Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.1 k notifikácii zmeny v rozhodnutí o registrácii lieku, ev.č.
2108/10440.
Príloha č.1 k notifikácii zmeny v rozhodnutí o registrácii lieku, ev.č.
2009/02474.


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg filmom obalené tablety
mofetilmykofenolát


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácií pre používateľov:
1. Čo je Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg
3. Ako užívať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg
6. Ďalšie informácie


1. Čo je Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg a na čo sa používa

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg patrí do skupiny liekov označovaných ako
imunosupresíva.
Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa používa, aby zabránil Vášmu telu
odmietnuť transplantovanú obličku, srdce alebo pečeň.
Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa používa spolu s inými liekmi, ako je
cyklosporín a kortikosteroidy.


2. Skôr ako užijete Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

Neužívajte Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg:
5. keď ste alergický (precitlivený) na mofetilmykofenolát, mykofenolovú
kyselinu alebo niektorú z ďalších zložiek lieku Mykofenolát mofetil
Sandoz 500 mg.
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg:
Povedzte svojmu lekárovi, keď máte alebo ste niekedy mali problémy so
zažívacím traktom, napr. žalúdkové vredy.
Povedzte svojmu lekárovi, keď trpíte nedostatkom niektorých enzýmov, ktorý
sa nazýva Leschov-Nyhanov alebo Kelleyho-Seegmillerov syndróm.

Keďže Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg znižuje obranyschopnosť Vášho
organizmu, zvyšuje sa riziko vzniku rakoviny kože. Preto je potrebné, aby
ste obmedzili vystavovanie Vašej kože slnečným lúčom a UV žiareniu tým, že
budete nosiť vhodné ochranné oblečenie a budete používať krémy na
opaľovanie s vysokým ochranným faktorom.

Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Buďte opatrní pri užívaní nasledujúcich liekov:
- Azatioprin alebo takrolimus alebo iné imunosupresívne lieky (ktoré sa
niekedy podávajú pacientom po transplantácii),
- Kolestyramín (používa sa na liečbu pacientov s vysokou hladinou
cholesterolu v krvi),
- Rifampicín (antibiotikum),
- Antacidá (lieky na pálenie záhy),
- Lieky viažuce fosfáty (používajú sa u pacientov s chronickým zlyhaním
obličiek na zníženie vstrebávania fosfátov),
- Acyklovir, gancyklovir (na liečbu vírusových infekcií),
- Je potrebné sa vyhnúť podávaniu živých vakcín. Váš lekár Vám poradí,
čo je pre Vás vhodné.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom. Počas
tehotensvtva nesmiete užívať mykofenolát, pokiaľ Vám to jednoznačne
neodporučí Váš lekár.
Ihneď oznámte svojmu lekárovi, keď dojčíte, otehotniete alebo si plánujete
v blízkej budúcnosti založiť rodinu.
Váš lekár Vás musí informovať o použití antikoncepcie pred začatím liečby
mykofenolátom, počas liečby a počas 6 týždňov po prerušení liečby. Tieto
opatrenia sú dôležité, pretože mykofenolát môže vyvolať samovoľný potrat
alebo poškodiť Vaše nenarodené dieťa, vrátane problémov s vývojom uší.
Neužívajte mykofenolát, keď dojčíte.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Nepreukázalo sa, že by mykofenolát zhoršoval Vašu schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.


3. Ako užívať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

Vždy užívajte Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg presne tak, ako Vám povedal
Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo
lekárnika. Zvyčajná dávka je nasledovná:

Transplantácia obličiek

Dospelí:
Prvá dávka lieku sa podáva počas 72 hodín po transplantácii. Odporúčaná
denná dávka sú 4 tablety (2 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 čiastkových
dávkach. To znamená, že užijete 2 tablety ráno a potom 2 tablety večer.

Deti (veku od 2 do 18 rokov):
Podávaná dávka závisí na veľkosti dieťaťa. Váš lekár určí najvhodnejšiu
dávku v závislosti od veľkosti povrchu tela (výška a váha). Odporúčaná
dávka je 600 mg/m2 dvakrát denne.

Transplantácia srdca

Dospelí:
Prvá dávka lieku sa podáva počas 5 dní po transplantácii. Odporúčaná denná
dávka je 6 tabliet (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 čiastkových dávkach.
To znamená, že užijete 3 tablety ráno a potom 3 tablety večer.

Deti:
Nie sú dostupné žiadne údaje o použití mykofenolátu u detí po
transplantácii srdca.

Transplantácia pečene

Dospelí:
Prvú dávku vnútorne podávaného lieku mykofenolátu užijete najmenej 4 dni po
transplantácii a keď budete schopný prehĺtať lieky. Odporúčaná denná dávka
je 6 tabliet (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 čiastkových dávkach. To
znamená, že užijete 3 tablety ráno a potom 3 tablety večer.

Deti:
Nie sú dostupné žiadne údaje o použití mykofenolátu u detí po
transplantácii pečene.

Spôsob a cesta podania
Tablety prehltnite vcelku a zapite pohárom vody. Tablety nelámte ani
nedrvte.

Liečba bude pokračovať tak dlho, kým bude potrebná imunosupresia
(potlačenie imunitnej reakcie) na zabránenie odmietnutia Vášho
transplantovaného orgánu.

Ak užijete viac lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg, ako máte
Ak užijete viac tabliet, ako ste mali, alebo ak niekto iný náhodne užije
Váš liek, ihneď vyhľadajte svojho lekára alebo najbližšie zdravotnícke
zariadenie.

Ak zabudnete užiť Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg
Nemusíte sa obávať. Liek užite hneď, ako si spomeniete.
Ak je už takmer čas na užitie ďalšej dávky, počkajte dovtedy a potom
pokračujte v užívaní vo zvyčajných intervaloch.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg
Ukončenie liečby mykofenolátom môže zvýšiť riziko odmietnutia Vášho
transplantovaného orgánu. Neukončujte liečbu, pokiaľ Vám tak nenariadil
lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg môže spôsobovať
vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Závažné vedľajšie účinky
Ak spozorujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov, ihneď
to povedzte svojmu lekárovi alebo choďte do nemocnice:
Nasledujúce vedľajšie účinky sú časté (postihujú menej ako 1 z 10 ľudí):
. V prípade príznakov infekcie (napr. horúčka, bolesť hrdla),
nevysvetliteľných modrín a/alebo krvácania
. Nezvyčajné modriny alebo krvácanie, vrátane vracania krvi alebo
prítomnosti krvi v stolici
. Záchvaty (kŕče)
. Zožltnutie kože a očí, neobvyklá únava alebo horúčka, tmavé zafarbenie
moču (príznaky zápalu pečene).

Nasledujúce vedľajšie účinky sú veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1
z 10 000 ľudí):
. Hypersenzitívne reakcie (anafylaxia, angioedém): ak sa u Vás objaví opuch
viečok, tváre, pier, úst alebo jazyka, svrbenie alebo máte ťažkosti s
dýchaním alebo prehĺtaním, alebo silné závraty.

Iné možné vedľajšie účinky
U starších pacientov môže byť celkovo zvýšené riziko vedľajších účinkov.
Výskyt hnačky, infekcie, zníženého množstva bielych krviniek a zníženého
množstva červených krviniek je pravdepodobnejší u detí ako u dospelých.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10
ľudí):
- Znížené množstvo bielych krviniek a/alebo červených krviniek alebo
krvných doštičiek. Váš lekár Vám bude robiť pravidelné krvné testy
a bude tak sledovať zmeny v počte Vašich krvných buniek alebo zmeny
hladín rôznych látok, ktoré sa nachádzajú vo Vašej krvi, napr. cukor,
tuk, cholesterol.
- Hnačka, pocit na vracanie alebo vracanie, bolesť brucha
- Opar na perách, pásový opar
- Infekcie močových ciest, naliehavá potreba močiť

Nasledujúce vedľajšie účinky sú časté (postihujú menej ako 1 z 10 ľudí):
. Infekcie mozgu, kože, úst, žalúdka a čriev a pľúc:
Mykofenolát znižuje vlastnú obranyschopnosť organizmu kvôli zabráneniu
odmietnutia Vašej transplantovanej obličky, srdca alebo pečene. Váš
organizmus preto nebude tak úspešný v boji proti infekciám ako za
normálnych okolností. Preto ak užívate mykofenolát, môžu sa u Vás objaviť
infekcie častejšie ako zvyčajne.
. Medzi pacientmi užívajúcimi tento typ lieku sa môže vyskytnúť veľmi malý
počet pacientov, u ktorých sa vyvinie rakovina lymfatických tkanív a
kože.
. Infekcie, ako sú príznaky chrípky, kandidóza pošvy.
. Poruchy metabolizmu a výživy, ako je strata hmotnosti, strata chuti do
jedla, dna, vysoká hladina cukru v krvi, vysoké hladiny tuku a
cholesterolu v krvi.
. Krv, srdcové a cievne poruchy ako je krvácanie, zrazeniny a podliatiny,
zvýšené hladiny bielych krviniek, zmeny krvného tlaku, abnormálny tlkot
srdca a rozšírenie krvných ciev.
. Poruchy nervového systému a psychiatrické poruchy ako sú kŕče, tras,
závrat, znížená citlivosť, svalové kŕče, bolesť hlavy, úzkosť, depresia,
zmätenosť, agitácia, ospalosť, zmeny myslenia alebo nálady, nespavosť.
. Ochorenia dýchacej sústavy a hrudníka ako je zápal pľúc, zápal
priedušiek, plytké dýchanie, kašeľ, tekutina v pľúcach/hrudnej dutine,
problémy s prínosovými dutinami, nádcha alebo výtok z nosa (rinitída),
zápal hltana.
. Poruchy a ochorenia tráviaceho traktu ako je zápcha, tráviace ťažkosti,
zápal pankreasu, ochorenia čriev zahŕňajúce krvácanie, zápal žalúdka
alebo pažeráka, žalúdkový vred, dvanástnikový vred, problémy s pečeňou,
zápal hrubého čreva, zápal brušnej dutiny, plynatosť, vredy v ústach a
porucha chuti.
. Ochorenia kože ako je akné, nádor kože, strata vlasov, vyrážka, svrbenie.
. Poruchy obličiek a močovej sústavy ako sú problémy s obličkami.
. Celkové ochorenia ako je horúčka, triaška, nevoľnosť, slabosť, bolesť (na
hrudníku, kĺbov/svalov) a opuch.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi. Neprestaňte však liek užívať bez toho, aby ste sa najprv
poradili so svojim lekárom.


5. Ako uchovávať Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg po dátume exspirácie, ktorý
je uvedený na škatuľke, blistri alebo štítku po „EXP“. Dátum exspirácie sa
vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. Ďalšie informácie

Čo Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg obsahuje
- Liečivo je mofetilmykofenolát. Každá filmom obalená tableta obsahuje
500 mg mofetilmykofenolátu.
- Ďalšie zložky tvoriace jadro tablety sú mikrokryštalická celulóza,
povidón, mastenec, magnéziumstearát, sodná soľ kroskarmelózy. Obal
tablety tvorí hypromelóza, hydroxypropylcelulóza, oxid titaničitý
(E171), makrogol (400), čierny oxid železitý (E172), červený oxid
železitý (E172).

Ako vyzerá Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg a obsah balenia
PVC/PE/PVDC/Al blister
Veľkosť balenia: 50, 100, 120, 150, 180 filmom obalených tabliet

HDPE fľaša
Veľkosť balenia: 50, 150 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Sandoz Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1000 Ľubľana, Slovinsko

Výrobca:
Lek Pharmaceuticals d.d., Verovškova 57, 1526 Ľubľana, Slovinsko
Lek S.A., ul.Domaniewska 50 C, 02-672 Varšava, Poľsko
Salutas Pharma GmbH, Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Nemecko
Salutas Pharma GmbH, Dieselstrasse 5, 70839 Gerlingen, Nemecko
Lek Pharmaceuticals d.d., Trimlini 2D, 9220 Lendava, Slovinsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko: Mycophenolat mofetil Sandoz 500 mg - Filmtabletten
Česká republika: Mycophenolat mofetil Sandoz 500 mg
Estónsko: Mycophenolate Mofetil Sandoz 500mg
Nemecko: Mycophenolatmofetil Sandoz 500 mg Filmtabletten
Maďarsko: Mycophenolate mofetil Sandoz 500 mg filmtabletta
Lotyšsko: Mycophenolate Mofetil Sandoz 500 mg apvalkot?s tabletes
Litva: Mycophenolate Mofetil Sandoz 500mg pl?vele dengtos
tablet?s
Poľsko: Mycophenolate mofetil SANDOZ 500 mg tabletki
powlekane
Portugalsko: MICOFENOLATO DE MOFETIL SANDOZ 500 mg COMPRIMIDOS
Slovenská republika: Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg filmom obalené
tablety
Španielsko: Micofenolato de mofetilo Sandoz 500 mg comprimidos recubiertos
con película EFG
Veľká Británia: Mycophenolate mofetil Sandoz 500mg Film-coated
Tablets


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 11/2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č. 2107/3257.


Súhrn charakteristických vlastností lieku


1. NÁZOV LIEKU

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg mofetilmykofenolátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety
Bikonvexné filmom obalené tablety bledofialovej farby, na oboch stranách
hladké.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa indikuje na profylaxiu akútneho
odvrhnutia transplantátu v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi
u pacientov po alogénnej transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu liekom Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg má začať a vykonávať
kvalifikovaný špecialista v oblasti transplantácií.

Použitie po transplantácii obličiek:
Dospelí: podávanie lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa má začať
perorálne počas 72 hodín po transplantácii. Odporúčaná dávka u pacientov
po transplantácii obličiek je 1,0 g podávaná dvakrát denne (denná dávka
2 g).
Deti a adolescenti (vo veku od 2 do 18 rokov): odporúčaná dávka
mofetilmykofenolátu je 600 mg/m2 podávaná perorálne dvakrát denne (až do
maximálnej dennej dávky 2 g). Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg v dávke 1 g
dvakrát denne (denná dávka 2 g) sa môže predpísať iba pacientom s povrchom
tela väčším ako 1,5 m2. Keďže v tejto vekovej skupine sa v porovnaní
s dospelými pacientmi vyskytujú niektoré nežiaduce reakcie s vyššou
frekvenciou (pozri časť 4.8), môže byť potrebné dočasné zníženie dávky
alebo prerušenie podávania lieku. Toto je potrebné vziať do úvahy ako
závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.
Deti (< 2 roky): u detí vo veku do 2 rokov existujú len obmedzené údaje
týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti. Keďže na stanovenie odporúčaní
dávkovania sú nedostatočné, použitie v tejto vekovej skupine sa preto
neodporúča.

Použitie po transplantácii srdca:
Dospelí: podávanie lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg sa má začať
perorálne počas 5 dní po transplantácii. Odporúčaná dávka u pacientov po
transplantácii srdca je 1,5 g podávaná dvakrát denne (denná dávka 3 g).
Deti: u pediatrických pacientov s transplantáciou srdca nie sú dostupné
žiadne údaje.

Použitie po transplantácii pečene:
Dospelí: mykofenolát sa má podávať intravenózne počas prvých 4 dní po
transplantácii pečene. Perorálne podávanie lieku Mykofenolát mofetil Sandoz
500 mg sa má začať ihneď potom, ako to stav pacienta dovoľuje. Odporúčaná
perorálna dávka u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g podávaná
dvakrát denne (denná dávka 3 g).
Deti: u pediatrických pacientov po transplantácii pečene nie sú dostupné
žiadne údaje.

Použitie u starších pacientov (? 65 rokov): odporúčaná dávka vhodná pre
starších pacientov je 1,0 g podávaná dvakrát denne u pacientov
po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne u pacientov po
transplantácii srdca a pečene.

Použitie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek: u pacientov
po transplantácii obličiek s ťažkým chronickým poškodením funkcie obličiek
(rýchlosť glomerulárnej filtrácie /< 25 ml/min/1,73 m//-2/) je potrebné sa
vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne. Toto neplatí pre
obdobie bezprostredne po transplantácii. Títo pacienti musia tiež byť
pozorne sledovaní.
U pacientov s oneskorenou funkciou transplantovaných obličiek nie je
v pooperačnom období potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2). Nie sú
dostupné žiadne údaje u pacientov po transplantácii srdca alebo pečene,
ktorí majú ťažké chronické poškodenie funkcie obličiek.

Použitie u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene: u pacientov
po transplantácii obličiek, ktorí majú ťažké parenchymatické ochorenie
pečene, sa nevyžaduje úprava dávkovania. Nie sú dostupné žiadne údaje
o pacientoch po transplantácii srdca, ktorí majú ťažké parenchymatické
ochorenie pečene.

Liečba počas epizód rejekcie: MPA (mykofenolová kyselina) je aktívny
metabolit mofetilmykofenolátu. Rejekcia transplantovanej obličky nevedie
k zmenám farmakokinetiky MPA. Nevyžaduje sa zníženie dávkovania alebo
prerušeniu podávania lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg. Nie je dôvod
na úpravu dávkovania lieku Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg po rejekcii
srdcového transplantátu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické údaje
počas rejekcie pečeňového transplantátu.

3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.

Mykofenolát mofetil Sandoz 500 mg je kontraindikovaný u dojčiacich žien
(pozri časť 4.6).
Informácie o použití lieku počas gravidity a požiadavky na používanie
antikoncepcie sú uvedené v časti 4.6.

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti liečení imunosupresívnymi režimami, ktoré zahŕňajú kombinácie
liekov vrátane mykofenolátu, sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov
a iných zhubných nádorov, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že riziko
súvisí skôr s intenzitou a trvaním imunosupresie než s použitím určitého
liečiva. Medzi všeobecné odporúčania na minimalizovanie rizika rakoviny
kože patrí nosenie ochranného oblečenia na obmedzenie expozície slnečnými
lúčmi a UV žiarenia a používanie krémov na opaľovanie s vysokým ochranným
faktorom.

Pacientov užívajúcich mykofenolát je potrebné poučiť, že akýkoľvek dôkaz
infekcie, nevysvetliteľné modriny, krvácanie alebo akékoľvek iné prejavy
útlmu kostnej drene musia ihneď hlásiť.

Nadmerná supresia imunitného systému zvyšuje náchylnosť organizmu na
infekcie vrátane oportúnnych infekcií, fatálnych infekcií a sepsy (pozri
časť 4.8).

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa zaznamenali prípady vzniku
progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML), ktoré boli v niekedy
fatálne. V uvedených prípadoch sa zvyčajne vyskytli rizikové faktory pre
PML, vrátane imunosupresívnej liečby a poruchy funkcie imunitného systému.
U imunosupresívnych pacientov majú lekári uvážiť PML v diferenciálnej
diagnóze pacientov, ktorí uvádzajú neurologické symptómy a má sa zvážiť
konzultácia s neurológom, ak je to klinicky indikované. U pacientov,
u ktorých sa vyvinie PML, sa má zvážiť zníženie celkovej imunosupresie.
U pacientov po transplantácii však môže znížená imunosupresia vystaviť
transplantát riziku.

Pacientov užívajúcich mykofenolát je potrebné monitorovať z dôvodu vzniku
neutropénie, ktorá môže súvisieť so samotným mykofenolátom, súbežnou
liečbou, vírusovou infekciou alebo kombináciou uvedených prípadov.
Pacientom užívajúcich mykofenolát sa má vyšetriť úplný krvný obraz každý
týždeň počas prvého mesiaca, druhý a tretí mesiac liečby dvakrát mesačne
a potom počas prvého roka v mesačných intervaloch. Ak sa neutropénia objaví
(absolútny počet neutrofilov < 1,3 x 103/µl), môže byť vhodné prerušiť
alebo ukončiť liečbu mykofenolátom.

Pacientov je potrebné poučiť, že počas liečby mykofenolátom môžu byť
vakcinácie menej účinné a je potrebné sa vyhnúť použitiu živých oslabených
vakcín (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke môže byť prospešná.
Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti
chrípke.

Použitie mykofenolátu sa spája so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov
týkajúcich sa tráviaceho traktu vrátane zriedkavých prípadov ulcerácií,
krvácania a perforácie. Preto sa má mykofenolát podávať s opatrnosťou
pacientom s aktívnym závažným ochorením tráviaceho traktu.

Mykofenolát je inhibítor IMPDH (inozínmonofosfátdehydrogenázy). Preto sa
teoreticky nemá podávať pacientom so zriedkavým dedičným nedostatkom
hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy (HGPRT) ako je Leschov-Nyhanov a
Kelleyho-Seegmillerov syndróm.

Súbežné podávanie mykofenolátu a azatioprinu sa neodporúča, nakoľko táto
kombinácia sa neskúmala.

Vzhľadom k významnému zníženiu AUC MPA kolestyramínom je potrebná opatrnosť
pri súbežnom podávaní mykofenolátu s liekmi, ktoré interferujú
s enterohepatálnou recirkuláciou z dôvodu možného zníženia účinnosti
mykofenolátu.

Pomer prínosu a rizika mofetilmykofenolátu v kombinácii s takrolimom sa
nestanovil (pozri tiež časť 4.5).

5. Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých pacientov.

Acyklovir: pri podávaní mofetilmykofenolátu s acyklovirom sa pozorovali
vyššie plazmatické koncentrácie acykcloviru ako pri podávaní každého
liečiva samostatne. Zmeny vo farmakokinetike glukuronidu kyseliny
mykofenolovej (zvýšenie MPAG o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za
klinicky významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG ako aj koncentrácie
acykloviru sú pri poškodení funkcie obličiek zvýšené, existuje v prípade
mofetilmykofenolátu a acykloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napr.
valacykloviru možnosť kompetície na úrovni tubulárnej sekrécie a môže tak
dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácií oboch liečiv.

Antacidá s hydroxidmi horčíka a hliníka: pri podávaní s antacidami bola
absorpcia mofetilmykofenolátu znížená.

Kolestyramín: po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu
normálnym zdravým jedincom, ktorí užívali kolestyramín v dávke 4 g trikrát
denne počas 4 dní, sa pozorovalo 40 % zníženie AUC MPA (pozri časť 4.4 a
časť 5.2). Z dôvodu možného zníženia účinnosti mykofenolátu je potrebná
počas súbežného podávania opatrnosť.

Lieky, ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou: z dôvodu možného
zníženia účinnosti mykofenolátu je potrebná opatrnosť pri podávaní liekov,
ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou.

Cyklosporín A: mofetilmykofenolát neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu
A.
Naopak, ak sa ukončí súbežná liečba cyklosporínom, dá sa očakávať zvýšenie
AUC MPA asi o 30 %.

Gancyclovir: na základe výsledkov štúdie založenej na podávaní odporúčaných
dávok perorálne podávaného mykofenolátu a intravenózne podávaného
gancykloviru vo forme jednorazovej dávky a známych účinkov poškodenia
funkcie obličiek na farmakokinetiku mykofenolátu (pozri časť 4.2)
a gancykloviru sa očakáva, že súbežné podanie týchto liečiv (ktoré súťažia
o mechanizmus renálnej tubulárnej sekrécie) vedie k zvýšeniu koncentrácie
MPAG a gancykloviru. Neočakáva sa žiadna podstatná zmena farmakokinetiky
MPA a úprava dávkovania mykofenolátu sa nevyžaduje. U pacientov
s poškodením funkcie obličiek pri súbežnom podávaní mykofenolátu
a gancykloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napr. valgancyklovir, sa má
dodržať odporúčané dávkovanie pre gancyklovir a pacientov je potrebné
starostlivo sledovať.

Perorálne kontraceptíva: súbežné podanie mykofenolátu neovplyvnilo
farmakokinetiku ani farmakodynamiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež
časť 5.2).

Rifampicín: u pacientov, ktorí neužívali aj cyklosporín, súbežné podávanie
mykofenolátu a rifampicínu viedlo k zníženiu expozície MPA (AUC0-12h) z 18%
až 70%. Odporúča sa sledovať expozičné hladiny MPA a podľa toho upraviť
dávky mykofenolátu, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa rifampicín
podáva súbežne.

Sirolimus: u pacientov po transplantácii obličiek viedlo súbežné podanie
mofetilmykofenolátu a CsA k zníženiu expozície MPA o 30-50% v porovnaní
s pacientmi užívajúcimi kombináciu sirolimu a podobných dávok
mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Sevelamer: zníženie Cmax MPA o 30% a AUC0-12 o 25% sa pozorovalo pri
súbežnom podávaní mofetilmykofenolátu so sevelamerom bez akýchkoľvek
klinických následkov (t.j. odvrhnutie transplantátu). Odporúča sa však
podávať mofetilmykofenolát najmenej jednu hodinu pred alebo tri hodiny po
užití sevelameru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Neexistujú
žiadne údaje o iných látkach, ktoré viažu fosfát, okrem sevelameru
s mofetilmykofenolátom.

Trimetoprim/sulfametoxazol: nepozoroval sa žiadny účinok na biologickú
dostupnosť MPA.

Norfloxacín a metronidazol: u zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna
významná interakcia pri súbežnom podávaní mofetilmykofenolátu
s norfloxacínom a metronidazolom samostatne. Avšak kombinácia norfloxacínu
a metronidazolu znížila expozíciu MPA približne o 30% po podaní
jednorazovej dávky mofetilmykofenolátu.

Takrolimus: u pacientov s transplantátom pečene, u ktorých sa liečba začala
mofetilmykofenolátom a takrolimom, hodnoty AUC a Cmax MPA, aktívneho
metabolitu mofetilmykofenolátu, neboli výrazne ovplyvnené súbežným
podávaním takrolimu. U pacientov s transplantátom obličky
mofetilmykofenolát nemenil koncentráciu takrolimu. Avšak u pacientov
s transplantátom pečene došlo k približne 20 %-nému zvýšeniu hodnoty AUC
takrolimu pri viacnásobnom podávaní mykofenolátu (1,5 g dvakrát denne)
pacientom užívajúcim takrolimus (pozri tiež časť 4.4).

Iné interakcie: súbežné podanie probenecidu s mofetilmykofenolátom opiciam
viedlo k trojnásobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Preto iné
liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou môžu súťažiť s MPAG a tým
môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv
vylučovaných tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny: živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom so zhoršenou
imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená
(pozri tiež časť 4.4).

6. Gravidita a laktácia

Odporúča sa, aby sa liečba mykofenolátom nezačala skôr ako sa potvrdí
negatívny výsledok tehotenského testu. Efektívna antikoncepcia sa musí
použiť pred začatím liečby mykofenolátom, počas liečby a počas 6 týždňov po
prerušení liečby (pozri časť 4.5). Pacientky je potrebné upozorniť na to,
že akonáhle dôjde k otehotneniu, musia kontaktovať svojho lekára.
Počas gravidity sa použitie mykofenolátu neodporúča a má sa obmedziť len na
prípady, keď nie je dostupná žiadna vhodnejšia alternatívna liečba.
Mykofenolát sa má používať u gravidných žien len v prípade, keď možný
prospech liečby preváži potenciálne riziko pre plod. Nie sú dostupné
dostatočné údaje o použití mykofenolátu u gravidných žien. Avšak u detí
pacientok vystavených účinku mykofenolátu v kombinácii s inými
imunosupresívami počas gravidity sa zaznamenali kongenitálne malformácie
vrátane malformácii ucha, t.j. abnormálne formované alebo chýbajúce
vonkajšie/stredné ucho. Prípady spontánnych potratov boli hlásené
u pacientok užívajúcich mykofenolát. Štúdie na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Možné riziko pre ľudí nie je známe.

Mofetilmykofenolát sa vylučuje do mlieka dojčiacich potkanov. Nie je známe,
či sa toto liečivo tiež vylučuje do ľudského mlieka. Kvôli možnosti vzniku
závažných nežiaducich účinkov u dojčiat je mykofenolát kontraindikovaný
u dojčiacich matiek (pozri časť 4.3).

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
Na základe farmakodynamického profilu a hlásených nežiaducich účinkoch sa
nepredpokladá žiadny účinok na tieto schopnosti.

8. Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z klinických štúdií:
Medzi hlavné nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním mofetilmykofenolátu
v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi patria hnačka, leukopénia,
sepsa a vracanie a existuje dôkaz o vyššej frekvencii určitých typov
infekcií (pozri časť 4.4).

Malignity:
Pacienti užívajúci imunosupresívnu terapiu vrátane kombinácii liekov
s mofetilmykofenolátom majú zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných
malignít, postihujúcich najmä kožu (pozri časť 4.4). V kontrolovaných
klinických štúdiách sa u 0,6% pacientov s transplantátom obličky (údaje
s 2 g), srdca alebo pečene sledovaných počas najmenej 1 roka, ktorí užívali
mofetilmykofenolát (2 g alebo 3 g denne) v kombinácii s inými
imunosupresívami, vyvinulo lymfoproliferatívne ochorenie alebo lymfóm.
Nemelanómové nádory kože sa vyskytli u 3,6% pacientov; iné typy malignít sa
vyskytli u 1,1% pacientov. 3-ročné údaje bezpečnosti u pacientov
s transplantátom obličky a srdca neodhalili žiadne neočakávané zmeny vo
výskyte malignity v porovnaní s 1-ročnými údajmi. Pacienti s transplantátom
pečene boli sledovaní minimálne 1 rok, ale menej ako 3 roky.

Oportúnne infekcie:
Všetci pacienti po transplantácii majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií.
Riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4).
Najčastejšími oportúnnymi infekciami v kontrolovaných klinických štúdiách
s pacientmi po transplantácii obličiek (údaje s 2 g), srdca a pečene
užívajúcich mofetilmykofenolát (2 g alebo 3 g denne) s inými
imunosupresívami sledovaných minimálne 1 rok boli mukokutánna kandidóza,
CMV virémia/syndróm a herpes simplex. Pomer pacientov s CMV
virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Deti a mladiství (vo veku 2 až 18 rokov):
Druh a frekvencia nežiaducich účinkov v klinických štúdiách s 92
pediatrickými pacientmi vo veku od 2 do 18 rokov, ktorí dostávali perorálnu
dávku 600 mg/m2 mofetilmykofenolátu dvakrát denne, boli celkovo podobné
tým, ktoré sa pozorovali u dospelých pacientov po dávke 1 g
mofetilmykofenolátu dvakrát denne. Avšak nasledujúce nežiaduce účinky
súvisiace s liečbou sa v porovnaní s dospelými vyskytli v skupine detí
častejšie, obzvlášť u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia,
anémia a infekcia.

Starší pacienti (? 65 rokov):
U starších pacientov (? 65 rokov) môže byť celkovo zvýšené riziko
nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov
užívajúcich mofetilmykofenolát ako súčasť kombinácie s inými
imunosupresívami môže byť zvýšené riziko určitých infekcií (vrátane
cytomegalovírusového invazívneho ochorenia tkaniva) a možného
gastrointestinálneho krvácania a edému pľúc v porovnaní s mladšími
jedincami.

Iné nežiaduce reakcie:
Nežiaduce reakcie pravdepodobne súvisiace s podávaním mofetilmykofenolátu
hlásené u ? 10 % a < 10 % pacientov v kontrolovaných klinických štúdiách
s pacientmi po transplantácii obličky (údaje s 2 g), srdca a pečene sú
uvedené v nasledujúcej tabuľke.

Nežiaduce reakcie pravdepodobne súvisiace s podávaním mofetilmykofenolátu
hlásené v klinických štúdiách s pacientmi s transplantátom obličky, srdca
a pečene liečenými mofetilmykofenolátom v kombinácii s cyklosporínom
a kortikosteroidmi.

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky uvedené podľa
frekvencie s použitím nasledujúcich kategórií:
Veľmi časté (?1/10)
Časté (?1/100 až <1/10)
Menej časté (?1/1000 až <1/100)
Zriedkavé (?1/10 000 až <1/1000)
Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových systémov |Nežiaduca reakcia |
|Infekcie a nákazy |Veľmi časté|Sepsa, gastrointestinálna |
| | |kandidóza, infekcie močových |
| | |ciest, herpes simplex, herpes |
| | |zoster |
| |Časté |Pneumónia, chrípka, infekcie |
| | |dýchacích ciest, respiračná |
| | |moniliáza, gastrointestinálna |
| | |infekcia, kandidóza, |
| | |gastroenteritída, infekcia, |
| | |bronchitída, faryngitída, |
| | |sinusitída, plesňové infekcie |
| | |kože, kožná kandida, vaginálna |
| | |kandidóza, rinitída |
|Benígne a malígne |Veľmi časté|- |
|nádory, vrátane | | |
|nešpecifikovaných | | |
|novotvarov (cysty a | | |
|polypy) | | |
| |Časté |Rakovina kože, nezhubný kožný |
| | |novotvar |
|Ochorenia krvi a |Veľmi časté|Leukopénia, trombocytopénia, |
|lymfatického systému | |anémia |
| |Časté |Pancytopénia, leukocytóza |
|Poruchy metabolizmu a |Veľmi časté|- |
|výživy | | |
| | | |
| |Časté |Acidóza, hyperkaliémia, |
| | |hypokaliémia, hyperglykémia, |
| | |hypomagneziémia, hypokalciémia, |
| | |hypercholesterolémia, |
| | |hyperlipidémia, hypofosfatémia, |
| | |hyperurikémia, dna, anorexia |
|Psychiatrické poruchy |Veľmi časté|- |
|a ochorenia | | |
| | | |
| |Časté |Nepokoj, zmätenosť, depresia, |
| | |úzkosť, poruchy myslenia, |
| | |insomnia |
|Poruchy nervového |Veľmi časté|- |
|systému | | |
| | | |
| |Časté |Kŕče, hypertónia, tremor, |
| | |somnolencia, myastenický |
| | |syndróm, závrat, bolesť hlavy, |
| | |parestézia, porucha chuti |
|Ochorenia srdca a |Veľmi časté|- |
|poruchy srdcovej | | |
|činnosti | | |
| |Časté |Tachykardia |
|Cievne poruchy |Veľmi časté|- |
| |Časté |Hypotenzia, hypertenzia, |
| | |vazodilatácia |
|Ochorenia dýchacej |Veľmi časté|- |
|sústavy, hrudníka a | | |
|mediastína | | |
| |Časté |Pleurálny výpotok, dyspnoe, |
| | |kašeľ |
|Poruchy a ochorenia |Veľmi časté|Vracanie, bolesť brucha, hnačka,|
|gastrointestinálneho | |nauzea |
|traktu | | |
| |Časté |Gastrointestinálne krvácanie, |
| | |peritonitída, ileus, kolitída, |
| | |žalúdkový vred, dvanástnikový |
| | |vred, gastritída, ezofagitída, |
| | |stomatitída, zápcha, dyspepsia, |
| | |flatulencia, eruktácia |
|Ochorenia pečene a |Veľmi časté|- |
|žlčových ciest | | |
| |Časté |Hepatitída, žltačka, |
| | |hyperbilirubinémia |
|Poruchy kože a |Veľmi časté|- |
|podkožného tkaniva | | |
| |Časté |Hypertrofia kože, vyrážka, akné,|
| | |alopécia, |
|Poruchy kostrovej a |Veľmi časté|- |
|svalovej sústavy a | | |
|spojivového tkaniva | | |
| |Časté |Artralgia |
|Poruchy obličiek |Veľmi časté|- |
|a močovej sústavy | | |
| |Časté |Porucha funkcie obličiek |
|Celkové ochorenia a |Veľmi časté|- |
|reakcie v mieste | | |
|podania | | |
| |Časté |Edém, pyrexia, triaška, bolesť, |
| | |nevoľnosť, asténia, |
|Abnormálne laboratórne|Veľmi časté|- |
|a funkčné vyšetrenia | | |
| |Časté |Zvýšenie pečeňových enzýmov, |
| | |zvýšenie kreatinínu v krvi, |
| | |zvýšenie laktátdehydrogenázy v |
| | |krvi, zvýšenie močoviny v krvi, |
| | |zvýšenie alkalickej fosfatázy v |
| | |krvi, zníženie hmotnosti |


Poznámka: 501 (2 g mofetilmykofenolátu denne), 289 (3 g mofetilmykofenolátu
denne), resp. 277 (2 g i.v. / 3 g perorálne podaného mofetilmykofenolátu
denne) pacientov bolo liečených v III fáze klinickej štúdie na prevenciu
odvrhnutia štepu u pacientov po transplantácii obličky, srdca, resp.
pečene.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce reakcie
z postmarketingových skúseností:
Nežiaduce reakcie z postmarketingového sledovania mofetilmykofenolátu sú
podobné tým, ktoré boli zaznamenané počas kontrolovaných klinických štúdií
s pacientmi s transplantátom obličky, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce
reakcie hlásené počas postmarketingového sledovania sú opísané nižšie. Ak
je známa aj frekvencia, je uvedená v zátvorkách.

Gastrointestinálne: kolitída (vrátane cytomegalovírusovej kolitídy)
([pic]1/100 až <1/10), pankreatitída ([pic]1/100 až <1/10) a atrofia
črevných klkov.
Poruchy spojené s imunosupresiou: závažné život ohrozujúce infekcie vrátane
meningitídy, infekčnej endokarditídy, tuberkulózy a atypickej
mykobakteriálnej infekcie. U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa
zaznamenali prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML),
ktoré boli niekedy fatálne. V uvedených prípadoch sa zvyčajne vyskytli
rizikové faktory pre PML, vrátane imunosupresívnej liečby a poruchy funkcie
imunitného systému. Keďže u niektorých pacientov bola hlásená
agranulocytóza ([pic]1/1000 až <1/100) a neutropénia, odporúča sa
pravidelné sledovanie pacientov užívajúcich mofetilmykofenolát (pozri časť
4.4). U pacientov liečených mofetilmykofenolátom boli hlásené aj prípady
aplastickej anémie a útlmu kostnej drene, niektoré z nich boli fatálne.

Hypersenzitivita: Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioedému a
anafylaxie.

Vrodené poruchy: ďalšie podrobnosti sú uvedené v časti 4.6.

9. Predávkovanie

Prípady predávkovania mofetilmykofenolátom boli hlásené v klinických
štúdiách a počas postmarketingového sledovania. V mnohých z týchto prípadov
sa nezaznamenali žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania,
kde boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho
bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže viesť k nadmernej
supresii imunitného systému a k zvýšenej náchylnosti organizmu na infekcie
a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa
prerušiť podávanie Mykofenolát mofetilu Sandoz 500 mg alebo znížiť dávka
(pozri časť 4.4).

Neočakáva sa, že by hemodialýza odstránila klinicky významné množstvá MPA
alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, ako je kolestyramín, znižujú
hodnoty AUC MPA interferenciou s enterohepatálnou cirkuláciou lieku.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA06.

Mofetilmykofenolát je 2-morfolinoetylester MPA. MPA je účinný, selektívny,
nekompetitívny a reverzibilný inhibítor inozínmonofosfátdehydrogenázy
a preto inhibuje /de novo/ cestu syntézy guanozínových nukleotidov bez
inkorporácie do DNA.
Keďže proliferácia T- a B-lymfocytov závisí zásadne na /de novo/ syntéze
purínov, zatiaľ čo iné typy buniek môžu využívať záchranné dráhy, MPA má
silnejší cytostatický účinok na lymfocyty ako na iné bunky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Mofetilmykofenolát sa po perorálnom podaní rýchlo a značne vstrebáva
a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA.
Imunosupresívna aktivita mykofenolátu koreluje s koncentráciou MPA, čo sa
dokázalo supresiou akútnej rejekcie po transplantácii obličky. Priemerná
biologická dostupnosť perorálne podaného mofetilmykofenolátu hodnotená na
základe MPA AUC je 94 % v porovnaní s i.v. podaným mofetilmykofenolátom.
Pri podávaní mofetilmykofenolátu v dávkach 1,5 g dvakrát denne pacientom
s transplantátom obličky nemala potrava žiadny vplyv na rozsah jeho
absorpcie (MPA AUC). Avšak v prítomnosti jedla došlo k zníženiu MPA
Cmax o 40%.
Plazmatické hladiny perorálne podaného mofetilmykofenolátu nie sú systémovo
merateľné. Pri klinicky významných koncentráciách MPA je väzba na
plazmatický albumín 97%.

Približne 6 – 12 hodín po podaní dávky sa ako dôsledok enterohepatálnej
recirkulácie zvyčajne pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatických
koncentrácií MPA. Pri súbežnom podaní s kolestyramínom (4 g trikrát denne)
dochádza približne k 40% zníženiu hodnoty AUC MPA, čo poukazuje na významnú
enterohepatálnu recirkuláciu.

MPA sa metabolizuje najmä pomocou glukuronyltransferázy na fenolový
glukuronid MPA (MPAG), ktorý je farmakologicky neaktívny.

Iba zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (< 1% dávky) sa vylučuje
močom. Perorálne podanie rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu vedie
ku kompletnému získaniu podanej dávky; 93% podanej dávky sa zistilo v moči
a 6% v stolici. Väčšia časť podanej dávky (asi 87%) sa vylučuje močom vo
forme MPAG.

MPA and MPAG v klinicky bežných koncentráciách sa nedajú odstrániť
hemodialýzou. Avšak pri vysokých plazmatických koncentráciách MPAG (>
100 µg/ml) sa hemodialýzou eliminujú malé množstvá MPAG.

V počiatočnom období po transplantácii (<40 dní po transplantácii) boli
u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene priemerné hodnoty MPA
AUC približne o 30% nižšie a Cmax približne o 40% nižšie ako v neskorom
potransplantačnom období (3 – 6 mesiacov po transplantácii).

Poškodenie funkcie obličiek:
V štúdii s jednorazovým podaním (6 jedincov/skupina) boli priemerné
plazmatické hodnoty MPA AUC pozorované u jedincov so závažným chronickým
poškodením funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia <25 ml/min/1,73 m2) o
28 – 75% vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s menej
závažným poškodením funkcie obličiek. Avšak priemerná hodnota MPAG AUC bola
po podaní jednorazovej dávky 3 – 6-krát vyššia u jedincov so závažným
poškodením funkcie obličiek ako u jedincov s miernym poškodením funkcie
obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu
spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Viacnásobné dávkovanie
mofetilmykofenolátu u pacientov so závažným chronickým poškodením funkcie
obličiek sa neskúmalo. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa
pacientov po transplantácii srdca a pečene so závažným chronickým
poškodením funkcie obličiek.

Oneskorenie funkcie transplantovaných obličiek:
U pacientov s oneskorenou funkciou transplantovaných obličiek boli
priemerné hodnoty MPA AUC (0–12 h) porovnateľné s hodnotami dosiahnutými
u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie transplantátu.
Priemerné plazmatické hodnoty MPAG AUC (0-12 h) boli 2 – 3-krát vyššie ako
u pacientov po transplantácii bez oneskorenej funkcie transplantátu.
U pacientov s oneskorenou funkciou transplantovaných obličiek môže byť
prechodné zvýšenie voľnej frakcie a plazmatickej koncentrácie MPA. Úprava
dávkovania mykofenolátu sa nezdá byť potrebná.

Poškodenie funkcie pečene:
U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronidačné
procesy MPA v pečeni sú v dôsledku pečeňového parenchýmového ochorenia
relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento proces
pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak pečeňové ochorenie s prevažne
biliárnym poškodením ako je primárna biliárna cirhóza môže mať odlišný
vplyv.

Deti a mladiství (vo veku od 2 do 18 rokov):
Farmakokinetické parametre sa hodnotili na 49 pediatrických pacientoch po
transplantácii obličky užívajúcich mofetilmykofenolát perorálne v dávke
600 mg/m2 dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky sa dosiahli podobné hodnoty
MPA AUC ako u dospelých pacientov po transplantácii obličky užívajúcich
mykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne v počiatočnom a neskorom
potransplantačnom období. Hodnoty MPA AUC v rôznych vekových skupinách boli
v počiatočnom a neskorom potransplantačnom období podobné.

Starší pacienti (? 65 rokov):
Farmakokinetické správanie mykofenolátu sa u starších pacientov oficiálne
nehodnotilo.

Perorálne kontraceptíva:
Súbežné podanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych
kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súbežného podávania mykofenolátu
(1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív s obsahom
etinylestradiolu (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 mg až
0,15 mg), dezogestrelu (0,15 mg) alebo gestodenu (0,05 mg až 0,10 mg)
vykonaná s 18 ženami, ktoré sa nepodrobili transplantácii (neužívajúce iné
imunosupresíva) počas troch po sebe nasledujúcich menštruačných cykloch
nepreukázala žiadny klinicky významný vplyv mykofenolátu na účinok
perorálnych kontraceptív spočívajúci v supresii ovulácie. Sérové hodnoty
LH, FSH a progesterónu neboli významne ovplyvnené.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch nebol mofetilmykofenolát tumorogénny. Pri
najvyššej dávke testovanej v štúdiách karcinogenity na zvieratách bola
systémová expozícia približne 2 – 3 násobná v porovnaní so systémovou
expozíciou (AUC alebo Cmax) pozorovanou u pacientov po transplantácii
obličiek pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň a 1,3 – 2 násobná
v porovnaní so systémovou expozíciou (AUC alebo Cmax) pozorovanou
u pacientov po transplantácii srdca pri odporúčanej klinickej dávke
3 g/deň.

Dva testy na hodnotenie genotoxicity (/in vitro/ stanovenie na myšacom
lymfóme a /in vivo/ mikronukleový test kostnej drene myší) preukázali, že
mofetilmykofenolát môže spôsobiť chromozomálne aberácie. Tieto účinky môžu
súvisieť s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. inhibíciou syntézy
nukleotidov v senzitívnych bunkách. Iné /in vitro/ testy na detekciu génových
mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal
žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní
tejto dávky predstavuje 2 až 3 násobok klinickej expozície pri podaní
odporúčanej klinickej dávky 2 g/deň pacientom po transplantácii obličiek
a 1,3 – 2 násobok klinickej expozície po podaní odporúčanej klinickej dávky
3 g/deň pacientom po transplantácii srdca. V štúdiách fertility
a reprodukcie uskutočnených na potkanoch sa zistilo, že perorálne dávky
4,5 mg/kg/deň spôsobili vznik malformácií (vrátane anoftalmie, nevyvinutia
čeľuste a hydrocefalu) v prvej generácii potomkov bez prítomnosti toxicity
matky. Systémová expozícia pri tejto dávke predstavovala asi 0,5 násobok
klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po
transplantácii obličiek a približne 0,3 násobok klinickej expozície pri
odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca.
Nezistil sa žiadny vplyv na fertilitu alebo reprodukčné parametre samíc
alebo nasledujúcej generácie.

V štúdiách teratogenity na potkanoch a králikoch sa vyskytli prípady
resorpcie a malformácie plodu (vrátane anoftalmie, nevyvinutia čeľuste a
hydrocefalu) u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň a u králikov po podaní
dávky 90 mg/kg/deň (vrátane kardiovaskulárnych a renálnych anomálií ako je
ektopia srdca a ektopia obličiek, a diafragmatická a umbilikálna hernia),
bez prítomnosti toxicity matky. Systémová expozícia pri týchto hladinách
bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5 násobok klinickej expozície pri
odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň podanej pacientom po transplantácii
obličiek a približne 0,3 násobok klinickej expozície odporúčanej klinickej
dávke 3 g/deň podanej pacientom po transplantácii srdca.

Pozri časť 4.6.

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách
s mofetilmykofenolátom na potkanoch, myšiach, psoch a opiciach bol
hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa pozorovali pri
hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako
klinická expozícia pri odporúčanej dávke 2 g/deň podanej príjemcom
renálneho transplantátu. U psov boli pozorované gastrointestinálne účinky
pri hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako
klinická expozícia pri odporúčaných dávkach. Gastrointestinálne a renálne
účinky prejavujúce sa dehydratáciou sa tiež pozorovali u opíc po podaní
najvyššej dávky (hladiny systémovej expozície rovnaké alebo vyššie ako
klinická expozícia). Zdá sa, že predklinický profil toxicity
mofetilmykofenolátu je v súlade s nežiaducimi účinkami pozorovanými
v klinických štúdiách u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje
o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú
populáciu (pozri časť 4.8).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

Mikrokryštalická celulóza
Povidón
Mastenec
Magnéziumstearát
Sodná soľ kroskarmelózy

Obsah tablety:
Hypromelóza
Hydroxypropylcelulóza
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (400)
Čierny oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

2. Inkompatibility

Neaplikovateľné

3. Čas použiteľnosti

2 roky

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

5. Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blister
Veľkosti balenia: 50, 100, 120, 150, 180 filmom obalených tabliet

HDPE fľaša
Veľkosti balenia: 50, 150 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Keďže sa v štúdiách na potkanoch a králikoch dokázali teratogénne účinky
mofetilmykofenolátu, tablety sa nesmú drviť.
Všetok nepoužitý liek alebo odpadový materiál sa má zlikvidovať v súlade
s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0415/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIR




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2008