Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2010/00010-
Z1B

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Irinotecan Mylan 20 mg/ml
Infúzny koncentrát
trihydrát irinotekániumchloridu


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Irinotecan Mylan a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Irinotecan Mylan
3. Ako používať Irinotecan Mylan
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Irinotecan Mylan
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Irinotecan Mylan A NA ČO SA POUŽÍVA

Účinná látka Irinotecanu Mylan je irinotekan vo forme trihydrátu
irinotekániumchloridu.
Irinotecan Mylan patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká
(protinádorové lieky).

Irinotecan Mylan sa používa na liečbu pokročilého karcinómu hrubého čreva
alebo konečníka u dospelých, buď v kombinácii s inými protinádorovými
liekmi alebo samotný.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE Irinotecan Mylan

Nepoužívajte Irinotecan Mylan
- ak máte akékoľvek iné ochorenie čriev alebo máte črevnú obštrukciu
(upchatie) v anamnéze (chorobopise);
- ak ste alergický (precitlivený) na irinotekan alebo na niektorú
z ďalších zložiek Irinotecanu Mylan, vrátane sorbitolu;
- ak ste tehotná alebo dojčíte alebo ak si myslíte, že môžete byť
tehotná;
- ak máte akékoľvek problémy s funkciou pečene (ako je zvýšenie hladiny
bilirubínu v krvi viac ako na trojnásobok hornej hranice normy);
- ak máte závažnú poruchu funkcie kostnej drene;
- ak je Váš všeobecný zdravotný stav slabý, čo je stanovené
medzinárodným štandardom (t.j. výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie
WHO);
- ak užívate rastlinný prípravok s obsahom ľubovníka bodkovaného
/(Hypericum perforatum)/.


Ak tento liek užívate v kombinácii s cetuximabom, prosím, určite si
prečítajte i písomnú informáciu pre používateľov lieku, ktorý obsahuje
liečivo cetuximab.
Ak tento liek užívate v kombinácii s bevacizumabom, prosím, určite si
prečítajte i písomnú informáciu pre používateľov lieku, ktorý obsahuje
liečivo bevacizumab.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Irinotecanu Mylan

Tento liek je určený len pre dospelých. Poraďte sa so svojím lekárom, ak
bol tento liek predpísaný na použitie pre dieťa.
Osobitná starostlivosť je potrebná i u starších pacientov.

Keďže Irinotecan Mylan je liek proti rakovine, bude Vám podávaný na
špeciálnom oddelení a pod dohľadom odborného lekára, ktorý má skúsenosti s
podávaním protinádorových liekov. Pracovníci tohto oddelenia Vám vysvetlia,
čomu musíte venovať zvýšenú pozornosť počas liečby a po liečbe. Táto
písomná informácia pre používateľov Vám môže pomôcť si to zapamätať.

/1) Prvých 24 hodín po podaní Irinotecanu Mylan/
Počas podávania Irinotecanu Mylan (v priebehu 30-90 minút) a krátko po
podaní sa u Vás môžu vyskytnúť niektoré z nasledujúcich príznakov:
. hnačka
. potenie
. bolesť brucha
. slzenie očí
. poruchy videnia
. nadmerné slinenie

Medicínsky výraz pre tieto príznaky je „akútny cholinergný syndróm“, ktorý
je možné liečiť (atropínom). Ak máte akýkoľvek z týchto príznakov, ihneď to
oznámte svojmu lekárovi, ktorý Vám poskytne potrebnú liečbu.

/2) Obdobie od prvého dňa po podaní Irinotecanu Mylan do nasledujúceho/
/podania/
Počas tohto obdobia sa u Vás môžu vyskytnúť rôzne príznaky, ktoré môžu byť
závažného charakteru a môžu vyžadovať okamžitú liečbu a prísny dohľad.

- Hnačka
Ak dostanete hnačku po viac ako 24 hodinách po podaní Irinotecanu Mylan
(„neskorá hnačka“), môže ísť o závažnú hnačku. Často sa vyskytuje približne
po 5 dňoch po podaní lieku. Hnačka sa má ihneď liečiť a vyžaduje prísny
dohľad. Okamžite po prvom výskyte tekutej stolice postupujte nasledovne:

1. Užite liek proti hnačke, ktorý Vám predpísal Váš lekár, presne podľa
jeho pokynov. Liečbu nemeňte bez toho, aby ste sa o tom poradili
s lekárom. Odporúčaný liek proti hnačke je loperamid (najprv užite
4 mg a potom užívajte 2 mg každé 2 hodiny, a to aj počas noci).
V užívaní tohto lieku pokračujte ešte aspoň 12 hodín po poslednom
výskyte tekutej stolice. Odporúčanú dávku loperamidu však nesmiete
užívať dlhšie ako 48 hodín.


2. Ihneď vypite veľké množstvo vody a rehydratačných tekutín (na
zavodnenie organizmu po strate tekutín) (ako je voda, sóda, perlivé
nápoje, polievka alebo perorálne rehydratačné roztoky).

3. Ihneď informujte lekára, ktorý dohliada na Vašu liečbu, o tom, že ste
dostali hnačku. Ak sa nedokážete skontaktovať s lekárom, obráťte sa na
nemocničné oddelenie, ktoré dohliada na liečbu Irinotecanom Mylan. Je
veľmi dôležité, aby zdravotnícky personál bol informovaný o hnačke.

Ihneď oznámte svojmu lekárovi, alebo nemocničnému oddeleniu, ktoré dohliada
na liečbu, ak
- trpíte nevoľnosťou (nauzeou) a vracaním, ako aj hnačkou
- máte horúčku spolu s hnačkou
- stále máte hnačku aj po 48 hodinách po začatí užívania lieku proti
hnačke.

Upozornenie! Neužívajte iný liek proti hnačke ako ten, ktorý Vám predpísal
Váš lekár a pite len vyššie uvedené tekutiny. Dodržiavajte pokyny lekára.
Liek proti hnačke sa nemá používať na prevenciu (zabránenie) ďalšej epizódy
hnačky, dokonca ani vtedy, keď sa u Vás neskorá hnačka vyskytla pri
predchádzajúcich liečebných cykloch.

Horúčka
Ak sa Vaša telesná teplota zvýši nad 38°C, môže to byť príznak infekcie,
obzvlášť ak máte i hnačku. Ak máte horúčku (nad 38°C), ihneď kontaktujte
svojho lekára alebo nemocničné oddelenie, aby Vám mohla byť poskytnutá
potrebná liečba.

5. Nevoľnosť a vracanie
Ak trpíte nevoľnosťou a/alebo vracaním, ihneď kontaktujte svojho lekára
alebo nemocničné oddelenie.

- Neutropénia
Irinotecan Mylan môže spôsobiť pokles počtu niektorých bielych krviniek,
ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri boji s infekciami. Tento stav sa nazýva
neutropénia. Neutropénia sa často vyskytuje počas liečby s irinotekanom
a je reverzibilná (vratná). Váš lekár Vám zabezpečí pravidelné krvné testy
na sledovanie týchto bielych krviniek. Neutropénia je závažná a má sa ihneď
liečiť a starostlivo sledovať.

Ťažkosti s dýchaním
Ak máte akékoľvek ťažkosti s dýchaním, ihneď kontaktujte svojho lekára.

Porucha funkcie pečene
Pred začiatkom liečby Irinotecanom Mylan a pred každým ďalším liečebným
cyklom je potrebné skontrolovať funkciu pečene (krvnými testami).

Ak máte jeden alebo viacero z uvedených príznakov potom, ako Vás prepustili
z nemocnice domov, ihneď kontaktujte svojho lekára alebo nemocničné
oddelenie, ktoré dohliada na liečbu Irinotecanom Mylan.

- Porucha funkcie obličiek
Keďže tento liek nebol testovaný u pacientov s poruchou funkcie obličiek,
prosím, poraďte sa s Vaším lekárom, ak máte akékoľvek problémy
s funkciou obličiek.


Dôležité informácie o niektorých zložkách Irinotecanu Mylan
Irinotecan Mylan obsahuje sorbitol. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate
niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára predtým, ako začnete používať
tento liek.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi. To platí i pre rastlinné prípravky, silné
vitamíny a minerály.

Niektoré lieky môžu ovplyvňovať účinky Irinotecanu Mylan, napr. ketokonazol
(na liečbu plesňových infekcií), rifampicín (na liečbu tuberkulózy)
a niektoré lieky na liečbu epilepsie (karbamazepín, fenobarbital
a fenytoín).
Rastlinný prípravok s obsahom ľubovníka bodkovaného /(Hypericum/
/perforatum)/ sa nemá užívať súbežne s Irinotecan Mylan a ani medzi
liečebnými cyklami, keďže môže znižovať účinok irinotekanu.
Ak máte podstúpiť operáciu, prosím, oznámte svojmu lekárovi alebo
anestéziológovi, že užívate tento liek, keďže môže ovplyvniť účinok
niektorých liekov používaných počas operačných zákrokov.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo
Irinotecan Mylan nesmiete používať, ak ste tehotná.
Ženy v reprodukčnom veku sa majú vyhnúť otehotneniu. Muži i ženy musia
používať účinnú antikoncepciu (spôsob na zabránenie počatia) počas
liečby a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby Irinotecanom Mylan.
Okrem toho, ak otehotniete, myslíte si, že by ste mohli byť tehotná
alebo by ste mohli otehotnieť počas tohto obdobia, ihneď musíte
informovať svojho lekára.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Dojčenie
Nie je známe, či sa Irinotecan Mylan vylučuje do materského mlieka.
Z toho dôvodu nesmiete dojčiť, pokiaľ ste liečená Irinotecanom Mylan.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Tento liek Vám môže spôsobiť pocit závratov alebo poruchy videnia
v priebehu 24 hodín po podaní lieku.
Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, neveďte vozidlo ani neobsluhujte
žiadne nástroje alebo stroje.


3. AKO POUŽÍVAŤ Irinotecan Mylan

IRINOTECAN MYLAN JE URČENÝ LEN PRE DOSPELÝCH.

Dávkovanie

Irinotecan Mylan sa má používať len na oddeleniach špecializovaných na
protinádorovú liečbu a má sa podávať pod dohľadom lekára
špecializovaného na protinádorovú liečbu.

Dávka závisí od plochy Vášho telesného povrchu (vypočítaná v m2 na základe
Vašej výšky a hmotnosti), od Vášho veku a Vášho zdravotného stavu.
Rovnako závisí od iných liekov, ktoré sa používajú na Vašu liečbu
karcinómu. Dávka, ktorú dostanete, bude závisieť i od výsledkov krvných
testov, a od toho, či sa u Vás predtým pri liečbe irinotekanom vyskytli
vedľajšie účinky.

Pri monoterapii (u pacientov s predchádzajúcou liečbou): odporúčaná dávka
irinotekanu je 350 mg/m2 podávaná vo forme intravenóznej
(vnútrožilovej) infúzie po dobu 30-90 minút každé 3 týždne.

Pri kombinovanej liečbe (u pacientov bez predchádzajúcej liečby):
bezpečnosť a účinnosť irinotekanu v kombinácii s 5-fluorouracilom (5FU)
a kyselinou folínovou (FA) sa hodnotila v nasledovnej schéme:
irinotekan plus 5FU/FA s dávkovaním každé 2 týždne.
Odporúčaná dávka irinotekanu je 180 mg/m2 podávaná jedenkrát každé 2 týždne
vo forme intravenóznej infúzie po dobu 30-90 minút, po ktorej nasleduje
infúzia kyseliny folínovej a 5-fluorouracilu.

Ak máte pocit, že účinok Irinotecanu Mylan je príliš silný alebo príliš
slabý, poraďte sa s Vaším lekárom alebo lekárnikom. Toto dávkovanie Vám
Váš lekár môže upraviť na základe Vášho stavu a vedľajších účinkov,
ktoré sa u Vás môžu vyskytnúť.

Spôsob a cesta podania
Roztok Irinotecanu Mylan Vám bude podaný pomalou injekciou do žily po dobu
30-90 minút. Bude podaný infúziou do periférnej alebo centrálnej žily.

Ak Irinotecan Mylan dostávate v kombinácii s cetuximabom, Irinotecan Mylan
sa nesmie podať skôr, ako 1 hodinu po ukončení podávania cetuximabu.

Frekvencia podávania
V závislosti od toho, či Irinotecan Mylan dostávate v monoterapii (samotný)
alebo v kombinácii s inými protinádorovými liekmi, sa odporúčajú
odlišné terapeutické režimy: jedenkrát týždenne, každé 2 týždne alebo
každé 3 týždne. Váš lekár Vám stanoví primeraný terapeutický režim.

Trvanie liečby
Dĺžku liečby určí Váš lekár. Liečba Irinotecanom Mylan má pokračovať až do
objektívnej progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej (neprijateľnej)
toxicity.

Ak Vám je podané viac Irinotecanu Mylan, ako má
Keďže tento liek Vám bude podaný v nemocnici, je nepravdepododobné, že Vám
bude podaná príliš malá alebo príliš veľká dávka lieku, avšak povedzte
Vášmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak máte akékoľvek obavy.
V prípade predávkovania musí Váš lekár ukončiť liečbu a zabezpečiť vhodný
spôsob sledovania ako i liečbu možných príznakov. Ak máte akékoľvek
obavy, ihneď sa poraďte s Vaším lekárom alebo lekárnikom.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Irinotecan Mylan môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Ak Irinotecan Mylan dostávate v kombinácii s cetuximabom, niektoré
vedľajšie účinky, ktoré sa u Vás môžu vyskytnúť, môžu súvisieť s touto
kombináciou. Takéto vedľajšie účinky môžu zahŕňať vyrážku podobnú akné.
Preto si, prosím, určite prečítajte i písomnú informáciu pre
používateľov lieku, ktorý obsahuje liečivo cetuximab.

Ak Irinotecan Mylan dostávate v kombinácii s bevacizumabom, určite si
prečítajte i písomnú informáciu pre používateľov lieku, ktorý obsahuje
liečivo bevacizumab.

/Veľmi časté vedľajšie účinky (viac ako u 1 z 10 pacientov):/
8. Poruchy krvi: neutropénia (znížený počet niektorých bielych krviniek),
trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek), anémia.
9. Neskorá hnačka.
10. Nevoľnosť (nauzea), vracanie.
11. Vypadávanie vlasov (vlasy narastú opäť po ukončení liečby).
12. Pri kombinovanej liečbe prechodné sérové hladiny niektorých enzýmov
(SGPT, SGOT, alkalická fosfatáza) alebo bilirubínu.

/Časté vedľajšie účinky (menej ako u 1 z 10, ale viac ako u 1 zo 100/
/pacientov):/
13. Akútny cholinergný syndróm: hlavné príznaky sú definované ako včasná
hnačka a rôzne iné príznaky, ako je bolesť brucha; červené, bolestivé,
svrbivé alebo slziace oči (konjunktivitída – zápal spojoviek); nádcha
(rinitída); nízky krvný tlak; rozšírenie krvných ciev; potenie,
zimnica; pocit všeobecného nepohodlia a choroby; závraty; poruchy
zraku, kontrakcia (zúženie) zreničiek; slzenie očí a zvýšené slinenie,
vyskytujúce sa počas alebo v priebehu prvých 24 hodín po podaní infúzie
Irinotecanu Mylan.
14. Horúčka, infekcie.
15. Horúčka spojená so závažným poklesom počtu niektorých bielych krviniek.
16. Dehydratácia, často spojená s hnačkou a/alebo vracaním.
17. Zápcha.
18. Únava.
19. Zvýšené hladiny niektorých pečeňových enzýmov a kreatinínu v krvi.

/Menej časté vedľajšie účinky (menej ako u 1 zo 100, ale viac ako u 1/
/z 1 000 pacientov):/
20. Alergické reakcie.
21. Mierne kožné reakcie; mierne reakcie v mieste podania infúzie.
22. Včasné účinky, ako sú problémy s dýchaním.
23. Choroba pľúc (intersticiálna choroba pľúc).
24. Upchatie čriev.
25. Bolesť brucha a zápal, spôsobujúce hnačku (stav známy ako
pseudomembranózna kolitída).
26. U pacientov s epizódami dehydratácie spojenými s hnačkou a/alebo
vracaním alebo sepsou (infekcia krvi) sa pozorovali zriedkavé prípady
zlyhania obličiek, nízkeho krvného tlaku alebo srdcovo-obehového
zlyhania.

/Zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako u 1 z 1 000, ale viac ako u 1/
/z 10 000 pacientov):/
27. Závažné alergické reakcie (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie). Ak sa
u Vás vyskytnú, ihneď informujte svojho lekára.
28. Včasné účinky, ako sú svalové kontrakcie alebo kŕče a znížená citlivosť
(parestézia).
29. Krvácanie v žalúdočnočrevnom trakte a zápal hrubého čreva, vrátane
slepého čreva.
30. Perforácia (prederavenie) čreva; anorexia (nechutenstvo); bolesť
brucha; zápal sliznice.
31. Zápal pankreasu (podžalúdkovej žľazy).
32. Zvýšený krvný tlak počas a po podaní.
33. Znížené hladiny draslíka a sodíka v krvi, väčšinou súvisiace s hnačkou
a vracaním.

/Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako u 1 z 10 000 pacientov):/
34. Prechodné poruchy reči.
35. Zvýšenie hladiny niektorých tráviacich enzýmov, ktoré štiepia cukry
a tuky.

/Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak/
/spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej/
/informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo/
/lekárnikovi./


5. AKO UCHOVÁVAŤ Irinotecan Mylan

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C, v pôvodnom obale.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď. Ak sa
nepoužije ihneď, čas a podmienky uchovávania pred použitím nemajú byť
dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie
neuskutočnilo za aseptických podmienok.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neuchovávajte v mrazničke.

Nepoužívajte Irinotecan Mylan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli a na štítku injekčnej liekovky po skratke EXP. Dátum expirácie
sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nepoužívajte Irinotecan Mylan, ak spozorujete akékoľvek čiastočky
v roztoku.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.





6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Irinotecan Mylan obsahuje
- Liečivo je trihydrát irinotekániumchloridu.
Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 34,66 mg irinotekanu.
Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 86,65 mg irinotekanu.
Každá 15 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 259,95 mg irinotekanu.
Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 433,25 mg irinotekanu.

Jeden mililiter (ml) infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekanu.

- Ďalšie zložky sú sorbitol (E 420), kyselina mliečna, hydroxid sodný
(na úpravu pH), voda na injekciu.

Ako vyzerá Irinotecan Mylan a obsah balenia
Tento liek je vo forme infúzneho koncentrátu. Je to číry roztok.

Injekčné liekovky (z oranžovožltého skla typu I) s obsahom 2 ml alebo 5 ml
alebo 15 ml alebo 25 ml roztoku s chlorobutylovou gumovou zátkou a
uzáverom (typu „flip off”).
Veľkosť balenia po 1, 5, 10 alebo 20 injekčných liekoviek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko

Výrobca
GP Pharm
Polígon Industrial Els Vinyets-Els Fogars, 08777 Sant Quintí de Mediona,
Barcelona, Španielsko
Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko
VIANEX S.A.
Plant C, 16th Km. Marathonos Ave., 15351 Pallini Attiki, Athens, Grécko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 11/2010.


<---------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------------->
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Zaobchádzanie s Irinotecanom Mylan
Tak ako aj pri iných antineoplastických látkach, príprava a zaobchádzanie
s Irinotecanom Mylan si vyžaduje opatrnosť. Je potrebné používať okuliare,
masku a rukavice.
Ak by sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Mylan dostal do kontaktu
s kožou, je potrebné ju ihneď a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak by sa
roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Mylan dostal do kontaktu so
sliznicou, je potrebné ju ihneď umyť vodou.

Dávkovanie
Pre informácie o dávkovaní pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku.


Príprava na podanie intravenóznej infúzie
Tak ako pri všetkých ostatných liekoch na injekčné podanie, infúzny roztok
Irinotecanu Mylan sa musí pripraviť asepticky.
Ak sa v injekčnej liekovke alebo po nariedení spozoruje akákoľvek
zrazenina, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre
cytotoxické látky.
Nepoužívajte Irinotecan Mylan, ak spozorujete akékoľvek viditeľné známky
poškodenia.

Za aseptických podmienok natiahnite požadovaný objem roztoku Irinotecanu
Mylan z injekčnej liekovky (liekoviek) vhodnou injekčnou striekačkou. Potom
vstreknite roztok Irinotecanu Mylan do infúzneho vaku alebo infúznej fľaše,
ktorá obsahuje 100 až 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) alebo
5% roztoku glukózy (50 mg/ml), aby sa získala koncentrácia 4,62 mg/ml až
0,81 mg/ml.
Podávajte intravenóznou infúziou.

Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s
inými liekmi.

Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale.

Infúzny roztok:
Po zriedení s 0,9% (9 mg/ml) roztokom chloridu sodného alebo 5% (50 mg/ml)
roztokom glukózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní
počas 24 hodín pri teplote 2(C až 8°C a pri teplote 25°C, chránený pred
svetlom. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď.
Ak sa nepoužije ihneď, počas používania sú čas a podmienky uchovávania
pred použitím zodpovednosťou používateľa a normálne by nemali byť dlhšie
ako 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Likvidácia
Zvyšky lieku ako aj všetky pomôcky použité pri riedení a podaní lieku sa
musia zlikvidovať v súlade so štandardnými operačnými postupmi
zdravotníckeho zariadenia týkajúcimi sa manipulácie s cytotoxickými látkami
a v súlade s národnými požiadavkami na likvidáciu nebezpečného odpadu.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2010/00010-
Z1B


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Mylan 20 mg/ml
Infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 34,66 mg irinotekanu.
Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 86,65 mg irinotekanu.
Každá 15 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 259,95 mg irinotekanu.
Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 433,25 mg irinotekanu.

Jeden mililiter (ml) infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg trihydrátu
irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg irinotekanu.

Pomocná látka: sorbitol.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.
Číry roztok.
pH infúzneho koncentrátu je v rozmedzí 3,0 až 4,0 a osmolarita je v
rozmedzí 265 až 320 mosmol/l.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan Mylan je indikovaný na liečbu pacientov s pokročilým
kolorektálnym karcinómom:
. v kombinácii s 5-fluorouracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez
predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia,
. v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim
obsahujúci 5-fluorouracil.

Irinotecan Mylan v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom s expresiou receptora
epidermálneho rastového faktoru (EGFR – epidermal growth factor receptor)
po zlyhaní cytotoxickej liečby obsahujúcej irinotekan.

Irinotecan Mylan v kombinácii s 5-fluorouracilom, kyselinou folínovou
a bevacizumabom je indikovaný na liečbu prvej línie u pacientov s
metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Infúzny roztok Irinotecan Mylan sa má podávať infúziou
do periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčané dávkovanie:

Pri monoterapii (pre pacientov s predchádzajúcou liečbou):
Odporúčané dávkovanie Irinotecanu Mylan je 350 mg/m2 podávaných vo forme
intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút každé tri týždne (pozri časť
6.6 a časť 4.4).

Pri kombinovanej liečbe (pre pacientov bez predchádzajúcej liečby):
Bezpečnosť a účinnosť Irinotecanu Mylan v kombinácii s 5-fluorouracilom
(5FU) a kyselinou folínovou (FA) sa hodnotila v nasledujúcej schéme (pozri
časť 5.1):

. Irinotecan Mylan plus 5FU/FA s dávkovacím režimom každé 2 týždne
Odporúčaná dávka Irinotecanu Mylan je 180 mg/m2 podávaných raz za 2 týždne
vo forme intravenóznej infúzie trvajúcej 30 až 90 minút, po ktorej
nasleduje infúzia kyseliny folínovej a 5-fluorouracilu.

Pre dávkovanie a spôsob podávania súbežne podávaného cetuximabu pozri Súhrn
charakteristických vlastností tohto lieku.
Zvyčajne sa používa rovnaká dávka irinotekanu, aká bola podaná v posledných
cykloch predchádzajúceho režimu obsahujúceho irinotekan. Irinotekan sa
nesmie podávať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Pre dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu pozri Súhrn
charakteristických vlastností lieku obsahujúceho bevacizumab.

Úpravy dávkovania:

Irinotecan Mylan sa má podávať až po primeranom ústupe všetkých nežiaducich
účinkov na stupeň 0 alebo 1 podľa kritérií NCI-CTC (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ústupe hnačky súvisiacej s
liečbou.
Na začiatku ďalšej infúzie v liečebnom režime sa má dávka Irinotecanu
Mylan, prípadne aj 5FU, znížiť podľa najhoršieho stupňa závažnosti
nežiaducich účinkov pozorovaných počas predchádzajúcej infúzie. Liečba sa
má odložiť o 1 až 2 týždne, aby mohlo dôjsť k ústupu nežiaducich udalostí
súvisiacich s liečbou.

Pri nasledujúcich nežiaducich účinkoch je potrebné znížiť dávku Irinotecanu
Mylan a/alebo 5FU o 15 až 20%:
. hematologická toxicita [neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia
(neutropénia 3.-4. stupňa a horúčka 2.-4. stupňa), trombocytopénia a
leukopénia (4. stupňa)],
. nehematologická toxicita (3.-4. stupňa).

Odporúčania pre úpravy dávok cetuximabu, keď sa podáva v kombinácii
s irinotekanom, sa musia dodržiavať podľa Súhrnu charakteristických
vlastností tohto lieku.

Pre úpravy dávok bevacizumabu, keď sa podáva v kombinácii s
irinotekanom/5FU/FA, pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku
obsahujúceho bevacizumab.

Trvanie liečby:

Liečba Irinotecanom Mylan má pokračovať až do objektívnej progresie
ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity.

Osobitné populácie:

Pacienti s poruchou funkcie pečene: Pri monoterapii: U pacientov
s výkonnostným stavom ( 2 sa má začiatočná dávka Irinotecanu Mylan určiť na
základe krvných hladín bilirubínu [až do 3-násobku hornej hranice normy
(ULN)]. U týchto pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom
väčším ako 50% je klírens irinotekanu znížený (pozri časť 5.2), a preto je
riziko hematotoxicity zvýšené. U tejto skupiny pacientov sa má preto každý
týždeň sledovať kompletný krvný obraz.

. U pacientov s bilirubínom až do 1,5-násobku hornej hranice normy (ULN) je
odporúčané dávkovanie Irinotecanu Mylan 350 mg/m2,
. U pacientov s bilirubínom v rozsahu 1,5 až 3-násobku ULN je odporúčané
dávkovanie Irinotecanu Mylan 200 mg/m2,
. Pacienti s bilirubínom nad 3-násobok ULN nemajú byť liečení Irinotecanom
Mylan (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

K dispozícii nie sú žiadne údaje o kombinovanej liečbe Irinotecanom Mylan u
pacientov s poruchou funkcie pečene.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: Použitie Irinotecanu Mylan
u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa neodporúča, pretože štúdie
u tejto skupiny pacientov sa neuskutočnili. (Pozri časť 4.4 a časť 5.2).

Starší pacienti: U starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické
farmakokinetické štúdie. Vzhľadom k vyššej frekvencii výskytu znížených
biologických funkcií sa však u tejto skupiny pacientov má dávka zvoliť
opatrne. U tejto skupiny pacientov je potrebné intenzívnejšie sledovanie
(pozri časť 4.4).

Deti: Irinotecan Mylan sa nemá používať u detí.

Spôsob podávania:

Irinotecan Mylan je cytotoxický, pre informácie týkajúce sa riedenia
a špeciálnych opatrení na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom pozri
časť 6.6.

Irinotecan Mylan sa nemá podávať vo forme intravenózneho bolusu alebo
intravenóznej infúzie trvajúcej menej ako 30 minút alebo dlhšie ako
90 minút.


4.3 Kontraindikácie

. Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo črevná obštrukcia (pozri časť
4.4).
. Závažná precitlivenosť na trihydrát irinotekániumchloridu alebo na
niektorú z pomocných látok Irinotecanu Mylan v anamnéze.
. Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6 a časť 4.4).
. Hladina bilirubínu > 3-násobok hornej hranice normy (pozri časť 4.4).
. Závažná porucha kostnej drene.
. Výkonnostný stav > 2 podľa klasifikácie WHO.
. Súbežné podávanie s ľubovníkom bodkovaným /(Hypericum perforatum)/ (pozri
časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu sú uvedené v Súhrne
charakteristických vlastností týchto liekov.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Použitie Irinotecanu Mylan sa má obmedziť len na oddelenia špecializované
na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom
lekára kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie.

Vzhľadom na charakter a incidenciu nežiaducich udalostí sa Irinotecan Mylan
bude predpisovať len v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaných
prínosov oproti možným terapeutickým rizikám:
. u pacientov, u ktorých je prítomný rizikový faktor, najmä u pacientov
s výkonnostným stavom = 2 podľa klasifikácie WHO.
. v niekoľkých zriedkavých prípadoch, kedy sa dá predpokladať, že pacient
nebude schopný dodržiavať odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich
účinkov (potreba okamžitej a dlhodobej protihnačkovej liečby kombinovaná
s vysokým príjmom tekutín pri nástupe neskorej hnačky). U týchto
pacientov sa odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa Irinotecan Mylan používa v monoterapii, zvyčajne sa predpisuje
v dávkovacej schéme každé 3 týždne. U pacientov, u ktorých môže byť
potrebné prísnejšie sledovanie, alebo u pacientov s mimoriadnym rizikom
závažnej neutropénie sa však môže zvážiť týždňový dávkovací režim (pozri
časť 5).

Neskorá hnačka

Pacienti majú byť poučení o riziku neskorej hnačky, ktorá sa vyskytuje po
viac ako 24 hodinách po podaní Irinotecanu Mylan a potom kedykoľvek pred
nasledujúcim cyklom. Pri monoterapii bol stredný čas nástupu prvej
hnačkovitej stolice 5. deň po podaní infúzie Irinotecanu Mylan. Pacienti
majú urýchlene informovať svojho lekára o jej výskyte a ten má ihneď začať
príslušnú liečbu.
Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú pacienti po predchádzajúcej
rádioterapii brušnej/panvovej oblasti, pacienti s východiskovou
hyperleukocytózou, pacienti s výkonnostným stavom ( 2 a ženy.
Pri nesprávnej liečbe môže byť hnačka život ohrozujúca, obzvlášť ak je
pacient súčasne neutropenický.

Akonáhle sa vyskytne prvá hnačkovitá stolica, pacient má začať piť veľké
objemy nápojov obsahujúcich elektrolyty a okamžite sa musí začať primeraná
protihnačková liečba. Túto protihnačkovú liečbu predpíše oddelenie, na
ktorom sa Irinotecan Mylan podával. Po prepustení z nemocnice si má pacient
vyzdvihnúť predpísané lieky, aby mohol liečiť hnačku v momente, keď sa
objaví. Navyše pacienti musia informovať svojho lekára alebo oddelenie, kde
im bol podaný Irinotecan Mylan, keď/ak sa hnačka objaví.

V súčasnosti odporúčaná protihnačková liečba pozostáva z vysokých dávok
loperamidu (prvá dávka 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má
pokračovať ešte 12 hodín po poslednej hnačkovitej stolici a nemá sa
upravovať. Loperamid v týchto dávkach sa v žiadnom prípade nemá podávať
dlhšie ako 48 nasledujúcich hodín z dôvodu rizika vzniku paralytického
ilea, ani kratšie ako 12 hodín.
Ak je hnačka spojená so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov
( 500 buniek/mm3), okrem protihnačkovej liečby sa má podať profylaktické
širokospektrálne antibiotikum,.

Okrem antibiotickej liečby sa na zvládnutie hnačky v nasledujúcich
prípadoch odporúča hospitalizácia:
- Hnačka spojená s horúčkou,
- Závažná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu)
- Hnačka pretrvávajúca aj po 48 hodinách od začatia liečby vysokými dávkami
loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, dokonca ani u pacientov, ktorí
mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

U pacientov, ktorí mali závažnú hnačku, sa v nasledujúcich cykloch odporúča
zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby Irinotecanom Mylan sa odporúča monitorovanie kompletného
krvného obrazu každý týždeň. Pacienti majú byť poučení o riziku neutropénie
a závažnosti horúčky. Febrilná neutropénia (teplota > 38°C a počet
neutrofilov ( 1 000 buniek/mm3) sa má neodkladne liečiť v nemocnici
intravenóznym podávaním širokospektrálnych antibiotík.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli závažné hematologické príhody, sa
pri nasledujúcom podaní odporúča zníženie dávky (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou hnačkou existuje zvýšené riziko infekcií a
hematologickej toxicity. U pacientov so závažnou hnačkou sa má urobiť
kompletný krvný obraz.

Porucha funkcie pečene

Pred začatím liečby a pred každým cyklom je potrebné urobiť funkčné testy
pečene.
U pacientov s hladinou bilirubínu v rozmedzí od 1,5 do 3-násobku hornej
hranice normy (ULN) sa má každý týždeň sledovať kompletný krvný obraz
vzhľadom na zníženie klírensu irinotekanu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené
riziko hematotoxocity u tejto populácie. Pacientom s hladinou bilirubínu
( 3-násobok ULN sa irinotekan nemá podávať (pozri časť 4.3).

Nauzea a vracanie

Pred každou liečbou Irinotecanom Mylan sa odporúča profylaktická liečba
antiemetikami. Nauzea a vracanie sa zaznamenali často. Pacientov s vracaním
spojeným s neskorou hnačkou je z dôvodu liečby potrebné čo najskôr
hospitalizovať.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a
rôzne ďalšie príznaky, ako je potenie, abdominálne kŕče, slzenie, mióza a
slinenie), má sa podať sulfát atropínu (0,25 mg subkutánne), pokiaľ nie je
klinicky kontraindikovaný (pozri časť 4.8). Opatrnosť je potrebná u
pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa pozoroval akútny a závažný
cholinergný syndróm, sa odporúča profylaktické podanie sulfátu atropínu
s ďalšími dávkami Irinotecanu Mylan.

Respiračné poruchy

Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa ako pľúcne infiltráty je menej
častá počas liečby irinotekanom. Intersticiálna choroba pľúc môže byť
smrteľná. Rizikové faktory pravdepodobne súvisiace s rozvojom
intersticiálnej choroby pľúc zahŕňajú použitie pneumotoxických liekov,
radiačnej liečby a faktorov stimulujúcich rast kolónií (CSF). U
pacientov s rizikovými faktormi je pred a počas liečby irinotekanom
potrebné starostlivo sledovať respiračné príznaky.

Starší pacienti

Vzhľadom k zvýšenej frekvencii znížených biologických funkcií, najmä
funkcie pečene, u starších pacientov sa má dávka Irinotecanu Mylan u tejto
populácie stanoviť obozretne (pozri časť 4.2).

Pacienti s črevnou obštrukciou

Pacienti sa nesmú liečiť Irinotecanom Mylan, až do vyriešenia obštrukcie
čriev (pozri časť 4.3).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Štúdie u tejto populácie sa neuskutočnili. (pozri časť 4.2 a časť 5.2).

Iné

Keďže tento liek obsahuje sorbitol (pozri časť 2), je nevhodný pri dedičnej
intolerancii fruktózy. Zriedkavé prípady renálnej insuficiencie, hypotenzia
alebo obehové zlyhanie sa pozorovali u pacientov s epizódami dehydratácie
v spojení s hnačkou a/alebo vracaním alebo so sepsou.

Súbežné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol)
alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín,
ľubovník bodkovaný) CYP 3A4 môže pozmeniť metabolizmus irinotekanu a treba
sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

V priebehu liečby a minimálne 3 mesiace po ukončení liečby sa musia
používať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).


4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakcie medzi irinotekanom a neuromuskulárnymi
blokátormi. Keďže Irinotecan Mylan má anticholínesterázovú aktivitu, lieky
s anticholínesterázovou aktivitou môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu
vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu vyvolanú
nedepolarizujúcimi liečivami.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súbežné podávanie antikonvulzív indukujúcich
CYP 3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) vedie k zníženej
expozícii irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženým
farmakodynamickým účinkom. Účinky týchto antikonvulzív sa prejavili
poklesom AUC SN-38 a SN-38G o 50% alebo viac. Okrem indukcie enzýmov
cytochrómu P450 3A môže zvýšená glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia
zohrávať úlohu v znižovaní expozície irinotekanu a jeho metabolitov.
Štúdia preukázala, že súbežné podávanie ketokonazolu spôsobilo pokles AUC
APC o 87% a zvýšenie AUC SN-38 o 109% v porovnaní so samostatne podávaným
irinotekanom.
U pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky známe ako inhibítory (napr.
ketokonazol) alebo induktory (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital
alebo fenytoín) liekového metabolizmu sprostredkovaného cytochrómom P450
3A4, je potrebná opatrnosť. Súbežné podávanie irinotekanu
s inhibítorom/induktorom tejto metabolickej dráhy môže ovplyvňovať
metabolizmus irinotekanu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).
V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), v ktorej sa irinotekan v dávke
350 mg/m2 podával súbežne s ľubovníkom bodkovaným /(Hypericum/
/perforatum)/ v dávke 900 mg, sa pozoroval 42%-ný pokles plazmatických
koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekanu SN-38.
Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38. V dôsledku toho sa
ľubovník bodkovaný nemá podávať s irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie 5-fluorouracilu/kyseliny folínovej v kombinovanom režime
nemení farmakokinetiku irinotekanu.

Neexistuje dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekanu podobné u pacientov
užívajúcich irinotekan/5FU/FA samostatne a v kombinácii s bevacizumabom.
Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli analyzované v
podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každom liečebnom ramene).
Koncentrácie SN-38 boli priemerne o 33% vyššie u pacientov užívajúcich
irinotekan/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní so samostatným
podaním irinotekan/5FU/FA. Vzhľadom na vyššiu interindividuálnu variabilitu
a limitovanú vzorku pacientov nie je isté, či pozorované zvýšenie hladín SN-
38 bolo spôsobené bevacizumabom. Zaznamenalo sa malé zvýšenie výskytu
nežiaducich účinkov hnačky a leukopénie. U pacientov užívajúcich
irinotekan/5FU/FA v kombinácii s bevacizumabom sa hlásilo viac znížení
dávky irinotekanu.

Pacientom, u ktorých sa rozvinula závažná hnačka, leukopénia alebo
neutropénia pri kombinácii bevacizumabu a irinotekanu, sa má dávka
irinotekanu upraviť tak, ako je uvedené v časti 4.2.


4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití Irinotecanu Mylan u gravidných
žien.
Preukázalo sa, že irinotekan je u králikov a potkanov embryotoxický,
fetotoxický a teratogénny. Preto sa Irinotecan Mylan nesmie používať počas
gravidity (pozri časť 4.3 a časť 4.4).

Ženy v reprodukčnom veku užívajúce Irinotecan Mylan majú byť poučené, aby
sa vyhli otehotneniu a aby okamžite informovali ošetrujúceho lekára, ak
otehotnejú (pozri časť 4.3 a časť 4.4).
Ženy v reprodukčnom veku a takisto mužskí pacienti musia používať
antikoncepciu počas liečby a ešte aspoň tri mesiace po ukončení liečby.

U dojčiacich potkanov sa v mlieku zistil 14C-irinotekan. Nie je známe, či
sa irinotekan vylučuje do materského mlieka u ľudí. Vzhľadom na možnosť
výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí sa preto dojčenie počas
trvania liečby Irinotecanom Mylan musí prerušiť (pozri časť 4.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možné závraty alebo poruchy zraku, ktoré sa
môžu objaviť v priebehu 24 hodín po podaní Irinotecanu Mylan a poučiť, aby
neviedli vozidlo ani neobsluhovali stroje, ak sa tieto príznaky vyskytnú.


4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekan.
Neexistuje žiaden dôkaz, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo naopak. Pri kombinácii s cetuximabom ďalšie hlásené
nežiaduce účinky boli tie, ktoré sú očakávané pri liečbe cetuximabom (ako
je akneiformná vyrážka 88%). Preto si tiež prečítajte Súhrn
charakteristických vlastností cetuximabu.
Informácie o nežiaducich reakciách pri kombinácii s bevacizumabom sú
uvedené v Súhrne charakteristických vlastností bevacizumabu.

Nasledujúce nežiaduce reakcie, ktoré sú považované ako možno alebo
pravdepodobne súvisiace s podávaním Irinotecanu Mylan, sa zaznamenali
u 765 pacientov pri odporúčanej dávke 350 mg/m2 v monoterapii
a u 145 pacientov liečených irinotekanom v kombinovanej liečbe s 5FU/FA
s dávkovacím režimom každé 2 týždne v odporúčanej dávke 180 mg/m2.

Odhad frekvencie: Veľmi časté (( 1/10); Časté (( 1/100 až < 1/10); Menej
časté (( 1/1 000 až < 1/100); Zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1 000); Veľmi
zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

PORUCHY GASTROINTESTINÁLNEHO TRAKTU

/Neskorá hnačka/
Hnačka (vyskytujúca sa po viac ako 24 hodinách po podaní) je toxicita
limitujúca dávku Irinotecanu Mylan.



Pri monoterapii:
Veľmi časté: Závažná hnačka bola pozorovaná u 20% pacientov, ktorí
dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa
závažná hnačka vyskytla u 14%. Stredný čas nástupu prvej hnačkovitej
stolice bol 5. deň po infúzii Irinotecanu Mylan.
Pri kombinovanej liečbe:
Veľmi časté: Závažná hnačka bola pozorovaná u 13,1% pacientov, ktorí
dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov sa
závažná hnačka vyskytla u 3,9%.

Menej časté: Zaznamenali sa prípady pseudomembranóznej kolitídy, jedna z
nich sa dokázala bakteriologicky /(Clostridium difficile)/.

/Nauzea a vracanie/
Pri monoterapii:
Veľmi časté: Nauzea a vracanie boli závažného charakteru približne u 10%
pacientov liečených antiemetikami.
Pri kombinovanej liečbe:
Časté: Pozorovala sa nižšia incidencia závažnej nauzey a vracania (nauzea u
2,1% pacientov a vracanie u 2,8% pacientov).

/Dehydratácia/
Časté: Boli hlásené epizódy dehydratácie často spojené s hnačkou a/alebo
vracaním.

Menej časté: U pacientov s epizódami dehydratácie spojenými s hnačkou
a/alebo vracaním sa pozorovali prípady renálnej insuficiencie, hypotenzie
alebo kardiocirkulačného zlyhania.

/Ostatné poruchy gastrointestinálneho traktu/
Časté: Pozorovala sa zápcha spôsobená irinotekanom a/alebo loperamidom:
. pri monoterapii: u menej ako 10% pacientov
. pri kombinovanej liečbe: u 3,4% pacientov.

Menej časté: Intestinálna obštrukcia, ileus alebo gastrointestinálne
krvácanie.
Zriedkavé: Kolitída, vrátane tyfilitídy, ischemická a ulcerózna kolitída a
intestinálna perforácia. S liečbou irinotekanom súviseli prípady
symptomatickej alebo asymptomatickej pankreatitídy. Ďalšie mierne účinky
zahŕňajú anorexiu, abdominálna bolesť a mukozitídu.

PORUCHY KRVI A LYMFATICKÉHO SYSTÉMU

Neutropénia je toxický účinok limitujúci dávku. Neutropénia bola
reverzibilná a nekumulatívna; stredná doba na dosiahnutie maximálneho
poklesu bola 8 dní, bez ohľadu na to, či išlo o monoterapiu alebo
kombinovanú liečbu.

Pri monoterapii:
Veľmi časté: Neutropénia bola pozorovaná u 78,7% pacientov a u 22,6%
pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3).
Z hodnotiteľných cyklov u 18% počet neutrofilov klesol pod
1 000 buniek/mm3, vrátane 7,6% s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3. Úplná
úprava sa zvyčajne dosiahla do 22. dňa.
Anémia bola hlásená približne u 58,7% pacientov (8% s hemoglobínom < 80 g/l
a 0,9% s hemoglobínom < 65 g/l).

Časté: Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 6,2% pacientov a
u 1,7% cyklov. Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 10,3% pacientov
(2,5% cyklov) a približne u 5,3% pacientov (1,1% cyklov) boli spojené
so závažnou neutropéniou a v dvoch prípadoch viedli k úmrtiu.

Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná u 7,4% pacientov
a u 1,8% cyklov, pričom u 0,9% pacientov a u 0,2% cyklov bol počet krvných
doštičiek ( 50 000 buniek/mm3.
Takmer u všetkých pacientov došlo k úprave do 22. dňa.

Pri kombinovanej liečbe:
Veľmi časté: Neutropénia bola pozorovaná u 82,5% pacientov a u 9,8%
pacientov mala závažný charakter (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3).
Z hodnotiteľných cyklov u 67,3% klesol počet neutrofilov pod
1 000 buniek/mm3, vrátane 2,7% s počtom neutrofilov < 500 buniek/mm3. Úplná
úprava sa zvyčajne dosiahla v priebehu 7-8 dní.
Anémia bola hlásená u 97,2% pacientov (2,1% s hemoglobínom < 80 g/l).
Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná u 32,6% pacientov
a u 21,8% cyklov. Nepozoroval sa žiadny prípad závažnej trombocytopénie
(< 50 000 buniek/mm3).
Zaznamenal sa jeden prípad periférnej trombocytopénie s protidoštičkovými
protilátkami.

Časté: Horúčka so závažnou neutropéniou bola hlásená u 3,4% pacientov a
u 0,9% cyklov.
Infekčné epizódy sa vyskytli približne u 2% pacientov (0,5% cyklov)
a približne u 2,1% pacientov (0,5% cyklov) boli spojené so závažnou
neutropéniou a v jednom prípade viedli k úmrtiu.

INFEKCIE A NÁKAZY

Menej časté: Renálna insuficiencia, hypotenzia alebo kardiocirkulačné
zlyhanie sa pozorovali u pacientov, u ktorých sa vyskytla sepsa.

CELKOVÉ PORUCHY A REAKCIE V MIESTE PODANIA

/Akútny cholinergný syndróm/
Časté: Závažný, prechodný, akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 9%
pacientov liečených v monoterapii a u 1,4% pacientov liečených kombinovanou
liečbou. Hlavné príznaky boli definované ako včasná hnačka a rôzne iné
príznaky, ako sú abdominálna bolesť, konjunktivitída, rinitída, hypotenzia,
vazodilatácia, potenie, zimnica, nevoľnosť, závrat, poruchy videnia, mióza,
slzenie a zvýšené slinenie, vyskytujúce sa počas infúzie alebo v priebehu
prvých 24 hodín po podaní infúzie Irinotecanu Mylan. Tieto príznaky vymiznú
po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Asténia bola závažná u menej ako 10% pacientov liečených monoterapiou
a u 6,2% pacientov liečených kombinovanou liečbou. Kauzálna súvislosť s
irinotekanom sa jednoznačne nepreukázala.
U 12% pacientov liečených monoterapiou a u 6,2% pacientov liečených
kombinovanou liečbou sa vyskytla horúčka bez prítomnosti infekcie a bez
sprievodnej závažnej neutropénie.

Menej časté: Boli hlásené mierne reakcie v mieste podania infúzie, hoci
menej často.

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Zriedkavé: Hypertenzia počas infúzie alebo po jej podaní.

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Menej časté: Intersticiálna choroba pľúc prejavujúca sa vo forme pľúcnych
infiltrátov. Boli hlásené včasné účinky, ako je dyspnoe (pozri časť 4.4).

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Veľmi časté: Reverzibilná alopécia.
Menej časté: Mierne kožné reakcie.

/Poruchy imunitného systému/
Menej časté: Mierne alergické reakcie.
Zriedkavé: Anafylaktické/anafylaktoidné reakcie.

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Zriedkavé: Boli hlásené včasné účinky, ako sú svalové kontrakcie alebo kŕče
a parestézia.

LABORATÓRNE A FUNKČNÉ VYšETRENIA

Veľmi časté: Pri kombinovanej liečbe boli pozorované prechodné sérové
hladiny (1. a 2. stupňa), buď SGPT (u 15% pacientov), SGOT (u 11%
pacientov), alkalickej fosfatázy (u 11% pacientov) alebo bilirubínu (u 10%
pacientov), bez prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni. Prechodný 3.
stupeň bol pozorovaný u 0% (SGPT), u 0% (SGOT), u 0% (alkalická fosfatáza)
a u 1% (bilirubín) pacientov. 4. stupeň sa nepozoroval.

Časté: Pri monoterapii boli pozorované prechodné a mierne až stredne
závažné zvýšenia sérových hladín transamináz (u 9,2% pacientov), alkalickej
fosfatázy (u 8,1% pacientov) alebo bilirubínu (u 1,8% pacientov), bez
prítomnosti progresívnej metastázy v pečeni.
Prechodné a mierne až stredne závažné zvýšenia sérových hladín kreatinínu
sa pozorovali u 7,3% pacientov.
Zriedkavé: Hypokaliémia a hyponatriémia väčšinou súvisiace s hnačkou a
vracaním.

Veľmi zriedkavé: Zvýšenia amylázy a/alebo lipázy.

PORUCHY NERVOVÉHO SYSTÉMU

Veľmi zriedkavé: Prechodné poruchy reči súvisiace s infúziami Irinotecanu
Mylan.


4.9 Predávkovanie

Zaznamenali sa hlásenia o predávkovaní dávkami až do približne dvojnásobku
odporúčanej terapeutickej dávky, čo môže byť fatálne. Najvýznamnejšími
hlásenými nežiaducimi reakciami boli závažná neutropénia a závažná hnačka.
Neexistuje žiadne známe antidotum pre irinotekan. Je potrebné začať
maximálnu podpornú starostlivosť na zabránenie dehydratácie následkom
hnačky a liečiť akékoľvek infekčné komplikácie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastické látky
ATC kód: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastická
látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I. Vo
väčšine tkanív sa metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, ktorý sa ukázal
byť účinnejší ako irinotekan v purifikovanej topoizomeráze I
a cytotoxickejší ako irinotekan voči niekoľkým myšacím a ľudským kultúram z
nádorových buniek. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom alebo SN-38
indukuje poškodenia na jednotlivých reťazcoch DNA, ktoré blokujú replikáciu
DNA a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že cytotoxická aktivita je
časovo závislá a bola špecifická pre fázu S.
/In vitro/ sa nezistilo, že by irinotekan a SN-38 boli signifikantne
rozpoznávané P-glykoproteínom MDR a vykazujú cytotoxické účinky proti
bunkovým líniám rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Okrem toho má irinotekan široký antitumorózny účinok /in vivo/ proti myšacím
modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického vývodu, MA16/C
adenokarcinóm prsníka, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti
ľudským xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1
adenokarcinóm prsníka, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm žalúdka). Irinotekan je
takisto účinný voči tumorom exprimujúcim P- glykoproteín MDR (vinkristín-
a doxorubicín- rezistentné leukémie P388).
Okrem antitumorózneho účinku irinotekanu, najvýznamnejším farmakologickým
účinkom irinotekanu je inhibícia acetylcholínesterázy.

Klinické údaje

Pri monoterapii:

Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov s
metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním každé 3 týždne,
u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba s 5-FU. Účinnosť irinotekanu sa
hodnotila u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou pri liečbe 5FU pri
vstupe do štúdie.

| |Fázy III |
| |IRINOTEKAN versus podporná |IRINOTEKAN versus 5FU |
| |liečba | |
| |IRINOTEKAN|Podporn| |IRINOTEKAN|5FU | |
| | |á |hodnoty| | |hodnoty|
| | |liečba |p | |n=129|p |
| |n=183 |n=90 | |n=127 | | |
|Prežívanie | | | | | | |
|bez progresie |NA |NA | |33,5* |26,7 |p=0,03 |
|po 6 mesiacoch| | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|Prežívanie |36,2 |13,8 |p=0,000|44,8 |32,4 |p=0,035|
|po 12 mesiacoc| | |1 | | |1 |
|h (%) | | | | | | |
|Stredná doba |9,2 |6,5 |p=0,000|10,8 |8,5 |p=0,035|
|prežívania | | |1 | | |1 |
|(mesiace) | | | | | | |


NA - neaplikovateľné
* Štatisticky signifikantný rozdiel

V klinických štúdiách fázy II uskutočnených u 455 pacientov s dávkovaním
každé 3 týždne bolo prežívanie bez progresie po 6 mesiacoch 30% a stredná
doba prežívania bola 9 mesiacov. Stredná doba do progresie bola 18 týždňov.

Okrem toho sa uskutočnili nekomparatívne štúdie fázy II u 304 pacientov
liečených dávkovaním raz týždenne, v dávke 125 mg/m2 podávanej vo forme
intravenóznej infúzie trvajúcej 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich
týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách
bola stredná doba do progresie 17 týždňov a stredná doba prežívania
10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri dávkovaní raz
týždenne u 193 pacientov pri začiatočnej dávke 125 mg/m2, v porovnaní
s dávkovaním každé 3 týždne. Stredná doba do nástupu prvej hnačkovitej
stolice bola 11. deň.

Pri kombinovanej liečbe:

Klinická štúdia fázy III sa uskutočnila u 385 dovtedy neliečených pacientov
s metastatickým kolorektálnym karcinómom s dávkovaním buď každé 2 týždne
(pozri časť 4.2) alebo raz týždenne.
Pri dávkovaní každé 2 týždne sa 1. deň podáva irinotekan v dávke
180 mg/m2 jedenkrát každé 2 týždne, a následne infúzia s kyselinou
folínovou (200 mg/m2 intravenóznou infúziou trvajúcou 2 hodiny) a s 5-
fluorouracilom (400 mg/m2 ako intravenózny bolus, nasledovaný intravenóznou
infúziou 600 mg/m2 trvajúcou 22 hodín). Na 2. deň sa podáva rovnaká dávka
kyseliny folínovej a 5-fluorouracilu v rovnakom dávkovacom režime.
Pri dávkovaní raz týždenne sa podáva irinotekan v dávke 80 mg/m2 a následne
infúzia s kyselinou folínovou (500 mg/m2 intravenóznou infúziou trvajúcou 2
hodiny) a potom s 5-fluorouracilom (2300 mg/m2 intravenóznou infúziou
trvajúcou 24 hodín) po dobu 6 týždňov.
V štúdii s kombinovanou liečbou dvoma rôznymi režimami uvedenými vyššie
bola účinnosť irinotekanu hodnotená u 198 liečených pacientov:

| |Kombinovaný režim|Dávkovanie raz |Dávkovanie každé 2 |
| | |týždenne |týždne |
| |(n=198) |(n=50) |(n=148) |
| |IRINOTEKAN|5FU/FA|IRINOTEKAN |5FU/FA|IRINOTEKAN |5FU/FA|
| |+ 5FU/FA | |+ 5FU/FA | |+ 5FU/FA | |
|Miera odpovede|40,8 |23,1 |51,2 |28,6 |37,5 |21,6 |
|(%) | | | | | | |
|hodnota p |p(0,001 |p=0,045 |p=0,005 |
|Stredná doba |6,7 |4,4 |7,2 |6,5 |6,5 |3,7 |
|do progresie | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p(0,001 |NS |p=0,001 |
|Stredné |9,3 |8,8 |8,9 |6,7 |9,3 |9,5 |
|trvanie | | | | | | |
|odpovede | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |NS |p=0,043 |NS |
|Stredné |8,6 |6,2 |8,3 |6,7 |8,5 |5,6 |
|trvanie | | | | | | |
|odpovede a | | | | | | |
|stabilizácia | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p(0,001 |NS |p=0,003 |
|Stredná doba |5,3 |3,8 |5,4 |5,0 |5,1 |3,0 |
|do zlyhania | | | | | | |
|liečby | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p=0,0014 |NS |p(0,001 |
|Stredná doba |16,8 |14,0 |19,2 |14,1 |15,6 |13,0 |
|prežívania | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|hodnota p |p=0,028 |NS |p=0,041 |


5FU: 5-fluorouracil
FA: kyselina folínová
NS: nie je signifikantné
*: podľa analýz populácií jednotlivých protokolov

Pri dávkovaní raz týždenne bola incidencia závažnej hnačky 44,4% u
pacientov liečených irinotekanom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6% u pacientov
liečených samotným 5FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov
< 500 buniek/mm3) bol 5,8% u pacientov liečených irinotekanom v kombinácii
s 5FU/FA a 2,4% u pacientov liečených samotným 5FU/FA.
Okrem toho stredná doba do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bola
signifikantne dlhšia v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii ako
v skupine liečenej samotným 5FU/FA (p=0,046).
Kvalita života bola v tejto štúdii fázy III hodnotená na základe dotazníka
EORTC QLQ-C30. V skupine liečenej irinotekanom sa vyskytlo definitívne
zhoršenie výkonnostného stavu konštantne neskôr. Vývoj celkového
zdravotného stavu / kvality života (Global Health Status/Quality of Life)
bol o niečo lepší v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii, aj keď nie
signifikantne, čo poukazuje na to, že účinnosť irinotekanu v kombinácii
možno dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinácii s cetuximabom:

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola sledovaná v dvoch
klinických štúdiách. Celkový počet 356 pacientov s metastatickým
kolorektálnym karcinómom s expresiou EGFR, u ktorých bola nedávna
cytotoxická liečba obsahujúca irinotekan neúspešná a ktorí mali výkonnostný
stav podľa Karnofského minimálne 60, ale z ktorých väčšina mala výkonnostný
stav podľa Karnofského ? 80, dostávalo kombinovanú liečbu.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu
a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jedným liečebným ramenom sledovala
kombinovanú liečbu u 138 pacientov.


Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:
|Štúdia |N |ORR |DCR |PFS (mesiace)|OS (mesiace) |
| |
|EMR 62 202-007 |
|EMR 62 202-007 |111 |
| |rameno 1 |rameno 2 |
| |IRINOTEKAN/5FU/FA +|IRINOTEKAN/5FU/FA +|
| |+ placebo |+ Avastina |
|Počet pacientov |411 |402 |
|Celkové prežívanie | | |
| Medián času (mesiace) |15,6 |20,3 |
| 95% konfidenčný |14,29 – 16,99 |18,46 – 24,18 |
|interval | | |
| Miera rizikab | |0,660 |
| p-hodnota | |0,00004 |
|Prežívanie bez progresie| | |
| Medián času (mesiace) |6,2 |10,6 |
| Miera rizika | |0,54 |
| p-hodnota | |< 0,0001 |
|Celková miera odpovede | | |
| Miera (%) |34,8 |44,8 |
| 95% CI |30,2 – 39,6 |39,9 – 49,8 |
| p-hodnota | |0,0036 |
|Trvanie odpovede | | |
| Medián času (mesiace) |7,1 |10,4 |
| 25–75 percentil |4,7 – 11,8 |6,7 – 15,0 |
|(mesiace) | | |


a 5 mg/kg každé 2 týždne
b V porovnaní s kontrolným ramenom.

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s irinotekanom (napr.
leukoneutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) východiskovej látky a
metabolitu SN-38. V monoterapii sa pozorovali významné korelácie medzi
hematologickou toxicitou (pokles bielych krviniek a neutrofilov v najnižšom
bode) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekanu aj metabolitu
SN–38.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii fázy I so 60 pacientmi s dávkovaním 100 až 750 mg/m2 každé 3
týždne vo forme 30-minútovej intravenóznej infúzie, sa ukázalo, že
irinotekan má dvojfázový alebo trojfázový eliminačný profil. Priemerný
plazmatický klírens bol 15 l/h/m2 a distribučný objem v rovnovážnom stave
(Vss) 157 l/m2. Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového modelu
bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodiny a polčas terminálnej fázy bol 14,2
hodín. Preukázalo sa, že SN-38 má dvojfázový eliminačný profil s priemerným
polčasom terminálnej eliminácie 13,8 hodín. Na konci infúzie
pri odporúčanej dávke 350 mg/m2 bola priemerná maximálna plazmatická
koncentrácia irinotekanu 7,7 (g/ml a SN-38 56 ng/ml a priemerné hodnoty
plochy pod krivkou (AUC) boli 34 (g.h/ml pre irinotekan a 451 ng.h/ml pre
SN-38. Veľká interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov sa
zvyčajne pozorovala pri SN-38.

V štúdii fázy II sa uskutočnili populačné farmakokinetické analýzy
irinotekanu u 148 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí
boli liečení rôznym režimom a rôznymi dávkami. Farmakokinetické parametre
určené trojkompartmentovým modelom boli podobné ako parametre pozorované v
štúdiách fázy I. Všetky štúdie preukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-
11) a SN-38 sa zvyšuje úmerne s podanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky
nezávisia od počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.

Väzba irinotekanu na plazmatické bielkoviny /in vitro/ bola približne 65% a
SN-38 95%.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s liekom značeným 14C ukázali,
že viac ako 50% intravenózne podanej dávky irinotekanu sa vylučuje
v nezmenenej forme, z toho 33% stolicou hlavne žlčou a 22% močom.
Sú dve cesty metabolizmu, každou z nich sa metabolizuje aspoň 12% dávky:
. Hydrolýza karboxylesterázou na účinný metabolit SN-38. SN-38 sa
eliminuje prevažne glukuronidáciou a ďalej žlčovou a renálnou exkréciou
(menej ako 0,5% dávky irinotekanu). Glukuronid SN-38 sa následne
pravdepodobne hydrolyzuje v črevách.
. Enzymatická oxidácia cytochrómu P450 3A, ktorá vedie k otvoreniu
vonkajšieho piperidínového cyklu s tvorbou APC (derivát kyseliny
aminopentánovej) a NPC (primárny aminoderivát) (pozri časť 4.5).

V plazme prevažuje nezmenený irinotekan, za ním nasleduje APC, glukuronid
SN-38 a SN-38. Iba SN-38 má významnú cytotoxickú aktivitu.

U pacientov s bilirubinémiou medzi 1,5 a 3-násobkom hornej hranice normy je
klírens irinotekanu znížený asi o 40%. U týchto pacientov dávka irinotekanu
200 mg/m2 spôsobuje plazmatickú expozíciu lieku, ktorá je porovnateľná
s expozíciou pozorovanou pri dávke 350 mg/m2 u pacientov s karcinómom
a s normálnymi pečeňovými parametrami.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Preukázalo sa, že irinotekan a SN -38 sú /in vitro/ mutagénne v teste
chromozomálnych aberácií na bunkách CHO, rovnako ako v /in/
/vivo/ mikronukleovom teste na myšiach.
V Amesovom teste sa však mutagénny potenciál nedokázal.
U potkanov liečených raz týždenne po dobu 13 týždňov maximálnou dávkou
150 mg/m2 (čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí) sa v období
91 týždňov po ukončení liečby nepozorovali žiadne tumory súvisiace
s liečbou.
Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotekanu sa
uskutočnili na myšiach, potkanoch a psoch. Pozorovali sa hlavné toxické
účinky na hematopoetický a lymfatický systém. U psov bola hlásená neskorá
hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou črevnej sliznice. U psov bola
tiež pozorovaná alopécia.
Závažnosť týchto účinkov súvisela s dávkou a účinky boli reverzibilné.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E 420), kyselina mliečna, hydroxid sodný (na úpravu pH), voda na
injekciu.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s
inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Infúzny roztok:
Po zriedení s 0,9% (9 mg/ml) roztokom chloridu sodného alebo 5% (50 mg/ml)
roztokom glukózy sa preukázala chemická a fyzikálna stabilita pri používaní
počas 24 hodín pri teplote 2(C až 8°C a pri teplote 25°C, chránený pred
svetlom.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený roztok použiť ihneď. Ak sa
nepoužije ihneď, počas používania sú čas a podmienky uchovávania pred
použitím zodpovednosťou používateľa a normálne by nemali byť dlhšie ako
24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo
za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C, v pôvodnom obale.
Neuchovávajte v mrazničke.
Pre podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2 ml injekčná liekovka (žltohnedé sklo typu I) irinotekanu (40 mg/2 ml)
s chlorobutylovým gumovým uzáverom a krytom (typu flip-off). Balenie po 1,
5, 10 a 20 injekčných liekoviek.
5 ml injekčná liekovka (žltohnedé sklo typu I) irinotekanu (100 mg/5 ml)
s chlorobutylovým gumovým uzáverom a krytom (typu flip-off). Balenie po 1,
5, 10 a 20 injekčných liekoviek.
15 ml injekčná liekovka (žltohnedé sklo typu I) irinotekanu (300 mg/15 ml)
s chlorobutylovým gumovým uzáverom a krytom (typu flip-off). Balenie po 1,
5, 10 a 20 injekčných liekoviek.
25 ml injekčná liekovka (žltohnedé sklo typu I) irinotekanu (500 mg/25 ml)
s chlorobutylovým gumovým uzáverom a krytom (typu flip-off). Balenie po 1,
5, 10 a 20 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tak ako aj pri iných antineoplastických látkach, príprava a zaobchádzanie
s Irinotecanom Mylan si vyžaduje opatrnosť. Je potrebné používať okuliare,
masku a rukavice.
Ak by sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Mylan dostal do kontaktu
s kožou, je potrebné ju ihneď a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak by sa
roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Mylan dostal do kontaktu so
sliznicou, je potrebné ju ihneď umyť vodou.

Príprava na podanie intravenóznej infúzie
Tak ako pri všetkých ostatných liekoch na injekčné podanie, INFÚZNY ROZTOK
IRINOTECANU MYLAN SA MUSÍ PRIPRAVIť ASEPTICKY.
Ak sa v injekčnej liekovke alebo po nariedení spozoruje akákoľvek
zrazenina, liek sa má zlikvidovať podľa štandardných postupov pre
cytotoxické látky.

Za aseptických podmienok natiahnite požadovaný objem roztoku Irinotecanu
Mylan z injekčnej liekovky (liekoviek) vhodnou injekčnou striekačkou. Potom
vstreknite roztok Irinotecanu Mylan do infúzneho vaku alebo infúznej fľaše,
ktorá obsahuje 100 až 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) alebo
5% roztoku glukózy (50 mg/ml), aby sa získala koncentrácia 4,62 mg/ml až
0,81 mg/ml.

Podávajte intravenóznou infúziou.

Likvidácia
Zvyšky lieku ako aj všetky pomôcky použité pri riedení a podaní lieku sa
musia zlikvidovať v súlade so štandardnými operačnými postupmi
zdravotníckeho zariadenia týkajúcimi sa manipulácie s cytotoxickými látkami
a v súlade s národnými požiadavkami na likvidáciu nebezpečného odpadu.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan S.A.S.
117 allée des Parcs, 69800 Saint Priest, Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0634/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

27.11.2008


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2010