Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2107/7049

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

ETRUZIL
2,5 mg, filmom obalené tablety
Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je ETRUZIL a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete ETRUZIL
3. Ako užívať ETRUZIL
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať ETRUZIL
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE ETRUZIL A NA ČO SA POUžÍVA

ETRUZIL patrí do skupiny liekov, ktoré sa označujú ako inhibítory
aromatázy. Je to hormonálny (alebo „endokrinný“) liek na liečbu rakoviny
prsníka. Rast rakovinového nádoru prsníka často podporujú ženské pohlavné
hormóny estrogény. ETRUZIL znižuje množstvo estrogénov blokovaním enzýmu
(aromatáza), ktorý sa podieľa na tvorbe estrogénov. Dôsledkom je spomalenie
alebo zastavenie rastu rakovinových buniek a/alebo šírenia ochorenia do
iných častí tela.

ETRUZIL sa používa na predchádzanie návratu rakoviny prsníka. Môže sa
použiť ako prvá liečba po operácii prsníka alebo po 5- ročnej liečbe
tamoxifénom.
ETRUZIL sa môže použiť aj na zabránenie šírenia nádoru prsníka do iných
častí tela u pacientok s pokročilým ochorením.

ETRUZIL sa má používať len:
. proti rakovine prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a
. len u žien po menopauze (prechode) t.j. ktoré už nemávajú menštruáciu.


2. SKÔR AKO UžIJETE ETRUZIL

Neužívajte ETRUZIL
. keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek lieku ETRUZILu (pozri časť 6. Čo ETRUZIL obsahuje).
. keď ešte stále mávate menštruáciu, t.j. zatiaľ ste neprešli menopauzou.
. keď ste tehotná.
. keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní lieku ETRUZIL
. ak máte poruchu alebo ochorenie, ktoré postihuje pečeň alebo obličky.
. ak trpíte osteoporózou (chorobou krehkých kostí) alebo ak ste prekonali
zlomeniny kostí. ETRUZIL môže spôsobovať rednutie alebo oslabenie kostí
(osteoporóza) kvôli zníženiu estrogénov v organizme. Váš lekár sa môže
rozhodnúť, že Vám pred začiatkom liečby, počas liečby a po ukončení
liečby urobí vyšetrenia zamerané na zistenie stavu Vašich kostí. Váš
lekár Vám môže predpísať lieky na predchádzanie alebo liečbu osteoporózy
(strata kostnej hmoty).
Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, povedzte o tom svojmu lekárovi
predtým ako začnete užívať tento liek.

Deti a mladiství (mladší ako 18 rokov)
Deti a mladiství nesmú užívať ETRUZIL.

Starší ľudia (vo veku 65 a viac rokov)
Pacientky vo veku 65 rokov a staršie môžu užívať letrozol v rovnakej dávke
ako iné dospelé pacientky.

Používanie iných liekov
ETRUZIL môže ovplyvniť účinok iných liekov. Iné lieky môžu postupne
ovplyvniť účinok letrozolu.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte
to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie lieku ETRUZIL s jedlom a nápojmi
Jedlo a nápoje nemajú vplyv na účinok ETRUZILu.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte ETRUZIL, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože to môže poškodiť
Vaše dieťa.
Ak si myslíte, že ste tehotná, oznámte to ihneď svojmu lekárovi.

ETRUZIL sa používa iba na liečbu rakoviny prsníka u žien po menopauze. Ak
ste prešli menopauzou nedávno alebo ešte stále prechádzate menopauzou, Váš
lekár Vás môže požiadať, aby ste podstúpili tehotenský test skôr, ako
začnete užívať ETRUZIL a zváži, či je potrebné, aby ste používali
antikoncepciu, aby ste predišli otehotneniu.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete závraty, únavu, ospalosť, alebo ak sa necítite dobre, neveďte
vozidlo ani neobsluhujte žiadne stroje alebo nepoužívajte nástroje, kým
tieto ťažkosti nevymiznú.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku ETRUZIL
Tablety ETRUZIL obsahujú mliečny cukor laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal,
že neznášate niektoré cukry, ako napr. laktózu, kontaktujte svojho lekára
pred užitím tohto lieku.


3. AKO UžÍVAť ETRUZIL

Vždy užívajte ETRUZIL presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Zvyčajná dávka je jedna tableta jedenkrát denne.
Úprava dávkovania sa nevyžaduje u starších pacientov ani u pacientov
s ľahkým poškodením obličiek.

Ak užijete viac lieku ETRUZIL, ako máte
Ak ste užili príliš veľa ETRUZILu alebo ak niekto iný omylom užil Vaše
tablety, okamžite sa poraďte s lekárom, lekárnikom alebo choďte do
nemocnice.

Ak zabudnete užiť ETRUZIL
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Zabudnutú
dávku vynechajte a užite ďalšiu tabletu v obvyklom čase.

