
je pravdepodobnejší v prvom roku HRT ako neskôr (pozri časť 4.8).
Pacientky so známymi trombofilnými stavmi majú zvýšené riziko žilovej
tromboembolickej choroby (VTE) a HRT môže toto riziko zvyšovať. HRT je
preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Všeobecne uznávané rizikové faktory žilovej tromboembolickej choroby
zahŕňajú užívanie estrogénov, vyšší vek, veľké chirurgické zákroky,
dlhodobú imobilitu,
obezitu (BMI> 30 kg/m2), tehotenstvo/popôrodné obdobie, systémový lupus
erythematosus
(SLE), a rakovinu. Neexistuje žiadny konsenzus o možnej funkcii kŕčových
žíl pri žilovej tromboembolickej chorobe VTE.
Rovnako ako u všetkých pacientok po operácii, je potrebné zvážiť
preventívne opatrenia, aby sa zabránilo žilovej tromboembolickej chorobe
VTE po operácii. Ak sa predpokladá dlhodobejšie znehybnenie po efektívnom
chirurgickom výkone, s predstihom 4 - 6 týždňov sa odporúča prerušenie HRT.
Liečba by nemala byť znovu obnovená, kým nie je žena úplne pohyblivá.

U žien bez osobných údajov o anamnéze VTE, ale s anamnézou vzniku trombóz v
mladom veku u príbuzných v prvej línii, môže byť po starostlivom
poradenstvo ponúknutý screening s ohľadom na jeho možné obmedzenia (len
časť trombofilných defektov je screeningom identifikovaná). Ak je
trombofilný defekt identifikovaný, čo sa od trombóz u rodinných
príslušníkov vylučuje alebo ak je defekt "ťažký" (napr. antitrombín,
proteín S alebo nedostatok proteínu C, alebo kombinácia defektov) HRT je
kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
Ženy, u ktorých je už chronická antikoagulačná liečba nastavená, vyžadujú
starostlivé posúdenie pomeru prospechu a rizika užívania HRT.

Ak vznikne žilová tromboembolická choroba po začatí liečby, podávanie lieku
sa musí ukončiť. Pacientkam je treba povedať, aby sa okamžite obrátili na
svojho lekára v prípade, že si povšimnú možného príznaku tromboembolického
ochorenia (napr. bolestivý opuch nohy, náhla bolesť na prsiach,
dýchavičnosť).

Ochorenie vencových tepien (CAD „Coronary artery disease“)

Z randomizovaných kontrolovaných štúdií sa nepreukázali žiadne dôkazy o
ochrane proti infarktu myokardu u žien s alebo bez existujúcej CAD, ktoré
dostali kombinovanú estrogén-progestogén liečbu alebo iba estrogénovú HRT.

/Kombinovaná estrogén-progestogénová liečba/
Relatívne riziko CAD pri použití kombinovanej estrogén-progestogénovej
HRT je mierne zvýšené. Napriek tomu, že východiskové absolútne riziko
CAD je silne závislé na veku, početnosť prípadov CAD v dôsledku estrogén-
progestogénovej liečby je veľmi nízke u zdravých žien, v období blízkom
menopauze, ale s pokročilým vekom sa bude zvyšovať.


/Čisto estrogénová liečba/
Údaje randomizovanej kontrolovanej štúdie nezistili žiadne zvýšené riziko
CAD u žien po hysterektómii s použitím iba estrogénovej liečby.


Ischemická mozgová porážka


Kombinovaná estrogén-progestogénová a čisto estrogénová liečba sú spojené s
až
1,5-násobným zvýšeným rizikom ischemickej mozgovej porážky. Relatívne
riziko sa ani s vekom ani s časom od menopauzy nemení. Avšak, relatívne
riziko mozgovej porážky je značne závislé na veku, celkové riziko mozgovej
porážky u žien, ktoré užívajú HRT sa zvyšuje s vekom (pozri časť 4.8)..


Ostatné okolnosti


Estrogény môžu spôsobiť retenciu tekutín, a preto by pacientky s
dysfunkciou srdca alebo obličiek mali byť dôkladne sledované.

