Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č. 2107/2922-R a
2107/2921-R


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety
Diroton plus H 20 mg /12,5 mg tablety
dihydrát lizinoprilu a hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Diroton plus H a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Diroton plus H
3. Ako užívať Diroton plus H
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Diroton plus H
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Diroton plus H A NA ČO SA POUŽÍVA

Diroton plus H je tableta s obsahom dvoch liečiv: dihydrátu lizinoprilu a
hydrochlorotiazidu.
Kombinácia lizinoprilu a hydrochlorotiazidu sa používa na liečbu vysokého
krvného tlaku.
Lizinopril patrí do skupiny liekov, nazývaných inhibítory angiotenzín
konvertujúceho enzýmu (ACE). Tieto účinkujú rozšírením krvných ciev.
To Vášmu srdcu uľahčí pumpovať krv cez telo.
Hydrochlorotiazid patrí do skupiny liekov nazývaných diuretiká ('vodné
tabletky'). Tieto účinkujú zastavením reabsorpcie solí a vody z obličiek
spať do krvného obehu. Dôsledkom toho je zvýšený výdaj moču (diuréza)
a strata soli močom, čo napomáha znižovať krvný tlak.


1. SKÔR AKO UŽIJETE Diroton plus H

Neužívajte Diroton plus H
. ak ste viac ako tri mesiace tehotná,
. ak dojčíte alebo plánujete dojčiť,
. ak ste alergický (precitlivený) na lizinopril, hydrochlorotiazid alebo
na ktorúkoľvek zložku lieku Diroton plus H (pre ďalšie informácie pozri
časť 4) (zložky sú vymenované v časti 6, Ďalšie informácie),
. ak sa u Vás počas predchádzajúcej liečby ACE inhibítorom vyskytol stav
známy ako angioedém (príznaky ako svrbenie, žihľavka, dýchavičnosť
a opuch rúk, hrdla, úst a očných viečok) alebo máte takýto stav
v anamnéze bez súvislosti s liečbou ACE inhibítorom,
. ak ste pri predchádzajúcej liečbe ACE inhibítormi alebo diuretikami
mali alergickú reakciu,
. ak máte výrazne zúženú aortu (stenóza aorty) alebo výrazné zhrubnutie
srdcového svalu (hypertrofná kardiomyopatia),
. ak máte výrazné problémy s obličkami, ako nevylučovanie moču,
. ak trpíte ťažkým ochorením pečene,
. ak máte dnu.


Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Diroton plus H
. ak máte výrazne zúženú aortu (stenóza aorty), obličkovú tepnu (stenóza
obličkovej tepny) alebo zhrubnutie srdcového svalu (hypertrofná
kardiomyopatia),
. ak máte akýkoľvek iný srdcový problém, napr. angínu,
. ak máte problémy s pečeňou alebo obličkami alebo podstupujete dialýzu,
. ak máte diétu s nízkym obsahom soli a používate náhrady soli s obsahom
draslíka alebo náhrady draslíka,
. ak máte hnačku alebo vraciate,
. ak máte podstúpiť liečbu, zvanú LDL aferéza na odstránenie cholesterolu
z Vašej krvi pomocou prístroja,
. ak máte podstúpiť desenzibilizačnú liečbu (t. j. liečba na zníženie
účinkov alergie na včelie alebo osie žihadlo),
. ak máte cukrovku, nakoľko budete potrebovať iné dávkovanie Vašich
antidiabetík (vrátane inzulínu), kým užívate Diroton plus H,
. ak ste niekedy mali alergickú reakciu, zahŕňajúcu ťažkosti pri
prehĺtaní alebo dýchaní, opuch rúk, nôh alebo členkov tváre, perí,
jazyka alebo hrdla,
. ak ste tehotná menej ako tri mesiace alebo plánujete tehotenstvo,
. ak máte alebo ste mali zápalový stav, známy ako lupus (systémový lupus
erythematosus, SLE), ktorý je spôsobený autoimúnnym ochorením a môže
postihnúť kožu, srdce, pľúca, obličky, kĺby a nervový systém.
Ak sa Vás týka čokoľvek z vyššie uvedeného informujte svojho lekára pred
začatím užívania tohto lieku. Váš lekár potom rozhodne, či je pre Vás
Diroton plus H vhodný.
Ak idete do nemocnice, povedzte personálu, najmä anesteziológovi (ak máte
podstúpiť operáciu), že užívate Diroton plus H. Taktiež by ste to mali
povedať zubnému lekárovi, ak máte dostať anestetikum pri zubnom zákroku.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ale najmä lieky na predpis ako:
. diuretiká (vodné tabletky),
. iné lieky na liečbu vysokého krvného tlaku,
. nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) ako napr. indometacín,
kyselina acetylsalicylová (Acylpyrin) (na artritídu, bolesť svalov,
bolesť hlavy, zápal, horúčku),
. lieky na duševné poruchy ako napr. lítium, antipsychotiká alebo
tricyklické antidepresíva,
. draselné tablety, draslík šetriace látky alebo soli a náhrady
s obsahom draslíka,
. lieky na liečbu cukrovky, ako napr. inzulín alebo užívané perorálne na
zníženie hladiny cukru v krvi,
. lieky, ktoré povzbudzujú centrálny nervový systém (sympatomimetiká),
(tieto zahŕňajú efedrín, pseudoefedrín a salbutamol a dajú sa nájsť
v niektorých dekongescívach, liekoch na kašeľ a prechladnutie
a liekoch na astmu),
. lieky, ktoré potláčajú imunitnú odpoveď organizmu (imunosupresíva),
. liečba alopurinolom (pre dnu),
. alkohol,
. barbituráty, sedatívne lieky, ktoré sa môžu používať pri liečbe
nespavosti alebo epilepsie,
. narkotiká, lieky, podobné morfínu, používané pri ťažkej bolesti,
( živice, ktoré sa používajú na znižovanie vysokých hladín cholesterolu,
. antiarytmiká, ako napr. prokaínamid alebo sotalol,
( ACTH, používaný na zistenie, či Vaše nadobličky pracujú správne,
( kortikosteroidy, používané na liečbu rôznych stavov, vrátane reumy,
artritídy, alergických stavov, niektorých ochorení kože, astmy alebo
istých ochorení kože,
. srdcové glykozidy,
. trimetoprim (antibiotikum),
. protihubové lieky, vrátane amfotericínu B,
. svalové relaxanciá ako napr. tubokurarín,
. antacidá, používané na neutralizáciu kyslosti žalúdka,
. cytostatické lieky na liečbu rakoviny.


Užívanie lieku Diroton plus H s jedlom a nápojmi
Spýtajte sa svojho lekára o bezpečnom požívaní alkoholických nápojov počas
liečby liekom Diroton plus H. Alkohol môže zhoršiť nežiaduce účinky lieku
Diroton plus H.

Tehotenstvo a dojčenie
Diroton plus H je počas tehotenstva a dojčenia kontraindikovaný.
Povedzte svojmu lekárovi, či ste tehotná alebo sa chystáte otehotnieť.
Diroton plus H sa počas tehotenstva nesmie užívať.
Povedzte svojmu lekárovi, či dojčíte alebo sa chystáte dojčiť. Diroton plus
H sa počas dojčenia nesmie užívať.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je pravdepodobné, že by Diroton plus H ovplyvnil Vašu schopnosť
bezpečne viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Avšak kým neviete ako na
Vás liek vplýva, nemali by ste vykonávať také činnosti, ktoré vyžadujú
špeciálnu pozornosť.


2. AKO UŽÍVAŤ Diroton plus H

Vždy užívajte Diroton plus H tak, ako Vám povedal Váš lekár.
Kombinácia lizinoprilu a hydrochlorotiazidu je v tabletách, ktoré sa
užívajú perorálne.
Zvyčajná dávka lieku Diroton plus H je jedna alebo dve tablety jedenkrát
denne s potravou alebo bez nej.
Kvôli ustálenému účinku je treba Diroton plus H užívať v rovnakú dennú
dobu.
Diroton plus H nesmú užívať deti.
Ak máte akékoľvek otázky k tomuto lieku, spýtajte sa lekára alebo
lekárnika.


Ak užijete viac lieku Diroton plus H ako máte
Ak užijete viac tabliet, než je Vaša normálna dávka, spojte sa so svojím
lekárom alebo s najbližšou nemocnicou. Vždy so sebou zoberte tablety
a škatuľku, aby lekár videl, čo ste užili.
Príznaky predávkovania môžu zahŕňať: závrat, mdloby, rozostrené videnie,
sucho v ústach, smäd, slabosť, ospanlivosť, nekľud, zmätenosť, záchvaty,
bolesť svalov alebo kŕče, zriedkavé močenie, podráždený žalúdok, vracanie,
rýchly tlkot srdca.

Ak zabudnete užiť Diroton plus H
Užite zabudnutú dávku čo najskôr. Avšak ak je už takmer čas na užitie
nasledujúcej dávky, vynechajte zabudnutú dávku a pokračujte v normálnej
dávkovacej schéme. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili zabudnutú
tabletu.

Ak prestanete užívať Diroton plus H
Diroton plus H kontroluje vysoký krvný tlak, avšak ho nelieči. Pokračujte
v užívaní lieku Diroton plus H aj keď sa cítite dobre a neprestávajte ho
užívať bez toho, aby ste sa poradili so svojím lekárom. Je tiež dôležité,
aby ste dodržiavali všetky rady lekára, týkajúce sa životného štýlu , ako
napr. pokúsiť sa prestať fajčiť, znížiť Vašu telesnú hmotnosť, viac cvičiť
a zdravo sa stravovať.


3. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Ako všetky lieky môže Diroton plus H spôsobiť nežiaduce účinky, hoci sa
neprejavia u každého.
Prestaňte užívať Diroton plus H a bezodkladne vyhľadajte lekársku
starostlivosť ak sa vyskytne niektorá z nasledujúcich situácií:
- ak sa u Vás rozvinú dýchacie ťažkosti s opuchom tváre, perí, jazyka
a/alebo hrdla alebo bez nich.
- ak sa u Vás rozvinie opuch tváre, perí, jazyka a/alebo hrdla, ktorý
môže spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní.
- ak sa u Vás rozvinie závažné svrbenie kože (so zvýšenými hrbolčekmi).

Časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť (u menej ako 1 z 10
pacientov ale nie u viac ako 1 zo 100 pacientov)
závrat alebo "točenie hlavy", najmä pri prudkom vstávaní, bolesť hlavy,
kašeľ, výrazná únavnosť, svalové kŕče, slabosť, zníženie sexuálnej
schopnosti, nízky krvný tlak, hnačka, vracanie, nevoľnosť, kožná vyrážka,
krvné testy môžu vykázať zvýšenie pečeňových enzýmov, bilirubínu a hladín
močoviny, dusíka a kreatinínu.

Menej časté vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť (u menej ako 1 zo 100
pacientov ale u viac ako 1 z 1000 pacientov)
hrudníková nepohoda, sucho v ústach, dna, nádcha

Zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť (u menej ako 1 z 1000
pacientov ale nie u viac ako 1 z 10 000 pacientov)
krvné testy môžu vykázať zvýšenie alebo zníženie plazmatických hladín
draslíka, zvýšenie hladín cukru v krvi a anémiu (nízke počty červených
krviniek), silný tlkot srdca, zápal pankreasu (príznaky môžu zahŕňať
bolesti v hornej časti brucha, pocit nevoľnosti, vracanie, horúčka, celkový
pocit nepohody), svalová slabosť, ťažké kožné poruchy (príznaky, ktoré
zahŕňajú sčervenanie, pľuzgiere a olupovanie kože), alergické reakcie
(pozri ich príznaky v „Prestaňte užívať Diroton plus H a bezprostredne
vyhľadajte lekársku pomoc…”)

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť (u menej ako 1 z
10 000 pacientov)
zníženie počtu bielych krviniek (krvné bunky, ktoré bojujú proti infekcii)
a počtu krvných doštičiek (krvné bunky, ktoré napomáhajú zrážanlivosti
krvi), zápal pečene (príznaky môžu zahŕňať bolesť/citlivosť hornej časti
brucha, žltačka, pocit choroby, vracanie, celkový pocit nepohody), žltá
koža a/alebo oči (žltačka), zápal čriev

Je možné, že Vám Váš lekár príležitostne odoberie vzorku krvi, aby zistil,
či Diroton plus H nemá akýkoľvek vplyv na Vašu krv. Tieto zmeny sa môžu
niekedy prejaviť ako únava alebo boľavé hrdlo alebo ich môže sprevádzať
horúčka, bolesť svalov a kĺbov, opuch kĺbov alebo žliaz alebo
precitlivenosť na slnečné svetlo.

Ďalšie vedľajšie účinky hlásené s jednotlivými zložkami samostatne, ktoré
môžu potenciálne byť vedľajšími účinkami lieku Diroton plus H zahŕňajú:

/Lizinopril/
Srdcový infarkt alebo mozgová porážka pravdepodobne spôsobené rozsiahlym
poklesom krvného tlaku u citlivých pacientov, zrýchlený srdcový rytmus,
zlyhanie obličiek, bolesť žalúdka, poruchy trávenia, zmeny nálady, duševná
zmätenosť, pocit pradenia, porucha chuti a porucha spánku, zápal dutín,
obtiažne dýchanie (bronchospazmus, bronchitída), vypadávanie vlasov,
žihľavka, potenie, svrbenie, psoriáza, problémy s obličkami.

/Hydrochlorotiazid/
Strata chuti do jedla, zápcha, podráždený žalúdok, zápal slinných žliaz,
pocit pradenia, zmeny videnia, ktoré môžu robiť predmety žltými, červené
škvrny, žihľavka, dýchacie ťažkosti pre zapálené alebo opuchnuté pľúca,
nekľud, prechodne rozostrené videnie, problémy s obličkami, cukor v moči.

Diroton plus H môže spôsobiť ďalšie vedľajšie účinky. Spojte sa so svojím
lekárom, ak máte akékoľvek nezvyčajné ťažkosti pri užívaní tohto lieku.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto
písomnej informácii pre používateľov, informujte, prosím, svojho lekára
alebo lekárnika.


4. AKO UCHOVÁVAŤ Diroton plus H

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Tento liek nevyžaduje špeciálne podmienky uchovávania.

Neužívajte Diroton plus H po dátume exspirácie, uvedenom na blistri. Lieky
sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u
svojho lekárnika, ako likvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


5. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Diroton plus H obsahuje

Liečivá lieku Diroton plus H sú:
/Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety/ obsahujú 10 mg lizinoprilu (vo forme
10,88 mg dihydrátu lizinoprilu) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu;
/Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety/ obsahujú 20 mg lizinoprilu (vo forme
21,76 mg dihydrátu lizinoprilu) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu

Ďalšími zložkami sú:
/Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety/
manitol (E 421)
indigokarmín (E 132)
kukuričný škrob
predželatínovaný škrob, kukuričný
dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého
predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný)
magnéziumstearát

/Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety/
manitol (E 421)
indigokarmín (E 132)
žltý oxid železa (E172)
kukuričný škrob
predželatínovaný škrob, kukuričný
dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého
predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný)
magnéziumstearát

Ako Diroton plus H vyzerá a obsah balenia
Tablety:
/Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety/: okrúhle, ploché, svetlomodré tablety
so zaoblenými hranami, s vyrazeným “C43” na jednej strane.
/Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety/: okrúhle, ploché, svetlozelené tablety
so zaoblenými hranami, s vyrazeným “C44” na jednej strane.


Veľkosti balení:
/Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety:/ 30 tabliet (blistrové balenie)
/Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety:/ 30 tabliet (blistrové balenie)

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21
1103 Budapešť, Maďarsko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho
priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:
Bulharsko: ????????? 10 mg/12.5 mg ????????; ????????? 20 mg/12.5 mg
????????
Česko: Diroton plus H 10 mg/12.5 mg tableta; Diroton plus H 20 mg/12.5 mg
tableta
Estónsko: Diroton HCT 10 mg/12.5 mg; Diroton HCT 20 mg/12.5 mg
Maďarsko: Lisopress HCT 10 mg/12.5 mg tabletta; Lisopress HCT 20 mg/12.5 mg
tabletta
Lotyšsko: Diroton HCT 10 mg/12.5 mg tablete; Diroton HCT 20 mg/12.5 mg
tablete
Litva: Diroton HCT 10 mg/12.5 mg tablet?; Diroton HCT 20 mg/12.5 mg tablet?
Poľsko: Diroton HCT 10 mg/12.5 mg tabletka; Diroton HCT 20 mg/12.5 mg
tabletka
Rumunsko: Tonolysin HCTZ 10 mg/12.5 mg comprimat; Tonolysin HCTZ 20 mg/12.5
mg comprimat
Slovensko: Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety; Diroton plus H 20 mg/12,5
mg tablety

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
novembri 2008

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č. 2107/2922-R a
2107/2921-R


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety
Diroton plus H 20 mg /12,5 mg tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: obsahujú 10 mg lizinoprilu (vo forme
10,88 mg dihydrátu lizinoprilu) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu
Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety: obsahujú 20 mg lizinoprilu (vo forme
21,76 mg dihydrátu lizinoprilu) a 12,5 mg hydrochlorotiazidu
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta
Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: Okrúhle, ploché, svetlo modré tablety
so zaoblenými hranami, s vyrazeným “C43” na jednej strane.
Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety: Okrúhle, ploché, svetlo zelené
tablety so zaoblenými hranami, s vyrazeným “C44” na jednej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Zvládnutie miernej až strednej hypertenzie u pacientov, ktorí boli
nastavení na jednotlivé zložky v rovnakom pomere.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Arteriálna hypertenzia:

/Dávkovanie u dospelých/:
Kombinácia fixných dávok nie je vhodná ako úvodná liečba. Fixná dávka môže
nahradiť kombináciu 10 mg alebo 20 mg lizinoprilu a 12,5 mg
hydrochlorotiazidu u pacientov, ktorí boli stabilizovaní na jednotlivých
liečivách, podávaných v tých istých dávkach v samostatných liekoch.
Zvyčajná dávka je jedna tableta, podávaná jedenkrát denne. Ako iné lieky,
podávané jedenkrát denne, má sa Diroton plus H užívať každý deň približne v
rovnaký čas.
Ak sa vo všeobecnosti žiadaný terapeutický účinok nedosiahne počas 2 až 4
týždňov, môže sa dávka zvýšiť na dve tablety, podávané jedenkrát denne.

/Pred diuretickou liečbou:/
Po úvodnej dávke lieku Diroton plus H sa môže vyskytnúť symptomatická
hypotenzia; to je pravdepodobnejšie u pacientov, ktorí majú objemovú
a/alebo minerálovú depléciu vďaka predchádzajúcej diuretickej liečbe.
Diuretická liečba sa má ukončiť 2-3 dni pred začatím liečby liekom Diroton
plus H. Ak toto nie je možné, má sa liečba začať nízkymi dávkami
jednotlivých zložiek (lizinopril v dávke 5 mg).

/Dávkovanie u pacientov s poškodením funkcie obličiek:/
Tiazidy nemusia byť vhodnými diuretikami u pacientov s poškodením funkcie
obličiek a pri hodnotách klírensu kreatinínu 30 ml/min a nižších sú
neúčinné (t. j. ťažké poškodenie funkcie obličiek a ochorenie v poslednom
štádiu).
U žiadneho pacienta s poškodením funkcie obličiek sa Diroton plus H nesmie
použiť ako úvodná liečba.
U pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie obličiek (klírens
kreatinínu >30 a <80 ml/min) sa Diroton plus H smie použiť iba po titrácii
jednotlivých zložiek.
Odporúčaná dávka lizinoprilu, keď sa látka používa samotná je v tomto
prípade 5-10 mg.

/Dávkovanie u detí a adolescentov (<18 rokov):/
Bezpečnosť a účinnosť u detí a adolescentov (<18 rokov) nebola stanovená.

/Dávkovanie u starších pacientov:/
Účinnosť a znášanlivosť lizinoprilu a hydrochlorotiazidu, podávaných
súčasne, bola v klinických štúdiách u starších a mladších hypertenzných
pacientov podobná.
V rozsahu dávok 20-80 mg bol lizinopril u starších (65 rokov a viac) a
mladších hypertenzných pacientov rovnako účinný. U starších hypertenzných
pacientov bola v klinických štúdiách monoterapia lizinoprilom pri znižovaní
diastolického krvného tlaku rovnako účinná ako monoterapia
hydrochlorotiazidom alebo atenololom. Keď sa vyšší vek spojí so znížením
funkcie obličiek, má sa upraviť úvodná dávka lizinoprilu. (pozri /Dávkovanie/
/u pacientov s poškodením funkcie obličiek)/

4.3 Kontraindikácie
. Precitlivenosť na lizinopril, iné ACE inhibítory, hydrochlorotiazid,
iné sulfonamidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Angioedém v súvislosti s predchádzajúcou liečbou ACE inhibítorom.
. Dedičný alebo idiopatický angioedém.
. Hemodynamicky relevantná stenóza aortálnej alebo mitrálnej chlopne
alebo hypertrofická kardiomyopatia
. Ťažké poškodenie funkcie obličiek a ochorenie obličiek v poslednom
štádiu.
. Ťažké ochorenie pečene.
. Druhý a tretí trimester tehotenstva (pozri časti 4.4 a 4.6).
. Laktácia (pozri časť 4.6)
. Manifestná dna.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Hypotenzia a nerovnováha tekutín a elektrolytov:/
Ako u každej antihypertenzívnej liečby sa môže u niektorých pacientov
vyskytnúť symptomatická hypotenzia.
U hypertenzných pacientov sa hypotenzia oveľa pravdepodobnejšie vyskytne,
ak majú znížený objem, napr. liečbou diuretikami, diétnym obmedzením soli,
dialýzou, hnačkou alebo vracaním alebo majú ťažkú renín-dependentnú
hypertenziu (pozri časti 4.5 a 4.8).
U pacientov so zlyhaním srdca, s pridruženým poškodením funkcie obličiek
alebo bez neho, bola pozorovaná symptomatická hypotenzia.
Toto sa oveľa pravdepodobnejšie vyskytne u pacientov s ťažkými stupňami
zlyhania srdca, čo sa odráža v použití vysokých dávok slučkových diuretík,
hyponatrémii alebo poškodení funkcie obličiek.
U pacientov so zvýšeným rizikom symptomatickej hypotenzie treba začiatok
liečby a úpravu dávok pozorne sledovať.
U týchto pacientov treba vo vhodných intervaloch vykonávať pravidelné
stanovovanie sérových elektrolytov.
Zvláštnu pozornosť treba venovať pri podávaní liečby pacientom s
ischemickým srdcom alebo cerebrovaskulárnym ochorením, nakoľko rozsiahly
pokles krvného tlaku môže viesť k infarktu myokardu alebo
cerebrovaskulárnej príhode.
Ak dôjde k hypotenzii, treba uložiť pacienta do polohy na chrbát, a ak je
to potrebné, má dostať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku.
Prechodná hypotenzná odpoveď nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky. Po
znovunastolení účinného krvného objemu a tlaku je možná reinštitúcia liečby
nižšími dávkami; alebo sa každá zložka môže vhodne použiť samotná.

/Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne/hypertrofická kardiomyopatia:/
Ako iné ACE inhibítory aj lizinopril sa má používať opatrne u pacientov s
obštrukciou výtoku z ľavej komory. Ak je obštrukcia hemodynamicky
relevantná, je Diroton plus H kontraindikovaný.

/Poškodenie funkcie obličiek:/
Tiazidy nemusia byť vhodnými diuretikami pre pacientov s miernym alebo
stredným poškodením funkcie obličiek a pri klírense kreatinínu v hodnotách
30 ml/min alebo nižších (t. j. ťažké poškodenie funkcie obličiek) sú
neúčinné.
Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg sa nemajú
podávať pacientom s miernym alebo stredným poškodením funkcie obličiek
(klírens kreatinínu ? 30 ml/min až <80 ml/min), pokým titrácia jednotlivých
zložiek nevykázala potrebu dávok, obsiahnutých v kombinovaných tabletách.
U niektorých pacientov s uni- alebo bilaterálnou stenózou obličkovej tepny,
alebo so stenózou tepny jedinej obličky, ktorí boli liečení ACE inhibítormi
boli pozorované zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu v sére, zvyčajne
reverzibilné s ukončením liečby. To je pravdepodobné najmä u pacientov s
poškodením funkcie obličiek. Ak je tiež prítomná renovaskulárna
hypertenzia, existuje zvýšené riziko ťažkej hypotenzie a zlyhania obličiek.
U týchto pacientov sa má liečba začať pod pozorným lekárskym dohľadom s
nízkymi dávkami a v prípade potreby opatrnou titráciou dávok. Nakoľko
liečba diuretikami je faktor prispievajúci k vyššie uvedenému, treba počas
niekoľkých prvých týždňov liečby liekom Diroton plus H monitorovať funkcie
obličiek.
Pri súčasnom podávaní lizinoprilu s diuretikom sa u niektorých
hypertenzných pacientov bez zjavného predošlého ochorenia obličiek
rozvinuli zvyčajne mierne a prechodné zvýšenia močoviny v krvi a kreatinínu
v sére. Ak sa toto vyskytne počas liečby liekom Diroton plus H, kombináciu
treba vysadiť. Je možné znovuzavedenie liečby nižšími dávkami; alebo môže
byť každá z látok použitá vhodne sama.


/Transplantácia obličky:/

Nakoľko s lizinoprilom nie sú skúsenosti u pacientov, ktorým bola nedávno
transplantovaná oblička, použitie lieku Diroton plus H sa u týchto
pacientov neodporúča.

/Pacienti na hemodialýze:/
Použitie liekov Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5
mg sa u pacientov na dialýze neodporúča pre poškodenie funkcie obličiek.

/Anafylaktoidné reakcie u hemodialyzovaných pacientov:/
U pacientov, dialyzovaných pomocou vysoko prietokových membrán (napr. AN
69) a súčasne liečených ACE inhibítorom bol hlásený vysoký výskyt
anafylaktoidných reakcií. U týchto pacientov treba zvážiť iný typ
dialyzačnej membrány alebo inú skupinu antihypertenzív.

/Ochorenie pečene, zlyhanie pečene:/
ACE inhibítory sa veľmi zriedkavo spájajú so syndrómom, ktorý začína
cholestatickou žltačkou a progreduje do fulminantnej nekrózy a (niekedy)
smrti. Mechanizmus tohto syndrómu nie je známy. Pacienti, užívajúci Diroton
plus H, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo výrazné zvýšenia pečeňových
enzýmov by mali prestať užívať Diroton plus H a mali by byť vhodne lekársky
sledovaní.
U pacientov s poškodením funkcie pečene alebo pokročilým ochorením pečene
sa majú tiazidy používať opatrne, nakoľko mierne zmeny rovnováhy tekutín a
elektrolytov môžu vyvolať hepatálnu kómu (pozri časť 4.3).

/Chirurgia/anestézia:/
U pacientov, podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo počas anestézie
látkami, ktoré spôsobujú hypotenziu, môže lizinopril blokovať tvorbu
angiotenzínu II po kompenzačnom vyplavení renínu. Ak dôjde k hypotenzii
a zváži sa, že je kvôli tomuto mechanizmu, dá sa upraviť zväčšením objemu.

/Metabolické a endokrinné účinky:/
Epidemiologické štúdie naznačili, že súčasné podávanie ACE inhibítorov
a antidiabetík (inzulíny, perorálne hypoglykemické látky) môže spôsobiť
zosilnenie účinku, znižujúceho glukózu v krvi s rizikom hypoglykémie. Zdá
sa, že tento fenomén sa pravdepodobne vyskytne častejšie počas prvých
týždňov kombinovanej liečby a u pacientov s poškodením funkcie obličiek
(pozri časť 4.5). Liečba tiazidmi môže porušiť glukózovú toleranciu. Môže
byť potrebná úprava dávok antidiabetík, vrátane inzulínu. Tiazidy môžu
znižovať vylučovanie vápnika močom a môžu spôsobiť bezprostredné mierne
zvýšenie vápnika v sére. Výrazná hyperkalciémia môže byť dôkazom skrytého
hyperparatyroidizmu. Pred vykonaním testov funkcie prištítnych teliesok
treba tiazidy vysadiť. S diuretickou liečbou tiazidmi sa môže spájať
zvýšenie hladín cholesterolu a triglyceridov.
Liečba tiazidmi môže u niektorých pacientov spustiť hyperurikémiu a/alebo
dnu. Avšak lizinopril môže zvýšiť kyselinu močovú a tým zmierniť
hyperurikemický účinok hydrochlorotiazidu.

/Hypersenzitivita/angioedém:/
U pacientov, liečených ACE inhibítormi, vrátane lizinoprilu, bol zriedkavo
hlásený angioedém tváre, končatín, perí, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu.
Tieto udalosti sa môžu prihodiť kedykoľvek počas liečby. V takýchto
prípadoch sa má lizinopril urýchlene vysadiť a má sa zaviesť vhodné
sledovanie na zaistenie úplného vymiznutia príznakov pred prepustením
pacienta. Aj v prípadoch, kedy dôjde iba k opuchnutiu jazyka bez
respiračných symptómov, môže byť potrebné dlhšie sledovanie pacienta,
nakoľko liečba antihistaminikami a kortikosteroidmi nemusí byť dostatočná.
Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady fatálneho angioedému, spojené s
opuchom hrtanu alebo jazyka. Keď sú opuchnuté jazyk, hlasivky alebo hrtan,
čo môže upchať dýchacie cesty, treba urýchlene podať vhodnú pohotovostnú
liečbu. Tá môže zahŕňať podanie adrenalínu a/alebo udržiavanie
priechodnosti dýchacích ciest pacienta. Pacient má byť pod prísnym
lekárskym dohľadom, kým nedôjde k úplnému vymiznutiu príznakov. Angioedém
tiež môže postihnúť tenké črevo a prejavovať sa akútnou bolesťou brucha,
nauzeou, vracaním a hnačkou.
Pacienti s angioedémom, ktorý sa nespája s liečbou ACE inhibítorom
v anamnéze, môžu mať pri užívaní ACE inhibítora zvýšené riziko angioedému.
(pozri časť 4.3).
U pacientov, užívajúcich tiazidy sa môžu reakcie z precitlivenosti prejaviť
pri alergii alebo bronchiálnej astme v anamnéze alebo bez nich. Pri
podávaní tiazidov bolo hlásené zhoršenie alebo aktivácia systémového lupus
erythematosus.
/Rasa:/
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu spôsobujú u černošských
pacientov vyšší výskyt angioedému než u nečernošských pacientov. Tak ako
iné ACE inhibítory môže byť u černošských pacientov lizinopril menej účinný
pri znižovaní krvného tlaku než u nečernošských pacientov, čo môže byť
u týchto pacientov spôsobené vyšším výskytom stavov s nižšou hladinou
renínu.

/Anafylaktické reakcie v súvislosti s aferézou lipoproteínov s nízkou/
/hustotou (LDL):/
V zriedkavých prípadoch zažili pacienti počas aferézy lipoproteínov
s nízkou hustotou (LDL) pomocou dextrán sulfátu život ohrozujúce
anafylaktické reakcie. Týmto príznakom sa dá predísť dočasným vysadením
liečby ACE inhibítorom pred každou aferézou.

/Desenzibilizácia:/
U pacientov užívajúcich ACE inhibítory počas desenzibilizácie jedom
blanokrídlovcov (napr. včely, osy) mali potlačené anafylaktoidné reakcie.
Keď sa u tých istých pacientov dočasne preruší liečba ACE inhibítorom, dá
sa týmto reakciám predísť, no znovu sa dostavia, keď sa liečba opäť obnoví
spontánne.

/Hyperkaliémia/
U niektorých pacientov liečených ACE inhibítormi vrátane lizinoprilu boli
pozorované zvýšené hladiny sérového draslíka. Medzi pacientov s rizikom
rozvoja hyperkaliémie patria pacienti s renálnym poškodením, diabetes
mellitus, alebo pacienti súčasne užívajúci diuretiká šetriace draslík,
doplnky draslíka alebo soľné náhrady obsahujúce draslík; alebo pacienti
užívajúci iné lieky, ktoré sa spájajú so zvýšením sérového draslíka (napr.
heparín). Ak je potrebné súčasné užívanie vyššie spomenutých látok,
odporúča sa pravidelné monitorovanie hladín sérového draslíka.

/Neutropénia/agranulocytóza/trombocytopénia/anémia:/
U pacientov, liečených ACE inhibítormi boli hlásené neutropénia,
agranulocytóza, trombocytopénia a anémia. Neutropénia sa vyskytuje zriedka
u pacientov s normálnou funkciu obličiek bez ďalších komplikujúcich
faktorov. Neutropénia a agranulocytóza sú s vysadením ACE inhibítora
reverzibilné. Lizinopril sa má používať z výnimočnou opatrnosťou
u pacientov s kolagénovým vaskulárnym ochorením, na imunosupresívnej
liečbe, liečbe alopurinolom alebo prokaínamidom alebo pri kombinácii týchto
komplikujúcich faktorov, najmä ak je už prítomné poškodenie funkcie
obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa rozvinuli vážne infekcie,
ktoré v niektorých prípadoch nereagovali na intenzívnu antibiotickú liečbu.
Ak sa takýmto pacientom podáva lizinopril, treba pravidelne sledovať počty
bielych krviniek a pacienta treba požiadať, aby hlásil akékoľvek príznaky
infekcie.

/Kašeľ/
Pri používaní ACE inhibítorov bol hlásený kašeľ. Typický kašeľ je
neproduktívny, pretrvávajúci a ustúpi po prerušení liečby. Kašeľ vyvolaný
ACE inhibítorom sa musí vziať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.

/Lítium:/
Kombinácii ACE inhibítorov a lítia sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).

/Tehotenstvo/:
Liečba ACE inhibítormi sa nemá začínať počas tehotenstva. Pokým nie je
pokračovanie v liečbe ACE inhibítorom nevyhnutné, treba pacientky,
plánujúce tehotenstvo prestaviť na inú antihypertenzívnu liečbu, ktorá má
zaručený bezpečnostný profil pre použitie v tehotenstve. Keď sa zistí
tehotenstvo, treba liečbu ACE inhibítormi bezprostredne prerušiť a ak je to
vhodné, začať inú liečbu. (pozri časti 4.3 a 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

/Diuretiká:/
Ak sa k liečbe lizinoprilom pridá diuretikum, je antihypertenzívny účinok
všeobecne aditívny. Po úvodnej dávke lieku Diroton plus H sa môže objaviť
symptomatická hypotenzia; to je oveľa pravdepodobnejšie u pacientov
s depléciou objemu a/alebo solí, ako dôsledok predchádzajúcej diuretickej
liečby. Pred zavedením liečby liekom Diroton plus H treba ukončiť liečbu
diuretikami (pozri časti 4.2 a 4.4).

/Náhrady draslíka, draslík šetriace diuretiká alebo náhrady soli, obsahujúce/
/draslík:/
Draslík znižujúci účinok tiazidových diuretík je zvyčajne zmiernený draslík
chrániacim účinkom lizinoprilu. Používanie náhrad draslíka, draslík
šetriacich látok alebo náhrad soli, obsahujúcich draslík môže najmä
u pacientov so zníženou funkciou obličiek viesť k výrazným zvýšeniam
sérových hladín draslíka. Ak sa súčasné podávanie lieku Diroton plus H
a ktorejkoľvek z týchto látok ukáže ako vhodné, majú sa používať opatrne
s častým sledovaním sérových hladín draslíka.

/Tricyklické antidepresíva/antipsychotiká/anestetiká:/
Súčasné podávanie niektorých anestetík, tricyklických antidepresív alebo
antipsychotík s ACE inhibítormi môže viesť k ďalšiemu zníženiu krvného
tlaku (pozri časť 4.4.).

/Narkotické látky/antipsychotiká:/
Pri použití s ACE inhibítorom sa môže vyskytnúť posturálna hypotenzia.

/Barbituráty alebo narkotiká:/
Môže dôjsť k zosilneniu ortostatickej hypotenzie.

/Nesteroidné protizápalové/antireumatické látky(NSAID):/
Chronické podávanie NSAID (selektívne COX-2 inhibítory, kyselina
acetylsalicylová > 3 g/deň a neselektívne NSAID) môže znížiť hypotenzívny
účinok ako ACE inhibítorov tak aj tiazidov. NSAID a ACE inhibítory môžu
spôsobiť poškodenie funkcie obličiek. Tento účinok je normálne
reverzibilný. V zriedkavých prípadoch sa môže vyskytnúť akútne zníženie
funkcie obličiek, najmä u pacientov so zníženou funkciou obličiek ako sú
starší a dehydrovaní pacienti.
U niektorých pacientov môže podávanie nesteroidných protizápalových látok
znížiť diuretický, natriuretický a antihypertenzívny účinok diuretík.

/Sympatomimetiká:/
Sympatomimetiká môžu znižovať hypotenzívny účinok ACE inhibítorov.

/Iné antihypertenzíva:/
Antihypertenzívny účinok lieku Diroton plus H môže byť zosilnený, keď sa
podávajú súčasne s inými látkami, ktoré môžu spôsobovať posturálnu
hypotenziu. Súčasné podávanie glycerol trinitrátu a iných nitrátov alebo
iných vazodilatancií môže ďalej znižovať krvný tlak.

/Kyselina acetylsalicylová, trombolytiká, betablokátory, nitráty:/
Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg sa môžu podávať
súčasne s kyselinou acetylsalicylovou (v kardiologických dávkach),
trombolytikami, betablokátormi a/alebo nitrátmi.

/Antidiabetiká:/

Epidemiologické štúdie naznačujú, že súčasné podávanie ACE inhibítorov
a antidiabetických liekov (inzulíny, perorálne hypoglykemické látky) môže
viesť k zvýšeniu účinku upravujúceho hladinu cukru v krvi s rizikom
hypoglykémie. Tento fenomén sa zdá byť pravdepodobnejší počas prvých dvoch
týždňov kombinovanej liečby a u pacientov so zníženou funkciou obličiek.





/Alopurinol:/

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a alopurinolu zvyšuje riziko poškodenia
obličiek a môže viesť k zvýšeniu rizika leukopénie.




/Cyklosporín:/


Súčasné podávanie ACE inhibítorov a cyklosporínu zvyšuje riziko poškodenia
obličiek a hyperkaliémie.





/Lovastatín:/

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a lovastatínu zvyšuje riziko
hyperkaliémie.




/Cytostatiká, imunosupresíva, prokaínamid:/


Súčasné podávanie ACE inhibítorov môže viesť k zvýšeniu rizika leukopénie.



/Amfotericín B (parenterálne), karbenoxolon, kortikosteroidy, kortikotropín/
/(ACTH) alebo stimulačné laxatíva:/
Hydrochlorotiazid môže prehlbovať poruchy elektrolytovej rovnováhy, najmä
hypokaliémiu.

Srdcové glykozidy:
V spojitosti s tiazidmi navodenou hypokaliémiou je zvýšené riziko
intoxikácie digitálisom.

/Cholestyramín a cholestipol:/
Môžu znížiť alebo porušiť absorpciu hydrochlorotiazidu. Sulfónamidy sa
preto majú užívať najmenej 1 hodinu pred alebo 4-6 hodín po užití týchto
liekov.

/Nedepolarizujúce svalové relaxanciá (napr. tubokurarín):/
Hydrochlorotiazid môže zvyšovať účinky týchto liekov.

/Lieky, navodzujúce torsade de pointes:/
Hydrochlorotiazid a lieky, navodzujúce torsade de pointes – ako napr.
antipsychotiká sa môžu podávať súčasne iba opatrne pre riziko
hyperkaliémie.


/Sotalol:/

Tiazidmi navodená hypokaliémia môže zvýšiť riziko sotalolom vyvolanej
arytmie.

/Lítium:/
Lítium sa všeobecne s diuretikami alebo ACE inhibítormi nemá podávať.
Diuretiká a ACE inhibítory znižujú renálny klírens lítia a zvyšujú tak
riziko toxicity lítia. Ak je kombinácia nevyhnutná, treba starostlivo
sledovať hladiny lítia v sére (pozri časť 4.4).


/Trimetoprim:/

Súčasné podávanie ACE inhibítorov a tiazidov s trimetoprimom zvyšuje riziko
hyperkaliémie.

/Kortikosteroidy, ACTH:/
Zvýšená deplécia elektrolytov, najmä hypokaliémia.

/Presorické amíny (napr. adrenalín):/
Možné zníženie odpovede na presorické amíny, no nie dostatočné na vylúčenie
ich použitia.

/Alkohol:/
Alkohol môže zvýšiť účinok každého antihypertenzíva.

/Antacidá:/
Indukujú zníženú biologickú dostupnosť ACE inhibítorov.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita:
Podávanie ACE inhibítorov sa neodporúča počas prvého trimestra gravidity
(pozri časť 4.4). Počas druhého a tretieho trimestra gravidity je podávanie
ACE inhibítorov kontraindikované (pozri časť 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenicity po expozícii ACE
inhibítorom počas prvého trimestra gravidity nie sú presvedčivé; avšak
mierne zvýšenie rizika sa nedá vylúčiť. Pokým nie je pokračovanie v liečbe
ACE inhibítorom nevyhnutné, treba pacientky, plánujúce tehotenstvo
prestaviť na inú antihypertenzívnu liečbu, ktorá má zaručený bezpečnostný
profil pre použitie v tehotenstve. Keď sa zistí tehotenstvo, treba liečbu
ACE inhibítormi bezprostredne prerušiť a ak je to vhodné, začať inú liečbu.

Je známe, že expozícia ACE inhibítorom v druhom a treťom trimestri indukuje
u ľudí fetotoxicitu (znížená funkcia obličiek, oligohydramnióza, spomalenie
osifikácie lebky) a novorodeneckú toxicitu (zlyhanie obličiek, hypotenzia,
hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3). Ak sa expozícia ACE inhibítoru
vyskytovala od druhého trimestra gravidity, odporúča sa ultrazvuková
kontrola funkcie obličiek a lebky. Deti, ktorých matky užívali ACE
inhibítory treba pozorne sledovať pre hypotenziu (pozri tiež časti 4.3 a
4.4).


Rutinné podávanie diuretík inak zdravým tehotným ženám sa neodporúča,
nakoľko to vystavuje matku a plod zbytočnému nebezpečenstvu, vrátane
plodovej a novorodeneckej žltačky, trombocytopénii a možným ďalším
nežiaducim účinkom, pozorovaným u dospelých.
Lizinopril, ktorý prechádza cez placentu, bol odstránený z obehu
novorodenca peritoneálnou dialýzou s istým prínosom, a teoreticky sa dá
odstrániť výmennou transfúziou. Z odstraňovaním hydrochlorotiazidu, ktorý
tiež prechádza cez placentu, z obehu novorodenca nie sú žiadne skúsenosti.

Laktácia:
Počas laktácie je podávanie lieku Diroton plus H kontraindikované (pozri
časť 4.3). Lizinopril prechádza do materského mlieka dojčiacich potkanov.
Nie je známe, či lizinopril prechádza aj do ľudského materského mlieka.
Hydrochlorotiazid prechádza do ľudského materského mlieka aj pri
terapeutických dávkach v množstvách, v ktorých by mohol mať vplyv na
dieťa.
Z dôvodu potenciálu pre závažné reakcie u dojčeného dieťaťa treba urobiť
rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo vysadiť Diroton plus H, pričom
treba vziať do úvahy význam lieku pre matku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kvôli nežiaducim účinkom, najmä na začiatku liečby liekom Diroton plus H
môžu tablety mierne až stredne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo
obsluhovať stroje. Toto riziko sa zvyšuje pri súčasnom užívaní lieku
Diroton plus H s alkoholom.

8. Nežiaduce účinky

V klinických štúdiách, zahrnujúcich 930 pacientov, vrátane 100 pacientov,
liečených počas 50 týždňov alebo viac, boli najťažšie klinické nežiaduce
účinky synkopy (0,8 %) a hypotenzia (1,9 %). Najčastejšie klinické
nežiaduce účinky boli: závrat (7,5 %), bolesť hlavy (5,2 %), kašeľ (3,9 %),
únava (3,7 %) a ortostatické účinky (3,2 %).
K prerušeniu liečby pre nežiaduce účinky došlo u 4,4 % pacientov, najmä pre
závrat, kašeľ, únavu alebo svalové kŕče.
Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách alebo pri
klinickom použití sú rovnaké ako tie, ktoré boli predtým hlásené pri
podávaní lizinoprilu alebo hydrochlorotiazidu samotného pri liečbe
hypertenzie.

/Postmarketingové skúsenosti/
Nasledujúce nežiaduce účinky boli pozorované a hlásené počas liečby novým
liekom:

| |Frekvencia nežiaducich účinkov |
|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi |
|orgánových |(? l/100 až |(? 1/1000 až |(? l/10000 až |zriedkavé |
|systémov || | | | |neznáme |
| | | | |(nedajú sa |
| | | | |odhadnúť |
| | | | |z dostupných |
| | | | |údajov) |
|Laboratórne |zvýšenie |znížený |zvýšený sérový | |
|a funkčné |pečeňových |hematokrit |bilirubín | |
|vyšetrenia* |enzýmov, | | | |
| |zvýšenie | | | |
| |kreatinínu | | | |
| |v sére, | | | |
| |zvýšenie | | | |
| |močoviny v | | | |
| |krvi, | | | |
| |zníženie | | | |
| |hemoglobínu | | | |
|Poruchy srdca | | |palpitácie | |
|a srdcovej | | | | |
|činnosti | | | | |
|Poruchy krvi a | | |anémia |agranulocytóz|
|lymfatického | | | |a, depresia |
|systému | | | |kostnej |
| | | | |drene, |
| | | | |hemolytická |
| | | | |anémia, |
| | | | |leukopénia, |
| | | | |trombocytopén|
| | | | |ia |
|Poruchy |závrat, | | | |
|nervového |bolesť hlavy,| | | |
|systému |parestézie | | | |
|Poruchy dýchacej|kašeľ* | | | |
|sústavy, | | | | |
|hrudníka a | | | | |
|mediastína | | | | |
|Poruchy |hnačka, |suchosť v |pankreatitída |intestinálny |
|gastrointestinál|vracanie, |ústach | |angioedém |
|neho traktu |nauzea | | | |
|Poruchy kože |vyrážka | |precitlivenosť,| |
|a podkožného | | |angioedém*, | |
|tkaniva | | |komplex | |
| | | |symptómov | |
|Poruchy |svalový | |svalová slabosť| |
|kostrovej |spazmus | | | |
|a svalovej | | | | |
|sústavy | | | | |
|a spojivového | | | | |
|tkaniva | | | | |
|Poruchy | |dna |hyperurikémia, | |
|metabolizmu a | | |hyper- alebo | |
|výživy | | |hypokaliémia, | |
| | | |hyperglykémia | |
|Poruchy ciev |hypotenzia | | | |
| |(vrátane | | | |
| |ortostatickej| | | |
| |hypotenzie) | | | |
|Celkové poruchy |únava, |hrudný | | |
|a reakcie |asténia |dyskomfort | | |
|v mieste podania| | | | |
|Poruchy pečene | | | |hepatitída – |
|a žlčových ciest| | | |buď |
| | | | |hepatocelulár|
| | | | |na alebo |
| | | | |cholestatická|
| | | | |, žltačka, |
| | | | |zlyhanie |
| | | | |pečene |
|Poruchy |impotencia | | | |
|reprodukčného | | | | |
|systému a | | | | |
|prsníkov | | | | |

Charakteristika kašľa, ktorý je spôsobený liečbou ACE inhibítormi je,
že je pretrvávajúci, neproduktívny a vymizne po prerušení liečby. To treba
brať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze kašľa.
Nežiaduci vývoj hepatitídy vedúci k zlyhaniu pečene bol u pacientov
hlásený veľmi zriedkavo. Pacienti, liečení liekmi Diroton plus H 10 mg/12,5
mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg, u ktorých sa rozvinie žltačka alebo
pozorovateľné zvýšenie pečeňových enzýmov, by mali prestať užívať Diroton
plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg, a mali by byť vhodne
lekársky monitorovaní.
* Angioedém tváre končatín, perí, jazyka hlasiviek a/alebo hrtanu bol
hlásený vo výnimočných prípadoch (pozri časť4.4).
Bol hlásený komplex symptómov, ktorý môže zahrnovať jeden alebo viac
z nasledovných: horúčka, vaskulitída, myalgia, artralgia/artritída,
pozitívne antinukleárne protilátky (ANA), zvýšená rýchlosť sedimentácie
červených krviniek (ESR), eozinofília a leukocytóza, vyrážka,
fotosenzitivita alebo dermatologické prejavy.
* Bolo pozorované mierne zvýšenie kreatinínu a močoviny v sére. Tieto
sú pri prerušení liečby normálne reverzibilné. Boli hlásené mierne redukcie
hodnôt hemoglobínu a hematokritu. Boli hlásené depresia kostnej drene,
ktorá sa prejavila ako anémia a/alebo trombocytopénia. Boli pozorované
hyper- alebo hypokaliémia a hyponatrémia. V zriedkavých prípadoch boli
hlásené zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov a/alebo sérového bilirubínu,
avšak pre tablety Diroton plus H 10 mg/12,5 mg a Diroton plus H 20 mg/12,5
mg neboli stanovené.
Boli hlásené ojedinelé prípady synkopy a bolesti hrudníka, avšak nedá sa
určiť, či súviseli s tabletami Diroton plus H alebo nie. Pri ACE
inhibítoroch bola hlásená gynekomastia a neuropatia.

Iné hlásené nežiaduce účinky, súvisiace s jednotlivými zložkami samotnými,
ktoré môžu byť potenciálne nežiaducimi účinkami Diroton plus H 10 mg/12,5
mg a Diroton plus H 20 mg/12,5 mg zahŕňajú:
/Hydrochlorotiazid/: anorexia, podráždenie žalúdka, zápcha, sialoadenitída,
vertigo, xantopsia, aplastická anémia, purpura, fotosenzitivita, žihľavka,
respiračný distres, vrátane pneumonitídy a pľúcneho edému, glykozúria,
elektrolytová nerovnováha vrátane hyponatriémie, nepokoj, prechodne
rozostrené videnie, zlyhanie obličiek, porucha funkcie obličiek a
intersticiálna nefritída.
/Lizinopril/: vyskytli sa infarkt myokardu alebo mozgovo-cievna príhoda,
pravdepodobne ako následok rozsiahlej hypotenzie u vysoko rizikových
pacientov, tachykardia, bolesť brucha a poruchy trávenia, zmeny nálady,
duševná zmätenosť, vertigo; ako u iných inhibítorov angiotenzín
konvertujúceho enzýmu boli hlásené poruchy chuti a poruchy spánku; boli
hlásené bronchospazmus, nádcha, sinusitída, alopécia, žihľavka, potenie,
svrbenie, psoriáza a ťažké kožné poruchy (vrátane pemfigu, toxickej
epidermálnej nekrolýzy, Stevensovho Johnsonovho syndrómu a erythema
multiforme); a v zriedkavých prípadoch boli tiež hlásené hyponatrémia,
oligúria/anúria, renálna dysfunkcia, akútne zlyhanie obličiek.

9. Predávkovanie

O liečbe predávkovania lizinoprilom/hydrochlorotiazidom nie sú žiadne
špecifické informácie.
Symptómy:
Najpravdepodobnejší príznak predávkovania bude hypotenzia, porucha
elektrolytov a zlyhanie obličiek.
Liečba:
Liečba je symptomatická a podporná. Liečbu liekom Diroton plus H treba
prerušiť a pacienta treba pozorne sledovať. Liečebné opatrenia závisia na
povahe a závažnosti príznakov. Treba prijať opatrenia na prevenciu
absorpcie a metódy na urýchlenie vylučovania.
Ak sa vyskytne ťažká hypotenzia, treba pacienta uložiť do šokovej polohy
a treba mu urýchlene podať intravenóznu infúziu fyziologického roztoku.
Môže sa zvážiť liečba angiotenzínom II (ak je dostupná). Ako všetky
inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu sa dá lizinopril odstrániť
z krvného obehu hemodialýzou (pozri časť 5.2). Treba sa vyhnúť použitiu
vysoko prietokových polyakrylonitrilových dialyzačných membrán. Treba
monitorovať sérové hladiny elektrolytov a kreatinínu. Pri bradykardii,
nereagujúcej na liečbu je indikovaná liečba kardiostimulátorom. Treba často
monitorovať vitálne znaky, sérové elektrolyty a sérový kreatinín.
/Hydrochlorotiazid:/
25-50 mg podaných malým deťom (2-3 ročným) a 1 g podaný dospelým vykázali
miernu intoxikáciu.
Najčastejšie pozorované znaky a príznaky sú tie, ktoré sú spôsobené
depléciou elektrolytov (hypokaliémia, hypochloridémia, hyponatriémia)
a dehydratácia, ktoré vyplývajú z rozsiahlej diurézy. Ak sa tiež podá
digitális, hypokaliémia môže zvýrazniť srdcové arytmie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibítory a diuretiká. ATC kód: C09B A03
Diroton plus H produkt s kombináciou fixných dávok, obsahujúci lizinopril,
inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE) a hydrochlorotiazid,
tiazidové diuretikum. Obe zložky majú doplňujúci sa spôsob účinku
a vykazujú aditívny antihypertenzívny účinok.
Lizinopril je inhibítor peptidyl dipeptidázy. Inhibuje angiotenzín
konvertujúci enzým (ACE), ktorý katalyzuje premenu angiotenzínu I na
vazokonstrikčný peptid, angiotenzín II. Angiotenzín II tiež stimuluje
vylučovanie aldosterónu z kôry nadobličiek. Inhibícia ACE má za následok
zníženie koncentrácií angiotenzínu II, čo vyúsťuje do zníženej
vazopresorickej aktivity a zníženej sekrécie aldosterónu. Znížená sekrécia
aldosterónu môže vyústiť do zvýšenia koncentrácie draslíka v plazme.
Hoci sa predpokladá, že mechanizmus, ktorým lizinopril znižuje krvný tlak
je primárne potlačenie systému renín-angiotenzín-aldosterón, pôsobí
lizinopril antihypertenzívne aj u pacientov s nízko renínovou hypertenziou.
ACE je identický s kininázou II, enzýmom, ktorý degraduje bradykinín. Ešte
sa musí objasniť, či pri terapeutickom účinku lizinoprilu hrajú úlohu
zvýšené hladiny bradykinínu, silného vazodilatačného peptidu.
Hydrochlorotiazid je diuretická a antihypertenzívna látka. Ovplyvňuje
distálny renálny tubulárny mechanizmus reabsorpcie elektrolytov a zvyšuje
vylučovanie sodíka a chlóru v približne rovnakých množstvách. Natriurézu
môže sprevádzať istá strata draslíka a bikarbonátu. Mechanizmus
antihypertenzívneho účinku tiazidov nie je známy. Tiazidy zvyčajne
neovplyvňujú normálny krvný tlak.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Súčasné podávanie lizinoprilu a hydrochlorotiazidu má malý alebo žiadny
vplyv na biologickú dostupnosť druhej látky. Medzi jednotlivými zložkami
jednej tablety nie je klinicky relevantná farmakokinetická interakcia.

Lizinopril:

/Absorpcia/
Po perorálnom podaní lizinoprilu sa dosahuje vrchol plazmatickej
koncentrácie za približne 7 hodín. Na základe odhalenia v moči, je stredný
rozsah absorpcie lizinoprilu približne 25% s variabilitou medzi pacientmi 6-
60% v rozsahu študovaných dávok (5-80 mg). Absolútna biologická dostupnosť
je u pacientov so zlyhaním srdca znížená o približne 16%. Prítomnosť
potravy neovplyvňuje absorpciu lizinoprilu.

/Distribúcia/
Zdá sa, že lizinopril sa neviaže na iné plazmatické bielkoviny než na
cirkulujúci angiotenzín konvertujúci enzým (ACE). Štúdie na potkanoch
naznačujú, že lizinopril prechádza cez hematoencefalickú bariéru slabo.

/Vylučovanie/
Lizinopril sa nemetabolizuje a vylučuje sa celkom nezmenený močom. Po
opakovanom podávaní má lizinopril efektívny polčas akumulácie 12,6 hodín.
Klírens lizinoprilu je u zdravých jedincov približne 50 ml/min. Znižujúce
sa plazmatické koncentrácie vykazujú predĺženú terminálnu fázu, ktorá
neprispieva k akumulácii liečiva. Táto terminálna fáza pravdepodobne
predstavuje saturačnú väzbu na ACE a nezodpovedá veľkosti dávky.

/Zlyhanie srdca/
Pacienti so zlyhaním srdca majú v porovnaní so zdravými jedincami väčšiu
expozíciu lizinoprilu (zvýšenie AUC o približne 125%), avšak podľa
lizinoprilu, odhaleného v moči majú oproti zdravým subjektom zníženú
absorpciu o približne 16%.

/Starší pacienti/
Starší pacienti majú v porovnaní s mladšími pacientmi vyššie hladiny v krvi
a vyššie hladiny plochy pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase
(zvýšenú približne o 60%).

/Znížená funkcia obličiek/
Znížená funkcia obličiek znižuje vylučovanie lizinoprilu, ktorý sa vylučuje
obličkami, avšak toto zníženie je klinicky významné až keď je rýchlosť
glomerulárnej filtrácie nižšia ako 30 ml/min. Pri mierne až stredne
zníženej funkcii obličiek (klírens kreatinínu ?30 - <80 ml/min) bola
stredná hodnota AUC zvýšená iba o 13%, kým pri ťažkom poškodení obličiek
(klírens kreatinínu ?5 - <30 ml/min) bolo pozorované 4,5-násobné zvýšenie
strednej hodnoty AUC. Lizinopril sa dá odstrániť dialýzou. Počas 4 hodín
hemodialýzy klesli plazmatické koncentrácie lizinoprilu v priemere o 60%,
s dialyzačným klírensom medzi 40 a 55 ml/min.

/Znížená funkcia pečene/
Zníženie funkcie pečene má u cirhotických pacientov v porovnaní so zdravými
subjektmi za následok zníženie absorpcie lizinoprilu (približne o 30% podľa
nálezov v moči), ale zvýšenie expozície (približne o 50%) vďaka zníženému
klírensu.

Hydrochlorotiazid

Hydrochlorotiazid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu. U ľudí
sa približne 70% perorálne podanej dávky v terapeutickom rozsahu absorbuje
prednostne z duodéna a horného jejúna. Potrava absorpciu neovplyvňuje
a vrchol koncentrácie sa dosahuje za 2 až 4 hodiny po podaní. Bolo hlásené,
že distribučný objem je medzi 0,8 a 3 l/kg. Hydrochlorotiazid sa
nemetabolizuje, ale sa rýchlo vylučuje obličkami. Najmenej 61% dávky sa
vylúči nezmenených do 24 hodín. Terminálny vylučovací polčas je medzi 8 a
12 hodinami a 95% absorbovaného hydrochlorotiazidu sa vylučuje do moču. Po
perorálnom podaní hydrochlorotiazidu sa diuréza začína do 2 hodín, vrcholí
za približne 4 hodiny a pretrváva 6 až 12 hodín. Hydrochlorotiazid
prechádza cez placentu, ale nie cez hematoencefalickú bariéru.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Lizinopril

Nie sú dôkazy o tumorogénnom účinku keď bol lizinopril podávaný počas 105
týždňov samčím a samičím potkanom v dávkach do 90 mg/kg/deň (približne 56
násobok na základe hmotnosti alebo 9 násobok na základe plochy povrchu tela
maximálnej dennej dávky u ľudí). Pri podávaní lizinoprilu (samčím a
samičím) myšiam počas 92 týždňov v dávkach do 135 mg/kg/deň (približne 84-
násobku odporúčanej maximálnej dennej dávky pre ľudí) neboli dôkazy
karcinogenity. Táto dávka bola 6,8-násobkom maximálnej dávky pre ľudí na
základe povrchu tela myší.

Pri liečbe myší v dňoch 6-15 gestácie dávkami do 1000 mg/kg/deň (625-
násobok odporúčanej maximálnej dennej dávky pre ľudí) nebol lizinopril
teratogénny. Pri dávkach do 100 mg/kg dochádzalo k zvýšeniu fetálnej
rezorpcie; pri dávkach 1000 mg/kg sa tomu dalo predísť suplementáciou soli.
Pri liečbe potkanov v dňoch 6-17 gestácie dávkami lizinoprilu do 300
mg/kg/deň (188-násobok odporúčanej maximálnej dennej dávky pre ľudí) sa
nevyskytla fetotoxicita alebo teratogenita. U potkanov, užívajúcich
lizinopril od dňa 15 gestácie po deň 21 post partum bol zvýšený výskyt
úmrtí mláďat v dňoch 2-7 post partum a zníženie priemernej telesnej
hmotnosti mláďat na deň 21 post partum. Pri suplementácii soli u matiek sa
úmrtia mláďat a zníženia telesnej hmotnosti mláďat nevyskytli.
U potkanov, liečených lizinoprilom do 300 mg/kg/deň sa nevyskytli nežiaduce
účinky na reprodukčný výkon samcov a samíc. Táto dávka je 188 krát vyššia
na základe mg/kg a 30 krát vyššia na základe mg/m2 než humánna.

Hydrochlorotiazid

Pod dohľadom National Toxicology Program (NTP) boli vykonané dvojročné
stravovacie štúdie u myší a potkanov, ktoré neodhalili žiadne dôkazy
karcinogenického potenciálu hydrochlorotiazidu u myších samíc (pri dávkach
do približne 600 mg/kg/deň) alebo u potkaních samíc (pri dávkach do
približne 100 mg/kg/deň). Tieto dávky sú u myší 150-násobok alebo 12-
násobok a u potkanov 25-násobok alebo 4-násobok maximálnej humánnej dennej
dávky prepočítanej na mg/kg alebo mg/m2. NTP však objavil jednoznačné
dôkazy hepatokarcinogenity u samčích myší.
Hydrochlorotiazid nemal nežiaduce účinky na plodnosť myší a potkanov oboch
pohlaví v štúdiách, kde boli tieto druhy prostredníctvom ich potravy
exponované dávkam do 100 resp. do 4 mg/kg pred počatím a počas gestácie. U
myší bola táto dávka 25-násobok maximálnej humánnej dávky podľa mg/kg a 2-
násobok maximálnej humánnej dávky podľa mg/m2. U potkanov bola táto dávka 1-
násobok maximálnej humánnej dávky podľa mg/kg a 0,2-násobok maximálnej
humánnej dávky podľa mg/m2.

Lizinopril a hydrochlorotiazid

Výsledky súboru štúdií mutagénnych a chromozómových aberácií (Amesov test,
analýza mutagenézy buniek cicavcov, in vitro alkalický elučný test zlomov
jednej závitnice DNA, in vitro analýza chromozómových aberácií ovariálnych
buniek čínskych škrečkov a in vivo chromozómových aberácií myšacej kostnej
drene) nepreukázali genotoxický potenciál kombinácie lizinoprilu a
hydrochlorotiazidu.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

1. Pomocné látky

Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety
manitol (E 421)
indigokarmín (E 132)
kukuričný škrob
predželatínovaný škrob, kukuričný
dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého
predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný)
magnéziumstearát

Diroton plus H 20 mg/12,5 mg tablety
manitol (E 421)
indigokarmín (E 132)
žltý oxid železa (E 172)
kukuričný škrob
predželatínovaný škrob, kukuričný
dihydrát hydrogénfosfátu vápenatého
predželatínovaný škrob, kukuričný (čiastočne predželatínovaný)
magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje špeciálne podmienky uchovávania.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené do PVC/Al blistrov po 10 tabliet. V kartónovej škatuľke
sú 3 blistre.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út. 19-21
1103 Budapešť, Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA


Diroton plus H 10 mg/12,5 mg tablety: 58/0618/08-S
Diroton plus H 20 mg /12,5 mg tablety: 58/0619/08-S





9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU