Písomná informácia pre používateľov




Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č. 2009/04645,
2009/04646



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Gemcitabin STADA 200 mg


Gemcitabin STADA 1 g

prášok na infúzny roztok

Gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Gemcitabin STADA a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Gemcitabin STADA
3. Ako používať Gemcitabin STADA
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Gemcitabin STADA
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE Gemcitabin STADA A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemcitabin STADA patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“.
Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabin STADA sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými
protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

Gemcitabin STADA sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:

. nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo v kombinácii s
cisplatinou.
. rakoviny podžalúdkovej žľazy.
. rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom.
. rakoviny vaječníkov, spolu s karboplatinou.
. rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE Gemcitabin STADA

Nepoužívajte Gemcitabin STADA
keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Gemcitabinu
STADA.
keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemcitabinu STADA
Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby zistili, či je
funkcia Vašich obličiek a pečene
dostatočná. Pred každou infúziou Vám odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či
máte dostatočné množstvo
krvných buniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabin STADA. Váš lekár sa môže
rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od Vášho
zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Vzorky
krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie Vašich obličiek a
pečene.

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi:
. ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev
. ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte
. ak ste boli nedávno očkovaný
. ak sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti a
ste veľmi bledý (môže to
byť znak obličkového zlyhania).

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po
skončení liečby Gemcitabinom STADA. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby
alebo počas 6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím
lekárom alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa
uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, oznámte to svojmu lekárovi.
Používaniu Gemcitabinu STADA počas tehotenstva sa má vyhýbať. Váš lekár Vás
oboznámi o možnom riziku podávania Gemcitabinu STADA počas tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi.
Počas liečby Gemcitabinom STADA musíte dojčenie prerušiť.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

Gemcitabin STADA môže vyvolať pocit ospalosti, hlavne ak ste požili
alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý,
že liečba Gemcitabinom STADA u Vás nevyvoláva pocit ospalosti.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemcitabinu STADA
Gemcitabin STADA obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 200 mg
injekčnej liekovke a 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 1 000 mg injekčnej
liekovke. Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do
úvahy.


3. AKO POUŽÍVAŤ Gemcitabin STADA

Zvyčajná dávka Gemcitabinu STADA je 1 000-1 250 mg na každý štvorcový meter
povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchovej plochy Vášho tela Vám
odmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš
lekár na určenie správnej dávky pre Vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť
alebo sa môže oddialiť liečba v závislosti od počtu Vašich krvných buniek a
od Vášho celkového zdravotného stavu.

Ako často dostávate infúziu Gemcitabinu STADA závisí od typu rakoviny, na
ktorú sa liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár prášok Gemcitabin STADA pred podaním
rozpustí.

Gemcitabin STADA budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z Vašich
žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabin STADA môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:
. veľmi časté: hlásené u viac ako 1 z 10
. časté: hlásené u 1 až 10 zo 100
. menej časté: hlásené u 1 až 10 zo 1 000
. zriedkavé: hlásené u 1 až 10 zo 10 000
. veľmi zriedkavé: hlásené u menej ako 1 z 10 000
. neznáme: z dostupných údajov

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich účinkov, ihneď musíte
vyhľadať svojho lekára:
. Horúčka alebo infekcia (často): ak máte teplotu 38°C alebo vyššiu,
potenie alebo iné znaky
infekcie (mohli by ste mať menej bielych krviniek ako je normálna
hodnota, čo je veľmi časté).
. Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (frekvencia neznáma).
. Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (často).
. Alergické reakcie: ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi
často)/svrbenie (často) alebo horúčka
(veľmi často).
. Vyčerpanie, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (mohli by
ste mať menej
hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa
nezastavuje, červenkastý
alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (mohli by ste mať menej krvných
doštičiek ako je
normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi
často krátko po infúzii
Gemcitabinu STADA, ktoré čoskoro ustupujú, menej často alebo zriedkavo
sa však môžu
vyskytnúť závažnejšie problémy s pľúcami).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu STADA môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky
Nízka hladina hemoglobínu (anémia)
Nízky počet bielych krviniek
Nízky počet krvných doštičiek
Problémy s dýchaním
Vracanie
Nevoľnosť
Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca
Strata vlasov
Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom nezvyčajných výsledkov krvných
testov
Krv v moči
Nezvyčajné testy moča: bielkoviny v moči
Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky
Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky
Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)
Anorexia (slabá chuť do jedla)
Bolesť hlavy
Nespavosť
Ospalosť
Kašeľ
Nádcha
Zápcha
Hnačka
Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach
Svrbenie
Potenie
Bolesť svalov
Bolesť chrbta
Horúčka
Slabosť
Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky
Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)
Spazmus dýchacích ciest (pískanie)
Nezvyčajný röntgen/röntgenový snímok hrudníka (zjazvenie pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky
Srdcový infarkt (infarkt myokardu)
Nízky krvný tlak
Tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži
Reakcie v mieste vpichu

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
Zvýšený počet krvných doštičiek
Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna/alergická reakcia)
Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov

Vedľajšie účinky s neznámym výskytom
Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc vyvolávajúci
zlyhanie dýchania)
Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu),
ktorá sa môže objaviť na koži,
ktorá bola nedávno vystavená rádioterapii.
Tekutina v pľúcach
Radiačná toxicita - zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach v súvislosti s
rádioterapiou
Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým
zásobovaním krvou)
Srdcový infarkt
Zlyhanie obličiek
Gangréna prstov na rukách alebo nohách
Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene
Mozgová príhoda

Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak
sa ktorýkoľvek z tých
vedľajších účinkov u Vás vyskytne, ihneď to musíte oznámiť svojmu lekárovi.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, oznámte to svojmu
lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte
to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Gemcitabin STADA

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na obale.

Neotvorená injekčná liekovka: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne
podmienky uchovávania.

Rekonštituovaný roztok: Liek sa má použiť ihneď. Ak sa pripraví podľa
pokynov, chemická a fyzikálna
stabilita pri používaní rekonštituovaných roztokov gemcitabínu sa stanovila
na 24 hodín pri 30°C. Lekár
môže roztok ďalej riediť. Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú
uchovávať v chladničke,
pretože sa môžu vytvárať kryštály.

Tento liek je len na jednorazové použitie; nepoužitý roztok sa má
zlikvidovať v súlade s miestnymi
požiadavkami.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemcitabin STADA obsahuje
Liečivo je gemcitabín. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 alebo 1 000 mg
gemcitabínu (vo forme
gemcitabíniumchloridu).
Ďalšie zložky sú manitol (E421), octan sodný, kyselina chlorovodíková a
hydroxid sodný.

Ako vyzerá Gemcitabin STADA a obsah balenia
Gemcitabin STADA je biely až takmer biely prášok na infúzny roztok v
injekčnej liekovke. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 alebo 1 000 mg
gemcitabínu. Každé balenie Gemcitabinu STADA obsahuje 1 injekčnú liekovku.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Gemcitabin STADA 200 mg, prášek pro přípravu infuzního
roztoku
Gemcitabin STADA 1 g, prášek pro přípravu infuzního roztoku
Dánsko Gemcitabin STADA
Maďarsko Gemstad
Nemecko Gemcitabin cell pharm 200 mg Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
Gemcitabin cell pharm 1 g Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
Poľsko GEMSTAD
Portugalsko Gemcitabina Stada 200 mg, pó para solucao para perfusao
Gemcitabina Stada 1 g, pó para solucao para perfusao
Rakúsko Gemcitabin STADA 200 mg Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
Gemcitabin STADA 1 g Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
Rumunsko GEMCITABIN STADA 200 mg
GEMCITABIN STADA 1 g
Slovensko: Gemcitabin STADA 200 mg
Gemcitabin STADA 1 g
Švédsko Gemcitabin Stada 200 mg, pulver till infusionsvätska,
lösning
Gemcitabin Stada 1 g, pulver till infusionsvätska, lösning
Taliansko GEMCITABINA CRINOS 200 mg polvere per soluzione per
infusione
GEMCITABINA CRINOS 1 g polvere per soluzione per infusione

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko

Výrobca:
cell pharm GmbH
Feodor-Lynen-Str. 35
Hannover
Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
10/2010.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:


Pokyny na použitie, zaobchádzanie s liekom a likvidáciu


1. Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a následnom riedení
gemcitabínu na podanie
intravenóznej infúzie.

