Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č. 2011/04921



Písomná informácia pre používateľov

Femara( 2,5 mg
letrozolum
filmom obalené tablety


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Femara a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Femaru
3. Ako užívať Femaru
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Femaru
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE FEMARA A NA ČO SA POUžÍVA

Čo je Femara
Femara obsahuje liečivo nazvané letrozol. Patrí do skupiny liekov, ktoré sa
označujú ako inhibítory aromatázy. Je to hormonálny liek na liečbu rakoviny
prsníka.

Na čo sa Femara používa
Femara sa používa:
. ako prvá liečba po operácii prsníka alebo po liečbe tamoxifénom na
zabránenie návratu rakoviny prsníka.
. na zabránenie šírenia nádoru prsníka do iných častí tela u pacientok
s pokročilým ochorením.
. na liečbu lokalizovanej rakoviny prsníka pred operáciou prsníka.


Femara sa má používať len proti rakovine prsníka s pozitivitou
estrogénových receptorov a len u žien po menopauze.


Ako Femara účinkuje
Rast rakovinového nádoru prsníka často podporujú ženské pohlavné hormóny
estrogény. Femara znižuje množstvo estrogénov blokovaním enzýmu
(aromatáza), ktorý sa podieľa na tvorbe estrogénov. Dôsledkom je spomalenie
alebo zastavenie postupu ochorenia a/alebo jeho šírenia do iných častí
tela.


Sledovanie zdravotného stavu počas liečby Femarou
Femara sa má užívať len pod dôsledným dohľadom lekára.


Váš lekár bude pravidelne kontrolovať Váš zdravotný stav, aby si overil, či
liečba má požadovaný účinok.


Váš lekár možno tiež bude kontrolovať stav Vašich kostí, pretože tento liek
môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporózu).


Ak máte akékoľvek otázky o účinku Femary alebo dôvodoch, pre ktoré Vám
predpísali tento liek, obráťte sa na svojho lekára.



2. SKÔR AKO UžIJETE FEMARU

Presne dodržujte všetky pokyny svojho lekára. Môžu sa líšiť od všeobecných
údajov uvedených v tejto písomnej informácii pre používateľov.




Neužívajte Femaru

. keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na niektorú z ďalších
zložiek Femary, ktorých zoznam je uvedený v časti 6. tejto písomnej
informácie. Ak si myslíte, že môžete byť alergická, poraďte sa so svojím
lekárom.
. keď ešte máte menštruáciu, t.j. zatiaľ ste neprešli menopauzou.
. keď ste tehotná.
. keď dojčíte.
Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, povedzte o tom svojmu lekárovi
skôr, ako užijete Femaru.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Femary
. ak máte závažné ochorenie obličiek.
. ak máte závažné ochorenie pečene.
Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, povedzte o tom svojmu lekárovi.
Váš lekár to zohľadní počas Vašej liečby Femarou.


Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to svojmu
lekárovi.

Deti a dospievajúci (vo veku pod 18 rokov)
Femara nie je určená na použitie u detí alebo dospievajúcich.

Starší ľudia (vo veku 65 a viac rokov)
Pacientky vo veku 65 rokov a staršie môžu užívať Femaru v rovnakej dávke
ako iné dospelé pacientky.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Tehotenstvo
. Nesmiete užívať Femaru, ak ste tehotná, pretože to môže poškodiť Vaše
nenarodené dieťa.
. Keďže sa použitie Femary odporúča len u žien po menopauze, zákaz užívania
počas tehotenstva sa na Vás veľmi pravdepodobne nebude vzťahovať.
. Ak ste však len nedávno prešli menopauzou alebo ste v období okolo
menopauzy, porozprávajte sa so svojím lekárom o potrebe antikoncepcie,
pretože ešte môžete otehotnieť.

Dojčenie
. Pokiaľ sa liečite Femarou, nesmiete dojčiť. Ak dojčíte, povedzte to
svojmu lekárovi.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete závraty alebo ospalosť, alebo ak sa u Vás vyskytnú poruchy
videnia, nemáte viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo používať nástroje,
kým tieto ťažkosti nezmiznú.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Femary
Femara obsahuje laktózu (mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto
lieku.


3. AKO UžÍVAť FEMARU

Vždy užívajte Femaru presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko Femary užívať
Zvyčajná dávka Femary je jedna tableta raz denne. Keď budete užívať Femaru
každý deň v rovnakom čase, pomôže Vám to zapamätať si, kedy si máte vziať
tabletu.

Ak užívať Femaru
Tableta sa má prehltnúť celá a má sa zapiť pohárom vody alebo inej
tekutiny.


Ako dlho užívať Femaru


Pokračujte v užívaní Femary každý deň tak dlho, ako Vám to odporučí Váš
lekár. Možno bude potrebné, aby ste užívali Femaru mesiace alebo roky. Ak
máte akékoľvek otázky o trvaní liečby, porozprávajte sa so svojím lekárom.




Ak užijete viac Femary ako máte
Ak ste užili príliš veľa Femary alebo ak niekto iný omylom užil Vaše
tablety, okamžite sa poraďte s lekárom alebo choďte do nemocnice. Vezmite
si so sebou Vaše balenie tabliet. Môže byť potrebné lekárske ošetrenie.


Ak zabudnete užiť Femaru

. Ak je už takmer čas na Vašu ďalšiu dávku (napr. za 2 alebo 3 hodiny),
neužite vynechanú dávku a ďalšiu dávku užite podľa Vášho pravidelného
rozvrhu užívania.
. Inak užite vynechanú dávku hneď, keď si spomeniete, a ďalšiu dávku si
vezmite vo zvyčajnom čase.
. Neužite dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Femara môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Vedľajšie účinky sú väčšinou slabé až stredne silné
a spravidla zmiznú po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby.

Niektoré z nich, napr. návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie
z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo Vašom tele.

Zoznam možných vedľajších účinkov Vás nemusí znepokojovať. Žiadny z nich sa
u Vás nemusí vyskytnúť.

Vedľajšie účinky, ktoré môžu byť závažné
/Tieto vedľajšie účinky sú veľmi zriedkavé (môžu postihnúť menej ako 1/
/z každých 10 000 pacientok),/
/zriedkavé (1 až 10 z každých 10 000 pacientok) alebo menej časté (1 až 10/
/z každých 1000 pacientok)./
. Slabosť alebo ochrnutie končatín alebo tváre, ťažkosti pri hovorení
(príznaky mŕtvice)
. Ochromujúca bolesť v hrudníku alebo náhla bolesť v ramene alebo nohe
(príznak ochorenia srdca, napr. srdcového infarktu)
. Opuch a sčervenanie pozdĺž žily, ktorá je mimoriadne citlivá až bolestivá
na dotyk (príznak tromboflebitídy)
. Ťažkosti pri dýchaní, bolesť na hrudi, mdloby, zrýchlený tep srdca,
modravé sfarbenie kože (príznaky vzniku krvnej zrazeniny, napr. pľúcnej
embólie)
. Opuch ramien, rúk, chodidiel, členkov alebo iných častí tela (príznaky
zadržiavania tekutiny)
. Opuch, najmä tváre a hrdla (príznak alergickej reakcie)
. Vysoká horúčka, zimnica alebo vredy v ústach spôsobené infekciou
(príznaky nízkeho počtu bielych krviniek)
. Neostré videnie (príznak zákalu očnej šošovky)
. Zožltnutie kože a očí, nutkanie na vracanie, strata chuti do jedenia,
tmavé sfarbenie moču (príznaky zápalu pečene)
. Vyrážky, sčervenanie kože, vznik pľuzgierov na perách, očiach alebo
v ústach, olupovanie kože, horúčka (príznaky ochorenia kože)
Ak sa u Vás vyskytne niektorý z týchto vedľajších účinkov, ihneď o tom
povedzte svojmu lekárovi.

Veľmi časté vedľajšie účinky
/Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť viac ako 10 z každých 100 pacientok./
. Návaly tepla
. Bolesť kostí a kĺbov
Ak Vám tieto vedľajšie účinky spôsobujú závažné ťažkosti, povedzte o tom
svojmu lekárovi.

Časté vedľajšie účinky
/Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť 1 až 10 z každých 100 pacientok./
. Bolesť hlavy
. Kožné vyrážky
. Závraty
. Pocit celkovej nevoľnosti
. Poruchy tráviacej sústavy, napr. nutkanie na vracanie, vracanie, tráviace
ťažkosti, zápcha, hnačka
. Zvýšenie alebo strata chuti do jedenia
. Bolesť svalov
. Rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporóza), ktoré má v niektorých
prípadoch za následok zlomeniny kostí
. Depresia
. Zvýšenie telesnej hmotnosti
. Rednutie vlasov
. Únava
. Zvýšené potenie
. Vysoká hladina cholesterolu v krvi
Ak Vám tieto vedľajšie účinky spôsobujú závažné ťažkosti, povedzte o tom
svojmu lekárovi.

Menej časté vedľajšie účinky
/Tieto vedľajšie účinky môžu postihnúť 1 až 10 z každých 1 000 pacientok./
. Nervové poruchy, napr. úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospalosť, poruchy
pamäti, nespavosť
. Bolesť alebo pálivý pocit v rukách alebo zápästí (syndróm karpálneho
tunela)
. Poruchy hmatovej citlivosti
. Podráždenie očí
. Búchanie srdca, rýchly tep srdca, zvýšený tlak krvi
. Suchosť kože, svrbivé vyrážky (žihľavka)
. Krvácanie, výtok alebo suchosť pošvy
. Bolesť brucha
. Stuhnutosť kĺbov
. Bolesť prsníkov
. Horúčka
. Smäd, poruchy vnímania chuti, suchosť v ústach
. Suchosť slizníc
. Pokles telesnej hmotnosti
. Infekcie močových ciest, časté močenie
. Kašeľ
. Abnormálne výsledky testov funkcie pečene

Vedľajšie účinky s neznámou frekvenciou
. Skákavý prst, ochorenie, pri ktorom Váš prst alebo palec na ruke preskočí
do ohnutej polohy

Ak Vám tieto vedľajšie účinky spôsobujú závažné ťažkosti, povedzte o tom
svojmu lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ FEMARU

. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
. Nepoužívajte Femaru po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
. Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
. Nepoužite balenie, ktoré je poškodené alebo nesie známky nedovoleného
zaobchádzania.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Femara obsahuje
. Liečivo Femary je letrozolum (letrozol). Každá filmom obalená tableta
obsahuje 2,5 mg letrozolu.
. Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, kukuričný
škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu, magnéziumstearát a bezvodý koloidný
oxid kremičitý. Obal tablety tvorí hydroxypropylmetylcelulóza, mastenec,
makrogol 8000, oxid titaničitý (E171) a žltý oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Femara a obsah balenia
. Femara sa dodáva ako tmavožlté okrúhle mierne vypuklé filmom obalené
tablety so zrezanými hranami, s označením „FV“ na jednej a „CG“ na druhej
strane.
. Femara sa dodáva v blistrovom obale. Každé balenie obsahuje 30 alebo 100
tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky ohľadne tohto lieku, obráťte sa na svojho
lekára alebo lekárnika.





Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č 2011/04921


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Femara 2,5 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: letrozolum

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety

Tmavožlté okrúhle mierne bikonvexné tablety so zrezanými hranami, s
označením „FV“ na jednej a „CG“ na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie


. Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s receptorovo pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu.
. Dlhodobá adjuvantná liečba včasného štádia karcinómu prsníka u
postmenopauzálnych žien, ktoré predtým dostávali štandardnú adjuvantnú
liečbu tamoxifénom.
. Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom
prsníka závislým od hormónov.
. Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien v stave prirodzenej alebo
umelo navodenej menopauzy, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.
. Predoperačná liečba postmenopauzálnych žien s lokalizovaným, receptorovo
pozitívnym karcinómom prsníka, aby sa umožnilo zachovanie prsníka pri
následnom chirurgickom zákroku u žien, u ktorých sa o tomto druhu
chirurgického zákroku pôvodne neuvažovalo. Následná liečba po
chirurgickom zákroku má byť v súlade so štandardom liečebnej
starostlivosti.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky
Odporúčaná dávka Femary je 2,5 mg raz denne. Pri adjuvantnom a dlhodobom
adjuvantnom používaní sa má v liečbe Femarou pokračovať buď 5 rokov, alebo
do recidívy nádoru, podľa toho, čo nastane skôr. U pacientok
s metastazujúcim ochorením sa má v liečbe Femarou pokračovať až do zjavnej
progresie nádoru. Nevyžaduje sa úprava dávkovania u starších pacientok.

Deti
Neaplikovateľné.

Pacientky s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Nevyžaduje sa úprava dávkovania u pacientok s poškodením funkcie pečene
alebo obličiek (klírens kreatinínu (10 ml/min). Pacientky so závažným
poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childa-Pugha) však majú byť pod
dôsledným dohľadom (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

. Známa precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Predmenopauzálny endokrinný stav; gravidita, laktácia (pozri časti 4.6 a
5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zhoršenie funkcie obličiek
Femara sa neskúšala u pacientok s klírensom kreatinínu <10 ml/min. Prípadný
pomer rizika a prínosu pre takéto pacientky sa má starostlivo zvážiť pred
podaním Femary.

Zhoršenie funkcie pečene
U pacientok so závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childa-
Pugha) sa systémová expozícia a konečný polčas približne zdvojnásobili v
porovnaní so zdravými dobrovoľníčkami. Preto takéto pacientky majú byť pod
dôsledným dohľadom (pozri časť 5.2).

Účinky na kosti
Pri užívaní Femary sa zaznamenal výskyt osteoporózy a/alebo zlomenín kostí.
Preto sa počas liečby odporúča sledovanie celkového stavu kostí (pozri časť
4.8).

Iné
Tablety obsahujú monohydrát laktózy. Pacientky so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.


4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súčasné
podávanie Femary a týchto liečiv nemá za následok klinicky významné liekové
interakcie.

Pri preskúmaní údajov z klinických skúšaní sa nedokázali ďalšie klinicky
významné interakcie s inými bežne predpisovanými liečivami.

Doteraz nie sú klinické skúsenosti s použitím Femary v kombinácii s inými
antineoplastickými látkami.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450.
CYP2A6 nezohráva významnú úlohu v metabolizme liečiv. Pri pokusoch /in/
/vitro/ letrozol nedokázal podstatne inhibovať metabolizmus diazepamu
(substrátu CYP2C19) pri koncentráciách približne 100-krát vyšších, než aké
sa pozorujú v plazme pri rovnovážnom stave. Preto nie je pravdepodobné, že
sa vyskytnú klinicky významné interakcie s CYP2C19. Je však potrebné
postupovať opatrne pri súčasnom podávaní liečiv, ktorých eliminácia závisí
hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Femara je kontraindikovaná v gravidite (pozri časti 4.3).

U tehotných žien exponovaných Femare boli hlásené ojedinelé prípady
poškodenia plodu (fúzia labií, nejednoznačné genitálie) (pozri časť 5.3).

Ženy v plodnom veku
Lekár má prediskutovať potrebu vhodnej antikoncepcie so ženami, ktoré môžu
otehotnieť, vrátane žien, ktoré sú perimenopauzálne alebo odnedávna
postmenopauzálne, kým ich postmenopauzálny status nie je plne potvrdený
(pozri časť 5.3).

Laktácia
Femara je kontraindikovaná v období laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pretože sa pri používaní Femary pozorovala únava a závraty a menej často sa
zaznamenala somnolencia, pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je
potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Femara sa všeobecne dobre znášala vo všetkých klinických skúšaniach ako
liečba prvej línie a druhej línie pri pokročilom karcinóme prsníka, ako
adjuvantná liečba karcinómu prsníka vo včasnom štádiu, ako aj pri dlhodobej
adjuvantnej liečbe u žien, ktoré predtým dostávali štandardnú liečbu
tamoxifénom. Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny
pacientok liečených Femarou pri metastazujúcom ochorení a neoadjuvantnej
liečbe, približne u 70-75 % pacientok pri adjuvantnej liečbe (v skupinách
Femary aj tamoxifénu) a približne u 40 % pacientok pri dlhodobej
adjuvantnej liečbe (v skupine Femary aj placeba). Pozorované nežiaduce
reakcie sú všeobecne slabé až stredne silné a väčšina súvisí s nedostatkom
estrogénov.

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach boli
návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce reakcie možno
pripísať normálnym farmakologickým následkom nedostatku estrogénov (napr.
návaly tepla, vypadávanie vlasov a vaginálne krvácanie). Nasledujúce
nežiaduce reakcie na liek, uvedené v Tabuľke 1, sa zaznamenali v klinických
skúšaniach a pri postmarketingových skúsenostiach s Femarou.

Tabuľka 1
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pri
čom sa použili nasledujúce dohodnuté kritériá: veľmi časté (?1/10); časté
(?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až <1/100); zriedkavé (?1/10 000
až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení.

|Infekcie a nákazy |
|Menej časté |
| |
|Infekcie močových ciest |
| |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov |
|(cysty a polypy) |
|Menej časté |
| |
| |
| |
|Nádorová bolesť6) |
| |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej časté |
| |
|Leukopénia |
| |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté |
| |
|Menej časté |
| |
|Anorexia, zvýšenie chuti do jedenia, hypercholesterolémia |
|Celkový edém |
| |
|Psychické poruchy |
|Časté |
|Menej časté |
| |
|Depresia |
|Úzkosť1) |
| |
|Poruchy nervového systému |
|Časté |
|Menej časté |
| |
| |
|Bolesť hlavy, závraty |
|Somnolencia, nespavosť, zhoršenie pamäti, dyzestézia2), poruchy|
|chuti, cerebrovaskulárne príhody, syndróm karpálneho tunela |
| |
|Poruchy oka |
|Menej časté |
| |
|Katarakta, podráždenie oka, neostré videnie |
| |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej časté |
| |
|Palpitácie, tachykardia |
| |
|Poruchy ciev |
|Menej časté |
| |
|Zriedkavé |
| |
|Tromboflebitída3), hypertenzia, ischemické srdcové príhody7) |
|Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny infarkt |
| |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej časté |
| |
| |
|Dyspnoe, kašeľ |
| |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté |
| |
|Menej časté |
| |
|Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach |
| |
|Poruchy pečene a žlčových ciest Menej časté |
|Veľmi zriedkavé |
| |
|Zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov |
|Hepatitída |
| |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Časté |
| |
|Menej časté |
|Veľmi zriedkavé |
| |
|Vypadávanie vlasov, zvýšené potenie, exantém4) |
|Pruritus, suchosť kože, urtikária |
|Angioedém, anafylaktická reakcia, toxická epidermálna |
|nekrolýza, multiformný erytém |
| |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi časté |
|Časté |
| |
|Menej časté |
|Neznáme 8) |
| |
| |
|Artralgia |
|Myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí |
|Artritída |
|Stenotizujúca tendovaginitida (skákavý prst) |
| |
|Poruchy obličiek a močových ciest Menej časté |
| |
|Časté močenie |
| |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej časté |
| |
| |
|Vaginálne krvácanie, vaginálny výtok, suchosť pošvy, bolesť |
|prsníkov |
| |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté |
|Časté |
|Menej časté |
| |
| |
|Návaly tepla |
|Únava5), periférny edém |
|Pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
| |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté |
|Menej časté |
| |
|Zvýšenie hmotnosti |
|Zníženie hmotnosti |
| |


1) vrátane nervozity, podráždenosti
2) vrátane parestézie, hypestézie
3) vrátane povrchovej a hlbokej tromboflebitídy
4) vrátane erytematózneho, makulopapulárneho, psoriatiformného a
vezikulárneho rašu
5) vrátane asténie a celkovej nevoľnosti
6) len pri metastazujúcom ochorení a neoadjuvantnej liečbe
7) pri adjuvantnej liečbe sa v skupinách Femary a tamoxifénu vyskytli bez
ohľadu na príčinnú súvislosť nasledujúce nežiaduce udalosti:
tromboembolické udalosti (1,2 % oproti 2,8 %), angína pektoris (0,7 %
oproti 0,6 %), infarkt myokardu (0,6 % oproti 0,4 % ) a zlyhanie srdca
(0,9 % oproti 0,4 %)
8) na základe skúseností po uvedení lieku na trh; pre nejasnú veľkosť
populácie pacientov exponovaných Femare nie je možné hodnoverne určiť
frekvenciu, ktorá je preto označená ako neznáma


4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa ojedinelé prípady predávkovania Femarou. Nie je známa
špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká.
ATC kód: L02BG04

Odstránenie stimulačných účinkov sprostredkovaných estrogénmi je
predpokladom pre
odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového tkaniva závisí od
prítomnosti estrogénov. U postmenopauzálnych žien estrogény vznikajú hlavne
pôsobením enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény -
predovšetkým androsténdión a testosterón - na estrón (E1) a estradiol (E2).
Potlačenie biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom
rakovinovom tkanive sa preto dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu
aromatázy.

Letrozol je nesteroidový inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu
kompetetívnou väzbou na hem enzýmovej podjednotky cytochrómu P450, čo má za
následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérový estrón o 75 - 78 % a estradiol o 78 % oproti
východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48 - 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia denné
dávky 0,1 - 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a
estrónsulfátu o 75 - 95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých
liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú pri stanovení mnohé
hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou dôkazu, čo naznačuje, že
týmito dávkami sa dosiahne väčší útlm estrogénov. Útlm estrogénov
pretrvával počas celej liečby u všetkých týchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Zníženie
produkcie steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. Nezistili sa žiadne
klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu, aldosterónu,
11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, alebo aktivity renínu v
plazme u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg
letrozolu. ACTH-stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými
dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1 mg; 2,5 mg a 5 mg nenaznačil žiadny útlm
tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov a
mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu, alebo
plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok
liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku hromadeniu androgénnych prekurzorov. U pacientok nie
sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani činnosť štítnej
žľazy, ako sa zistilo testom vychytávania TSH, T4 a T3 na živicu.

Adjuvantná liečba
V multicentrickom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní bolo
randomizovaných viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným
receptorovo pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu do jednej
z nasledujúcich skupín:
- A: liečba tamoxifénom 5 rokov
- B: liečba Femarou 5 rokov
- C: liečba tamoxifénom 2 roky, po ktorých nasledovali 3 roky liečby
Femarou
- D: liečba Femarou 2 roky, po ktorých nasledovali 3 roky liečby
tamoxifénom.


Údaje v Tabuľke 2 predstavujú výsledky skupín bez zmeny liečby (skupiny
A a B) spolu s údajmi získanými 30 dní po prechode na inú liečbu v dvoch
skupinách so zmenou liečby (skupiny C a D). Analýza monoterapie v porovnaní
so sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu
udalostí.


Medián sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76 % pacientok bolo
sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1252 pacientok) 5 rokov a dlhšie.


Primárnym ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez známok
ochorenia (DFS), ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie do najbližšej
udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy)
primárneho ochorenia, vznik invazívneho kontralaterálneho karcinómu
prsníka, objavenie sa druhého primárneho nádoru mimo prsníka alebo smrť
z akýchkoľvek príčin. Femara znížila riziko recidívy o 19 % v porovnaní
s tamoxifénom (pomer rizika 0,81; p=0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol
84,0 % pacientok pri Femare a 81,4 % pri tamoxiféne. Zlepšenie DFS pri
Femare sa pozoruje už po 12 mesiacoch a pretrváva po viac ako 5 rokoch.
Femara tiež významne znížila riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či
už predtým bola podaná adjuvantná chemoterapia (pomer rizika 0,72;
p=0,018), alebo nie (pomer rizika 0,84; p=0,044).


Pre sekundárny ukazovateľ, ktorým bolo celkové prežívanie (OS), bolo
hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri Femare a 192 pri tamoxiféne). Pri OS
nebol významný rozdiel medzi oboma druhmi liečby (pomer rizika 0,86;
p=0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (vzdialené metastázy),
náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo v celom
súbore (pomer rizika 0,73; p=0,001), aj vo vopred určených stratifikovaných
podskupinách. V porovnaní s tamoxifénom Femara významne znížila riziko
systémovej recidívy o 17 % (pomer rizika 0,83; p=0,02). Femara znížila
riziko invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka o takmer 40 %, ale
vzhľadom na pomerne nízku vypovedaciu hodnotu takého malého počtu udalostí
nebol tento výsledok štatisticky významný. Pacientky, ktoré dostávali
Femaru, mali v porovnaní s tamoxifénom menej ďalších malignít (1,9 % oproti
2,4 %). Najmä incidencia karcinómu endometria bola pri Femare nižšia
v porovnaní s tamoxifénom (0,2 % oproti 0,4 %). Výsledky sú zhrnuté
v Tabuľkách 2 a 3.




Tabuľka 2 Prežívanie bez známok ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS)



(ITT populácia)

| |Femara |Tamoxifén|Pomer rizika |Hodnota |
| |n=4003 | |(95 % IS) |p1 |
| | |n=4007 | | |
|Prežívanie bez ochorenia | | | | |
|(primárne) |351 |428 |0,81 (0,70; |0,0030 |
|- udalosti (definícia podľa | | |0,93) | |
|protokolu, celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez vzdialeného |184 |249 |0,73 (0,60; |0,0012 |
|ochorenia (metastázy) | | |0,88) | |
|(sekundárne) | | | | |
|Celkové prežívanie | | | | |
|(sekundárne) |166 |192 |0,86 (0,70; |0,1546 |
|- počet úmrtí (celkovo) | | |1,06) | |
|Prežívanie bez systémového | | | | |
|ochorenia (sekundárne) |323 |383 |0,83 (0,72; |0,0172 |
| | | |0,97) | |
|Kontralaterálny karcinóm |19 |31 |0,61 (0,35; |0,0910 |
|prsníka (invazívny) | | |1,08) | |
|(sekundárne) | | | | |
|IS=interval spoľahlivosti, |
|1 „Logrank test“, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie a použitia |
|predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie |


Tabuľka 3 Prežívanie bez známok ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS)




podľa statusu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie


(ITT populácia)

| |Pomer rizika, 95 % IS pre pomer |Hodnota p1 |
| |rizika | |
|Prežívanie bez ochorenia |
|Status uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie | | |
|Status uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59, 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51; 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialeného| | |
|ochorenia | | |
|Status uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |
|IS=interval spoľahlivosti |
|1 Coxova modelová hladina významnosti |



Dlhodobá adjuvantná liečba


V multicentrickom, dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní
kontrolovanom placebom, vykonanom s viac ako 5 100 postmenopauzálnymi
pacientkami s receptorovo pozitívnym alebo neznámym statusom primárneho
karcinómu prsníka, ktoré boli bez známok ochorenia po ukončení adjuvantnej
liečby tamoxifénom (4,5 – 6 rokov), sa pacientkám náhodne pridelila buď
Femara, alebo placebo.



Primárna analýza vykonaná pri mediáne následného sledovania približne
28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných až 38 mesiacov) ukázala, že
Femara znižuje riziko recidívy o 42 % v porovnaní s placebom (pomer rizika
0,58; p=0,00003). Analýza citlivosti potvrdila spoľahlivosť údajov.
Štatisticky významný prínos vzhľadom na DFS sa pozoroval pri letrozole bez
ohľadu na status lymfatických uzlín – pri negatívnych uzlinách bol pomer
rizika 0,48; p=0,002; pri pozitívnych uzlinách bol pomer rizika
0,61; p=0,002.


Pre sekundárny ukazovateľ, ktorým bolo celkové prežívanie (OS), sa
zaznamenalo celkovo 113 úmrtí (Femara 51, placebo 62). Všeobecne nebol
významný rozdiel medzi druhmi liečby vzhľadom na OS (pomer rizika
0,82; p=0,29). Pri ochorení s pozitívnymi uzlinami Femara významne
znižovala riziko úmrtia o približne 40 % (pomer rizika 0,61; p=0,035),
zatiaľ čo žiadny významný rozdiel sa nepozoroval u pacientok s negatívnymi
uzlinami (pomer rizika 1,36; p=0,385), u pacientok s predchádzajúcou
chemoterapiou a u pacientok bez predchádzajúcej chemoterapie. Výsledky sú
zhrnuté v Tabuľkách 4 a 5.

Tabuľka 4 Prežívanie bez známok ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS)
(modifikovaná ITT populácia)
| |Letrozol|Placebo|Pomer rizika |Hodnota |
| | | |(95 % IS) |p |
| |n=2582 |n=2586 | | |
|Prežívanie bez ochorenia | | | | |
|(primárne) |92 |155 |0,58 (0,45; |0,00003 |
|- udalosti (definícia podľa |(3,6 %) |(6,0 %)|0,76)1 | |
|protokolu, celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez vzdialeného |57 |93 |0,61 (0,44; |0,003 |
|ochorenia | | |0,84)2 | |
|Celkové prežívanie | | | | |
|(sekundárne) |51 |62 |0,82 (0,56; |0,291 |
|- počet úmrtí (celkovo) | | |1,19)1 | |
|Kontralaterálny karcinóm | | | | |
|prsníka (sekundárne) |19 |30 |0,63 (0,36; |0,120 |
|- vrátane DCIS/LCIS |15 |25 |1,13)3 |0,117 |
|(celkovo) | | |0,60 (0,31; | |
|- invazívny (celkovo) | | |1,14)3 | |
|IS=interval spoľahlivosti, DCIS=duktálny karcinóm in situ, |
|LCIS=lobulárny karcinóm in situ |
|1 Stratifikované podľa statusu receptorov, statusu uzlín a |
|predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie |
|2 Nestratifikovaná analýza |
|3 Pomer pravdepodobnosti, stratifikovaná analýza |

Tabuľka 5 Prežívanie bez známok ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS)
podľa statusu receptorov, statusu uzlín a predchádzajúcej
chemoterapie (modifikovaná ITT populácia)
| |Pomer rizika, IS 95 % pre prežívanie |Hodnota p|
| |bez známok ochorenia | |
|Prežívanie bez | | |
|ochorenia | | |
|Status receptorov| | |
| |0,57 (0,44; 0,75) |0,00003 |
|- Pozitívne | | |
|receptory | | |
|Status uzlín | | |
|- Negatívny |0,48 (0,30; 0,78) |0,00239 |
|- Pozitívny |0,61 (0,44; 0,83) |0,00168 |
|Chemoterapia | | |
|- Žiadna |0,58 (0,40; 0,84) |0,00330 |
|- Podaná |0,59 (0,41; 0,84) |0,00322 |
|Celkové | | |
|prežívanie | | |
|Status uzlín | | |
|- Negatívny |1,36 (0,68; 2,71) |0,385 |
|- Pozitívny |0,61 (0,38; 0,97) |0,035 |
|IS=interval spoľahlivosti |

Nebol rozdiel v bezpečnosti a účinnosti u pacientok vo veku <65 rokov a
?65 rokov.

Aktualizované analýzy sa vykonali pri mediáne následného sledovania 49
mesiacov. V skupine Femary najmenej 30 % pacientok dokončilo 5 rokov a 59 %
najmenej 4 roky následného sledovania. Po odslepení klinického skúšania sa
56 % pacientok v skupine placeba rozhodlo prejsť na Femaru (t.j. populácia
neskorej predĺženej adjuvantnej liečby).

Femara v tejto analýze DFS významne znížila riziko recidívy karcinómu
prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,68 %; 95 % IS 0,55; 0,83;
p=0,0001). Femara tiež významne znížila pravdepodobnosť nového invazívneho
kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41 % v porovnaní s placebom (pomer
pravdepodobnosti 0,59; 95 % IS 0,36; 0,96; p=0,03). Rozdiel v prežívaní bez
vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.

Pri klinickej interpretácii týchto aktualizovaných analýz treba vziať do
úvahy, že viac ako polovica pacientok v skupine placeba prešla na liečbu
Femarou. Preto sa vykonali analýzy na vyhodnotenie účinku zmeny liečby.
Podľa jednej prieskumnej analýzy porovnávajúcej Femaru s placebom do zmeny
liečby Femara znížila riziko recidívy karcinómu prsníka (pomer rizika 0,55;
95 % IS 0,45; 0,68). Po odslepení klinického skúšania pacientky, ktoré
prešli z placeba na liečbu Femarou, nedostávali adjuvantnú liečbu
tamoxifénom s mediánom 31 mesiacov (rozmedzie 14 až 79 mesiacov). Iné
analýzy, pri ktorých sa prihliadalo na prechod na liečbu Femarou, sa
uskutočnili v skupine placeba. Pri zohľadnení rôzneho času, ktorý uplynul
od skončenia predošlej liečby tamoxifénom do zmeny liečby, a známych
obmedzení nerandomizovaného porovnávania výsledky ukazujú trvalé zníženie
rizika recidívy karcinómu prsníka u pacientok, ktoré prešli na Femaru
(pomer rizika 0,31; 95 % IS 0,20; 0,49).

Nasledujúce nežiaduce udalosti sa bez ohľadu na príčinnú súvislosť
zaznamenali významne častejšie pri Femare ako pri placebe – návaly tepla
(60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti 26,8 %) a
myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí sa
pozorovala počas prvého roku liečby. U pacientok v skupine placeba, ktoré
prešli na liečbu Femarou, sa pozoroval podobný profil celkových nežiaducich
udalostí. Incidencia osteoporózy ohlásená pacientkami kedykoľvek po
randomizácii bola vyššia u pacientok, ktoré dostávali Femaru, ako pri
placebe (12,3 % oproti 7,4 %). Incidencia klinických zlomenín kedykoľvek po
randomizácii bola vyššia u pacientok, ktoré dostávali Femaru, ako pri
placebe (10,9 % oproti 7,2 %). U pacientok, ktoré prešli na Femaru, bola
novodiagnostikovaná osteoporóza kedykoľvek po zmene liečby hlásená u 3,6 %
pacientok, zatiaľ čo zlomeniny boli kedykoľvek po zmene liečby hlásené
u 5,1 % pacientok.

Aktualizované výsledky (medián následného sledovania bol 40 mesiacov)
čiastkovej štúdie minerálnej hustoty kostí (BMD) ukázali, že po 2 rokoch sa
v porovnaní s východiskovou hodnotou znížila BMD bedrového kĺbu u pacientok
dostávajúcich Femaru s mediánom 3,8 % v porovnaní s 2,0 % v skupine placeba
(p=0,018). Rozdiel zmien BMD lumbálnej chrbtice v ktoromkoľvek čase nebol
významný. Aktualizované výsledky (medián následného sledovania bol
približne 50 mesiacov) čiastkovej štúdie lipidov neukázali v ktoromkoľvek
čase významný rozdiel medzi skupinami Femary a placeba. V základnom
klinickom skúšaní bola incidencia kardiovaskulárnych ischemických udalostí
pri Femare oproti placebu do zmeny liečby 11,1 % oproti 8,6 %.




Liečba prvej línie

Vykonalo sa jedno dobre kontrolované dvojito zaslepené klinické skúšanie, v
ktorom sa porovnávala Femara 2,5 mg s tamoxifénom ako liečba 1. línie u
postmenopauzálnych žien s miestne pokročilým alebo metastazujúcim
karcinómom prsníka. U 907 žien bola Femara účinnejšia ako tamoxifén
vzhľadom na čas do progresie (primárny ukazovateľ) a celkovú objektívnu
odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos. Jednotlivé výsledky sú
uvedené v Tabuľke 6.


Tabuľka 6 Výsledky pri mediáne následného sledovania 32 mesiacov

| |Femara |Tamoxifén |Hodnota p|
|Čas do progresie (medián) |9,4 mesiac|6,0 mesiac|(0,0001 |
| |ov |ov | |
|Celková objektívna odpoveď |32 % |21 % |0,0002 |
|nádoru (podiel) | | | |
|Trvanie celkovej objektívnej | | | |
|odpovede nádoru (medián) |25 mesiaco|23 mesiaco|0,0578 |
| |v |v | |
|Čas do zlyhania liečby (medián) |9,1 mesiac|5,7 mesiac|(0,0001 |
| |ov |ov | |
|Klinický prínos (podiel) |50 % |38 % |0,0004 |

Čas do progresie aj podiel objektívnych odpovedí bol významne dlhší/vyšší
pri Femare ako pri tamoxiféne, a to bez ohľadu na status receptorov
(Tabuľka 7).


Tabuľka 7 Status receptorov

| |Femara |Tamoxifén |Hodnota |
| | | |p |
|Status receptorov: | | | |
|ER a/alebo PgR(: | | | |
|Čas do progresie (medián) |9,4 mesiac|6,0 mesiac|(0,0001 |
| |ov |ov | |
|Celková objektívna odpoveď |33 % |22 % |0,0019 |
|nádoru (podiel) | | | |
|Neznámy/negatívny: | | | |
|Čas do progresie (medián) |9,2 mesiac|6,0 mesiac|0,0402 |
| |ov |ov | |
|Celková objektívna odpoveď |30 % |20 % |0,0309 |
|nádoru (podiel) | | | |


ER: estrogénový receptor
PgR: progesterónový receptor

Účinnosť podľa lokalizácie dominantného ochorenia sa uvádza v Tabuľke 8:




Tabuľka 8 Účinnosť podľa lokalizácie dominantného ochorenia

|Lokalizácia dominantného ochorenia|Femara |Tamoxifén |Hodnota |
| |n=453 |n=454 |p |
|Mäkké tkanivo: |n=113 |n=115 | |
|Čas do progresie (medián) |12,1 mesiac|6,4 mesiac|0,0456 |
| |ov |ov | |
|Celková objektívna odpoveď nádoru |50 % |34 % |0,0171 |
|Kosť: |n=145 |n=131 | |
|Čas do progresie (medián) |9,5 mesiaco|6,2 mesiac|0,0262 |
| |v |ov | |
|Celková objektívna odpoveď nádoru |23 % |15 % |0,0891 |
|Vnútorné orgány: |n=195 |n=208 | |
|Čas do progresie (medián) |8,3 mesiaco|4,6 mesiac|0,0005 |
| |v |ov | |
|Celková objektívna odpoveď nádoru |28 % |17 % |0,0095 |
|Metastázy v pečeni: |n=60 |n=55 | |
|Čas do progresie (medián) |3,8 mesiaco|3,0 mesiac|0,0232 |
| |v |e | |
|Celková objektívna odpoveď nádoru |10 % |11 % |0,8735 |
|Podiel celkového klinického |28 % |16 % |0,1292 |
|prínosu | | | |
|Celkové prežívanie (medián) |19 mesiacov|12 mesiaco|0,0727 |
|(vrátane zmeny liečby) | |v | |


Poznámka: „Metastázy v pečeni“ je podskupina pacientok s dominantnou
lokalizáciou ochorenia vo vnútorných orgánoch.

Usporiadanie klinického skúšania umožňovalo pacientkám pri progresii
ochorenia prejsť na druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v klinickom
skúšaní. Približne 50 % pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena
liečby sa prakticky ukončila do 36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby
bol 17 mesiacov (z Femary na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na
Femaru). Femara v liečbe 1. línie u pacientok s pokročilým karcinómom
prsníka je účinnejšia oproti tamoxifénu vzhľadom na počiatočné prežívanie.
Medián prežívania bol 34 mesiacov pri Femare a 30 mesiacov pri tamoxiféne.
Významne väčší počet pacientok žil pri Femare v porovnaní s tamoxifénom
počas prvých 24 mesiacov klinického skúšania (opakovaný „log rank“ test),
pozri Tabuľku 9.

Tabuľka 9 Celkové prežívanie – pacientky nažive, zomreli, zmenili liečbu
| |Femara (n=458) |Tamoxifén (n=458) |„Log rank“|
|Mesiace |Nažive |Úmrtia |


Ukazovateľ |Femara
n=84 |Tamoxifén
n=83 |Hodnota p |Femara
n=369 |Tamoxifén
n=371 |Hodnota p | |Čas do progresie (medián) |8,9 mesiacov |5,9 mesiacov
|0,0033 |9,5 mesiacov |6,0 mesiacov |0,0003 | |Celková objektívna odpoveď
nádoru |26 % |8 % |0,0038 |33 % |24 % |0,0039 | |Klinická prospešnosť
|46 % |31 % |0,0464 |51 % |40 % |0,0026 | | |n=86 |n=83 | |n=372 |n=375 | |
|Celkové prežívanie (medián) vrátane zmeny liečby |28 mesiacov |30 mesiacov
|0,6558 |34 mesiacov |30 mesiacov |0,3756 | | |n=45 |n=43 | |n=174 |n=186 |
| |Prežívanie pri prvej línii (pacientky, ktoré nezmenili liečbu) (medián)
|33 mesiacov |18 mesiacov | |33 mesiacov |19 mesiacov | | |
U pacientok, ktoré neprešli do skupiny druhej liečby, bol medián prežívania
35 mesiacov pri Femare (n=219, 95 % IS 29 až 43 mesiacov) oproti
20 mesiacom pri tamoxiféne (n=229, 95 % IS 16 až 26 mesiacov).

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne
dlhšie pri Femare (medián 16,3 mesiacov, 95 % IS 15 až 18 mesiacov) oproti
tamoxifénu (medián 9,3 mesiacov, 95 % IS 8 až 12 mesiacov) (p/=/0,0047 pre
„log rank“).

Zhoršenie podľa Karnofského škály výkonnosti o 20 alebo viac bodov sa
vyskytlo u významne menšieho počtu pacientok pri liečbe 1. línie letrozolom
(19 %) v porovnaní s liečbou 1. línie tamoxifénom (25 %) (p=0,0208 pre
pomer rizika).

Liečba druhej línie
Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa
porovnával letrozol v dvoch dávkach (Femara 0,5 mg a 2,5 mg) s
megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien
s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech Femary 2,5 mg v
porovnaní s megestrolacetátom, a to v celkovej objektívnej odpovedi nádoru
(24 % oproti 16 %, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (p=0,04). Čas do
progresie sa pri Femare 2,5 mg a megestrolacetáte významne nelíšil
(p=0,07). Celková doba prežívania v oboch skupinách nebola významne odlišná
(p=0,2).

V druhom klinickom skúšaní bola Femara 2,5 mg štatisticky účinnejšia ako
aminoglutetimid, a to v čase do progresie (p=0,008), čase do zlyhania
liečby (p=0,003) a v celkovom prežívaní (p=0,002). Podiel odpovede sa pri
Femare 2,5 mg a aminoglutetimide významne nelíšil (p=0,06).




Predoperačná liečba

Dvojito zaslepené klinické skúšanie sa vykonalo s 337 pacientkami, ktoré
boli randomizované buď do skupiny Femary 2,5 mg na 4 mesiace, alebo do
skupiny tamoxifénu na 4 mesiace. Podľa klinického hodnotenia sa dosiahla
objektívna odpoveď u 55 % pacientok liečených Femarou oproti 36 % pacientok
liečených tamoxifénom (p<0,001). Tieto nálezy vždy potvrdilo vyšetrenie
ultrazvukom (p=0,042) a mamografia (p<0,001), čo umožnilo zvlášť spoľahlivé
hodnotenie odpovede. Táto odpoveď sa odrazila aj v štatisticky významne
vyššom počte pacientok v skupine Femary, ktoré sa stali vhodné pre liečbu
zachovávajúcu prsník a ktoré sa jej podrobili (45 % pacientok v skupine
Femary oproti 35 % pacientok v skupine tamoxifénu, p=0,022).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Resorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne resorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna
biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje rýchlosť resorpcie
(medián tmax: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; priemerná Cmax:
129 ( 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ( 18,6 nmol/l po jedle), ale miera
resorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť resorpcie sa nepovažuje
za klinicky významný a preto možno letrozol užívať bez ohľadu na čas jedla.

Distribúcia
Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny
(55 %), Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 %
koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zodpovedalo
približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia
metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere
distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave
je asi 1,87 ( 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia
Metabolický klírens na farmakologicky neúčinný karbinolový metabolit je
hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CLm=2,1 l/hod), je však pomerne
pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo
sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na
tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame
vylučovanie obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej
eliminácii letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu
značeného 14C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ( 7,6 %
izotopom značenej látky stanovilo v moči a 3,8 ( 0,9 % v stolici. Aspoň
75 % izotopom značenej látky stanovenej v moči v priebehu 216 hodín
(84,7 ( 7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu,
asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov.
Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako
koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg, a 1,5 - 2-krát vyššie
ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po
jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky
letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú
dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcemu hromadeniu
letrozolu.
Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientok
V štúdii s dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-hodinový
klírens kreatinínu 9 - 116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na
farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii,
na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola
priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne ťažkým poškodením funkcie
pečene (stupeň B podľa Childa-Pugha) o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale
stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej funkcie. V
štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po jednorazovej
perorálnej dávke u ôsmich osôb s cirhózou pečene a závažným poškodením
funkcie pečene (stupeň C podľa Childa-Pugha) a u zdravých dobrovoľníčok
(n=8), sa zvýšilo AUC o 95 % a t1/2 o 187 %. Preto sa očakáva, že pacientky
s karcinómom prsníka, ktoré majú závažné poškodenie funkcie pečene, sú
vystavené vyšším hladinám letrozolu ako pacientky bez závažnej poruchy
funkcie pečene. Pretože sa však nepozorovalo zvýšenie toxicity u pacientok,
ktoré dostávali dávku 5 mg alebo 10 mg denne, zníženie dávky u pacientok so
závažným poškodením funkcie pečene zjavne nie je odôvodnené, hoci takéto
pacientky majú byť pod dôsledným dohľadom. Okrem toho sa v dvoch dobre
kontrolovaných štúdiách s 359 pacientkami s pokročilým karcinómom prsníka
nezistil žiadny vplyv poškodenia funkcie obličiek (vypočítaný klírens
kreatinínu: 20 - 50 ml/min) alebo narušenej funkcie pečene na koncentráciu
letrozolu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rade predklinických štúdií bezpečnosti, vykonaných na štandardných
druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita alebo toxicita pre
cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity
pri 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až
12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať
farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch
druhov 0,3 mg/kg.

V sledovaniach mutagénneho potenciálu letrozolu /in vitro/ aj /in vivo/ sa
nezistili žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezaznamenali žiadne nádory, ktoré súviseli s liečbou. U samíc sa zistila
znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov pri všetkých
dávkach letrozolu.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom kmeňa Spraque-Dawley
vyvolalo u sledovaných zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií
plodov (vyklenutá lebka a zrastené stavce). Podobné malformácie neboli
pozorované u Novozélandských bielych králikov. Nedalo sa však zistiť, či to
bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva (inhibícia
biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok samotného letrozolu (pozri
odporúčania v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym
farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Silica colloidalis anhydrica, cellulosum microcristallinum, lactosum
monohydricum,
magnesii stearas, maydis amylum, carboxymethylamylum natricum,
hydroxypropylmethylcellulosum, macrogolum 8000, talcum, titanii dioxidum
(E171), ferri oxidum flavum (E172).

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu
pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blistre
30 alebo 100 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0029/99-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14.05.1999
Registrácia predĺžená do: bez časového obmedzenia


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2011