Ak prestanete užívať ETRUZIL
Neprestaňte užívať letrozol, ak sa už cítite dobre, bez toho, že by Vám to
povedal Váš lekár. Váš lekár Vám povie ako dlho budete užívať Váš liek.
Možno bude potrebné, aby ste ho užívali mesiace alebo roky.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj ETRUZIL môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky sú väčšinou slabé až stredne silné a spravidla vymiznú po
niekoľkých dňoch až týždňoch liečby. Niektoré z nich, napr. návaly tepla,
vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom
estrogénov vo Vašom tele.

Niektoré vedľajšie účinky sú závažné.
Tieto vedľajšie účinky sú zriedkavé alebo menej časté (t.j. postihujú viac
ako 1 z 10 000, ale menej ako 1 zo 100 liečených pacientok).
. Slabosť, ochrnutie (paralýza) alebo strata citlivosti v ruke alebo nohe
alebo inej časti tela, strata koordinácie, nevoľnosť, alebo ťažkosti pri
hovorení alebo dýchaní (príznaky poškodenia mozgu, napr. mŕtvica).
. Ochromujúca bolesť v hrudníku (príznak ochorenia srdca).
. Ťažkosti pri dýchaní, bolesť na hrudi, mdloby, zrýchlený tep srdca,
modravé sfarbenie kože, alebo náhla bolesť v ramene alebo nohe (príznaky
vzniku krvnej zrazeniny).
. Opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktorá je mimoriadne citlivá až
bolestivá na dotyk.
. Vysoká horúčka, zimnica alebo vredy v ústach spôsobené infekciou
(príznaky nízkeho počtu bielych krviniek).
. Pretrvávajúce rozmazané videnie.

Ak sa u Vás vyskytne niektorý z hore uvedených vedľajších účinkov, ihneď
o tom povedzte svojmu lekárovi.

Iné vedľajšie účinky:

Veľmi časté (postihujú viac ako 1 z 10 liečených pacientok)
. zvýšené potenie
. bolesť kostí a kĺbov (artralgia)
. návaly tepla, únava vrátane slabosti a straty síl

Časté (postihujú viac ako 1 zo 100, ale menej ako 1 z 10 liečených
pacientok)
. nechutenstvo alebo zvýšený pocit hladu, vysoké hladiny cholesterolu
. smutná nálada (depresia)
. bolesť hlavy, závraty
. nevoľnosť, vracanie, poruchy trávenia, zápcha, hnačka
. vypadávanie vlasov a kožná vyrážka
. bolesť svalov, bolesť kostí, rednutie alebo oslabenie kostí
(osteoporóza), ktoré má v niektorých prípadoch za následok zlomeniny
kostí (pozri časť 2, Skôr ako užijete ETRUZIL 2,5 mg)
. prírastok telesnej hmotnosti
. celkový pocit choroby (malátnosť), opuch ramien, rúk, nôh, členkov
(periférny edém)

Menej časté (postihujú viac ako 1 z 1 000, ale menej ako 1 zo 100 liečených
pacientok)
. infekcie močovej sústavy
. nádorová bolesť
. zníženie počtu bielych krviniek
. opuch častí tela (generalizovaný edém)
. úzkosť, nervozita, podráždenosť
. únava, nespavosť, zhoršená pamäť, porucha citlivosti (hlavne dotyk),
poruchy vnímania chuti, mŕtvica (cerebrovaskulárna príhoda)
. zákal očných šošoviek (katarakta), podráždenie oka, rozmazané videnie
. nezvyčajné uvedomovanie si vlastného tlkotu srdca (palpitácie), rýchlejší
tlkot srdca
. zápal žily, vysoký tlak krvi, poruchy srdca (ischemické príhody srdca)
. skrátený dych, kašeľ
. bolesť brucha, zápal sliznice úst, suchosť v ústach
. zvýšené hladiny enzýmov v pečeni
. svrbenie, suchosť kože, žihľavka
. stuhnutie kĺbov
. potreba častejšieho močenia
. krvácanie z pošvy, výtok z pošvy alebo suchosť pošvy, bolesť prsníkov
. zvýšená teplota, suchosť slizníc, smäd
. úbytok telesnej hmotnosti

Zriedkavé (postihujú viac ako 1 z 10 000, ale menej ako 1 z 1 000 liečených
pacientok)
. krvná zrazenina v cieve pľúc (pľúcna embólia), krvná zrazenina v tepne
(arteriálna trobmbóza), mŕtvica (cerebrovaskulárny infarkt)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť ETRUZIL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte ETRUZIL po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na blistri a
škatuli po „EXP“. Prvé dve čísla označujú mesiac a posledné štyri čísla
označujú rok. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo ETRUZIL obsahuje
. Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg
letrozolu.
. Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza (E460),
hydrolyzát kukuričného škrobu, sodná soľ karboxymetylškrobu,
magnéziumstearát (E572), koloidný oxid kremičitý (E551).
Zložky obalu tablety sú makrogol, mastenec (E553b), hypromelóza (E464),
oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172).

Ako vyzerá ETRUZIL a obsah balenia
ETRUZIL je žltá, okrúhla filmom obalená tableta, s označením L9OO na jednej
a 2.5 na druhej strane.