2. Vypočítajte si potrebnú dávku a potrebný počet injekčných liekoviek
Gemcitabinu STADA.

3. Rozpustite 200 mg injekčné liekovky v 5 ml sterilného injekčného
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných látok, alebo
pridajte 25 ml sterilného injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml
(0,9%), bez konzervačných látok, do 1 000 mg injekčnej liekovky.
Zatraste, aby sa prášok rozpustil. Celkový objem po rekonštitúcii je
5,26 ml (200 mg injekčná liekovka) alebo 26,3 ml(1 000 mg injekčná
liekovka). Týmto zriedením sa získa koncentrácia gemcitabínu 38 mg/ml,
ktorá zohľadňuje aj objem lyofilizovaného prášku. Roztok sa môže ďalej
riediť sterilných injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%),
bez konzervačných látok. Výsledný roztok je číry a jeho farba je
bezfarebná až svetložltá.


4. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v
nich nevyskytujú častice
alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia častice, liek
nepoužívajte.

5. Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v
chladničke, pretože sa môžu tvoriť
kryštály. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na
24 hodín pri 30°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije
ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný
používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín
pri izbovej teplote, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykoná za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6. Roztoky gemcitabínu sú určené na jednorazové použitie. Všetky
nepoužité lieky alebo odpad
vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými
požiadavkami.


Opatrenia pri príprave a podávaní


Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov
pre cytotoxické látky. S infúznym roztokom sa má manipulovať v
bezpečnostnom boxe a používať pri tom
ochranné plášte a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box,
vybavenie má obsahovať tiež masku
a ochranné okuliare.
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď
a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s
lekárom. Ak sa roztok vyleje
na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.


Likvidácia

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými
požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2108/12817,
2108/12820

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabin STADA 200 mg
Gemcitabin STADA 1 g


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 200 mg
gemcitabínu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 1 000
mg gemcitabínu.

Po rekonštitúcii roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu.


Pomocné látky

Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíka.

Každá 1 000 mg injekčná liekovka obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.
Biely až takmer biely koláč alebo prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastazujúceho karcinómu močového
mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastazujúcim
adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín, v kombinácii s cisplatinou, je indikovaný ako liečba prvej
voľby u pacientov s lokálne
pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC).
Monoterapia
gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo u pacientov s
výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastazujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii s
karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez
recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Gemcitabín, v kombinácii s paklitaxelom, je indikovaný na liečbu pacientok
s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastazujúcim karcinómom
prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii.
Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ nie sú
klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Gemcitabín môže prepísať len lekár vyškolený v používaní protirakovinovej
chemoterapie.


Odporúčané dávkovanie



/Karcinóm močového mechúra/

/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
infúzie. Dávka sa má
podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s
cisplatinou. Cisplatina sa podáva v
odporúčanej dávke 70 mg/m2 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-
dňového cyklu. Tento 4-
týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v
jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u
pacienta.


/Karcinóm pankreasu/

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie.
Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 7 týždňov, potom nasleduje
jednotýždňová prestávka. Ďalšie
cykly majú pozostávať z injekcií raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich
týždňov, každý 4. týždeň je bez liečby. Dávkovanie vo všetkých cykloch
alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity
pozorovanej u pacienta.


/Nemalobunkový karcinóm pľúc/

/Monoterapia/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie.
Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 3 týždňov a potom nasleduje
jednotýždňová prestávka. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje.
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.


/Používanie v kombinácii/

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m2 povrchovej plochy tela podávaná
formou 30-minútovej vnútrožilovej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu (21
dní). Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť
v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.
Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75-100 mg/m2 raz za 3 týždne.


/Karcinóm prsníka/

/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel (175
mg/m2) sa podáva 1. deň počas cca 3 hodín vo forme intravenóznej infúzie,
nasledovaný gemcitabínom (1 250 mg/m2) vo forme 30-minútovej intravenóznej
infúzie 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávkovanie vo všetkých
cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery
toxicity pozorovanej u pacienta. Pred začatím podávania kombinácie
gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky absolútny počet granulocytov
minimálne 1 500 (x106/l).


/Karcinóm vaječníkov/

/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín 1
000 mg/m2 sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu formou 30-
minútovej vnútrožilovej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1.
deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min.
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.


Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity



/Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity/

Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a
kontroly obličkových a
pečeňových funkcií. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov
sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Vo
všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň) nehematologickej toxicite, s
výnimkou nevoľnosti/vracania, sa liečba gemcitabínom má prerušiť alebo
znížiť v závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú
podávať, až kým podľa názoru lekára toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej
liečbe nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.


/Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity/

/Začiatok cyklu/
Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať
počet krvných doštičiek a
granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet
granulocytov minimálne 1 500
(x106/l) a krvných doštičiek 100 000(x106/l).

/V priebehu cyklu/
Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich
tabuliek:

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového |
|mechúra, |
|nemalobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme pankreasu, podávaného v |
|monoterapii |
|alebo v kombinácii s cisplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných doštičiek|Percento štandardnej |
|granulocytov | |dávky gemcitabínu (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|> 1 000 a|> 100 000 |100 |
|500-1 000 |50 000-100 000 |75 |
|alebo | | |
|< 500 |< 50 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet
granulocytov nedosiahne
minimálne 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek nedosiahne 50 000 (x
106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, |
|podávaného v kombinácii |
|s paklitaxelom |
|Absolútny počet |Počet krvných doštičiek|Percento štandardnej |
|granulocytov | |dávky gemcitabínu (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|? 1 200 |> 75 000 |100 |
|a | | |
|1 000- < 1 200 alebo|50 000-75 000 |75 |
|700- < 1 000 a |? 50 000 |50 |
|< 700 |< 50 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak
absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 106/l) a počet
krvných doštičiek dosiahne
100 000 (x 106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov, |
|podávaného v |
|kombinácii s karboplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných doštičiek|Percento štandardnej |
|granulocytov | |dávky gemcitabínu (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|> 1 500 a|? 100 000 |100 |
|1 000-1 500 |75 000-100 000 |50 |
|alebo | | |
|< 1 000 |< 75 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak
absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 106/l) a počet
krvných doštičiek dosiahne
100 000 (x 106/l).

/Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch/
/pre všetky indikácie/
Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75% počiatočnej dávky pôvodného cyklu v
prípade nasledovných
hematologických toxicít:

• absolútny počet granulocytov < 500 x 106/l viac ako 5 dní
• absolútny počet granulocytov < 100 x 106/l viac ako 3 dni
• febrilná neutropénia
• krvné doštičky < 25 000 x 106/l
• odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite


Spôsob podávania


Gemcitabín sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa
objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa
znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo
sledovať.

Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.


Špeciálne skupiny pacientov



/Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene/

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a
5.2).

/Starší pacienti (> 65 rokov)/
Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny
dôkaz o nutnosti úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré
sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

/Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)/
Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli
nedostatočným údajom o
bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú
toxicitu.


Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje
leukopéniou, trombocytopéniou a
anémiou.

Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet
krvných doštičiek,
leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia kostnej drene vyvolaná
liekom, má sa uvažovať
o prerušení alebo úprave liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však
krátkodobá a zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné
prerušenie liečby.

Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej
klesať. U pacientov
s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať opatrne.

Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba gemcitabínom
podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy riziko
kumulatívnej supresie kostnej drene.


Nedostatočnosť pečene

Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s
anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže
viesť k zhoršeniu existujúcej nedostatočnosti pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických
testov) sa má vykonávať
pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
s poruchou funkcie
obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2).


Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ? 7 dní): Bola
hlásená toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na
používanie).


Živé vakcíny

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú u
pacientov liečených
gemcitabínom (pozri časť 4.5).


Kardiovaskulárne

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s
gemcitabínom je potrebná špeciálna
opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.


Pľúcne

V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy
závažného charakteru (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo
syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)). Etiológia týchto účinkov
nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby
gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu
zdravotného stavu.


Renálne

U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické
nálezy zodpovedajúce
hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). Gemcitabín sa má
vysadiť pri prvých
znakoch mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles
hemoglobínu súčasne
s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu,
dusíka močoviny v krvi alebo
LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné ani po skončení liečby a
možno bude potrebná dialýza.


Fertilita

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri
časť 4.6).


Sodík

Gemcitabin STADA 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej
liekovke. Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do
úvahy.

Gemcitabin STADA 1 g obsahuje 17,5 mg (<1 mmol) sodíka v injekčnej
liekovke. Pacienti s diétou
s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do úvahy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).


Rádioterapia

Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom ? 7 dní) – toxicita spojená s
touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých faktoroch, vrátane
dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia,
rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového
objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu
gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000 mg/m2
podaný súbežne po dobu až 6 po sebe idúcich týždňov s liečebným hrudným
ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná
významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej
mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými
ožarovanými objemami [medián ožarovaného objemu 4 795 cm3]. Následne
vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach
súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy
II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy
boli aplikované súčasne s podaním gemcitabínu (600 mg/m2, štyrikrát) a
cisplatiny (80 mg/m2, dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre
bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými dávkami radiácie ešte
nebol určený pre všetky typy nádoru.

Nesúbežné (podané s odstupom >7 dní) – analýza dát neukazuje žiadne
zvýraznenie toxicity, pokiaľ je
gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo po ožarovaní, s výnimkou
návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že liečba gemcitabínom môže
začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo najmenej jeden týždeň po
ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené
radiačné poškodenie v
cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).


Iné

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z
dôvodu rizika systémového,
možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

4.6 Gravidita a laktácia


Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo
štúdií na zvieratách
a mechanizmu účinku gemcitabínu sa táto látka nemá používať počas
gravidity, pokiaľ to nie je evidentne nevyhnutné. Ženy treba informovať,
aby neotehotneli počas liečby gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho
lekára, ak predsa otehotnejú.


Dojčenie

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí a
nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby
gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.


Fertilita

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Ukázalo sa
však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, obzvlášť
v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli
motorové vozidlá a neobsluhovali stroje, pokiaľ na sebe po podaní
gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou
gemcitabínom sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových
transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60%
pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené u približne 50% pacientov;
dýchavičnosť bola hlásená u 10-40% pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s
karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u približne 25%
pacientov a sú spojené so svrbením u 10% pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami môžu ovplyvňovať
frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Nežiaduce
reakcie, ako sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov,
obmedzujú veľkosť dávky (pozri časť 4.2).


Údaje z klinických štúdií

Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (?1/10), Časté (?1/100 až <1/10),
Menej časté (?1/1 000 až <1/100), Zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000), Veľmi
zriedkavé (<1/10 000).

Nasledovná tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z
klinických štúdií. V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí
klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových |Skupina frekvencie |
|systémov | |
|Poruchy krvi a |Veľmi časté |
|lymfatického systému |• Leukopénia (neutropénia 3. stupeň = 19,3%;|
| |4. stupeň = 6%). |
| |Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až|
| |stredne závažná a väčšinou ovplyvňuje počet |
| |granulocytov (pozri časť 4.2) |
| |• Trombocytopénia |
| |• Anémia |
| | |
| |Časté |
| |• Febrilná neutropénia |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |• Trombocytóza |
|Poruchy imunitného |Veľmi zriedkavé |
|systému |• Anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy metabolizmu a|Časté |
|výživy |• Anorexia |
|Poruchy nervového |Časté |
|systému |• Bolesť hlavy |
| |• Nespavosť |
| |• Somnolencia |
|Poruchy srdca a |Zriedkavé |
|srdcovej činnosti |• Infarkt myokardu |
|Poruchy ciev |Zriedkavé |
| |• Hypotenzia |
|Poruchy dýchacej |Veľmi časté |
|sústavy, hrudníka a |• Dýchavičnosť – zvyčajne mierna a ustupuje |
|mediastína |rýchlo bez liečby |
| |Časté |
| |• Kašeľ |
| |• Rinitída |
| |Menej časté |
| |• Intersticiálna pneumonitída (pozri časť |
| |4.4) |
| |• Bronchospazmus – zvyčajne mierny a |
| |prechodný, môže však vyžadovať parenterálnu |
| |liečbu |
|Poruchy a ochorenia |Veľmi časté |
|gastrointestinálneho |• Vracanie |
|traktu |• Nevoľnosť |
| |Časté |
| |• Hnačka |
| |• Stomatitída a ulcerácia v ústach |
| |• Zápcha |
|Poruchy pečene a |Veľmi časté |
|žlčových ciest |• Zvýšenie pečeňových transamináz (AST a |
| |ALT) a alkalickej fosfatázy |
| |Časté |
| |• Zvýšenie bilirubínu |
| |Zriedkavé |
| |• Zvýšenie gamma-glutamyl |
| |transferázy (GGT) |
|Poruchy kože a |Veľmi časté |
|podkožného tkaniva |• Alergická kožná vyrážka často spojená so |
| |svrbením |
| |• Alopécia |
| |Časté |
| |• Svrbenie |
| |• Potenie |
| |Zriedkavé |
| |• Ulcerácia |
| |• Tvorba pľuzgierov a rán |
| |• Tvorba šupín |
| |Veľmi zriedkavé |
| |• Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie|
| |a bulóznych kožných exantémov |
|Poruchy kostrovej a |Časté |
|svalovej sústavy a |• Bolesť chrbta |
|spojivového tkaniva |• Myalgia |
|Poruchy obličiek |Veľmi časté |
|a močových ciest |• Hematúria |
| |• Mierna proteinúria |
|Celkové poruchy a |Veľmi časté |
|reakcie v mieste |• Príznaky podobné chrípke – najčastejšie |
|podania |príznaky sú horúčka, |
| |bolesť hlavy, zimnica, myalgia, asténia a |
| |anorexia. Boli tiež hlásené kašeľ, rinitída,|
| |malátnosť, potenie a problémy so spánkom. |
| |• Edém/periférny edém – vrátane edému tváre.|
| |Edém je zvyčajne reverzibilný po skončení |
| |liečby. |
| |Časté |
| |• Horúčka |
| |• Asténia |
| |• Zimnica |
| |Zriedkavé |
| |• Reakcie v mieste vpichu – prevažne |
| |mierneho charakteru |
|Úrazy, otravy a |Radiačná toxicita (pozri časť 4.5). |
|komplikácie | |
|liečebného postupu | |

Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) s neznámou frekvenciou
(nemožno odhadnúť
z dostupných údajov)


/Poruchy nervového systému/

Cerebrovaskulárna príhoda


/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/

Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru
Zlyhanie srdca


/Poruchy ciev/

Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény


/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/

Edém pľúc
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)


/Poruchy gastrointestinálneho traktu/

Ischemická kolitída


/Poruchy pečene a žlčových ciest/

Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti


/Poruchy kože a podkožného tkaniva/

Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov,
Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm


/Poruchy obličiek a močových ciest/

Renálne zlyhanie – (pozri časť 4.4)
Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4)


/Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu/

Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall“)


/Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka/

Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa
zvyšuje, keď sa gemcitabín
používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie týchto nežiaducich reakcií
nie je však spojené so
zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná
neutropénia sa vyskytujú
častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava,
ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel |
| |Počet (%) pacientov |
| |Paklitaxelové rameno |Gemcitabín plus |
| |(N=259) |paklitaxel (N=262) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
| |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|Trombocytopén| | | | |
|ia | | | | |
| Neutropénia|11 (4,2) |17 (6,6) |82 (31,3) |45 (17,2) |
|Nelaboratórne| | | | |
|Febrilná |3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1 (0,4) |
|neutropénia | | | | |
|Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
|Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
|Motorická |2 (0,8) |0 |6 (2,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |
|Senzorická |9 (3,5) |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |

* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6%
pacientov v kombinovanom
ramene a u 5,0% pacientov v paklitaxelovom ramene.


/Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra/


|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Rameno MVAC |Gemcitabín plus |
| |(metotrexát, vinblastín, |cisplatina |
| |doxorubicín a |(N=200) |
| |cisplatina) | |
| |(N=196) | |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |30(16) |4(2) |47(24) |7(4) |
| |15(8) |25(13) |57(29) |57(29) |
|Trombocytopén| | | | |
|ia | | | | |
|Nelaboratórne| | | | |
|Nevoľnosť a |37(19) |3(2) |44(22) |0(0) |
|vracanie | | | | |
|Hnačka |15(8) |1(1) |6(3) |0(0) |
|Infekcia |19(10) |10(5) |4(2) |1(1) |
|Stomatitída |34(18) |8(4) |2(1) |0(0) |

/Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov/


|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Karboplatinové rameno |Gemcitabín plus |
| |(N=174) |karboplatina |
| | |(N=175) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |10(5,7) |4(2,3) |39(22,3) |9(5,1) |
| Neutropénia|19(10,9) |2(1,1) |73(41,7) |50(28,6) |
| |18(10,3) |2(1,1) |53(30,3) |8(4,6) |
|Trombocytopén| | | | |
|ia | | | | |
| Leukopénia |11(6,3) |1(0,6) |84(48,0) |9(5,1) |
|Nelaboratórne| | | | |
| Hemorágia |0(0) |0(0) |3(1,8) |0 (0) |
| Febrilná |0(0) |0(0) |2(1,1) |0(0) |
| | | | | |
|neutropénia | | | | |
| Infekcia |0(0) |0(0) |0(0) |1(0,6) |
|bez | | | | |
|neutropénie | | | | |



Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri
samotnej karboplatine.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške
5 700 mg/m2 sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé
2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na
predávkovanie sa má pacient sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade
potreby poskytnúť podpornú liečbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu
ATC kód: L01BC05.


Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr

Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu
kultivovaných myších a
ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, gemcitabín
primárne zabíja bunky, v
ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje
progresiu buniek z G1 do S fázy. /In vitro/ je cytotoxický účinok gemcitabínu
závislý od koncentrácie aj času.


Protinádorová aktivita na predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu
závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje
sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa
však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať
v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému
spektru myších nádorov.


Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je
antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou
nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) – a
nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v
inhibícii syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a
dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná
zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP)
na syntézu DNA. Inhibícia tohoto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje
koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom
dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Týmto spôsobom
teda znížená
intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie dFdCTP do DNA. DNA
polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť
vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do vytváraného
reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej
inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po zaradení do DNA
sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.


Klinické údaje


Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III na 405 pacientoch s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom
močového mechúra z prechodného epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi
oboma liečebnými
ramenami, gemcitabín/cisplatina oproti
metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle
mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p=0,547), času do progresie
ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p=0,842) a početnosti odpovedí (49,4% a
45,7%, p=0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší
profil toxicity ako MVAC.


/Karcinóm pankreasu/

V randomizovanej štúdii fázy III na 126 pacientoch s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom
pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť
odpovedí v zmysle klinického
zlepšenia ako 5-fluorouracil (23,8% a 4,8%, p=0,0022). Taktiež bolo
pozorované štatisticky významné
predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank p<0,0002) a
štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-
rank p<0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní s pacientmi
liečenými 5-fluorouracilom.


/Nemalobunkový karcinóm pľúc/

V randomizovanej štúdii fázy III na 522 pacientoch s lokálne pokročilým
alebo metastazujúcim
nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná operácia, preukázal
gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu
početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0% a 12,0%, p<0,0001).
Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7
na 5,6 mesiaca (logrank p<0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu
prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p<0,004) u pacientov
liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi
liečenými cisplatinou.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III na 135 pacientoch s nemalobunkovým
karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a
cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia
cisplatina a etopozid (40,6% a 21,2%, p=0,025). Pozorovalo sa štatisticky
významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p=0,014) u
pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s
pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerabilita bola podobná v oboch
liečebných ramenách.


/Karcinóm vaječníkov/

V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým
epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po
ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s
karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank
p=0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených s GCb v porovnaní s
pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2% v GCb
ramene verzus 30,9% v Cb ramene (p=0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov
(GCb) verzus 17,3 (Cb) (p=0,73) pre GCb rameno.


/Karcinóm prsníka/

V randomizovanej štúdii fázy III na 529 pacientkách s inoperabilným,
lokálne recidívujúcim alebo
metastazujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej
chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky
významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na
6,14 mesiaca (log-rank p=0,0002) u pacientok liečených kombináciou
gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po
377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov verzus 15,8 mesiacov (log-
rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou
gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a
celková početnosť odpovedí bola 41,4% a 26,2% (p=0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353
pacientmi. Vek 121 žien a 232
mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov. Približne 45% z týchto
pacientov trpelo
nemalobunkovým karcinómom pľúc a 35% karcinómom pankreasu. Pre dávky v
rozmedzí 500
až 2 592 mg/m2, ktoré boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2
hodiny, sa získali nasledovné
farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po
skončení infúzie) boli 3,2 až
45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky po podaní dávky 1
000 mg/m2/30 minút sú
vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie
ako 0,4 µg/ml počas ďalšej
hodiny.


Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m2 u žien a 17,5
l/m2 u mužov
(interindividuálna variabilita bola 91,9%). Distribučný objem v periférnom
kompartmente bol 47,4 l/m2.

Objem v periférnom kompartmente nezávisel od pohlavia.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri
odporúčanom dávkovacom
režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v priebehu 5 až 11 hodín od
začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa gemcitabín nekumuluje.


Metabolizmus

Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách,
krvi a iných tkanivách. V
rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára gemcitabín monofosfáty,
difosfáty a trifosfáty (dFdCMP,
dFdCDP a dFdCTP), z ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne.
Tieto intracelulárne
metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny metabolit 2’-deoxy-2’,
2’-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a v moči.


Vylučovanie

Systémový klírens sa pohyboval sa od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2, v
závislosti na pohlaví a veku
(interindividuálna variabilita bola 52,2%). Klírens u žien bol asi o 25%
nižší ako hodnoty u mužov.
Ukazuje sa pokles klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva
rýchly. Pri odporúčanej dávke
gemcitabínu 1 000 mg/m2, podanej vo forme 30-minútovej infúzie, nižšie
hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať zníženie dávky
gemcitabínu.

Eliminácia močom: Menej ako 10% sa vylúči v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m2.

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98% dávky podaného gemcitabínu,
99% močom, prevažne vo forme dFdU a 1% dávky sa vylučuje stolicou.


Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej
krvi a nižšie uvedené
informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie sa zvyšujú
proporcionálne s dávkami
gemcitabínu 35-350 mg/m2/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v
rovnovážnom stave 0,4-5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu
vyšších ako 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v
týchto bunkách.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7-12 hodín.


Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3-15 minút po skončení 30-minútovej
infúzie dávky 1 000 mg/m2): 28-52 µg/ml.

Najnižšia koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07-1,12 µg/ml, bez
zjavnej kumulácie.

Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas
terminálnej fázy - 65 hodín (rozmedzie 33-84 hodín).

Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91%-98%.

Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m2 (rozmedzie 11-
22 l/m2).

Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m2 (rozmedzie 96-
228 l/m2).

Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.

Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m2 (rozmedzie 1-4 l/h/m2).

Vylučovanie močom: úplné.


Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani
paklitaxelu.


Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu
ovplyvnená.


Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do 80
ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku
gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší
a psov bol hlavným
nálezom supresia hematopoézy závislá na dávkovaní a dávke a ktorá bola
reverzibilná.

Gemcitabín je mutagénny v /in vitro/ teste na mutagenitu a /in vivo/
mikronukleus teste kostnej drene.
Dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie karcinogénneho potenciálu
gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú
hypospermatogenézu u myších
samcov. Vplyv na fertility samíc sa nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu,
priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Gemcitabin STADA 200 mg obsahuje:
Manitol (E421)
Nátriumacetát
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Gemcitabin STADA 1 g obsahuje:
Manitol (E421)
Nátriumacetát
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v
časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené injekčné liekovky: 3 roky

Rekonštituovaný roztok:
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 24 hodín pri
30°C. Z mikrobiologického
hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas
použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali
by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote,
pokiaľ sa rekonštitúcia (a ďalšie riedenie, ak je to relevantné) nevykoná
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke,
pretože sa môžu tvoriť
kryštály.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčná liekovka: Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne
podmienky uchovávania.
Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Gemcitabin STADA 200 mg
10 ml injekčná liekovka z bezfarebného tubulárneho skla typu I s gumenou
brómbutylovou gumovou zátkou a 20 mm lemovým ústím.

Gemcitabin STADA 1 g
50 ml injekčná liekovka z bezfarebného fúkaného skla typu I s gumenou
brómbutylovou gumovou zátkou a 20 mm lemovým ústím.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom


Zaobchádzanie

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. S infúznym roztokom
sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a
rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať
tiež masku a ochranné okuliare.

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď
a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s
lekárom. Ak sa roztok vyleje
na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Pokyny na rekonštitúciu (a ďalšie riedenie, ak je potrebné)
Jediným schváleným rozpúšťadlom na rekonštitúciu sterilného gemcitabínového
prášku je 9 mg/ml
(0,9%) injekčný roztok chloridu sodného (bez konzervačných látok). S
ohľadom na rozpustnosť je
maximálna koncentrácia gemcitabínu po rekonštitúcii 40 mg/ml. Pri
rekonštitúcii v koncentráciách
vyšších ako 40 mg/ml môže dôjsť k neúplnému rozpusteniu a tomu sa treba
vyhýbať.

1. Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a následnom riedení
gemcitabínu na podanie
intravenóznej infúzie.
2. Na rekonštitúciu pridajte 5 ml sterilného injekčného roztoku chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9%), bez
konzervačných látok, do 200 mg injekčnej liekovky alebo 25 ml sterilného
injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných látok, do 1 000 mg
injekčnej liekovky. Celkový
objem po rekonštitúcii je 5,26 ml (200 mg injekčná liekovka) alebo 26,3 ml
(1 000 mg injekčná
liekovka). Takto sa získa koncentrácia gemcitabínu 38 mg/ml, ktorá
zohľadňuje aj objem
lyofilizovaného prášku. Zatraste, aby sa prášok rozpustil. Roztok sa môže
ďalej riediť sterilných
injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%), bez konzervačných
látok. Rekonštituovaný
roztok je číry, bezfarebný až svetložltý.
3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v
nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia
častice, liek nepoužívajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými
požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Gemcitabin STADA 200 mg : 44/0276/08-S
Gemcitabin STADA 1 g : 44/0277/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

11.6.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU