Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 3 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU, ev. č. 2012/00653

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽKU

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný iba vám a nemali by ste ho dávať nikomu
inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako
vy.





V tejto písomnej informácii pre používateľov

1. Čo je SYSTEN SEQUI a na čo sa používa?
2. Skôr ako použijete SYSTEN SEQUI.
3. Ako sa používa SYSTEN SEQUI.
4. Možné vedľajšie účinky
5. Uchovávanie SYSTEN SEQUI
6. Odpovede na časté otázky týkajúce sa náplastí.


SYSTEN SEQUI
(estradiolum hemihydricum, norethisteronum acetatum)
transdermálna náplasť

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Johnson & Johnson, s. r. o.
Karadžičova 12, 821 08 Bratislava
Slovenská republika

1. ČO JE SYSTEN SEQUI A NA ČO SA POUŽÍVA?
Každé balenie lieku SYSTEN SEQUI obsahuje dva typy náplastí:
- SYSTEN 50
- SYSTEN CONTI

Každá náplasť SYSTEN 50 obsahuje estrogén estradiolum hemihydricum
(hemihydrát estradiolu) 3,2 mg. Z každej náplasti SYSTEN 50 sa uvoľní za 24
hodín 50 mikrogramov estradiolu.

Každá náplasť SYSTEN CONTI obsahuje estrogén estradiolum hemihydricum
(hemihydrát estradiolu) 3,2 mg a gestagén norethisteronum acetatum
(noretisterón acetát) 11,2 mg. Z každej náplasti sa uvoľní za 24
hodín 50 mikrogramov estradiolu a 170 mikrogramov noretisterón acetátu.

Náplasti SYSTEN 50 a SYSTEN CONTI obsahujú nasledujúce pomocné látky:
copolymerum acrylatum vinylacetatum adhaesivum (adhezívny vinylacetátový
akrylátový kopolymér), guar galactomannanum (guar galaktomananu)
Podporná vrstva: folium polyethylentereftalatum (polyetyléntereftalátová
fólia), odstrániteľná ochranná vrstva: folium polyethylentereftalatum
siliconi (silikónovaná polyetyléntereftalátová fólia).

Ako vyzerá SYSTEN SEQUI?
SYSTEN SEQUI sa dodáva v balení, na ktorom si možno vyznačiť dni výmeny
náplastí, čo uľahčí ich zapamätanie.
Každé balenie obsahuje štyri náplasti SYSTEN 50 a štyri náplasti SYSTEN
CONTI.

Náplasti SYSTEN 50 a SYSTEN CONTI sú štvorcové, priesvitné, majú
samolepiacu vrstvu, ktorá sa prilepí na kožu. Každá náplasť je v uzavretom
ochrannom vrecku.

SYSTEN 50 má označenie CE50 a povrch 16 cm2.
SYSTEN CONTI má označenie CEN1 a povrch 16 cm2.

V každej náplasti je liečivo rovnomerne rozložené v lepivej vrstve a pomaly
preniká cez kožu do tela.

Aký druh lieku je SYSTEN SEQUI?
SYSTEN SEQUI je hormonálny liek.

Na čo sa SYSTEN SEQUI používa
SYSTEN SEQUI sa používa ako hormonálna náhrada (v rámci hormonálnej
substitučnej liečby – HSL) pri liečbe príznakov, spojených s nedostatkom
estrogénu a gestagénu v klimaktériu (prechode) po vymiznutí menštruačného
krvácania.

SYSTEN SEQUI sa tiež môže použiť ako preventívna liečba osteoporózy
(rednutie kostí), ak máte zvýšené riziko zlomenín spôsobených osteoporózou,
ale nemôžte byť liečená iným spôsobom alebo sa iná liečba ukázala ako
neúčinná. Váš lekár s vami prediskutuje všetky možnosti liečby.

Čo je klimaktérium (prechod)?
Estrogény sú prirodzené hormóny vytvárané vo vaječníkoch počas celého
plodného obdobia ženy. V priebehu klimaktéria dochádza k výraznému poklesu
tvorby estrogénov vo vaječníkoch. Aj keď je táto zmena prirodzená, je
príčinou rôznych ťažkostí, pretože estrogény plnia v tele ženy veľa
funkcií, sú napríklad zodpovedné za pohlavný vývoj a riadenie menštruačného
cyklu.
Postupný pokles tvorby a vylučovania estrogénov v období prechodu, ktoré
môže trvať niekoľko rokov, spôsobuje nepríjemné príznaky, ako sú návaly
tepla, nočné potenie, bolesti hlavy, zmeny nálady, mimovoľný odchod moču,
suchosť a pálenie v pošve alebo bolesť pri pohlavnom styku.
Dochádza taktiež k zvýšenej strate kostnej hmoty, čo vedie k rednutiu
kostí.
Zníženie hladiny estrogénov je taktiež výsledkom chirurgického odstránenia
vaječníkov a maternice, a môže takisto vyvolať vyššie uvedené príznaky.

Ako SYSTEN SEQUI účinkuje?
Náplasti SYSTEN 50 a SYSTEN CONTI nahrádzajú prirodzený estrogén, ktorý
produkujú vaječníky. Estrogén prechádza z náplasti do tela cez kožu.

U žien, ktoré majú maternicu, môže pravidelné užívanie estrogénu spôsobiť
zhrubnutie sliznice maternice. Je nevyhnutné pravidelne sa tejto sliznice
zbavovať, aby sa predišlo akýmkoľvek problémom. Pridanie hormónu gestagénu
k liečbe estrogénom na asi 2 týždne v štvortýždňovom cykle spôsobí
odlupovanie sliznice, aby sa chránila maternica. Preto náplasti SYSTEN
CONTI, ktoré budete používať v 3. a 4. týždni, obsahujú tiež gestagén
noretisterón acetát.
Odlupovanie sliznice maternice vyvolá krvácanie, takže pravdepodobne budete
mať každý mesiac "menštruáciu" začínajúcu počas 4. týždňa, krátko predtým
ako miniete balenie SYSTEN SEQUI.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE SYSTEN SEQUI

Nepoužívajte SYSTEN SEQUI, ak:
. ste precitlivená (alergická) na niektorú zložku náplastí SYSTEN 50 alebo
SYSTEN CONTI,
. máte nádorové ochorenie prsníka alebo maternice alebo iné nádorové
ochorenie citlivé na estrogény,
. máte krvácanie z rodidiel nejasného pôvodu,
. ste tehotná alebo dojčíte,
. máte závažnú poruchu obličiek alebo pečene,
. máte krvné zrazeniny v cievach (trombózu) alebo zapálené žily,
. máte alebo ste mali
- krvnú zrazeninu v žile na nohe alebo kdekoľvek inde ("hlboká žilová
trombóza"),
- krvnú zrazeninu, ktorá vám putovala do pľúc alebo inej časti tela
("embolus"),
. máte porfýriu (porucha látkovej premeny farbiva porfyrínu)

Ak sa liečite, alebo ak ste sa liečili, na niektoré z uvedených ochorení,
nie je vylúčené, že budete môcť používať náplasti SYSTEN SEQUI, ale o tom
musí rozhodnúť váš lekár. Pravdepodobne sa budete musieť počas liečby
podrobovať častejším pravidelným kontrolám.
Ak sa vo vašej rodine vyskytla mozgovocievna príhoda, srdcový infarkt,
žltačka, epilepsia, cukrovka, vysoký krvný tlak, ťažkosti s pečeňou,
obličkami a srdcom, akékoľvek ťažkosti s prsníkmi alebo nádorové ochorenia
prsníkov, o používaní SYSTEN SEQUI sa najprv poraďte so svojím lekárom.
Špeciálne upozornenia
. Pred začatím akejkoľvek hormonálnej substitučnej liečby je dôležité, aby
ste absolvovali kompletné fyzikálne a gynekologické vyšetrenie, a aby sa
zaznamenala vaša osobná aj rodinná anamnéza.

Existujú údaje, že hormonálna substitučná liečba môže zvýšiť riziko
nádorového ochorenia prsníka u žien po menopauze, ktoré ju dlhodobo
užívajú. Riziko stúpa s dĺžkou užívania. Poraďte sa s lekárom, ako dlho by
ste mali dostávať hormonálnu substitučnú terapiu. Ak máte obavy z rizika
vzniku nádoru prsníka, poraďte sa o riziku a prospechu hormonálnej
substitučnej liečby so svojim lekárom.

. Užívanie samotného estrogénu môže zvýšiť riziko zväčšenia hrúbky sliznice
maternice (ak vám nebola chirurgicky odstránená maternica -
hysterektómia). Estrogén v kombinácii s gestagénom, ako je to v SYSTEN
SEQUI, toto riziko znižuje.

. Počas používania náplastí SYSTEN SEQUI by ste sa mali podrobovať
pravidelnému kompletnému lekárskemu vyšetreniu.

Ak ste prekonali mozgovo-cievnu príhodu alebo srdcový infarkt, je možné
používať SYSTEN SEQUI, ale musí o tom rozhodnúť lekár, a ak budete liek
používať, musíte k nemu chodiť na pravidelné kontroly. Riziko ochorenia
srdcových ciev môže byť v prvom roku hormonálnej substitučnej liečby mierne
zvýšené. Posledné vedecké údaje poukazujú na to, že hormonálna substitučná
liečba riziko cievnej mozgovej príhody mierne zvyšuje. Pravdepodobnosť
cievnej mozgovej príhody sa zvyšuje s
- vekom
- vysokým krvným tlakom
- fajčením
- pri nadmernom požívaní alkoholu
- pri nepravidelnom srdcovom rytme

U všetkých žien sa môže zriedka vyskytnúť stav nepriechodnosti žíl
dolných končatín, pľúc alebo inej časti tela z dôvodu tvorby krvnej
zrazeniny (tromboembólia). Bolo zistené, že riziko žilovej tromboembólie je
u žien, ktoré užívajú substitučnú liečbu 2-3-krát vyššie ako u žien, ktoré
neužívajú substitučnú hormonálnu liečbu.
Pravdepodobnosť, že sa u vás vyskytne krvná zrazenina, je nezávisle od
toho, či užívate substitučnú hormonálnu liečbu alebo nie, zvýšená ak:
- máte nadváhu,
- sa už v minulosti u vás vyskytla krvná zrazenina v žilách alebo v
pľúcach,
- sa krvné zrazeniny vyskytli u vašich príbuzných,
- sa dlhodobo nemôžete pohybovať,
- máte vážny úraz alebo ste po rozsiahlej operácii.


Ak sa vás niektorý z týchto údajov týka, poraďte sa s lekárom, či môžete
SYSTEN SEQUI používať.


Ak viete, že pôjdete na operáciu, po ktorej pravdepodobne nebudete môcť
nejaký čas chodiť, poraďte sa s lekárom, pretože asi mesiac pred operáciou
budete musieť prestať používať SYSTEN SEQUI.


Ak sa u vás počas používania SYSTEN SEQUI vyskytne krvná zrazenina,
prestaňte ho ihneď používať a vyhľadajte lekára. Varovné príznaky, ktoré si
treba všímať, sú:
- vykašliavanie krvi,
- nezvyčajné bolesti alebo opuchy rúk alebo nôh,
- bolesti alebo pocity tlaku na hrudníku,
- náhla dychová nedostatočnosť,
- omdlievanie.

. SYSTEN SEQUI sa nepoužíva u detí.

. SYSTEN SEQUI sa nepoužíva ako antikoncepcia.


Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlo a obsluhovať stroje

Nie sú známe žiadne údaje o negatívnom účinku SYSTEN SEQUI na schopnosť
viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Ktoré lieky ovplyvňujú účinok SYSTEN SEQUI?
Niektoré liečivá môžu znižovať účinok SYSTEN SEQUI , napríklad barbituráty,
hydantoíny, karbamazepín, meprobamát, fenylbutazón, rifampicín, rifabutin,
nevirapin a efavirenz. K zníženiu účinku môže dôjsť aj pri súčasnom užívaní
rastlinných prípravkov obsahujúcich ľubovník bodkovaný (Hypericum
perforatum).
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali liek s obsahom týchto liečiv,
alebo iné lieky, aj tie, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis,
informujte o tom svojho lekára.


3. AKO SA POUŽÍVA SYSTEN SEQUI.

Kedy použiť náplasti

/Náplasti MUSÍTE používať v správnom poradí, ktoré vám určí lekár./

/Začnite náplasťou SYSTEN 50./

. V týždňoch 1 a 2 použite náplasti SYSTEN 50.

. Len čo si odstránite poslednú náplasť SYSTEN 50, nahraďte ju náplasťou
SYSTEN CONTI.

. V týždňoch 3 a 4 použite náplasti SYSTEN CONTI.

Keď spotrebujete balenie SYSTEN SEQUI, ihneď načnite nové. Nenechávajte
medzi nimi prestávku.

Nasledujúce inštrukcie sa vzťahujú na náplasti SYSTEN 50 aj SYSTEN CONTI:

. V každej náplasti je dostatočné množstvo hormónu na niekoľko dní, ale aby
sme telu zabezpečili jeho pravidelný prísun, treba náplasti vymieňať v
troj- alebo štvordňových intervaloch.
. Náplasti vymieňajte v rovnakých dňoch v týždni, aby ste si ich ľahšie
zapamätali. Jednu náplasť teda budete mať tri dni a druhú štyri.
Napríklad, ak prvú náplasť použijete v pondelok, mali by ste ju vymeniť
vo štvrtok a opäť nasledujúci pondelok.
. Svoje dva dni si môžete vybrať podľa nasledujúcej tabuľky. Začnite od
prvého dňa používania:

Ak si prvú náplasť
nalepíte v vymeňte v opäť vymeňte v
pondelok, štvrtok, pondelok.
utorok, piatok, utorok.
stredu, sobotu, stredu.
štvrtok, nedeľu, štvrtok.
piatok, pondelok, piatok.
sobotu, utorok, sobotu.
nedeľu, stredu, nedeľu.

Ako pomôcku na zapamätanie "dní výmeny náplastí", označte si kombináciu
svojich dní na obale:
PON UT STR ŠTV PIA SO NE
ŠTV PIA SO NE PON UT STR


Ako si nalepiť náplasť
Náplasť sa nalepuje na čistú, suchú kožu, ale nie na jazvy, znamienka alebo
na iné poškodenia kože, ani na miesto, kam ste práve naniesli krém,
zvlhčujúci prostriedok alebo púder.

Náplasť sa nalepí na kožu ihneď po jej vybratí z obalu podľa nasledujúceho
návodu:

a) Roztrhnite obal v mieste nastrihnutia v tvare "V"
najprv pozdĺž jednej strany a potom pozdĺž druhej strany.
Vyberte náplasť.









c) Odkrytú polovicu náplasti priložte na kožu,
odstráňte druhú polovicu fólie a pritlačte zvyšok náplasti.








e) Pri odstraňovaní náplasti odlepte okraj náplasti
a náplasť jemne stiahnite z kože.




Ak vám po odlepení náplasti ostane na koži zvyšok lepiacej vrstvy, môžete
ju odstrániť trením prstami alebo mydlom a vodou.


Kde nalepovať náplasť
Náplasť nalepte na neochlpenú časť kože pod úrovňou pása. Väčšina žien volí
stehno alebo zadok. Nikdy nelepte na prsia alebo v ich blízkosti. Náplasť
sa môže nosiť pod oblečením, nemala by však byť pod elastickými materiálmi
na páse.








Náplasť sa nemá aplikovať na rovnaké miesto dva razy za sebou.

Čo robiť, ak sa náplasť odlepí
Použite novú náplasť rovnakého typu, podľa možnosti z náhradného balenia.
Ak to nie je možné, alebo by vám potom už neostalo dostatočné množstvo
náplastí, kontaktujte lekára.

Čo robiť, ak zabudnete vymeniť náplasť
Vymeňte ju čo najskôr a potom dodržte pôvodné "dni výmeny náplastí".

Čo robiť v prípade predávkovania
Pri náplastiach je predávkovanie nepravdepodobné. Účinky priveľkého
množstva estrogénu a gestagénu sa dajú odstrániť jednoducho odlepením
náplasti. Najbežnejšie príznaky z predávkovania estrogénom a gestagénom sú
bolestivosť prsníkov, nevoľnosť, nepravidelné krvácanie, bolesti žalúdka a
plynatosť.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako iné lieky aj SYSTEN SEQUI môže u niektorých žien vyvolať niektoré
nežiaduce účinky. Väčšina z nich býva mierna a počas niekoľkých mesiacov
vymizne, napr.
. bolesti hlavy,
. bolesti žalúdka, plynatosť, nevoľnosť,
. bolestivosť prsníkov, napätie v prsníkoch,
. lokálne podráždenie kože,
. nepravidelné vaginálne krvácanie,
. zvýšenie telesnej hmotnosti, zadržiavanie tekutín v tele.

Ak takéto nežiaduce účinky pretrvávajú, alebo ak na náplasť reagujete
sčervenením či podráždením kože, odstráňte náplasť a poraďte sa s lekárom.
Ak si počas používania náplasti všimnete akékoľvek iné, tu neuvedené
príznaky, prosím, informujte o nich svojho lekára.

Zriedkavo sa v súvislosti s hormonálnou substitučnou liečbou môže vyskytnúť
závažný nežiaduci účinok, t.j. tvorba krvných zrazenín (trombóza), ktoré
putujú do rôznych častí krvného systému (dolných končatín, pľúc,
srdcovocievneho systému, mozgu) a spôsobujú upchatie krvných ciev
(tromboembólia).
Ďalej sa môžu vyskytnúť aj nádory vaječníkov, prsníkov alebo maternice.
Posledné vedecké poznatky ukazujú, že u žien, ktoré po chirurgickom
odstránení maternice, užívali po dobu 5 až 10 rokov hormonálnu náhradu iba
estrogén, môže byť riziko nádoru vaječníkov o niečo vyššie ako u žien,
ktoré túto liečbu neužívali. Pre všetky lieky hormonálnej substitučnej
liečby je pri dlhodobom užívaní zvýšené riziko nádorov prsníka. Toto riziko
sa približne po piatich rokoch po ukončení liečby vracia k počiatočným
hodnotám.
V závislosti od dávky estrogénu a dĺžke liečby samotnými estrogénmi je
riziko nádorov maternice vyššie ako u žien, ktoré neužívali substitučnú
liečbu. Toto riziko je znížené pridaním gestagénu v náplasti SYSTEN CONTI
a môže byť ešte znížené skrátením doby liečby.


5. UCHOVÁVANIE SYSTEN SEQUI

Uchovávajte pri teplote do 25(C.
Uchovávajte v pôvodnom vrecku a papierovej skladačke.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí, čo sa týka aj použitých náplastí.

Nepoužívajte tento liek:
. po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na obale (Použiteľné do:
mesiac/rok)
. ak je ochranné vrecko otvorené.

Ako náplasti likvidovať?
Neodhadzujte použité a nepoužité náplasti do záchodu.
Použité náplasti preložte a odhadzujte do nádoby na tuhý domáci odpad.
Nepoužité náplasti vráťte do lekárne na bezpečnú likvidáciu.


Balenie

1 balenie obsahuje 8 transdermálnych náplastí v samostatných vreckách (z
toho štyri transdermálne náplasti SYSTEN 50 a štyri transdermálne náplasti
SYSTEN CONTI).


Odpovede na časté otázky týkajúce sa náplastí

Môžem sa normálne umývať, kúpať alebo sprchovať?
ÁNO, ale nešúchajte priveľmi dané miesto, aby ste neuvoľnili okraje
náplasti.

Môžem s náplasťou plávať?
ÁNO, náplasť to neovplyvní.

Môžem cvičiť a športovať?
ÁNO, ale pokúste sa nenosiť náplasť pod tesným odevom alebo na páse.

Môžem sa s náplasťou opaľovať?
ÁNO, ale náplasť si zakryte, aby nebola na priamom slnečnom svetle.

Čo mám robiť, ak dostanem na náplasť alergiu?
Tak, ako pri iných náplastiach, reakcie z precitlivenosti sú zriedkavé. Ak
by ste však dostali alergickú reakciu, prosím, poraďte sa s lekárom.

Účinkuje náplasť ako antikoncepcia?
NIE, hladiny hormónov dodávaných náplasťami sú príliš nízke, aby mohli
takto účinkovať. Hoci sa u žien v menopauze riziko otehotnenia znižuje,
mali by pri pohlavnom styku dodržiavať bežné antikoncepčné metódy.

Ak máte akékoľvek pochybnosti, poraďte sa s vaším lekárom.

Táto písomná informácia pre používateľku bola schválená v apríli 2012

-----------------------
[pic]

b) Náplasť obráťte ochrannou fóliou k sebe,
mierne ju ohnite a oddeľte polovicu fólie.
Nedotýkajte sa lepivej strany náplasti, nemusela by potom dobre držať.


d) Dlaňou pritlačte náplasť, aby ste sa uistili, že je pevne prilepená na
kožu


Na tieto miesta náplasť
NIKDY nenalepte.

Správna oblasť na nalepenie náplasti.

[pic]

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 2 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU, ev. č. 2012/00653

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

SYSTEN SEQUI


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

SYSTEN SEQUI je transdermálny terapeutický systém pozostávajúci
a) zo 4 transdermálnych náplastí SYSTEN 50, z ktorých každá obsahuje:
estradiolum hemihydricum 3,2 mg, uvoľňovanie 50 (g estradiolu za 24 hodín


b) zo 4 transdermálnych náplastí SYSTEN CONTI, z ktorých každá obsahuje:
estradiolum hemihydricum 3,2 mg, uvoľňovanie 50 (g estradiolu za 24 hodín
a
norethisteroni acetas 11,2 mg, uvoľňovanie 170 (g noretisterón acetátu za
24 hodín


3. LIEKOVÁ FORMA

SYSTEN SEQUI pozostáva zo SYSTEN 50 a SYSTEN CONTI. Sú to transdermálne
terapeutické systémy (TDS), resp. transdermálne náplasti, ktorých hrúbka je
0,1 mm a skladajú sa z dvoch vrstiev. Prvá vrstva je pružná priesvitná a
takmer bezfarebná, podporná fólia. Druhá vrstva je jednovrstvový lepivý
film (matrix) zložený z akrylátového lepidla a galaktomanan guaru
obsahujúceho hormóny. Tento systém je chránený polyesterovou odstrániteľnou
fóliou, ktorá je spojená s lepivou vrstvou a ktorá sa pred aplikáciou
náplasti na kožu odstráni. Polyesterová fólia je z oboch strán pokrytá
silikónom. Odstrániteľná fólia má rez v tvare “S”, ktorý uľahčuje jej
odstránenie pred použitím. Každá transdermálna náplasť je uložená v
ochrannom, hermeticky uzavretom vrecku.

SYSTEN CONTI má plochu 16 cm2 a obsahuje 3,2 mg estradiolu, čo zodpovedá
nominálnemu uvoľneniu 50 (g estradiolu za 24 hodín a 11,2 mg noretisterón
acetátu, čo zodpovedá nominálnemu uvoľneniu 170 (g noretisterón acetátu za
24 hodín. Každá transdermálna náplasť má v strede dolného okraja vonkajšej
strany podpornej fólie označenie CEN1.

SYSTEN 50 má plochu 16 cm2, ktorá obsahuje 3,2 mg hemihydrátu estradiolu,
čo zodpovedá nominálnemu uvoľneniu 50 (g estradiolu za 24 hodín. V strede
dolného okraja vonkajšej strany podpornej fólie je označenie CE50.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hormonálna substitučná terapia (HRT) príznakov spojených s nedostatkom
estrogénu pri prirodzenej alebo klinicky navodenej manopauze, napr.
vazomotorické ťažkosti (návaly tepla) a urogenitálnej atrofie
u postmenopauzálnych žien.

Preventívna liečba osteoporózy u postmenopauzálnych žien s vysokým rizikom
fraktúr, ktoré netolerujú alebo sú pre ne kontraindikované iné lieky určené
na liečbu osteoporózy.

Skúsenosť s liečbou žien nad 65 rokov je obmedzená.



4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí:
SYSTEN 50 a SYSTEN CONTI sa aplikujú jednotlivo v nasledujúcom poradí:
4 transdermálne náplasti SYSTEN 50, po nich 4 transdermálne náplasti SYSTEN
CONTI. Tento cyklus sa má bez prerušenia opakovať. Transdermálna náplasť sa
aplikuje dvakrát týždenne, každé tri až štyri dni, na kožu pod úrovňou
pása.

Nie je dostatok údajov o úprave dávkovania pre pacientky so závažným
poškodením funkcie pečene alebo obličiek.

Na začatie a udržiavanie liečby post-menopauzálnych symptómov sa má použiť
najnižšia účinná dávka, na čo najkratší čas (pozri časť 4.4). Hormonálna
substitučná terapia môže pokračovať iba tak dlho, pokiaľ prínos zmiernenia
závažných príznakov prevyšuje riziká terapie.

Pre zabezpečenie pravidelnosti menštruačného krvácania je dôležité, aby
transdermálne náplasti boli použité v správnom poradí. Po začatí
progestagénovej terapie sa objaví u väčšiny pacientok vaginálne krvácanie.

Ak sa náplasť odlepí, je potrebné ihneď aplikovať zodpovedajúcu novú
náplasť, pričom sa ďalej zachováva obvyklý deň výmeny náplastí.

Deti
SYSTEN SEQUI (SYSTEN 50 a SYSTEN CONTI) sa nepoužíva u detí.


Staršie ženy

Nie je dostatok údajov o používaní SYSTEN SEQUI vo vyššom veku (( 65
rokov).


Spôsob podávania

Náplaste SYSTEN SEQUI sa lepia na čistú, suchú, zdravú, neporušenú kožu
trupu pod líniou pása. Krémy, telové mlieka alebo zásypy môžu narušovať
lepivé vlastnosti náplasti. Náplasť sa nesmie aplikovať na prsia alebo do
ich blízkosti. Miesto aplikácie je potrebné pravidelne striedať tak, aby
medzi nalepením na rovnaké miesto bol dodržaný najmenej týždenný interval.
Zvolená oblasť kože nesmie byť poškodená alebo podráždená, je nutné sa
vyhýbať aj oblasti pásu, kde náplasť môže byť porušovaná silným trením.

Náplasť sa má aplikovať na kožu ihneď po vybratí z vrecka, najprv odstrániť
jednu časť ochrannej fólie a od okrajov k stredu prilepiť odkrytú časť
lepivej plochy tak, aby sa náplasť nezvrásnila. Potom sa má odstrániť druhá
časť ochrannej fólie a náplasť nalepiť čerstvo odkrytou lepivou plochou
opäť tak, aby sa predišlo zvrásneniu náplasti. Ľahkým pritlačením dlani sa
náplasť zohreje na teplotu kože a pevne sa k nej prilepí.
Počas aplikácie sa pacientka nesmie prstami dotýkať lepivej časti náplasti.
Pokiaľ by sa náplasť odlepila, musí sa čo najskôr aplikovať nová náplasť
SYSTEN 50 alebo SYSTEN CONTI, ale pôvodne plánovaný deň výmeny má zostať
zachovaný. Pri kúpaní alebo sprchovaní nie je nutné náplasť odstraňovať.
Pred použitím sauny sa však odporúča náplasť odlepiť a potom aplikovať novú
náplasť.
Pri odstraňovaní náplasti sa najprv uvoľní okraj a potom sa náplasť z kože
jemne strhne (pozri časť 6.6). Zvyšky lepivej časti náplasti, ktoré zostanú
prilepené na koži, je možné odstrániť mydlom a vodou alebo trením prstami.

Je dôležité dodržiavať zvyčajný deň výmeny náplasti.

4.3 Kontraindikácie

. precitlivenosť na liečivá alebo na niektorú zo zložiek lieku
. diagnostikovaný, prekonaný alebo suspektný karcinóm prsníka
. diagnostikované alebo suspektné estrogén-dependentné malígne nádory
(napr. karcinóm endometria)
. diagnosticky neobjasnené vaginálne krvácanie
. neliečená endometriálna hyperplázia
. arteriálna trombembólia v súčasnosti alebo jej výskyt v osobnej anamnéze
(napr. trombóza hlbokých žíl, pľúcna embólia)
. aktívne arteriálne trombembolické ochorenia (napr. angína pektoris alebo
infarkt myokardu)
. akútne ochorenie pečene alebo v minulosti prekonané pečeňové ochorenia,
pokiaľ nie sú upravené pečeňové testy
. porfýria

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hormonálna substitučná liečba (HRT) má byť začatá, iba ak postmenopauzálne
príznaky negatívne ovplyvňujú kvalitu života. Vždy je nutné minimálne
jedenkrát ročne posúdiť pomer rizika a prínosu liečby a v liečbe
pokračovať, iba ak prínos liečby prevažuje nad rizikom.


Lekárske vyšetrenie

Pred začatím liečby sa má odobrať kompletná osobná a rodinná anamnéza. Je
potrebné urobiť vyšetrenia (vrátane panvy a prsníkov) podľa pokynov v časti
4.3 Kontraindikácie a časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní. V priebehu liečby sa odporúčajú opakované kontroly podľa
individuálneho stavu pacientky. Pacientku je potrebné upozorniť, aké zmeny
na prsníkoch má oznámiť ošetrujúcemu lekárovi alebo zdravotnej sestre
(pozri nižšie „Karcinóm prsníka“). Je nutné podľa individuálnej potreby
urobiť príslušné vyšetrenia, vrátane mamografie.


Stavy, ktoré si vyžadujú dohľad

Ak sa niektoré z nasledujúcich stavov u pacienta vyskytujú, vyskytli sa
v minulosti, alebo ak sa tieto stavy zhoršili v priebehu tehotenstva alebo
predchádzajúcej hormonálnej liečby, je potrebné pacienta starostlivo
monitorovať. Je potrebné vziať do úvahy, že tieto stavy sa môžu opakovať
alebo zhoršiť pri aplikácii náplasti SYSTEN SEQUI:
- leiomyomy (uterinné fibrómy) alebo endometrióza
- výskyt trombembolických príhod alebo ich rizikových faktorov
v minulosti
- rizikové faktory pre estrogén-dependentné tumory, napr. prvostupňová
dedičnosť karcinómu prsníka
- hypertenzia
- ochorenia pečene (napr. adenóm pečene)
- diabetes mellitus s vaskulárnymi komplikáciami alebo bez nich
- cholelitiáza
- migréna alebo silné bolesti hlavy
- systémový lupus erythematosus
- endometriálna hyperplázia v anamnéze (pozri ďalej)
- epilepsia
- astma
- otoskleróza


Dôvody pre okamžité ukončenie liečby

Liečba sa má ukončiť, ak sa vyskytne kontraindikácia a ďalej v týchto
situáciách:
- žltačka alebo zhoršené funkcie pečene
- výrazný vzostup krvného tlaku
- nové záchvaty migrenóznych bolestí hlavy
- tehotenstvo


Hyperplázia endometria

Dlhodobé samostatné podávanie estrogénov pacientkam s intaktnou maternicou
zvyšuje riziko endometriálnej hyperplázie a karcinómu (pozri časť 4.8).
Pridanie gestagénu na najmenej 12 dní cyklu u žien s intaktnou maternicou
toto riziko významne znižuje.
V prvých mesiacoch liečby sa môže vyskytnúť medzimenštruačné krvácanie
alebo špinenie. Ak sa medzimenštruačné krvácanie alebo špinenie vyskytne po
dlhšej dobe liečby alebo pokračuje po jej ukončení, je potrebné vyšetriť
príčinu. Vyšetrenie môže vyžadovať endometriálnu biopsiu za účelom
vylúčenia možnosti endometriálnej malignity.

Karcinóm prsníka
V randomizovanej placebom kontrolovanej štúdii, the Womens Health
Initiative study (WHI), a v epidemiologických štúdiách, vrátane Million
Women Study (MWS), bolo hlásené zvýšené riziko karcinómu prsníka u žien
užívajúcich niekoľko rokov estrogény ako HRT, kombináciu estrogén-gestagén
alebo tibolón (pozri časť 4.8).
U každej HRT sa zvýšené riziko prejavuje v priebehu niekoľkých rokov
užívania a stúpa s dĺžkou užívania, ale vracia sa k normálu v priebehu
niekoľkých (najviac 5) rokov po ukončení liečby.
V MWS bolo zistené vyššie relatívne riziko karcinómu prsníka pri liečbe
konjugovanými estrogénmi konského pôvodu (CEE) alebo estradiolom (E2), ak
bol pridaný gestagén, buď sekvenčne alebo kontinuálne, bez ohľadu na jeho
typ. Nebol preukázaný rozdiel v riziku pri rôznych spôsoboch aplikácie.
Podľa WHI štúdie bolo kontinuálne kombinované užívanie liekov obsahujúcich
konjugované estrogény konského pôvodu a medroxyprogesterón-acetát (CEE+MPA)
spojené s karcinómom prsníka, ktorý bol v porovnaní s placebom mierne
rozsiahlejší a s častejším výskytom metastáz v lokálnych lymfatických
uzlinách.
HRT, najmä estrogénová-gestagénová kombinácia, zvyšuje denzitu
mamografických záznamov, čo môže negatívne ovplyvniť rádiologickú detekciu
karcinómu prsníka.

Venózny trombembolizmus
HRT je spájaná s relatívne vyšším rizikom rozvoja venózneho trombembolizmu
(VTE), napr. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcneho embolizmu. V jednej
randomizovanej kontrolovanej štúdii a epidemiologických štúdiách sa ukázalo
dvoj- až trojnásobne vyššie riziko u užívateliek v porovnaní so ženami,
ktoré HRT neužívali. U žien, ktoré neužívajú HRT, je stanovené, že počet
prípadov VTE, ktoré sa objavia v priebehu 5 rokov je asi 3 z 1000 žien vo
veku 50-59 rokov a 8 z 1000 žien vo veku 60-69 rokov. Odhaduje sa, že počet
prípadov VTE u zdravých žien užívajúcich HRT počas 5 rokov sa zvýši o 2 až
6 (najlepší odhad 4) na 1000 žien vo veku 50-59 rokov a o 5 až 15 prípadov
(najlepší odhad 9) na 1000 žien vo veku 60-69 rokov. Výskyt týchto príhod
je pravdepodobnejší počas prvého roku užívania HRT ako neskôr.
K všeobecne známym rizikovým faktorom VTE patrí: výskyt trombembolizmu
v osobnej alebo rodinnej anamnéze, ťažká obezita (BMI >30 kg/m2)
a systémový lupus erythematosus (SLE). Nie je zhoda v názore na možnú úlohu
varikóznych žíl pri VTE.

U pacientok s VTE v anamnéze alebo so známymi trombofilnými stavmi je
zvýšené riziko VTE. HRT môže toto riziko zvýšiť. Osobná anamnéza alebo
významná rodinná anamnéza trombembolizmu alebo opakované spontánne aborty
musia byť preverené, aby sa mohla vylúčiť trombofilná predispozícia. Pokiaľ
nie sú trombofilné faktory dôkladne vyšetrené alebo nie je začatá
antikoagulačná liečba, je HRT kontraindikovaná. U žien na antikoagulačnej
liečbe je nutné starostlivo posúdiť prínos a riziko HRT.

Riziko VTE môže byť dočasne zvýšené dlhodobou imobilizáciou, závažným
úrazom alebo rozsiahlou operáciou. U všetkých pooperačných pacientok sa má
venovať zvýšená pozornosť profylaktickým opatreniam vedúcim k prevencii
pooperačného VTE. Ak je po plánovaných operáciách možné očakávať dlhodobú
imobilizáciu, najmä po brušných alebo ortopedických operáciách dolných
končatín, má byť HRT dočasne ukončená, podľa možnosti so 4 až 6 týždňovým
predstihom. Liečba nemá byť obnovená, pokiaľ žena nie je úplne mobilná.
V prípade rozvoja VTE po začatí liečby musí byť liečba liekom SYSTEN
ukončená. Pacientky majú byť upozornené, aby neodkladne navštívili lekára
v prípade, že spozorujú možné príznaky trombembólie (napr. bolestivé opuchy
nôh, náhlu bolesť na hrudi, dyspnoe).


Kardiovaskulárne ochorenia (CAD)

Výsledky randomizovaných kontrolovaných klinických štúdií nepotvrdili
prínos kontinuálneho podávania kombinácie konjugovaných estrogénov
a medroxyprogesterón acetátu (MPA). Dve rozsiahle klinické štúdie (WHI
a HERS – Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) preukázali možné
zvýšenie rizika kardiovaskulárnych ochorení v prvom roku užívania, ale
nepreukázali žiadny celkový prínos. Pre iné HRT lieky sú len obmedzené
údaje z randomizovaných kontrolovaných štúdií sledujúcich vplyv na výskyt
kardiovaskulárnych ochorení alebo mortality. Z tohto dôvodu nie je jasné,
či je možné tieto údaje aplikovať aj na iné typy HRT liekov.


Cievna mozgová príhoda

Ako druhotný výstup z rozsiahlej randomizovanej klinickej štúdie (WHI) bolo
zistené zvýšené riziko výskytu cievnej mozgovej príhody u zdravých žien
v priebehu kontinuálnej kombinovanej liečby konjugovanými estrogénmi a MPA.
Odhaduje sa, že prípad cievnej mozgovej príhody sa počas 5 rokov vyskytne
u 3 z 1000 žien vo veku 50-59 rokov a u 11 z 1000 žien vo veku 60-69 rokov,
ktoré HRT neužívajú. Odhaduje sa, že pre ženy užívajúce konjugované
estrogény a MPA po dobu 5 rokov je počet prípadov zvýšený o 0-3 (najlepší
odhad 1) z 1000 žien vo veku 50-59 rokov, a o 1-9 (najlepší odhad 4) z 1000
žien vo veku 60-69 rokov. Nie je známe, či sa toto zvýšenie rizika vzťahuje
rovnako aj na ostatné HRT lieky.


Ovariálny karcinóm

Dlhodobé užívanie (min. 5-10 rokov) estrogénovej HRT u žien po
hysterektómii bolo v niektorých epidemiologických štúdiách spojené so
zvýšeným rizikom ovariálneho karcinómu. Nie je známe, či dlhodobá
kombinovaná HRT vykazuje odlišné riziko ako liečba samotnými estrogénmi.


Ďalšie stavy

Estrogény môžu spôsobiť retenciu tekutín, preto pacientky s poruchou
funkcie srdca alebo obličiek majú byť starostlivo sledované. Dôkladne je
potrebné monitorovať hlavne ženy v terminálnom štádiu renálnej
insuficiencie, pretože je možné očakávať zvýšenú hladinu liečiv náplasti
SYSTEN CONTI v krvnej plazme.

Zvýšená opatrnosť má byť u žien s hypertriacylglyceridémiou, pretože pri
perorálnej liečbe estrogénmi boli hlásené zriedkavé prípady vzostupu
plazmatických hladín triacylglycerolov vedúcich k pankreatitíde.

Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroxín (TBG), čo vedie
k zvýšeniu celkového množstva cirkulujúceho tyreoidného hormónu, čo bolo
zmerané jódom viažucim sa na bielkoviny (PBI), hladinami T4 (na kolóne
alebo rádio-imunologickými skúškami) alebo hladinami T3 (rádio-
imunologickými skúškami). Väzbový pomer T3 je znížený, čo spôsobuje zvýšenú
hladinu TBG. Koncentrácia voľných T3 a T4 sa nemení. Môže byť zvýšená
hladina aj iných väzbových proteínov v sére, napr. globulínu viažuceho
kortikoidy (CBG), globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo vedie
k zvýšeniu hladiny cirkulujúcich kortikosteroidov a pohlavných hormónov.
Koncentrácia voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sa nemení. Môžu
byť zvýšené aj ďalšie plazmatické proteíny (angiotenzinogén/renín substrát,
alfa-I-antitrypsin, ceruloplazmín).

Nie je presvedčivý dôkaz o zlepšení kognitívnych funkcií. Existujú určité
dôkazy (podľa WHI štúdie) o zvýšenom riziku demencie u žien, ktoré začínajú
s kontinuálnym kombinovaným užívaním CEE a MPA po 65. roku života. Nie je
známe, či je možné tieto výsledky aplikovať na mladšie postmenopauzálne
ženy alebo na iné HRT lieky.

SYSTEN SEQUI sa nepoužíva ako kontraceptívum.


4.5 Liekové a iné interakcie

Metabolizmus estrogénov a gestagénov môže byť zvýšený súčasným podávaním
liekov, ktoré indukujú aktivitu pečeňových enzýmov metabolizujúcich
liečivá, hlavne enzýmy cytochrómu P450, a to antiepileptiká (napr.
fenobarbital, fenytoín, karbamazepín) a antiinfektíva (napr. rifampicín,
rifabutín, bosentan, nevirapín, efavirenz).
Ritonavir a nelfinavir, hoci sú známe ako silné inhibítory izoenzýmov
cytochrómu P450, prejavujú naopak indukujúce vlastnosti pri súčasnom
podávaní so steroidnými hormónmi.
Rastlinné lieky, ktoré obsahujú ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/),
môžu indukovať metabolizmus estrogénov a gestagénov.
Pri transdermálnej aplikácii HRT nedochádza k efektu prvého prechodu
pečeňou (first-pass efekt), a tak transdermálne podané estrogény
a gestagény sú menej ovplyvnené indukovanými enzýmami ako hormóny podané
perorálne.
Klinicky môže zvýšený metabolizmus estrogénov a gestagénov viesť k zníženiu
účinku a k neočakávanému krvácaniu.

Preukázalo sa, že perorálne kontraceptíva s obsahom estrogénu významne
znižujú z dôvodu indukcie glukuronidácie lamotrigínu plazmatickú
koncentráciu lamotrigínu, keď sa podávajú súčasne. Toto môže znížiť
kontrolu záchvatov kŕčov. Napriek tomu, že potenciálna interakcia medzi
substitučnou hormonálnou liečbou s obsahom estrogénu a lamotrigínom nebola
skúmaná, predpokladá sa, že existuje podobná interakcia, ktorá môže viesť
k zníženiu kontroly záchvatov kŕčov u žien užívajúcich oba lieky súčasne.
Preto môže byť potrebné upraviť dávkovanie lamotrigínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

SYSTEN SEQUI nesmie byť aplikovaný v priebehu tehotenstva. Ak v priebehu
liečby dôjde k otehotneniu, liečba liekom SYSTEN SEQUI má byť ihneď
ukončená. Výsledky epidemiologických štúdií, pri ktorých došlo k nechcenej
expozícíí plodu estrogénom, nevykazujú žiadny teratogénny alebo fetotoxický
účinok.

SYSTEN SEQUI nie je určený na aplikáciu v období dojčenia.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

SYSTEN SEQUI nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a
obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Z dvoch klinických štúdií, ktoré trvali 1 rok a do ktorých bolo zapojených
spolu 240 žien, vyplýva, že nežiaduce účinky priamo súvisiace s terapiou
SYSTEN SEQUI sa môžu vyskytnúť približne u polovice liečených žien za rok.
Najčastejšie je lokálne podráždenie v mieste aplikácie asi u 13 %
pacientov, nie však natoľko závažné, aby sa musela prerušiť terapia,
a bolesť v prsníkoch, očakávaná u asi 12 % pacientov.
Nežiaduce účinky v klinických štúdiách s frekvenciou nižšou ako 10 % sú
uvedené v tabuľke:

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |
|orgánového |(?1/100 až |(?1/1000 až |(?1/10 000 až |
|systému |(1/10) |(1/100) |(1/1000) |
|Psychické |depresia | | |
|poruchy | | | |
|Poruchy |nervozita, zmeny|migréna, závraty| |
|nervového |nálady, insomnia| | |
|systému | | | |
|Srdcové a cievne| |Zvýšený krvný |Venózna |
|poruchy | |tlak |trombembólia, |
|Gastrointestinál|nauzea, |vracanie |poruchy funkcie |
|ne poruchy |dyspepsia, | |žlčníka, |
| |hnačka, bolesti | |žlčové kamene |
| |brucha, | | |
| |plynatosť | | |
|Poruchy kože |akné, exantém, |zmeny sfarbenia | |
|a podkožného |svrbenie, suchá |kože | |
|tkaniva |koža | | |
|Poruchy | | |myasténia |
|pohybového | | | |
|systému a | | | |
|spojiva | | | |
|Poruchy |napätie | |uterinná |
|reprodukčného |v prsníkoch, | |leiomyomatóza, |
|systému a |menoragia, | |paratubulárne |
|prsníkov |leukorea, | |cysty, |
| |nepravidelné | |endocervikálne |
| |vaginálne | |polypy |
| |krvácanie, | | |
| |uterinné spazmy,| | |
| |vaginitída, | | |
| |hyperplázia | | |
| |endometria | | |
|Celkové poruchy |generalizovaná | |alergické reakcie,|
|a reakcie |alebo lokálna | |zmeny libida, |
|v mieste |bolesť (bolesť | |parestézia |
|podania, iné |chrbta), | | |
|nezaradené |asténia, | | |
|poruchy |periférne | | |
| |opuchy, | | |
| |zvýšenie | | |
| |telesnej | | |
| |hmotnosti | | |
|Abnormálne | |vzostup | |
|klinické | |transamináz | |
|a laboratórne | | | |
|nálezy | | | |
|nezaradené inde | | | |

Karcinóm prsníka
Podľa výsledkov mnohých epidemiologických štúdií a jednej randomizovanej
placebom kontrolovanej štúdie (WHI), sa celkové riziko karcinómu prsníka
u žien, ktoré užívajú alebo v nedávnej dobe užívali HRT, zvyšuje
s predlžujúcou sa dobou užívania HRT.

U estrogénovej HRT je odhadované relatívne riziko určené z reanalýzy
pôvodných údajov 51 epidemiologických štúdií (v ktorých ( 80 % bola iba
samotná estrogenová HRT) a z epidemiologickej Milion Women Study (MWS)
podobné: 1,35 (95 % CI: 1,21 – 1,49), resp. 1,3 (95 % CI: 1,21 –1,40).

U kombinovanej estrogénovej-gestagénovej HRT bolo z niekoľkých
epidemiologických štúdií hlásené celkovo vyššie riziko karcinómu prsníka
oproti liečbe samotnými estrogénmi.

Zo štúdie MWS bolo hlásené, že v porovnaní so ženami, ktoré HRT lieky nikdy
neužívali, bolo užívanie rôznych typov kombinovanej estrogénovej-
gestagénovej HRT spojené s vyšším rizikom karcinómu prsníka (RR=2,00, 95 %
CI: 1,88-2,12) ako užívanie samotných estrogénov (RR=1,30, 95 % CI: 1,21-
1,40) alebo tibolonu (RR=1,45, 95 % CI: 1,25-1,68).

Podľa WHI štúdie je odhadované riziko u všetkých žien 1,24 (95 % CI:
1,01–1,54) po 5,6 rokoch užívania kombinovanej estrogénovej-gestagénovej
HRT (CEE+MPA) v porovnaní s placebom.

Absolútne riziká vypočítané podľa MWS a WHI štúdie sú uvedené nižšie:
Štúdia MWS stanovila, že zo známej incidencie výskytu karcinómu prsníka
v rozvinutých krajinách:
- pre ženy vo veku 50–64 rokov neužívajúce HRT je predpokladaný počet
diagnostikovaných prípadov karcinómu prsníka 32 z 1000 žien
- pre 1000 žien, ktoré užívajú alebo nedávno užívali HRT, bude nárast
počtu prípadov karcinómu prsníka za príslušné obdobie
( pre užívateľky iba estrogénovej HRT
- medzi 0 a 3 (najlepší odhad = 1,5) pri 5 ročnom užívaní
- medzi 3 a 7 (najlepší odhad = 5) pri 10 ročnom užívaní
( pre užívateľky kombinovanej estrogénovej-gestagénovej
HRT
- medzi 5 a 7 (najlepší odhad = 6) pri 5 ročnom užívaní
- medzi 18 a 20 (najlepší odhad = 19) pri 10 ročnom užívaní

Podľa WHI štúdie po 5,6 rokoch sledovania u žien vo veku 50-79 rokov je
nárast počtu prípadov invazívneho karcinómu prsníka pri kombinovanej
estrogénovej-gestagénovej HRT (CEE + MPA) 8 prípadov na 1000 pacientorokov.
Podľa výsledkov tejto štúdie sa odhaduje:
- na 1000 žien z placebo štúdie diagnostikovaných asi 16 prípadov
invazívneho karcinómu prsníka v priebehu 5 rokov.
- na 1000 žien zo skupiny, ktorá užívala kombinovanú estrogénovú-
gestagénovú HRT (CEE+MPA) nárast prípadov o 0 – 9 (najlepší odhad = 4)
v priebehu 5 rokov.

Nárast prípadov karcinómu prsníka u žien, ktoré užívajú HRT, je nezávislý
od veku, kedy ženy začali užívať HRT (medzi vekom 45-65) (pozri časť 4.4).

Karcinóm endometria
U žien s intaktnou maternicou sa riziko hyperplázie endometria a karcinómu
endometria zvyšuje s predlžujúcou sa dobou užívania liekov obsahujúcich len
estrogény. Podľa údajov z epidemiologických štúdií je najlepší odhad rizika
diagnózy karcinómu endometria 5 z 1000 žien vo veku 50-65 rokov
neužívajúcich HRT. V závislosti na dĺžke liečby a dávke estrogénu je
hlásené zvýšenie rizika karcinómu endometria u samotných estrogénov 2 až 12-
krát vyššie v porovnaní so ženami, ktoré HRT neužívali. Pridanie gestagénu
k estrogénovej liečbe toto riziko veľmi znižuje.

V súvislosti s estrogénovou-gestagénovou HRT boli ďalej hlásené tieto
nežiaduce účinky:
Estrogén-dependentné novotvary benígne a malígne, napr. karcinóm endometria
Venózny trombembolizmus (t.j. hlboká trombóza žíl dolných končatín alebo
panvy, pľúcna embólia) je častejší u užívateliek HRT ako u žien ktoré HRT
neužívajú. Ďalšie informácie pozri časti 4.3 a 4.4.
Infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda
Poruchy funkcie žlčníka
Poruchy kože a podkožného tkaniva: chloazma, multiformný erytém, nodózny
erytém, vaskulárna purpura, urtikária, angioedém
Pravdepodobná demencia (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Príznaky z predávkovania pri liečbe estrogénom a progestagénom sú
nevoľnosť, prienikové krvácanie, bolestivosť prsníkov, kŕče v bruchu alebo
plynatosť. Tieto príznaky odoznejú po odstránení náplasti.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: - Progestagény a estrogény v kombinácii,
noretisterón a estrogén.
ATC skupina: G03FA01

Liečivom SYSTEN SEQUI je hormón 17(-estradiol, ktorý je biologicky
najúčinnejším ovariálnym estrogénom. Jeho syntéza v ovariálnych folikuloch
je regulovaná hormónmi hypofýzy. Podobne ako ostatné steroidné hormóny
estradiol dobre preniká do cieľových buniek, kde sa viaže na špecifické
makromolekuly (receptory). Naviazanie estradiolu na receptor ovplyvňuje
genómovú DNA a mení jej transkripčnú aktivitu. To má za následok zvýšenú
alebo zníženú syntézu proteínov a zmeny funkcií bunky.

Estradiol sa počas menštruačného cyklu vylučuje v rôznom množstve.
Endometrium je vysoko citlivé na estradiol, ktorý počas folikulárnej fázy
cyklu reguluje proliferáciu endometria a v luteálnej fáze spoločne s
progesterónom indukuje sekrečné zmeny. Počas menopauzy je sekrécia
estradiolu nepravidelná až postupne zaniká. Nedostatok estradiolu je
spojený s menopauzálnymi symptómami, ako sú vazomotorické poruchy,
vulvovaginálna atrofia a zvýšené odbúravanie kostného tkaniva. Stále viac
dôkazov sa objavuje aj o zvýšenej incidencii kardiovaskulárnych ochorení
pri nedostatku estrogénu.

Estrogénová substitučná terapia účinne nahrádza u väčšiny žien po menopauze
nedostatok endogénneho estrogénu. Ukázalo sa, že transdermálne podanie
estradiolu v dávke minimálne 50 (g/deň je účinné v liečbe menopauzálnych
symptómov a v prevencii postmenopauzálnej straty kostnej hmoty.

U žien po menopauze SYSTEN SEQUI zvyšuje hladinu estradiolu na hodnoty, aké
sú vo včasnej ako aj následnej folikulárnej fáze, čo vedie k významnému
poklesu návalov horúčavy a k zlepšeniu Kuppermanovho indexu a vaginálnej
cytológie.

Dokázalo sa, že substitučná estrogénová terapia súvisí so zvýšeným rizikom
nádorového postihnutia endometria. Tiež sa spoľahlivo dokázalo, že prídatná
liečba gestagénmi ochraňuje pred estrogénmi vyvolaným nádorovým postihnutím
endometria. Preto ženy, ktoré sa nemuseli podrobiť hysterektómii, majú
užívať kombinovanú estrogénovú-gestagénovú substitučnú terapiu.

Noretisterón acetát, ktorý je v SYSTEN CONTI, sa rýchlo hydrolyzuje na
noretisterón, syntetický 19-nortestosterónový derivát 13-metyl gonánovej
skupiny so silnou gestagénnou aktivitou. Transdermálne podanie noretisterón
acetátu zabraňuje estrogénmi indukovanej endometriálnej proliferácii.
Kombinovaná terapia 17(-estradiolom a noretisterón acetátom je účinná v
liečbe deficitov týchto hormónov v menopauze.


/Informácie z klinických štúdií/
( Zmiernenie príznakov estrogénového deficitu a krvácania
- Zmiernenie menopauzálnych príznakov bolo dosiahnuté v priebehu prvých
týždňov liečby.
- Ukončenie pravidelného krvácania bolo u 60 % pacientok dosiahnuté po 11
cykloch liečby.
- Nepravidelné krvácanie a špinenie sa objavilo u 28 % a amenorea u 8 %.

( Prevencia osteoporózy
Deficit estrogénov v menopauze je spojený so zvýšeným kostným metabolizmom
a úbytkom kostnej hmoty. Účinok estrogénov na kostnú minerálnu denzitu je
závislý od dávky. Ochrana je účinná v dobe trvania liečby. Po ukončení HRT
je úbytok kostnej hmoty podobný ako u neliečených žien.
Údaje z WHI štúdie a metaanalýz ukazujú, že užívanie estrogénovej alebo
kombinovanej HRT, predovšetkým zdravými ženami, znižuje riziko zlomenín
bedrových kĺbov, stavcov a iných osteoporotických zlomenín.
HRT môže taktiež predchádzať zlomeninám u žien s nízkou kostnou denzitou
a/alebo diagnostikovanou osteoporózou, ale údaje sú o tom veľmi obmedzené.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Estradiol sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu a prevažne sa
metabolizuje pri prechode intestinálnou mukózou a pri prvom prechode
pečeňou. Transdermálne podanie estradiolu stačí na dosiahnutie celkového
účinku.

Estradiol sa distribuuje do väčšiny tkanív a viaže sa na albumíny plazmy
(60-65 %) a na plazmatický globulín viažuci pohlavné hormóny (35-45 %).
Počas transdermálnej aplikácie estradiolu sa frakcia viazaná na plazmatické
proteíny nemení. Estradiol sa z organizmu rýchlo vylučuje. Po intravenóznom
podaní je polčas vylučovania približne 1 hodina. Estradiol sa metabolizuje
najmä na menej účinný estrón a jeho konjugáty. Estradiol, estrón a estrón
sulfát medzi sebou konvertujú a vylučujú sa močom ako glukuronidy a
sulfáty. Koža metabolizuje estradiol len minimálne.

V štúdiách zameraných na kinetiku po jednorazovom a opakovanom použití
transdermálnej náplasti SYSTEN CONTI u žien po menopauze sa hladina
estradiolu v sére rýchlo zvyšovala z hodnôt pred začiatkom terapie (5
pg/ml). 4 hodiny po aplikácii bola priemerná hladina estradiolu 19 pg/ml.
Za 23 hodín po aplikácii sa pozoroval vrchol priemernej hladiny estradiolu
v sére 41 pg/ml. Sérové hladiny estradiolu zostávali zvýšené počas 3,5-
dennej doby aplikácie. Hladiny sa vracali na hodnoty pred liečbou počas 24
hodín po odstránení transdermálnej náplasti. Po odstránení transdermálnej
náplasti sa stanovil sérový polčas 6,6 hodín, čo ukazuje na depotný účinok
kože. Opakované aplikácie SYSTEN CONTI viedli k malej alebo neviedli k
žiadnej kumulácii estradiolu v systémovej cirkulácii.

U sledovaných žien po menopauze bol priemerný podiel hladín estradiolu a
estrónu v sére (E2/E1) pred liečbou menší ako 0,3. Pri používaní
transdermálnej náplasti SYSTEN CONTI sa podiel E2/E1 rýchlo zvýšil a
udržiaval sa na fyziologickej úrovni, ktorá je približne 1. Počas 24 hodín
po odstránení transdermálnej náplasti sa podiel E2/E1 vrátil na hodnoty
pred liečbou.

Noretisterón acetát sa rýchlo hydrolyzuje na noretisterón. Po perorálnom
podaní je vystavený rýchlym degradačným procesom v enterohepatálnej
cirkulácii, čo znižuje jeho biologickú dostupnosť. Transdermálnym podávaním
noretisterón acetátu sa dosiahne stála a účinná hladina noretisterónu
v systémovej cirkulácii.

Noretisterón sa distribuuje do väčšiny tkanív a viaže sa na albumíny séra
(61 %) a na plazmatický globulín viažuci pohlavné hormóny (36 %). Po
perorálnom podaní je polčas vylučovania 6 - 12 hodín a pri dlhodobej liečbe
sa nemení. Noretisterón sa metabolizuje prednostne v pečeni redukciou (,(-
štruktúry nenasýtených ketónov kruhu A v molekule. Zo štyroch možných
izomerických tetrahydrosteroidov sú hlavné metabolity 5(- a 3(-hydroxy-
derivát. Vylučujú sa močom a stolicou ako sulfónované a konjugované
glukuronidy.

V štúdii s jednorazovou a opakovanou aplikáciou SYSTEN CONTI ženám po
menopauze sa zvýšili hladiny noretisterónu v sére počas 1 dňa po podaní na
priemernú ustálenú hladinu 199 pg/ml. Priemerné hladiny noretisterónu v
sére v rozsahu 141 a 224 pg/ml sa udržiavali pri opakovanom podávaní počas
3,5-dennej doby aplikácie. Po odstránení transdermálnej náplasti hladiny
počas 24 hodín rýchlo klesli na dolnú hranicu kvantitatívnej analýzy. Po
odstránení transdermálnej náplasti sa stanovil sérový polčas 15 hodín, čo
ukazuje na depotný účinok kože. Tak ako pri transdermálnej aplikácii
väčšiny liečiv aj pri noretisteróne sa po opakovanej aplikácii pozorovalo
iba prechodné a obmedzené zvýšenie hladín v sére.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Estradiol je prirodzene sa vyskytujúci estrogén u ľudí aj zvierat.
Ethinylestradiol je široko používaný syntetický estrogén, veľmi podobný
estradiolu, čo sa týka estrogénnej účinnosti, ale so silnejším účinkom,
a preto potenciálne vyššou toxicitou ako estradiol. Akútna toxicita bola
sledovaná u myší, laboratórnych potkanov a psov. Hodnoty LD50
u laboratórnych potkanov boli vypočítané na 5,3 g/kg u samcov a 3,2 g/kg
u samíc. U psov nebola pozorovaná mortalita po podaní jednotlivých dávok až
do 5,0 g/kg. Tieto dávky predstavujú približne 50 000-78 000 násobok
navrhovanej klinickej dávky. V štúdiách chronickej toxicity a karcinogenity
estrogénov u hlodavcov bolo pozorované zdôraznenie farmakologických
účinkov. V štúdiách chronickej toxicity sú kľúčovým faktorom medzidruhové
odlišnosti v hormonálnej regulácii a metabolizme.
Z tohto dôvodu si extrapolácia výsledkov štúdií so zvieratami na človeka
vyžaduje starostlivé posúdenie s ohľadom na druhové odlišnosti. Estradiol
nevyvoláva chromozomálnu aberáciu buniek kostnej drene u myší /in vivo./
U škrečkov sa v DNA obličiek našli neobvyklé nukleotidy. Vyvolávali tvorbu
mikronukleov, ale nie aneuploidov, chromozomálne aberácie alebo výmenu
sesterských chromatíd ľudských buniek /in vitro./ U hlodavcov vyvolávali
tvorbu aneuploidov a neplánovanú syntézu DNA, ale neboli mutagénne
a nevyvolávali narušenie reťazca DNA alebo výmenu sesterských chromatíd.
Neboli mutagénne pre baktérie. Existuje niekoľko štúdií poukazujúcich na
embryotoxické účinky estrónu u laboratórnych potkanov a myší a na dávke
závislé zníženie fertility u laboratórnych potkanov. Tieto účinky evidentne
súvisia s hormonálnym pôsobením.

Noretisterón acetát je rýchlo hydrolyzovaný na aktívny gestagén –
noretisterón (NET). Akútne štúdie noretisterónu nepreukázali žiadnu výraznú
toxicitu. Po opakovaných dávkach subchronického a chronického podávania
u myší (1,5 r.), psov (7 r.) a opíc (10 r.) výsledky ukázali typické
hormonálne účinky. V perinatálnej a postnatálnej štúdii u potkanov bolo
pozorované spomalenie rastu v F1 generácii. Embryotoxicita, ale nie závažná
teratogenita, bola preukázaná u králikov a potkanov, ktorým boli podávané
dávky 1,4-3,5 mg/kg. Akútne a subchronické kombinované štúdie, v rôznych
pomeroch noretisterón: etinylestradiol, boli uskutočnené u myší, potkanov
a u psov. Veľmi vysoké vypočítané hodnoty LD50 (g/kg rozpätie) naznačujú
veľmi nízku toxicitu. V subchronických (14-dňových) štúdiách na potkanoch,
v dávkach 250-krát väčších ako odporúčaná dávka pre človeka, sa
nepozorovali žiadne lézie okrem veľmi miernej hyperplázie endometria pri
najvyšších testovaných dávkach. Ďalšie subchronické štúdie u potkanov (30
dní) a psov (8 dní) nepreukázali žiadne príznaky toxicity. Dlhodobé štúdie
u niektorých druhov (potkany 2 r., myši 1,5 r., samice psov 7 r., samice
opíc 10 r.) dokázali typické zvýšené farmakologické účinky steroidných
hormónov. U potkanov bol preukázaný zvýšený výskyt dávkovo závislých
nádorov pečene, u myší nárast tumorov hypofýzy, u psov zvýšený výskyt
neoplázie prsníka, alopécia, pozmenená genitálna fyziológia a zmeny
niektorých krvných hodnôt a u opíc neboli pozorované žiadne známky
špecifickej toxicity alebo mortality. Karcinóm močového mechúra u myší
s vysokými dávkami a nemetastázujúce tumory močového mechúra u dvoch psov
liečených vysokými dávkami noretisterónu a etinylestradiolu sú považované
za druhovošpecifické, nakoľko z dlhoročnej klinickej praxe nie je sú známe
podobné skúsenosti u ľudí.

V rámci predregistračných štúdií so SYSTEN SEQUI sa vykonali toxikologické
štúdie lokálnej znášanlivosti u králikov a skúšky kožnej senzitivity u
morčiat. V štúdiách bolo dokázané, že transdermálna náplasť SYSTEN CONTI
vyvolávala mierne lokálne podráždenie kože. Je známe, že pri testovaní na
králikoch dochádza v porovnaní s človekom k nadmernej iritácii.
Na morčacom modeli sa SYSTEN prejavil ako slabý senzibilizátor. Skúsenosti
z klinických štúdií u človeka s viac ako ročným používaním transdermálnej
náplasti nepreukázali klinicky významnú senzibilizáciu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok




SYSTEN 50

Copolymerum acrylatum vinylacetatum adhaesivum, guar galactomannanum,
Podporná vrstva: folium polyethylentereftalatum, odstrániteľná ochranná
vrstva: folium polyethylentereftalatum siliconi.

SYSTEN CONTI
Copolymerum acrylatum vinylacetatum adhaesivum, guar galactomannanum,
Podporná vrstva: folium polyethylentereftalatum, odstrániteľná ochranná
vrstva: folium polyethylentereftalatum siliconi

6.2 Inkompatibility

Na kožu v mieste aplikácie náplasti sa nesmú aplikovať krémy, telové
mlieka, púdre, ktoré môžu znižovať lepivosť náplasti SYSTEN 50 a SYSTEN
CONTI.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 (C.
Uchovávajte v pôvodnom vrecku a papierovej škatuli.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí, čo sa týka aj použitých náplastí.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každé balenie obsahuje 8 transdermálnych náplastí v samostatných vreckách.
Vrecko tvoria štyri vrstvy vrátane hliníkovej fólie, ktorá chráni proti
vlhkosti a vonkajšej papierovej vrstvy.

Jedno balenie SYSTEN SEQUI obsahuje:
4 transdermálne náplasti SYSTEN 50 a 4 transdermálne náplasti SYSTEN CONTI.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Použité náplasti je potrebné preložiť a likvidovať spolu s bežným
komunálnym odpadom (nesmú sa splachovať do toalety).
Uchovávať mimo dohľadu a dosahu detí.
Nepoužité náplasti je potrebné vrátiť do lekárne k bezpečnej likvidácii.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Johnson & Johnson, s. r. o.
Karadžičova 12, 821 08 Bratislava
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0138/99-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹžENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21.10.1999
Dátum posledného predĺženia: 20.4.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Apríl 2012