ETRUZIL sa dodáva v blistroch obsahujúcich 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98
alebo 100 tabliet v balení.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť
Keresztúri út 30-38
Maďarsko

/Výrobca:/
Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandsko

Synthon Hispania, S.L.
C/Castelló, 1
Polígono Las Salinas
08830 Sant Bo ide Llobregat
Barcelona
Španielsko

Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder strasse 51-61
59320 Ennigerloh
Nemecko

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť
Keresztúri út 30-38
Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko ETRUZIL
Česká republika ETRUZIL
Holandsko ETRUZIL
Maďarsko ETRUZIL
Poľsko ETRUZIL
Rumunsko ETRUZIL
Slovenská republika ETRUZIL

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri
2008.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2107/7049


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

ETRUZIL
2,5 mg, filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu
laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA


Filmom obalená tableta.

Žltá, okrúhla, bikonvexná filmom obalená tableta, s označením L9OO na
jednej a 2.5 na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

. Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka
s pozitivitou hormonálnych receptorov.
. Predĺžená adjuvantná liečba včasného hormón-dependentného karcinómu
prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré podstúpili predchádzajúcu 5-
ročnú štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.
. Prvá línia liečby pokročilého hormón-dependentného karcinómu prsníka u
postmenopauzálnych žien.
. Pokročilý karcinóm prsníka u žien v stave prirodzenej alebo umelo
vyvolanej menopauzy, u ktorých po predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi
došlo k recidíve alebo progresii ochorenia.

U pacientok s karcinómom prsníka s negativitou hormonálnych receptorov sa
účinnosť nepreukázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok
nie je potrebná úprava dávky.

Odporúča sa adjuvantná liečba trvajúca 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde
k recidíve ochorenia. K dispozícii sú klinické skúsenosti s adjuvantnou
liečbou trvajúcou 2 roky (priemerné trvanie liečby bolo 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s predĺženou adjuvantnou liečbou
trvajúcou 4 roky (priemerné trvanie liečby).

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba
letrozolom pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti

Neaplikovateľné.

Pacientky s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu nad
30 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.
U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu pod
30 ml/min a u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

3. Kontraindikácie

Letrozol je kontraindikovaný:

. U pacientok so známou precitlivenosťou na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z pomocných látok.
. V premenopauzálnom endokrinnom stave; v gravidite; počas laktácie
(pozri časti 4.6 a 5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa zdá byť neistý, sa pred
začiatkom liečby musia vyšetriť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa
stav menopauzy jasne potvrdil.

Porucha funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu
pod 10 ml/min. U takýchto pacientok sa má pred podaním letrozolu
starostlivo zvážiť pomer medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

Porucha funkcie pečene

Letrozol sa skúmal iba u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U neonkologických mužských dobrovoľníkov so
závažnou poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia a konečný polčas zvýšili 2-
až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrozol sa preto má
takýmto pacientkám podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi
možnými rizikami a prínosmi liečby (pozri časť 5.2).

Vplyv na kosti

Letrozol je látka so silným účinkom na znižovanie hladín estrogénov. Medián
sledovania v trvaní 30 mesiacov pri adjuvantnej liečbe a 49 mesiacov pri
predĺženej adjuvantnej liečbe nie je dostatočný na komplexné zhodnotenie
rizika zlomenín spojených s dlhodobým používaním letrozolu. U žien
s osteoporózou v anamnéze a/alebo zlomeninami alebo vystavených zvýšenému
riziku vzniku osteoporózy sa má pred začiatkom adjuvantnej a predĺženej
adjuvantnej liečby formálne vyšetriť denzita kostných minerálov pomocou
denzitometrického vyšetrenia a počas liečby letrozolom a po jej ukončení
majú byť sledované kvôli vzniku osteoporózy. V prípade potreby sa má začať
liečba alebo profylaxia osteoporózy spojená s dôkladným monitorovaním
(pozri časť 4.8).

Letrozol obsahuje pomocnú látku laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.


4.5 Liekové a iné interakcie


Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné
podávanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným
liekovým interakciám.
Pri posúdení údajov z databázy klinických štúdií sa okrem toho nepreukázali
klinicky významné interakcie ani s inými bežne predpisovanými liekmi.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii
s inými protinádorovými liekmi.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450.
CYP2A6 a CYP3A4 nemajú významnú úlohu v metabolizme liečiv. Preto sa
vyžaduje opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých eliminácia závisí
hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo vo fertilnom veku
So ženami, ktoré môžu otehotnieť (t.j. ženy, ktoré sú v perimenopauze alebo
ktoré menopauzou prešli nedávno), musí lekár prediskutovať potrebu
vykonania tehotenského testu pred začiatkom liečby letrozolom a používania
vhodnej antikoncepcie až dovtedy, kým sa ich postmenopazálny stav úplne
nepotvrdí (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita
Letrozol je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3 a 5.3).

Laktácia
Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Keďže pri používaní letrozolu sa pozorovala únava a závraty a menej často
sa hlásila somnolencia, pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je
potrebná opatrnosť.


4.8 Nežiaduce účinky


Letrozol sa zvyčajne dobre znášal vo všetkých štúdiách, v ktorých sa
používal ako liek v prvej línii a druhej línii liečby pokročilého karcinómu
prsníka a ako liek v adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka.
Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok
s metastázujúcim ochorením liečených letrozolom, približne u 70-75 %
pacientok podstupujúcich adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj
v skupine s tamoxifénom) a približne u 40 % pacientok podstupujúcich
predĺženú adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj v skupine s
placebom). Pozorované nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierneho alebo
stredne závažného charakteru. Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla), ktorý je prirodzeným dôsledkom
farmakologického pôsobenia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly
tepla, artralgia, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce reakcie možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a pošvové krvácanie),
ktorý je prirodzeným dôsledkom farmakologického pôsobenia. Po štandardnej
adjuvantnej liečbe tamoxifénom s priemernou dobou trvania 28 mesiacov, boli
v skupine s letrozolom oproti skupine s placebom významne častejšie hlásené
nasledujúce nežiaduce účinky, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť -
návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 % oproti
23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich
udalostí sa pozorovala počas prvého roku liečby. U pacientok užívajúcich
letrozol sa oproti pacientkám užívajúcim placebo zistil vyšší, ale nie
významný výskyt osteoporózy (7,5 % oproti 6,3 %) a zlomenín kostí (6,7 %
oproti 5,9 %).

V aktualizovanej analýze predĺženej adjuvantnej liečby, vykonanej pri
mediáne trvania liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo,
boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky štatisticky významne častejšie
v letrozolovej skupine než v placebovej skupine a to bez ohľadu na príčinnú
súvislosť: návaly tepla (60,3% oproti 52,6%), artralgia/artritída (37,9%
oproti 26,8%) a myalgia (15,8% oproti 8,9%). Väčšina týchto nežiaducich
reakcií sa pozorovala počas prvého roka liečby. U pacientok z placebovej
skupiny, ktorým bola liečba zmenená na letrozol sa pozoroval podobný výskyt
nežiaducich účinkov. U pacientok, ktoré dostávali letrozol, bola vyššia
incidencia osteoporózy a zlomenín kostí než u pacientok, ktoré dostávali
placebo (12,3% oproti 7,4% a 10,9% oproti 7,2%) a to kedykoľvek po
randomizácii. U pacientok, ktorým bola zmenená liečba na letrozol, bola
novo diagnostikovaná osteoporóza hlásená u 3,6% pacientok a zlomenina kosti
u 5,1% pacientok a to bez ohľadu na čas, ktorý uplynul od zmeny liečby.

Pri adjuvantnej liečbe sa v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení
liečby vyskytli v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifenom
nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť:
tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, /P/<0,001), angina pectoris
(0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové
zlyhanie (0,9 % oproti 0,4 %, /P=/0,006).

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek uvedené v tabuľke 1 boli hlásené
v klinických štúdiách s letrozolom a v období po jeho uvedení na trh.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa kategórií frekvencie, najčastejšie ako
prvé, s použitím nasledujúceho pravidla:
veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé
(? 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) vrátane
jednotlivých hlásení.

Tabuľka 1
|Infekcie a nákazy |
|Menej |Infekcia močovej sústavy |
|časté | |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a|
|polypy) |
|Menej |Nádorová bolesť (neaplikovateľné pri adjuvantnej |
|časté |a predĺženej adjuvantnej liečbe) |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej |Leukopénia |
|časté | |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté |Anorexia, zvýšená chuť do jedla, hypercholesterolémia |
|Menej |Generalizovaný edém |
|časté | |
|Psychické poruchy |
|Časté |Depresia |
|Menej |Úzkosť (vrátane nervozity), podráždenosť |
|časté | |
|Poruchy nervového systému |
|Časté |Bolesť hlavy, závraty |
|Menej |Somnolencia, insomnia, zhoršená pamäť, dyzestézia (vrátane |
|časté |parestézie a hypoestézie), poruchy vnímania chuti, |
| |cerebrovaskulárna príhoda |
|Poruchy oka |
|Menej |Katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie |
|časté | |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej |Palpitácie, tachykardia |
|časté | |
|Poruchy ciev |
|Menej |Tromboflebitída (vrátane povrchovej a hlbokej |
|časté |tromboflebitídy), hypertenzia, ischemické srdcové príhody |
|Zriedkavé |Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny |
| |infarkt |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej |Dyspnoe, kašeľ |
|časté | |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté |Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej |Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach |
|časté | |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej |Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov |
|časté | |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi |Zvýšené potenie |
|časté | |
|Časté |Alopécia, vyrážka (vrátane erytematóznej, makulopapulóznej, |
| |psoriatiformnej a vezikulárnej vyrážky) |
|Menej |Pruritus, suchosť kože, urtikária |
|časté | |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi |Artralgia |
|časté | |
|Časté |Myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí |
|Menej |Artritída |
|časté | |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej |Zvýšená frekvencia močenia |
|časté | |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej |Pošvové krvácanie, výtok z pošvy, suchosť pošvy, bolesť |
|časté |prsníkov |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi |Návaly tepla, únava vrátane asténie |
|časté | |
|Časté |Malátnosť, periférny edém |
|Menej |Pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
|časté | |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté |Zvýšenie telesnej hmotnosti |
|Menej |Úbytok telesnej hmotnosti |
|časté | |

4.9 Predávkovanie

Hlásené boli jednotlivé prípady predávkovania letrozolom.
Nie je známa špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a
podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzýmové inhibítory
ATC kód: L02BG04

Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov);
antineoplastická látka.

Farmakodynamické účinky

Odstránenie stimulačných účinkov na rast sprostredkovaných estrogénmi je
predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná
liečba. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény hlavne pôsobením
aromatázy, enzýmu, ktorý premieňa nadobličkové androgény - predovšetkým
androsténdión a testosterón - na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive preto
možno dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Aromatázu inhibuje
kompetitívnou väzbou na hém aromatázy cytochrómu P450, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, v ktorých sú
prítomné.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75-78 % a estradiolu o 78 %
oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48-
78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia denné
dávky 0,1 až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu
a estrónsulfátu o 75-95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých
liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty
estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detegovateľnosti testu, čo svedčí
o tom, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia tvorby estrogénov.
Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých
takýchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Porucha
steroidogenézy v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych
pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg letrozolu sa nezistili
žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu,
aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, ani aktivity
renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby
dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nepreukázal
zníženie tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidmi
a mineralokortikoidmi preto nie je potrebná.

Nezistili sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu ani plazmatických
koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených
dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo svedčí o tom, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku kumulácii prekurzorov androgénov. U pacientok nie sú
letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej
žľazy, ktorá sa stanovila testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.

Adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo viac ako
8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo-pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu náhodne priradených k jednému
z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom
C. 2-ročná liečba tamoxifénom a následná 3-ročná liečba letrozolom
D. 2-ročná liečba letrozolom a následná 3-ročná liečba tamoxifénom

Variant 2:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 zobrazujú výsledky vychádzajúce z údajov získaných
v skupinách liečených monoterapiou v každom náhodne priradenom variante
liečby a z údajov získaných v dvoch skupinách s plánovanou zmenou liečby,
a to v období 30 dní od zmeny liečby. Analýza monoterapie oproti sekvenčným
endokrinným terapiám sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu hodnotených
udalostí.

Medián trvania sledovania pacientok bol 26 mesiacov, pričom 76 % pacientok
bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) 5 a viac rokov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov
ochorenia („disease-free survival“, DFS), ktoré bolo definované ako čas od
náhodného priradenia liečby do výskytu úplne prvej udalosti, ktorou bola
lokoregionálna recidíva alebo vzdialené metastázy primárneho ochorenia,
vznik invazívneho karcinómu v kontralaterálnom prsníku, objavenie sa
ďalšieho primárneho nádoru iného ako je karcinóm prsníka alebo smrť
z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom.
Letrozol znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard
ratio 0,81; p=0,003). Miera 5-ročného DFS bola 84,0 % pri liečbe letrozolom
a 81,4 % pri liečbe tamoxifénom. Zlepšenie DFS je pri liečbe letrozolom
pozorované už po 12 mesiacoch a pretrváva viac ako 5 rokov. Letrozol
v porovnaní s tamoxifénom významne znížil aj riziko recidívy, a to bez
ohľadu na to, či predchádzajúca adjuvantná chemoterapia bola podaná (hazard
ratio 0,72; p=0,018), alebo či podaná nebola (hazard ratio 0,84; p=0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených celkovo 358 úmrtí (166 pri liečbe letrozolom a 192 pri
liečbe tamoxifénom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami
významný (hazard ratio 0,86; p=0,15). Prežívanie bez vzdialených metastáz
ochorenia, náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo
ako v celej populácii pacientok (hazard ratio 0,73; p=0,001), tak aj vo
vopred určených stratifikovaných podskupinách. Letrozol významne znížil
riziko systémového zlyhania o 17 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard ratio
0,83; p=0,02).

Hoci letrozol znížil riziko vzniku karcinómu v kontralaterálnom prsníku,
rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (hazard ratio 0,61;
p=0,09). Exploračná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol
významne účinnejší ako tamoxifén v znižovaní rizika recidívy u pacientok
s pozitívnymi uzlinami (HR 0,71; 95% Interval spoľahlivosti (IS) 0,59;
0,85; p=0,0002), zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol medzi
liečbami zjavný štatisticky významný rozdiel (HR 0,98; 95% IS 0,77; 1,25;
p=0,89). Tento znížený prínos pre pacientky s negatívnymi uzlinami
potvrdila exploračná analýza interakcií (p=0,03).

Pacientky liečené letrozolom mali oproti pacientkám liečeným tamoxifénom
menší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Pri liečbe
letrozolom oproti liečbe tamoxifénom bol nižší najmä výskyt karcinómu
endometria (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú 2 skupín liečených sekvenčnou terapiou z náhodne priradenej
varianty 1, t.j. zohľadňujú iba skupiny liečené monoterapiou.

Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT
populácia)

| |Letrozol |Tamoxifén |Hazard Ratio |p-hodnota2 |
| |N=4 003 |N=4 007 |(95 % IS)1 | |
|Prežívanie bez | 351 | 428 | 0,81 (0,70; | 0,0030 |
|príznakov | | |0,93) | |
|ochorenia | | | | |
|(primárny cieľový| | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- udalosti | | | | |
|(definované | | | | |
|protokolom, | | | | |
|celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 (0,60; 0,88)|0,0012 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Celkové | 166 | 192 | 0,86 (0,70; | 0,1546 |
|prežívanie | | |1,06) | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- počet úmrtí | | | | |
|(celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez | 323 | 383 | 0,83 (0,72; | 0,0172 |
|systémových | | |0,97) | |
|príznakov | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Karcinóm |19 |31 |0,61 (0,35; 1,08)|0,0910 |
|(invazívny) | | | | |
|v kontralaterálno| | | | |
|m prsníku | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |


1 IS = interval spoľahlivosti,
2 Log-rank test stratifikovaný podľa náhodne priradenej varianty liečby
a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie
Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa
stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

| |Hazard Ratio (95 % IS)1 |p-hodnota2 |
| | | |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59; 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51; 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialených metastáz ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |


1IS = interval spoľahlivosti
2Coxov model hladiny významnosti
Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza: Cieľové ukazovatele účinnosti
v skupinách liečených monoterapiou podľa náhodne priradených variantov
liečby (ITT populácia)

|Cieľový |Variant |Štatistické |Letrozol |Tamoxifén |
|ukazovateľ | |hľadisko | | |
|DFS (primárny |1 |Udalosti / n |100 / 1 546 |137 / 1 548 |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ, | | | | |
|definovaný | | | | |
|protokolom) | | | | |
| | |HR1 (95 % IS2), |0,73 (0,56; 0,94), 0,0159 |
| | |p3 | |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,85 (0,69; 1,04), 0,1128 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |277 / 2 463 |339 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,80 (0,68; 0,94), 0,0061 |
| | | | |
|DFS (okrem |1 |Udalosti / n |80 / 1 546 |110 / 1 548 |
|sekundárnych | | | | |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,73 (0,54; 0,97), 0,0285 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,82 (0,67; 1,02), 0,0753 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |239 / 2463 |297 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,66; 0,93), 0,0063 |
| | | | |
|Prežívanie bez|1 |Udalosti / n |57 / 1 546 |72 / 1 548 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,56; 1,12), 0,1913 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,77 (0,59; 1,00), 0,0532 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |155 / 2 463 |196 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,78 (0,63; 0,96), 0,0195 |
| | | | |
|Celkové |1 |Udalosti / n |41 / 1 546 |48 / 1 548 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,86 (0,56; 1,30), 0,4617 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,64; 1,10), 0,1907 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |139 / 2 463 |164 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,67; 1,06), 0,1340 |
| | | | |


1 HR = hazard ratio
2 IS = interval spoľahlivosti
3 p = Daná /p/-hodnota vychádza z log-rank testu stratifikovaného podľa
adjuvantnej chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby a podľa
náhodne priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú
analýzu.

Medián trvania liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov,
pričom 73 % pacientok bolo liečených viac ako 2 roky, 22 % pacientok viac
ako 4 roky. Medián trvania sledovania bol 30 mesiacov pri liečbe letrozolom
aj pri liečbe tamoxifénom.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom boli hlásené
u 78 % pacientok liečených letrozolom oproti 73 % pacientok liečených
tamoxifénom. Najčastejšie nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe
letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej
hmotnosti a nauzea. Z nich sa iba artralgia vyskytovala významne častejšie
pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 % pri
liečbe tamoxifénom). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom
osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri liečbe tamoxifénom). Celkový počet
kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod hlásených bez ohľadu na
príčinnú súvislosť v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení liečby
bol u pacientok v oboch liečebných skupinách podobný (10,8 % pri liečbe
letrozolom, 12,2 % pri liečbe tamoxifénom). Z nich boli tromboembolické
príhody hlásené významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri
liečbe tamoxifénom (3,2 %) (/p/<0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhanie bolo
hlásené významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe
tamoxifénom (0,4 %) (/p/=0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty
celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie
celkového sérového cholesterolu nad 1,5-násobok hornej hranice referenčného
rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti
1,1 % pacientok v skupine s tamoxifénom.

Predĺžená adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych
pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom
receptorov, bola pacientkám bez príznakov ochorenia po dokončení
adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne priradená buď
liečba letrozolom, alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná pri mediáne sledovania približne 28 mesiacov (25%
pacientok bolo sledovaných až 38 mesiacov) ukázala, že letrozol znižuje
riziko recidívy o 42% v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,58;
p=0,00003). Štatisticky významná prospešnosť vzhľadom na DFS sa pozorovala
pri letrozole bez ohľadu na stav lymfatických uzlín – pri negatívnych
uzlinách bol pomer rizika 0,48, p=0,002; pri pozitívnych uzlinách bol pomer
rizika 0,61, p=0,002/./



V rámci sekundárneho ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie (overall
survival OS), sa zaznamenalo celkovo 113 úmrtí (letrozol 51, placebo 62).
Všeobecne nebol významný rozdiel medzi druhmi liečby vzhľadom na OS (pomer
rizika 0,82; p=0,29). Štúdia potom pokračovala ako nezaslepená, a pacientky
z placebovej skupiny, ak si to želali, mohli zmeniť liečbu na letrozol. Po
odslepení štúdie, viac ako 60% pacientok z placebovej skupiny, vhodných na
zmenu liečby na letrozol, sa rozhodlo pre letrozol (t.j. neskoršia
predĺžená adjuvantná populácia). Pacientky, ktoré zmenili liečbu z placeba
na letrozol, ukončili užívanie adjuvantného tamoxifénu v priemere pred 31
mesiacmi (od 14 do 79 mesiacov).