Ženy, u ktorých bola skoršie zaznamenaná hypertriglyceridémia, by mali byť
v priebehu podávania estrogénnej substitúcie alebo hormonálnej substitučnej
terapie dôkladne sledované, pretože v súvislosti s liečbou estrogénmi môžu
byť zaznamenané vzácne prípady výrazného zvýšenia triglyceridov v plazme,
ktoré vedú k vzniku pankreatitídy.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu, ktorý viaže hormóny štítnej žľazy
(TBG), čo má za následok zvýšenie celkového objemu tyroidných hormónov
v krvnom obehu, merané ako jód viazaný na bielkoviny (PBI); hladín T4
(merané stĺpcovou rádioimunoanalýzou, RIA) a hladín T3 (RIA). Vychytávanie
T3 živice je znížené, čo odráža zvýšenie TBG. Koncentrácie voľného T4 a T3
zostávajú bez zmien. Môže byť zvýšená hladina ďalších väzobných bielkovín
v sére, t.j. globulínu viažuceho kortikosteroid (CBG), globulínu viažuceho
pohlavné hormóny (SHBG vedúce ku zvýšeniu hladín cirkulujúcich
kortikosteroidov, resp. pohlavných steroidov). Koncentrácie voľných alebo
biologicky aktívnych hormónov zostávajú bez zmeny. Hladiny ďalších
plazmatických bielkovín môžu byť zvýšené (substrát angiotenzinogénu/renínu,
alfa-1-antitrypsín, ceruloplasmín).
Pacientky, ktoré vyžadujú hormonálnu substitučnú liečba štítnej žľazy by
mali mať počas HRT funkciu štítnej žľazy pravidelne monitorovanú, aby
hladiny hormónov štítnej žľazy zostali v prijateľnom rozsahu.
Estrogény môžu ovplyvniť alebo zhoršiť príznaky angioedému, a to najmä u
žien s dedičným angioedémom.
HRT nezlepšuje kognitívne funkcie. Existuje nejaký dôkaz zvýšeného rizika
pravdepodobnej demencie u žien, ktoré začali používať kontinuálnu
kombinovanú alebo čisto estrogénovú HRT po dosiahnutí veku 65 rokov.

Tablety Gynovelu obsahujú monohydrát laktózy. Pacientky so vzácnou dedičnou
intoleranciou galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo glukózo-
galaktózovou malabsorpciou by nemali tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus estrogénov a progestogénu môže byť zvýšený pri súčasnom
užívaní látok známych ako induktory aktivity enzýmov metabolizujúcich
lieky, najmä enzýmu cytochrómu P450, ako sú antikonvulzíva (napr.
fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín,
rifabutín, nevirapín, efavirenz). Ritonavír a nelfinavír, aj keď je o nich
známe, že pôsobia ako silné inhibítory, vykazujú naopak indukujúce
vlastnosti, pokiaľ sú užívané súčasne so steroidnými hormónmi. Lieky
rastlinného pôvodu obsahujúce Ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/)
môžu indukovať metabolizmus estrogénov a progestogénu.

Klinicky môže viesť zvýšený metabolizmus estrogénov a progestogénu k
zníženiu účinku a zmene profilu krvácania z maternice.

Lieky utlmujúce aktivitu pečeňových mikrozomálnych enzýmov metabolizujúcich
lieky, napr. ketokonazol, môžu zvyšovať hladiny liečiv Gynovelu.

Súčasné podávanie cyklosporínu a lieku GYNOVEL môže spôsobiť zvýšenú
hladinu cyklosporínu, kreatinínu a transamináz kvôli zníženému metabolizmu
cyklosporínu v pečeni.

Bolo preukázané, že perorálne kontraceptíva obsahujúce etinylestradiol pri
súčasnom podávaní s lamotrigínom výrazne znížia plazmatické koncentrácie
lamotrigínu. Podobné interakcie môžu existovať medzi hormonálnou
substitučnou liečbou HRT obsahujúcou estradiol a lamotrigínom. Pre
zabezpečenie kontroly záchvatov môže byť potrebná úprava dávkovania
lamotrigínu.
Niektoré laboratórne testy môžu byť ovplyvnené liečbou estrogénmi, ako
napríklad testy na toleranciu glukózy či testy na funkciu štítnej žľazy.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Gynovel nie je indikovaný v priebehu gravidity. Ak dôjde v priebehu
užívania Gynovelu k otehotneniu, musí byť liečba okamžite ukončená.
Údaje z obmedzeného počtu gravidít, pri ktorých došlo k expozícii plodu,
poukazujú na nepriaznivé účinky noretisterónu na plod. Pri podávaní vyšších
dávok než je bežné u antikoncepcie a HRT, bola zistená maskulinizácia
plodov ženského pohlavia. Výsledky väčšiny epidemiologických štúdií, ktoré
súvisia s neúmyselnou expozíciou plodov kombinácií estrogénov a
progestogénu, nenaznačujú žiaden teratogénny ani fetotoxický účinok.




Laktácia

Gynovel nie je v priebehu laktácie indikovaný.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Gynovel nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viest vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie popisovaným nežiaducim účinkom zaznamenaným pri klinických
štúdiách s estradiolvalerátom a noretisterónacetátom bolo krvácanie z pošvy
a bolesť/citlivosť prsníkov, ktoré boli zistené približne u 10 – 20 %
pacientok. Krvácanie z pošvy nastalo obvykle v prvých mesiacoch liečby.
Bolesť prsníkov obvykle vymizla po niekoľkých mesiacoch. Všetky nežiaduce
účinky pozorované v randomizovaných klinických štúdiách s vyššou
početnosťou pre estradiolvalerát a noretisterónacetát v porovnaní s
placebom a vyhodnotené ako možno súvisiace s liečbou, sú uvedené
v nasledujúcej tabuľke.

|Triedy |Veľmi |Časté |Menej časté | | |
|orgánových |časté |?1/100 až |?1/1 000 až |Zriedkavé |Veľmi |
|systémov |?1/10 |<1/10 |<1/100 |?1/10 000 |zriedkavé |
| | | | |až |<1/10 000 |
| | | | |<1/1 000 | |
|Infekcie a | |Genitálna | | | |
|nákazy | |kandidóza | | | |
| | |alebo | | | |
| | |vaginitída, | | | |
| | |pozri tiež | | | |
| | |„Ochorenia | | | |
| | |reprodukčného| | | |
| | |systému a | | | |
| | |prsníkov“ | | | |
|Poruchy | | |Precitliveno| |Anafylaktic|
|imunitného | | |sť, pozri | |ká reakcia |
|systému | | |tiež | | |
| | | |„Poruchy | | |
| | | |kože | | |
| | | |a podkožného| | |
| | | |tkaniva“ | | |
|Poruchy | |Retencia | | | |
|metabolizmu a | |tekutín, | | | |
|výživy | |pozri | | | |
| | |„Celkové | | | |
| | |ochorenia | | | |
| | |a reakcie | | | |
| | |v mieste | | | |
| | |podania“ | | | |
|Psychické | |Depresie |Nervozita | | |
|poruchy | |alebo | | | |
| | |zhoršenie | | | |
| | |depresie | | | |
|Poruchy | |Bolesti | | | |
|nervového | |hlavy, | | | |
|systému | |migréna alebo| | | |
| | |zhoršenie | | | |
| | |migrény | | | |
|Cievne poruchy | | |Povrchová |Hlboké | |
| | | |tromboflebit|žilové | |
| | | |ída |tromboembol| |
| | | | |ické | |
| | | | |ochorenie, | |
| | | | | | |
| | | | |pľúcna | |
| | | | |embólia | |
|Poruchy | |Nauzea |Bolesti | | |
|gastrointestinál| | |brucha, | | |
|neho traktu | | |brušná | | |
| | | |distenzia | | |
| | | |alebo | | |
| | | |brušný | | |
| | | |dyskomfort, | | |
| | | |plynatosť | | |
| | | |alebo | | |
| | | |nafukovanie | | |
|Poruchy kože a | | |Alopécia, | | |
|podkožného | | |hirsutismus | | |
|tkaniva | | |alebo akné, | | |
| | | | | | |
| | | |pruritus | | |
| | | |alebo | | |
| | | |vyrážka | | |
|Poruchy | |Bolesť chrbta|Kŕče nôh | | |
|kostrovej a | | | | | |
|svalovej sústavy| | | | | |
|a spojivového | | | | | |
|tkaniva | | | | | |
|Poruchy |Bolesť |Opuch alebo | | | |
|reprodukčného |alebo |zväčšenie | | | |
|systému a |citlivosť |prsníkov, | | | |
|prsníkov |prsníkov, |vznik a | | | |
| |vaginálne |opakovaný | | | |
| |krvácanie |výskyt | | | |
| | |maternicových| | | |
| | |fibroidov, | | | |
| | |zväčšenie | | | |
| | |veľkosti | | | |
| | |maternicových| | | |
| | |fibroidov | | | |
|Celkové poruchy | |Periférny | | | |
|a reakcie v | |opuch | | | |
|mieste podania | | | | | |
|Abnormálne | |Zvýšenie | | | |
|laboratórne a | |telesnej | | | |
|funkčné | |hmotnosti | | | |
|vyšetrenia | | | | | |

Rakovina prsníka

Až 2-násobné zvýšenie rizika vzniku rakoviny prsníka je hlásené u žien
užívajúcich kombinovanú estrogén-progestogénovú liečbu po dobu dlhšiu ako 5
rokov.
Akékoľvek zvýšené riziko pri použití čisto estrogénovej liečby je podstatne
nižšie, ako je pozorované pri kombinácii estrogén-progestogénu.

Miera rizika je závislá na dĺžke trvania liečby (pozri časť 4.4).

Výsledky najväčšej randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdie (WHI-
study) a najväčšej
epidemiologickej štúdie (MWS) sú prezentované.

Milion Women Study – odhadované dodatočné riziko rakoviny prsníka po 5
rokoch užívania
|Veková |Dodatočné prípady na |Stupeň rizika |Dodatočné prípady na|
|skupina |1000 žien nikdy |& 95% CI # |1 000 žien |
|(roky) |neužívajúcich HRT za | |užívajúcich HRT za 5|
| |5 rokov* | |rokov (95% CI) |
|Čisto estrogénová HRT |
|50 – 65 |9 – 12 |1,2 |1,2 (0 – 3) |
|Kombinácia estrogén-progestogénu |
|50 – 65 |9 – 12 |1,7 |6 (5 – 7) |
|# Súhrnný pomer rizika. Pomer rizika nie je stály, ale s dĺžkou |
|užívania sa zvyšuje |
|Poznámka: Pretože začiatočný výskyt rakoviny prsníka sa v rôznych |
|krajinách EU líši, počet dodatočných prípadov rakoviny prsníka sa |
|rovnako úmerne mení. |


* /So začiatočných/ /východiskových hodnôt početnosť výskytu v rozvinutých/
/krajinách./

US WHI study – dodatočné riziko rakoviny prsníka po 5 rokoch užívania
|Veková skupina |Výskyt na 1 000 |Stupeň rizika|Dodatočné prípady na |
|(roky) |žien v placebovej|& 95% CI |1 000 žien |
| |časti za 5 rokov | |užívajúcich HRT za 5 |
| | | |rokov (95% CI) |
|CEE čisto estrogénna |
|50 – 79 |21 |0,8 (0,7 – |-4 (-6 – 0) |
| | |1,0) | |
|CEE + MPA estrogén & progestogén ‡ |
|50 – 79 |14 |1,2 (1,0 – |+4 (0 – 9) |
| | |1,5) | |


/WHI štúdie u žien po hysterektómii, u ktorých k zvýšeniu rizika rakoviny/
/prsníka nedošlo./
‡ /Ak bola analýza obmedzená na ženy, ktoré pred zaradením do štúdie/
/neužívali HRT, nebolo v priebehu prvých 5 rokov zaznamenané zjavné zvýšenie/
/rizika; po 5 rokoch bolo riziko vyššie ako u neužívajúcich žien./


Rakovina endometria

/Postmenopauzálne ženy s intaktnou maternicou/
Riziko rakoviny endometria je asi 5 z 1 000 žien s maternicou, ktoré
neužívali HRT.
U žien s intaktnou maternicou užívanie čisto estrogénovej HRT sa
neodporúča, pretože zvyšuje riziko rakoviny endometria (pozri časť 4.4).
V závislosti na dĺžke užívania iba estrogénov a na ich dávke sa zvýšenie
rizika rakoviny endometria v epidemiologických štúdiách pohybovalo medzi 5
až 55 dodatočných prípadov diagnostikovaných na každých 1 000 žien vo veku
medzi 50 a 65 rokmi. Pridanie progestogénu k čisto estrogénnej liečbe po
dobu najmenej 12 dní cyklu môže tomuto zvýšenému riziku zabrániť. V Million
Women Study užívanie kombinovanej (sekvenčnej alebo kontinuálnej) HRT počas
5 rokov riziko vzniku rakoviny endometria nezvýšilo (RR 1,0 (0,8 - 1.2)).

/Rakovina vaječníkov/
Dlhodobé užívanie čisto estrogénovej a kombinovanej estrogén-
progestogénovej HRT bolo
spojené s mierne zvýšeným rizikom rakoviny vaječníkov. V štúdii „Million
Women Study“ 5 ročnej HRT zaznamenala 1 prípad na 2 500 užívateliek.
/Riziko žilovej tromboembólie/
HRT je spojená s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika vzniku
žilovej tromboembólie (VTE), napr. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej
embólie. Výskyt takejto udalosti je pravdepodobnejší v prvom roku užívania
HRT (pozri časť 4.4).
Výsledky štúdie WHI sú prezentované:

US WHI study – dodatočné riziko žilovej tromboembólie za 5 rokov užívania
|Veková skupina |Výskyt na 1 000 |Stupeň rizika|Dodatočné prípady na |
|(roky) |žien v placebovej|& 95% CI |1 000 žien |
| |časti za 5 rokov | |užívajúcich HRT za 5 |
| | | |rokov |
|Čisto orálny estrogén* |
|50 – 79 |7 |1,2 (0,6 – |1 (-3 – 10) |
| | |2,4) | |
|Kombinácia orálny estrogén-progestogén |
|50 - 79 |4 |2,3 (1,2 – |5 (1 – 13) |
| | |4,3) | |


* Štúdia /žien po hysterektómii./

/Riziko ischemickej choroby srdca/
Riziko ischemickej choroby srdca je mierne zvýšené u užívateliek
kombinovanej estrogén-progestogénovej HRT vo veku nad 60 rokov (pozri časť
4.4).

/Riziko ischemickej cievnej mozgovej porážky/
Použitie čisto estrogénovej a estrogén-progestogénovej liečby je spojené až
s
1,5-násobným zvýšením relatívneho rizika ischemickej mozgovej porážky.
Riziko hemoragickej mozgovej porážky nie je zvýšené počas užívania HRT.
Relatívne riziko je závislé na veku a na dĺžke užívania, avšak počiatočné
riziko je
silne závislé na veku, celkové riziko cievnej mozgovej porážky u žien,
ktoré užívajú HRT sa s vekom zvyšuje, pozri časť 4.4.

US WHI study kombined – dodatočné riziko ischemickej mozgovej porážky po 5*
rokov užívania
|Veková skupina |Výskyt na 1 000 |Stupeň |Dodatočné prípady na |
|(roky) |žien v placebovej|rizika & |1 000 žien užívajúcich |
| |časti za 5 rokov |95% CI |HRT za 5 rokov |
|50 – 59 |8 |1,3 (1,1 – |3 (1 – 5) |
| | |1,6) | |


* /Nebolo urobené žiadne rozlíšenie medzi ischemickou a hemoragickou/
/mozgovou porážkou./

Ďalšie nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s estrogén-
progestogénovou
liečbou:
- Poruchy žlčníka
- Poruchy kože a podkožného tkaniva: chloazma, multiformný erytém,
erythema nodosum
a cievne purpura
- Demencia vo veku nad 65 rokov (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie môže vyvolať nevoľnosť a zvracanie. Liečba je symptomatická.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestagény a estrogény, kombinácie

ATC skupina: G03FA01

Estrogén a progestagén na kontinuálnu kombinovanú substitučnú liečbu (HRT).

Liečivá:
Estradiol: syntetický 17ß-estradiol je chemicky a biologicky identický
s endogénnym ľudským estradiolom. Nahrádza úbytok produkcie estrogénu u
žien v menopauze a zmierňuje prejavy menopauzy.

Estrogén bráni úbytku kostnej hmoty v dôsledku menopauzy alebo
ovariektómie.

Noretisterónacetát: Keďže estrogény podporujú rast endometria, zvyšujú
samotné estrogény riziko hyperplázie a rakoviny endometria. Pridanie
progestogénu značne znižuje estrogénmi indukované riziko hyperplázie
endometria u žien s intaktnou maternicou.

Informácie o klinickom hodnotení
GYNOVEL je bioekvivalentný s referenčnými tabletami obsahujúcimi 1 mg
estradiolu/0,5 mg noretisterónacetátu, ktorých údaje z klinických štúdií sú
k dispozícii.
• Úľava od symptómov z estrogén-deficiencie a krvácania
Úľava menopauzálnych symptómov bola dosiahnutá počas prvých niekoľkých
týždňov liečby.

Gynovel je liek na kontinuálnu kombinovanú HRT podávanú za účelom
zabránenia pravidelného krvácania v spojení s cyklickou alebo sekvenčnou
HRT.

Amenorea bola pozorovaná u 90% žien v priebehu 9-12 mesiacov liečby.
Nepravidelné krvácanie a/alebo špinenie sa objavilo u 27% žien počas prvých
troch mesiacov liečby a u 10% počas 10-12 mesiacov liečby.
• Prevencia vzniku osteoporózy

Nedostatok estrogénu v menopauze súvisí so zvýšením metabolizmu kostí a
úbytkom kostnej hmoty. Účinok estrogénov na hustotu kostného minerálu je
závislý na veľkosti dávky. Ochrana je účinná, pokiaľ liečba pokračuje. Po
prerušení HRT je rýchlosť úbytku kostnej hmoty podobná ako u žien, ktoré
HRT neužívali.

Dôkazy zo štúdie WHI a meta-analýz štúdií dokazujú, že súčasné podávanie
jednozložkovej HRT alebo HRT v kombinácii s progestogénom, prevažne zdravým
ženám, znižuje riziko zlomenín bedrového kĺbu, chrbtice a ostatných
zlomenín podmienených osteoporózou. HRT môže tiež zabrániť zlomeninám u
žien s nízkou hustotou kostnej hmoty a/alebo zistenou osteoporózou, avšak
dôkazy sú obmedzené.

Po 2 rokoch liečby s 1 mg estradiolu / 0,5 mg noretisterónacetátu, v
bedrovej chrbtici priemerné zvýšenie hustoty kostného minerálu (BMD) od
začiatku bolo 3,8% (95% interval spoľahlivosti 2,8% - 4,9%), v jednej
publikovanej štúdii a 6,4% (3,8% - 6,9%) v ďalšej zverejnenej štúdii.
Percento žien, ktoré si zachovalo alebo zvýšilo BMD v bedrovej zóne počas
liečby bolo 87% v jednej štúdii.

Tablety s 1 mg estradiolu / 0,5 mg noretisterónacetátu mali tiež vplyv na
BMD. Nárast od východiskových hodnôt v krčku stehennej kosti po 2 rokoch
bol 1,8% ± 4,1% (priemer ± SD), p <0,05 v porovnaní s východiskovou
hodnotou) v jednej štúdii, ale iba o 0,7% (95% interval spoľahlivosti -1,3%
- 2,8%, p < 0,18 v porovnaní s placebom) v inom prípade, kde však bolo
preukázané priemerné zvýšenie BMD v bedre po 2 rokoch 3,3% (1,7% - 5,0, p <
0,001 v porovnaní s placebom).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol valerát
Pretože estradiol valerát je rýchlo štiepený v tenkom čreve, črevnej
sliznici a pečeni, zodpovedajú farmakokinetické vlastnosti perorálne
podávanému estradiolu.

Estradiol je po perorálnom podaní z gastrointestinálneho traktu rýchlo a
úplne absorbovaný. Maximálna plazmatická koncentrácia je obyčajne
dosiahnutá počas 5 – 8 hodín po podaní. Plazmatický polčas je cca 12 – 14
hodín. Estradiol je v krvnom obehu viazaný na SHBG (37%) a albumín (61%),
zatiaľ čo len 1 – 2 % ostávajú neviazané. Metabolizmus estradiolu prebieha
predovšetkým v pečeni a v čreve, ale tiež v cieľových orgánoch. Estradiol
sa mení predovšetkým na estrón a estriol. Tie sú ďalej vylučované žlčou,
podstupujú enterohepatálny obeh a sú ďalej degradované skôr, než sú ako
biologicky neaktívne glukuronidové a sulfátové konjugáty vylúčené močom (90
– 95 %) alebo ako nekonjugované v stolici (5 – 10 %).

Noretisterónacetát

Noretisterónacetát (NETA) je absorbovaný z gastrointestinálneho traktu a
jeho účinky trvajú najmenej 24 hodín. Maximálna koncentrácia v krvi sa
obyčajne dosiahne v priebehu 1 až 4 hodín po perorálnom podaní.
Noretisterónacetát podstupuje first-pass effect, pričom je transformovaný
na noretisterón, ktorý je ďalej metabolizovaný a vylučovaný prevažne močom
ako glukuronidový alebo sulfátový konjugát. Približne 97%
nemetabolizovaného noretisterónu je viazaných na bielkoviny plazmy.
Z uvedeného množstva je 61% viazaných na albumín a 36% na SHBG. Polčas
nemetabolizovaného noretisterónu v plazme činí v priemere 10,15 hodiny (SD
± 5,46).


Bioekvivalencia bola potvrdená štúdiou vykonanou s Gynovelom a referenčnými
tabletami obsahujúcimi 1 mg estradiolu / 0,5 mg noretisterónacetátu. Po
podaní jednotlivej dávky Gynovelu bola aritmetická priemerná hodnota
Cmax 5,23 (SD ± 2,26) ng/ml pre noretisterón a 21,6 (SD ± 8,9) pg/ml pre
estradiol.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita estrogénov je nízka. Z dôvodu výrazných rozdielov medzi
rôznymi živočíšnymi druhmi a medzi zvieratami a človekom majú predklinické
výsledky z hľadiska aplikácie estrogénov u človeka iba obmedzenú predikčnú
hodnotu.

U pokusných zvierat bol zistený embryo-letálny účinok estradiolu a
estradiolvalerátu už pri relatívne nízkych dávkach; boli zistené
malformácie urogenitálneho traktu a feminizácia plodov mužského pohlavia.

Noretisterón, rovnako ako ďalšie progestogény vyvolával virilizáciu plodov
ženského pohlavia u potkanov a opíc. Po podaní vysokých dávok noretisterónu
bol pozorovaný embryo-letálny účinok.

Predklinické údaje vychádzajúce z klasických štúdií toxicity opakovaných
dávok, genotoxicity a kancerogenity nepoukazujú na zvláštne riziko pre
človeka okrem rizík už uvedených v iných častiach súhrnu charakteristických
vlastností lieku.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Kopovidón
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát
Kukuričný škrob

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenie na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polypropylénové blistre alebo PVC/PVDC hliníkové blistre v škatuľke.


Veľkosti balení: 28, 30, 84 a 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GENERICON s.r.o.
Anny Letenské 1108/15
120 00 Praha 2
Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0048/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

4.3.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2011