Aktualizované ITT analýzy (so zámerom liečiť) sa vykonali pri mediáne
sledovania 49 mesiacov. V letrozolovej skupine najmenej 30% pacientok
dokončilo 5 rokov a 59% najmenej 4 roky sledovania.
Letrozol v tejto analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu
prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,68%; 95% IS 0,55, 0,83;
p=0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho
kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41% v porovnaní s placebom (pomer
pravdepodobnosti 0,59; 95% IS 0,36, 0,96; p=0,03). Rozdiel v prežívaní bez
vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.
Aktualizované výsledky (medián sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej
štúdie minerálnej hustoty kostí (BMD) (zahrnutých bolo 226 pacientok)
ukázali, že po 2 rokoch sa v porovnaní s východiskovou hodnotou výraznejšie
znížila BMD bedrového kĺbu u pacientok dostávajúcich letrozol (medián
poklesu 3,8%) v porovnaní s placebovou skupinou (medián poklesu 2,0%)
(p=0,012, upravené na užívanie bisfosfonátu, p=0,018). Pacientky, ktoré
užívali letrozol mali výraznejší pokles BMD lumbálnej chrbtice, tento však
nebol signifikantný.
V čiastkovej štúdii bolo povinná súbežná suplementácia kalcia a vitamínu D.

Aktualizované výsledky (medián sledovania bol približne 50 mesiacov)
čiastkovej štúdie lipidov (zahrnutých bolo 347 pacientok) neukázali
významný rozdiel medzi skupinami užívajúcimi letrozol alebo placebo
v hodnotách celkového cholesterolu alebo inej lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej klinickej štúdie ukázala, že nežiaduce
kardiovaskulárne účinky sa vyskytli u 11,1% pacientok liečených letrozolom
a u 8,6% pacientok užívajúcich placebo. K týmto nežiaducim účinkom patril
infarkt myokardu (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); angina pectoris vyžadujúca
chirurgický zákrok (letrozol 1,0%, placebo 0,8%); nová alebo zhoršená
angina pectoris (letrozol 1,7%, placebo 1,2%), trombembolické príhody
(letrozol 1,0%, placebo 0,6%), cerebrovaskulárna príhoda (letrozol 1,7%,
placebo 1,3%).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že
letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely
súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach
pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite,
sexuálnom fungovaní a vazomotorických účinkoch. Aj keď boli tieto rozdiely
štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Prvá línia liečby

Vykonala sa jedna kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca
účinok 2,5 mg letrozolu s 20 mg tamoxifénu v prvej línii liečby
postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol
letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia
(primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania
liečby a klinický prínos.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5:

Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne trvania sledovania 32 mesiacov

|Ukazovateľ |Štatistické hľadisko|Letrozol |Tamoxifén |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do |Medián |9,4 mesiaca |6,0 mesiacov |
|progresie | | | |
|ochorenia | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,9; |(5,4; |
| | |11,6 mesiaca) |6,3 mesiaca) |
| |Hazard ratio (HR) |0,72 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,62; 0,83) |
| |p |<0,0001 |
|Miera |CR+PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|objektívnej | | | |
|odpovede na | | | |
|liečbu | | | |
|(„objective | | | |
|rate | | | |
|response“, | | | |
|ORR) | | | |
| |(95 % IS pre mieru |(28, 36 %) |(17, 25 %) |
| |odpovede na liečbu) | | |
| |Pomer šancí |1,78 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,32; 2,40) |
| |šancí) | |
| |p |0,0002 |
|Celková miera|CR+PR+NC>24 týždňov |226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinického | | | |
|prínosu | | | |
| |Pomer šancí |1,62 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,24; 2,11) |
| |šancí) | |
| |p |0,0004 |
|Čas do |Medián |9,1 mesiaca |5,7 mesiaca |
|zlyhania | | | |
|liečby | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| | |mesiaca) |mesiaca) |
| |Hazard ratio |0,73 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,64; 0,84) |
| |p |<0,0001 |

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu
bola významne vyššia pri liečbe letrozolom než pri liečbe tamoxifénom, a to
tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov, ako aj u pacientok
s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne
vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola
podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné
miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol takmer dvojnásobne
dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého
tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiaca pri liečbe
tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca
pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom). Miera odpovede
na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok
s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pri liečbe letrozolom oproti
34 % pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 %
pri liečbe letrozolom oproti 17 % pri liečbe tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na
druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok
prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do
36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na
tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifénu (log-rank test, p=0,53, nevýznamné). Liečba letrozolom
sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera
prežívania v 24. mesiaci bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti
58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Neprítomnosť výhody liečby letrozolom
vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie
umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby („čas do chemoterapie“) bolo významne
dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % IS 15 až
18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % IS 8 až
12 mesiacov) (log-rank test, /p/=0,0047).

Druhá línia liečby

Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické štúdie porovnavajúce dve dávky
letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom
u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli po
predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi.

Čas do progresie ochorenia sa pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe megestrolacetátom významne nelíšil (/p/=0,07). Štatisticky významné
rozdiely v prospech 2,5 mg dávky letrozolu oproti megestrolacetátu sa
pozorovali v celkovej miere objektívnej odpovede nádoru na liečbu (24 %
oproti 16 %, /p/=0,04) a v čase do zlyhania liečby (/p/=0,04). Celkové
prežívanie sa medzi týmito 2 skupinami významne nelíšilo (/p/=0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe aminoglutetimidom významne nelíšila (/p/=0,06). Letrozol v 2,5 mg
dávke bol oproti aminoglutetimidu štatisticky účinnejší v čase do progresie
ochorenia (/p/=0,008), v čase do zlyhania liečby (/p/=0,003) a v celkovom
prežívaní (/p/=0,002).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje
rýchlosť absorpcie (stredná hodnota tmax 1 hodina po podaní nalačno oproti
2 hodinám po jedle; a priemerná Cmax 129 ± 20,3 nmol/liter po podaní
nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/liter po jedle), ale rozsah absorpcie (AUC)
sa nemení. Tento mierny vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za
klinicky významný, a preto sa letrozol môže užívať bez ohľadu na príjem
jedla.

Distribúcia

Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60 % a viaže sa
najmä na albumín (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje
približne 80 % hodnoty koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme
nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitmi je preto nízka. Letrozol
sa rýchlo a v rozsiahlej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý
distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Hlavná cesta eliminácie letrozolu spočíva v metabolickom klírense po jeho
premene na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (CLm = 2,1 l/h), ale
v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/h) je relatívne pomalý.
Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať
letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných
metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba malý význam
pre celkovú elimináciu letrozolu. Do 2 týždňov po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa
88,2 ± 7,6 % rádioaktivity zistilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici.
Minimálne 75 % rádioaktivity zistenej v moči do 216 hodín (84,7 ± 7,8 %
dávky) sa pripisovalo glukuronidovanému karbinolu, asi 9 % dvom
neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je približne 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg dávky sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až
6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stavu sú približne 7-
násobne vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej 2,5 mg dávke
a zároveň sú 1,5- až 2-násobne vyššie ako rovnovážne hodnoty odhadnuté
z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo poukazuje na miernu
nelinearitu farmakokinetiky letrozolu pri podávaní 2,5 mg dennej dávky.
Keďže rovnovážny stav sa udržiava dlhodobo, je možné konštatovať, že
nedochádza k pretrvávajúcej kumulácii letrozolu.

Vek nemá vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientov

V štúdii zahŕňajúcej 19 dobrovoľníčok s rôznymi stupňami poruchy funkcie
obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu v rozmedzí 9-116 ml/min) sa po
podaní jednorazovej 2,5 mg dávky nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku
letrozolu. V podobnej štúdii zahŕňajúcej osoby s rôznymi stupňami poruchy
funkcie pečene bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne
závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie)
o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále bola v rozpätí hodnôt
pozorovaných u osôb bez poruchy funkcie pečene. V štúdii, ktorá porovnávala
farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov
s cirhózou pečene a závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníkov (N=8), sa hodnota AUC
zvýšila o 95 % a hodnota t1/2 o 187 %. Letrozol sa preto má takýmto
pacientkám podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi možnými
rizikami a prínosmi liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti vykonaných na štandardných
živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová toxicita ani toxicita na
cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky strednej závažnej
toxicity pri dávke 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom počas až
12 mesiacov možno hlavné nálezy pripísať farmakologickému účinku látky.
U oboch živošíčnych druhov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri
dávke 0,3 mg/kg.

Štúdie /in vitro/ aj /in vivo/ overujúce mutagénny potenciál letrozolu
nepreukázali žiadne genotoxické účinky.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezistili nádory súvisiace s liečbou. U samíc sa pri všetkých hodnotených
dávkach zistil znížený výskyt benígnych a malígnych nádorov mliečnej žľazy.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie výskytu malformácii plodov. Nebolo však možné
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri odporúčanie v častiach 4.3 a 4.6).

V predklinických štúdiách sa pozorovali iba nálezy súvisiace so známym
farmakologickým účinkom letrozolu a z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
predstavujú jediné významné zistenia pochádzajúce zo štúdií na zvieratách.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE



6.1 Zoznam pomocných látok



Jadro tablety:

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Hydrolyzát kukuričného škrobu
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Magnéziumstearát (E572)
Koloidný oxid kremičitý (E551)

Obal tablety:
Makrogol (PEG 8000)
Mastenec (E553b)
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti


2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkové blistre.
Veľkosti balenia: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 tabliet v papierovej
škatuľke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
H-1106 Budapešť
Maďarsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


44/0585/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU