Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č.: 2009/01321




PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Letrozole Medico Uno 2,5 mg filmom obalené tablety
Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Letrozole Medico Uno a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Letrozole Medico Uno
3. Ako užívať Letrozole Medico Uno
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Letrozole Medico Uno
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE LETROZOLE MEDICO UNO A NA ČO SA POUŽÍVA

Letrozole Medico Uno patrí do skupiny liekov známych ako nesteroidné
inhibítory aromatázy. Letrozole Medico Uno blokuje produkciu estrogénov.
Letrozole Medico Uno sa používa na prevenciu návratu rakoviny prsníka ako
prvá liečba po operácii prsníka alebo po piatich rokoch liečby tamoxifenom.
Letrozole Medico Uno sa tiež používa na prevenciu rozšírenia tumoru prsníka
do iných častí tela pacientok s pokročilým ochorením.
Letrozole Medico Uno sa má používať len pri rakovine prsníka s pozitívnym
receptorom estrogénu u žien po menopauze, t.j. po zastavení menštruácie.
Možno ho tiež používať na liečbu lokalizovanej rakoviny prsníka
u postmenopauzálnych žien pred operáciou prsníka. Počas tejto liečby ešte
pred operáciou Vám lekár dohodne pravidelné kontroly, pretože existuje
riziko, že choroba môže pokročiť aj vtedy, keď užívate tento liek.


2. SKÔR AKO UŽIJETE LETROZOLE MEDICO UNO

Neužívajte Letrozole Medico Uno, ak:
- ste alergickí (precitlivení) na letrozol alebo ktorúkoľvek z ďalších
zložiek Letrozole Medico Uno,
- stále máte menštruáciu, t.j. ak ste ešte neprešli menopauzou,
- ste tehotná,
- dojčíte.


Buďte zvlášť opatrní pri užívaní Letrozole Medico Uno

- ak máte závažné ochorenie obličiek,
- ak máte závažné ochorenie pečene,
- ak máte anamnézu osteoporózy (rednutie alebo ubúdanie kostí) alebo
zlomenín kostí.

Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a mladiství (vo veku do 18 rokov)
Letrozol nie je určený na užívanie u detí a mladistvých .

Staršie osoby (vo veku nad 65 rokov)
Osoby vo veku nad 65 rokov môžu užívať Letrozole Medico Uno v rovnakej
dávke ako u iných dospelých.


Užívanie Letrozole Medico Uno s jedlom a nápojmi:

Príjem jedla a nápojov nemá vplyv na Vašu liečbu tabletami Letrozole Medico
Uno.

Tehotenstvo a dojčenie:
Letrozole Medico Uno sa neodporúča počas tehotenstva a dojčenia.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek sa poraďte so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje ak cítite závrat, ospalosť alebo
slabosť. Skontrolujte, či ste v stave viesť vozidlo alebo obsluhovať
stroje.


Dôležité informácie o niektorých zložkách Letrozole Medico Uno:
Každá tableta obsahuje 61,5 mg laktózy. Ak Vás lekár informoval, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára skôr ako začnete užívať
tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ LETROZOLE MEDICO UNO

Vždy užívajte Letrozole Medico Uno presne tak, ako Vám povedal Váš lekár.
Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka Letrozole Medico Uno je jedna tableta raz denne.

Ak užijete viac Letrozole Medico Uno, ako máte
Ak náhodne užijete viac tabliet Letrozole Medico Uno, ako vám bolo
nariadené, alebo ak niekto iný náhodne užije Váš liek, okamžite sa poraďte
so svojím lekárom alebo choďte do nemocnice. Liek si zoberte so sebou.

Ak zabudnete užiť Letrozole Medico Uno
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku, a užite ju
hneď ako si spomeniete. Ďalšiu dávku užite ako zvyčajne.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Letrozole Medico Uno môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina vedľajších účinkov je mierna až stredne závažná a zvyčajne zmiznú
po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby. Niektoré z nich, ako napríklad
návaly horúčavy, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy, môžu byť
spôsobené nedostatkom estrogénu vo vašom tele.

V štúdiách na ľuďoch liečených tabletami letrozolu boli hlásené nasledujúce
vedľajšie účinky:


|Veľmi časté vedľajšie účinky (? 1/10) |
|návaly horúčavy |artralgia (bolesť v kĺboch) |
|únava |zvýšené potenie |


|Časté vedľajšie účinky (? 1/100 až < 1/10) |
|problémy s chuťou do jedla (strata chuti do jedla alebo zvýšená chuť do |
|jedla) |
|zvýšenie hladiny cholesterolu |
|depresia (smutná nálada) |
|bolesť hlavy |
|závrat |
|problémy s tráviacim systémom (pocit nevoľnosti, vracanie, tráviace |
|ťažkosti, zápcha, hnačka) |
|vypadávanie alebo rednutie vlasov |
|zvýšené potenie |
|kožná vyrážka |
|bolesť svalov |
|problémy s kosťami (bolesť, rednutie kostí (osteoporóza), zlomeniny) |
|únava (pocit únavy) |
|opuchnutie nôh alebo chodidiel kvôli zadržiavaniu tekutín |
|priberanie na váhe |
|nevoľnosť (všeobecný pocit choroby) |

Menej časté vedľajšie účinky (? 1/1000 až ? 1/100)
|infekcie močových ciest, |očné poruchy (podráždenie očí, rozmazané |
|zvýšená frekvencia močenia |videnie) |
|bolesť v prsiach, bolesť |palpitácie, rýchle búšenie srdca |
|tumoru, bolesť v bruchu |(tachykardia), angína a infarkt myokardu |
| |(ischemická kardiovaskulárna choroba) |
|generalizovaný edém |cievna mozgová príhoda |
|(rozšírený po celom tele) | |
|znížený počet bielych |zápal ciev |
|krviniek, ktorý môže viesť | |
|k infekcii (leukopénia) | |
|nervové poruchy (úzkosť, |hypertenzia (zvýšený krvný tlak) |
|nervozita, podráždenosť, | |
|problémy s pamäťou, spavosť, | |
|nespavosť) | |
|zhoršenie zmyslov, najmä |dýchavičnosť |
|hmatu | |
|problémy s pečeňou |poruchy chute, sucho v ústach, smäd |
|stuhnutie kĺbov (artritída) |poruchy kože ako svrbenie (urtikária), |
| |suchá koža |
|horúčka |vaginálne poruchy (krvácanie z pošvy, |
| |výtok z pošvy, suchosť pošvy) |
|úbytok hmotnosti |suché sliznice |
|kašeľ, dyspnoe | |

Zriedkavé vedľajšie účinky (? 1/10000 až ? 1/1000)
|trombóza (zrazeniny v cievach, napr. v nohách) |
|pľúcna embólia (krvná zrazenina v pľúcach) |
|mozgovocievny infarkt |


Kedy máte okamžite vyhľadať lekársku pomoc

Niektoré menej časté a zriedkavé vedľajšie účinky Letrozole Medico Uno
(vyskytujúce sa u 1 až 100 ľudí na každých 10000) si vyžadujú okamžité
lekárske ošetrenie. Medzi ne patrí angína, infarkt myokardu, pľúcna embólia
a cievna mozgová príhoda . Príznaky, ktoré môžu indikovať, že sa u vás
vyvíja takýto problém, sú uvedené nižšie.

|paralýza (ochrnutie) |vykašliavanie krvi |
|bolesť v hrudi, šíriaca sa do rúk|nezvyčajné bolesti alebo opuch rúk |
|alebo ramien, krku, zubov alebo |alebo nôh |
|čeľuste, brucha alebo chrbta | |
|náhla dýchavičnosť |mdloby |
|znížená citlivosť alebo slabosť |strata koordinácie |
|v ruke alebo nohe alebo | |
|ktorejkoľvek časti tela | |
|zmeny videnia |náhla silná bolesť hlavy |
|ťažkosti s hovorením alebo | |
|dýchaním | |

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LETROZOLE MEDICO UNO
- Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
- Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
- Tablety nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli
a blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.
- Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.
Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť
životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letrozole Medico Uno obsahuje:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hypromelóza typu
2910, sodná soľ karboxymetylškrobu typu A, mikrokryštalická celulóza,
koloidný bezvodý oxid kremičitý,
magnéziumstearát.
Obal tablety: hypromelóza 6 cp E464, oxid titaničitý E171, žltý oxid
železitý E172, makrogol 400 a mastenec E553b.

Ako vyzerá Letrozole Medico Uno a obsah balenia:
Letrozole Medico Uno 2,5 mg sú žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené
tablety, neoznačené na oboch stranách. Tablety letrozolu sú balené
v blistroch po 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 alebo 100 tabliet.



Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Medico Uno Pharma Kft., 2051 Biatorbágy, Viadukt u. 12., Maďarsko


Výrobca
1) Cemelog-BRS Kft., 2040 Budaörs, Vasút u. 13., Maďarsko.
2) Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow
HA1 4HF, Middlesex, Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP)pod nasledovnými názvami:

Názov členského štátu Názov lieku
Veľká Británia Letrozole 2.5 mg film-coated Tablets
Česká republika Letrozole Medico Uno
Estónsko Letrozole Accord
Maďarsko Letrozole Medico Uno
Litva Letrozole Accord 2.5 mg plčvele dengtos
tabletés
Malta Letrozole Accord 2.5mg film-coated Tablets
Poľsko Letrozole Accord
Rumunsko Letrozole Medico Uno
Slovenská republika Letrozole Medico Uno 2,5 mg filmom obalené
tablety
Slovinsko Letrozole Medico Uno 2,5 mg filmsko obložene tablete

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v máji
2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č.: 2009/01321


Súhrn charakteristických vlastností lieku


1. NÁZOV LIEKU

Letrozole Medico Uno 2,5 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
Každá tableta obsahuje 61,500 mg monohydrátu laktózy. Pre úplný zoznam
pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta
Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety, neoznačené na oboch
stranách.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

- Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s invazívnym hormonálne
receptorovo pozitívnym karcinómom prsníka v ranom štádiu.
- Dlhodobá adjuvantná liečba karcinómu prsníka závislého na hormónoch
v ranom štádiu u postmenopauzálnych žien po predchádzajúcej štandardnej
adjuvantnej terapii tamoxifénom trvajúcej päť rokov.
- Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom
prsníka.
- Pokročilý karcinóm prsníka u žien s prirodzeným alebo umelo vyvolaným
postmenopauzálnym stavom po recidíve alebo progresii ochorenia, po
predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi.
- Predoperačná terapia u postmenopauzálnych žien s lokalizovaným
karcinómom prsníka s pozitívnym receptorom hormónov, aby sa umožnila
operácia so zachovaním prsníka u žien, ktoré sa pôvodne nepovažovali za
kandidátky na operáciu so zachovaním prsníka. Následná liečba po
operácii má byť v súlade so štandardnou starostlivosťou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

/Dospelí a starší pacienti/
Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg raz denne. U starších pacientov sa
nevyžaduje úprava dávky.

V prípade adjuvantnej liečby sa odporúča liečiť 5 rokov alebo dovtedy, kým
nedôjde k recidíve tumoru. V prípade adjuvantnej liečby sú klinické
skúsenosti k dispozícii na dva roky (priemerná dĺžka liečby bola 25
mesiacov).

V prípade dlhodobej adjuvantnej liečby sú klinické skúsenosti k dispozícii
na 3 roky (priemerná dĺžka liečby).

/Deti/
Neodporúča sa užívať u detí.

/Pacienti s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek/
U pacientov s renálnou insuficienciou s klírensom kreatinínu vyšším než 30
ml/min sa úprava dávky nevyžaduje.

Neexistujú dostatočné údaje v prípade renálnej insuficiencie s klírensom
kreatinínu nižším než 30 ml/min alebo u pacientov s ťažkou hepatickou
insuficienciou (pozri časť 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Premenopauzálny endokrinný stav, tehotenstvo, laktácia (pozri časť 4.6
a 5.3).

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav je nejasný, sa ešte pred
začiatkom liečby musia zhodnotiť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa
jasne stanovil postmenopauzálny stav.


/Porucha funkcie obličiek/

Letrozol nebol skúšaný u dostatočného počtu pacientov s klírensom
kreatinínu nižším než 10 ml/min. Potenciálne riziká/výhody u týchto
pacientov sa majú pred podávaním letrozolu pozorne zvážiť.

/Porucha funkcie pečene/
Letrozol bol skúšaný u obmedzeného počtu nemetastatických pacientov
s rôznymi stupňami funkcie pečene: miernou až strednou a ťažkou hepatickou
insuficienciou. U nekanceróznych mužských dobrovoľníkov s ťažkou poruchou
funkcie pečene (cirhózou pečene a Child-Pughovým skóre C) sa systémová
expozícia a koncový polčas zvýšili 2-3 násobne v porovnaní so zdravými
dobrovoľníkmi. Preto u týchto pacientov sa má letrozol podávať opatrne a po
pozornom zvážení potenciálnych rizík/výhod (pozri časť 5.2).


/Účinky na kosti/

Letrozol je silná látka na zníženie estrogénu. V prípade adjuvantnej
a dlhodobej adjuvantnej liečby je priemerné kontrolné sledovanie 30 a 39
mesiacov, v tomto poradí, nedostatočné na celkové zhodnotenie rizika
fraktúr spájaného s dlhodobým používaním letrozolu. Počas adjuvantnej
liečby letrozolom si ženy s osteoporózou a/alebo fraktúrami alebo s rizikom
osteoporózy majú dať formálne zhodnotiť kostnú minerálnu denzitu pomocou
kostnej denzitometrie, napr. snímkou DEXA na začiatku liečby. Hoci
dostatočné údaje preukazujúce účinky terapie pri liečbe straty kostnej
minerálnej denzity, spôsobenej letrozolom, nie sú k dispozícii, liečba
osteoporózy sa má začať tak, ako je vhodné, a pacienti liečení letrozolom
majú byť pozorne sledovaní. (pozri časť 4.8)

Laktóza: Tento produkt obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami intolerancie galaktózy, Lappovou deficienciou laktázy alebo
glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické interakčné štúdie s cimetidínom a warfarínom indikovali, že
súbežné podávanie letrozolu s týmito liekmi nespôsobuje klinicky významné
liekové interakcie, hoci cimetidín je známy inhibítor jedného z izoenzýmov
cytochrómu P450, schopný metabolizovať letrozol /in vitro/ (pozri časť 5.2).
Neexistujú žiadne dôkazy iných klinicky relevantných interakcií u pacientov
užívajúcich iné bežne predpisované lieky (napr. benzodiazepíny,
barbituráty, nesteroidové protizápalové lieky ako napríklad diklofenak
sodný, ibuprofén, paracetamol, furosemid, omeprazol).

V súčasnosti neexistujú žiadne klinické skúsenosti s používaním letrozolu
v kombinácii s inými protirakovinovými látkami.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým cytrochrómu P450 2A6 a mierne aj 2C19,
avšak CYP2A6 a CYP3A4 nezohráva veľkú rolu v metabolizme lieku. Preto je
potrebné postupovať opatrne pri súbežnom podávaní liekov, ktorých
eliminácia závisí najmä od týchto izoenýmov a ktoré majú úzky terapeutický
index.

4.6 Tehotenstvo a laktácia


/Tehotenstvo/

Letrozol je kontraindikovaný počas tehotenstva (pozri časť 4.3 a 5.3).

/Laktácia/
Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

/Ženy počas menopauzálneho obdobia alebo plodné ženy/
Lekár musí prediskutovať potrebu tehotenského testu pred začiatkom liečby
letrozolom a adekvátnej antikoncepcie u žien, ktoré môžu otehotnieť,
vrátane žien počas menopauzálneho obdobia alebo ktoré len nedávno prešli
menopauzou, kým ich postmenopauzálny stav nie je plne stanovený (pozri časť
4.4 a 5.3).

O použití letrozolu u tehotných žien neexistujú dostatočné údaje.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pretože pri užívaní letrozolu bola pozorovaná únava a závrat a menej často
bola hlásená spavosť, pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov sa odporúča
opatrnosť.

8. Nežiaduce účinky

Letrozol bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých štúdiách ako liečba
prvej aj druhej línie pri pokročilom karcinóme prsníka, ako adjuvantná
terapia v ranom štádiu karcinómu prsníka, ako aj pri liečbe žien, ktoré
predtým dostávali štandardnú terapiu tamoxifénom. U približne jednej
tretiny pacientov liečených letrozolom pri metastatickej a neoadjuvantnej
liečbe, približne 70-75% pacientov pri adjuvantnej liečbe (skupiny
s letrozolom aj tamoxifénom), a približne 40% pacientov liečených po
štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom (skupiny s letrozolom aj
placebom) sa vyskytli nežiaduce reakcie. Pozorované nežiaduce reakcie boli
všeobecne najmä miernej a stredne závažnej povahy, a najsilnejšie nežiaduce
reakcie možno pripísať obvyklým farmakologickým dôsledkom nedostatku
estrogénu.

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli
návaly horúčavy, artralgia, nevoľnosť a únava. Mnohé nežiaduce účinky možno
pripísať obvyklým farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr.
návaly horúčavy, alopécia a krvácanie z vagíny).

Pri dlhodobej adjuvantnej liečbe boli nasledujúce nežiaduce udalosti,
nezávisle od ich príčiny, hlásené oveľa častejšie pri letrozole než pri
placebe – návaly horúčavy (50,7% verzus 44,3%), artralgia/artritída (28,5%
verzus 23,2%) a myalgia (10,2% verzus 7,0%). Väčšina týchto nežiaducich
udalostí bola pozorovaná počas prvého roku liečby. Výskyt osteoporózy a
fraktúr kostí hlásených pacientmi bol vyšší u pacientov, ktorí dostávali
letrozol, než u pacientov, ktorí dostávali placebo (7,5% verzus 6,3% a 6,7%
verzus 5,9%, v uvedenom poradí).

Pri adjuvantnej liečbe, nezávisle od príčiny, nasledujúce nežiaduce
udalosti sa vyskytli kedykoľvek po randomizácii v skupine s letrozolom a
tamoxifénom, v uvedenom poradí: tromboembolické udalosti (1,5% verzus 3,2%,
P<0,001), angína pektoris (0,8% verzus 0,8%), infarkt myokardu (0,7% verzus
0,4%) a srdcové zlyhanie (0,9% verzus 0,4%, P=0,006).

Nasledujúce nežiaduce reakcie na lieky, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené z
klinických štúdií a postmarketingových skúseností s letrozolom.

Tabuľka 1
Nežiaduce reakcie sú usporiadané podľa frekvencie výskytu, najčastejšie ako
prvé, pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (?1/10); časté (?1/100 až
<1/10); menej časté (?1/1000 až ?1/100); zriedkavé (?1/10 000 až ?1/1000);
veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
|Infekcie a nákazy |
|Menej časté: |infekcia močových ciest |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty|
|a polypy) |
|Menej časté: |bolesť tumoru (5) |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej časté: |leukopénia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté: |anorexia, zvýšená chuť do jedla, zvýšený cholesterol v |
| |sére |
|Menej časté: |generalizovaný edém |
|Psychické poruchy |
|Časté: |depresia |
|Menej časté: |úzkosť (1) |
|Poruchy nervového systému |
|Časté: |bolesť hlavy, závrat |
|Menej časté: |spavosť, nespavosť, poruchy pamäti, dyzestézia, poruchy|
| |chuti, mozgovocievna príhoda |
|Poruchy oka |
|Menej časté: |katarakta, podráždenie očí, rozmazané videnie |
|Poruchy srdca a srdcovej činosti |
|Menej časté: |palpitácie, tachykardia |
|Poruchy ciev |
|Menej časté: |tromboflebitída (3) , hypertenzia, ischemické srdcové |
| |príhody (6) |
|Zriedkavé: |pulmonálna embólia, arteriálna trombóza, mozgovocievny |
| |infarkt |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej časté: |dyspnoe, kašeľ |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté: |nevoľnosť, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej časté: |bolesť brucha, stomatitída, sucho v ústach |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej časté: |zvýšenie pečeňových enzýmov |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi časté: |zvýšené potenie |
|Časté: |alopécia, vyrážka (4) |
|Menej časté: |svrbenie, suchá koža, žihľavka |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi časté: |artralgia |
|Časté: |myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, fraktúry kostí |
|Menej časté: |artritída |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej časté: |zvýšenie frekvencie močenia |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej časté: |krvácanie z vagíny, výtok z vagíny, suchá vagína, |
| |bolesť prsníkov |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté: |návaly horúčavy, únava vrátane asténie |
|Časté: |nevoľnosť, periférny edém |
|Menej časté: |pyrexia, suché sliznice, smäd |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté: |nárast hmotnosti |
|Menej časté: |úbytok hmotnosti |

*vrátane:
(1) vrátane nervozity, podráždenosti
(2) vrátane parestézie, hypoestézie
(3) vrátane povrchovej aj hlbokej tromboflebitídy
(4) vrátane erytematóznej, makulopapulárnej, psoriatiformnej a vezikulárnej
vyrážky
(5) len pri metastatickej/neoadjuvantnej liečbe
(6) pri adjuvantnej liečbe, nezávisle od príčiny, nasledujúce nežiaduce
udalosti sa vyskytli v skupiny s letrozolom a tamoxifénom, v uvedenom
poradí: tromboembolické udalosti (1,2% verzus 3,0%), angína pektoris (0,8%
verzus 0,8%), infarkt myokardu (0,5% verzus 0,4%), srdcové zlyhanie (0,8%
verzus 0,3%).

4.9 Predávkovanie

Boli hlásené izolované prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa žiadna špecifická liečba na predávkovanie, liečba by mala byť
symptomatická a podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti




Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory enzýmov, kód ATC: L02B G04



/Farmakodynamické účinky/

Eliminácia estrogénom prenášaných stimulačných účinkov je predpokladom pre
reakciu tumoru v prípadoch, kde rast tumorového tkaniva závisí od
prítomnosti estrogénov a použitej endokrinnej terapie. U postmenopauzálnych
žien estrogény vznikajú najmä pôsobením enzýmu aromatázy, ktorý premieňa
nadobličkové androgény – primárne androstenedión a testosterón – na estrón
(E1) a estradiol (E2). Potlačenie biosyntézy estrogénu v periférnych
tkanivách a samotnom rakovinovom tkanive teda možno špecificky dosiahnuť
inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidový inhibítor aromatázy. Enzým aromatázu inhibuje tým,
že sa kompetitívne viaže na hém enzýmovej podjednotky cytochrómu P450, čo
spôsobuje redukciu biosyntézy estrogénu vo všetkých tkanivách, kde sa
nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien jednorazová dávka 0,1, 0,5 a 2,5 mg
letrozolu zníži estrón a estradiol v sére o 75 – 78% a 78%, v uvedenom
poradí, oproti základnej hodnote. Maximálne zníženie sa dosiahne o 48-78
hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka denné dávky
0,1 až 5 mg znižujú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrón sulfátu
v plazme o 75 – 95% oproti základnej hodnote u všetkých liečených
pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú mnohé hodnoty estrónu a estrón
sulfátu pod hranicou detekcie v testoch, čo indikuje, že pri týchto dávkach
je dosiahnuté väčšie zníženie estrogénov. Potlačenie estrogénov u všetkých
týchto pacientok pretrvávalo počas celej liečby.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Zníženie
tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. Nezistili sa žiadne
klinické závažné zmeny v koncentráciách kortizolu, aldosterónu, 11-
deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH v plazme alebo v aktivite
plazmatického renínu medzi postmenopauzálnymi pacientkami liečenými dennou
dávkou letrozolu 0,1 až 5 mg. ACTH-stimulačný test vykonaný po 6 a 12
týždňoch liečby dennými dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg neindikoval
žiadny útlm tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Preto sa dopĺňanie
glukokortikoidu a mineralokortikoidu nevyžaduje.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny v koncentrácii androgénov (androstenediónu
a testosterónu) v plazme u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazovej
dávke 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu alebo v koncentrácii androstenediónu
v plazme medzi postmenopauzálnymi pacientkami liečenými dennými dávkami od
0,1 do 5 mg, čo indikuje, že blokovanie biosyntézy estrogénu nevedie
k nahromadeniu androgenických prekurzorov. Hladiny LH a FSH v plazme nie sú
ovplyvnené letrozolom u pacientov, ako ani funkcia štátnej žľazy podľa
hodnotenia testom absorpcie TSH, T4 a T3.

/Adjuvantná liečba/
V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo randomizovaných vyše 8000
postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka v ranom štádiu s pozitívnym
receptorom po resekcii, do jednej z nasledujúcich možností:

Možnosť 1:
A. tamoxifén na 5 rokov
B. letrozol na 5 rokov
C. tamoxifén na 2 roky a potom letrozol na 3 roky
D. letrozol na 2 roky a potom tamoxifén na 3 roky

Možnosť 2:
A. tamoxifén na 5 rokov
B. letrozol na 5 rokov

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky na základe údajov zo skupín
s monoterapiou v každej možnosti randomizácie a údaje z dvoch skupín
s prechodom na iný liek do 30 dní po prechode. Analýzy monoterapie oproti
postupným endokrinným liečbam sa vykonajú, keď sa dosiahne potrebný počet
udalostí.

Pacienti boli sledovaní v priemere 26 mesiacov, 76% viac než 2 roky, a 16%
(1252 pacientov) 5 rokov a dlhšie.

Primárny koncový bod skúšania bolo prežitie bez známok ochorenia (DFS),
ktoré bolo vyhodnotené ako čas od randomizácie do najskoršej udalosti,
ktorou bola lokálno-regionálna alebo vzdialená recidívou (metastázy)
primárneho ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho karcinómu
prsníka, objavenie druhého primárneho tumoru nie v prsníku alebo smrť
z akýchkoľvek príčin. Letrozol znížil riziko recidívy o 19% v porovnaní
s tamoxifénom (pomer rizika 0,81; /P/=0,003). 5-ročné miery DFS boli 84,0%
pre letrozol a 81,4% pre tamoxifén. Zlepšenie DFS s letrozolom možno vidieť
už po 12 mesiacoch a pretrváva aj po 5 rokoch. Letrozol tiež významne
znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom nezávisle na tom, či bola
predtým podávaná adjuvantná chemoterapia (pomer rizika 0,72; /P/=0,018) alebo
nie (pomer rizika 0,84; /P/=0,044).

Pri sekundárnom koncovom bode celkového prežitia bolo hlásených 358 úmrtí
(166 s letrozolom a 192 s tamoxifénom). Čo sa týka celkového prežitia,
medzi liečbami nebol významný rozdiel (pomer rizika 0,86; /P/=0,15).
Vzdialené prežitie bez známok ochorenia (vzdialené metastázy), zastupujúce
celkové prežitie, sa významne líšilo celkove (pomer rizika 0,73; P=0,001)
a vo vopred špecifikovaných stratifikovaných podskupinách. Letrozol
významne znížil riziko systémového zlyhania o 17% v porovnaní s tamoxifénom
(pomer rizika 0,83; /P/=0,02).

Avšak v prospech letrozolu sa zaznamenal len bezvýznamný rozdiel
v kontralaterálnom karcinóme prsníka (pomer rizika 0,61; P=0,09).
Exploračná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol významne
nadradený tamoxifénu pri znižovaní rizika recidívy u pacientov s ochorením
s pozitívnou uzlinou (pomer rizika 0,71; 95% interval spoľahlivosti 0,59,
0,85; P=0,0002), zatiaľ čo žiadny významný rozdiel nebol zjavný medzi
liečbami u pacientov s ochorením s negatívnou uzlinou (pomer rizika 0,98;
95% interval spoľahlivosti 0,77, 1,25; P=0,89). Toto zníženie výhody
u pacientov s negatívnou uzlinou bolo potvrdené exploračnou interakčnou
analýzou (p=0,03).

Pacienti, ktorí dostávali letrozol, mali v porovnaní s tamoxifénom menej
druhých malignít (1,9% verzus 2,4%). Výskyt endometriálneho karcinómu bol
osobitne nižší s letrozolom v porovnaní s tamoxifénom (0,2% verzus 0,4%).

Pozrite si tabuľky 2 a 3 so súhrnnými výsledkami. V analýzach zhrnutých
v tabuľke 4 sú vynechané 2 postupné skupiny z možnosti 1 randomizácie, t.j.
berú do úvahy len skupiny s monoterapiou:

Tabuľka 2. Prežitie bez známok ochorenia a celkové prežitie (populácia ITT)
| |Letrozol |Tamoxifén|pomer |P |
| |n=4003 |n=4007 |rizika |-hodnota|
| | | |(95% |1 |
| | | |interval | |
| | | |spoľahliv| |
| | | |osti) | |
|Prežitie bez známok ochorenia |351 |428 |0,81 |0,0030 |
|(primárne) | | |(0,70, | |
|- udalosť (definovaná podľa | | |0,93) | |
|protokolu) | | | | |
|Systémové prežitie bez známok |323 |383 |0,83 |0,0172 |
|ochorenia (sekundárne) | | |(0,72, | |
| | | |0,97) | |
|Vzdialené prežitie bez známok |184 |249 |0,73 |0,0012 |
|ochorenia (metastázy) | | |(0,60, | |
|(sekundárne) | | |0,88) | |
|Kontralaterálny karcinóm prsníka|19 |31 |0,61 |0,0910 |
|(invazívny) (sekundárny) | | |(0,35, | |
| | | |1,08) | |
|Celkové prežitie (sekundárne) |166 |192 |0,86 |0,1546 |
|počet smrtí (celkom) | | |(0,70, | |
| | | |1,06) | |
|CI – interval spoľahlivosti |
|1 log-rank test, stratifikovaný podľa možnosti randomizácie a |
|adjuvantnej chemoterapie |

Tabuľka 3. Prežitie bez známok ochorenia a celkové prežitie podľa stavu
uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (populácia ITT)
| |Pomer rizika, 95% interval |P -hodnota1 |
| |spoľahlivosti pre pomer | |
| |nebezpečenstva | |
|Prežitie bez známok ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- pozitívny |0,71 (0,59, 0,85) |0,0002 |
|- negatívny |0,98 (0,77, 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná chemoterapia |0,72 (0,55, 0,95) |0,0178 |
|- áno |0,84 (0,71, 1,00) |0,0435 |
|- nie | | |
|Celkové prežitie | | |
|Stav uzlín | | |
|- pozitívny |0,81 (0,63, 1,05) |0,1127 |
|- negatívny |0,88 (0,59, 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná chemoterapia |0,76 (0,51, 1,14) |0,1848 |
|- áno |0,90 (0,71, 1,15) |0,3951 |
|- nie | | |
|Vzdialené prežitie bez | | |
|známok ochorenia | | |
|Stav uzlín | | |
|- pozitívny |0,67 (0,54, 0,84) |0,0005 |
|- negatívny |0,90 (0,60, 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná chemoterapia |0,69 (0,50, 0,95) |0,0242 |
|- áno |0,75 (0,60, 0,95) |0,0184 |
|- nie | | |
|CI = interval spoľahlivosti |
|1 Coxov model úrovne významu |

Tabuľka 4. Hlavná primárna analýza: Koncové body účinnosti podľa možnosti
randomizácie so skupinami s monoterapiou (populácia ITT)
|Koncový bod |Možnosť|Štatistika |Letrozol|Tamoxifén |
|DFS (primárne, |1 |udalosti / n |100 / 1546 |137 / 1548 |
|definované podľa | | | | |
|protokolu) | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,73 (0,56, 0,94), 0,0159 |
| | |P | |
| |2 |udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,85 (0,69, 1,04), 0,1128 |
| | |P | |
| |Celkove|udalosti / n |277 / 2463 |339 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,80 (0,68, 0,94), 0,0061 |
| | |P | |
|DFS (bez druhých |1 |udalosti / n |80 / 1546 |110 / 1548 |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,73 (0,54, 0,97), 0,0285 |
| | |P | |
| |2 |udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,82 (0,67, 1,02), 0,0753 |
| | |P | |
| |Celkove|udalosti / n |239 / 2463 |297 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,79 (0,66, 0,93), 0,0063 |
| | |P | |
|Vzdialené DFS |1 |udalosti / n |57 / 1546 |72 / 1548 |
|(sekundárne) | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,79 (0,56, 1,12), 0,1913 |
| | |P | |
| |2 |udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,77 (0,59, 1,00), 0,0532 |
| | |P | |
| |Celkove|udalosti / n |155 / 2463 |196 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,78 (0,63, 0,96), 0,0195 |
| | |P | |
|Celkové prežitie |1 |udalosti / n |41 / 1546 |48 / 1548 |
|(sekundárne) | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,86 (0,56, 1,30), 0,4617 |
| | |P | |
| |2 |udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,84 (0,64, 1,10), 0,1907 |
| | |P | |
| |Celkove|udalosti / n |139 / 2463 |164 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), |0,84 (0,67, 1,06), 0,1340 |
| | |P | |
|Uvedená hodnota P je založená na log-rank teste, stratifikovanom podľa |
|adjuvantnej chemoterapie pre každú možnosť randomizácie, a podľa |
|možnosti randomizácie a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú analýzu |

Priemerné trvanie liečby (u populácie na analýzu bezpečnosti) bolo 25
mesiacov, 73% pacientov sa liečilo viac než 2 roky a 22% pacientov sa
liečilo dlhšie než 4 roky. Priemerné trvanie kontrolného sledovania bolo 30
mesiacov pre letrozol aj tamoxifén.
Nežiaduce udalosti, pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom, boli
hlásené u 78% pacientov liečených letrozolom v porovnaní so 73% pacientov
liečených tamoxifénom. Najčastejšie nežiaduce udalosti vyskytujúce sa
s letrozolom boli návaly horúčavy, nočné potenie, artralgia, zvýšenie
hmotnosti a nevoľnosť. Z nich len artralgia sa vyskytovala významne
častejšie s letrozolom než s tamoxifénom (20% verzus 13% pre tamoxifén).
Liečba letrozolom bola spájaná s vyšším rizikom osteoporózy (2,2% verzus
1,2% s tamoxifénom). Nezávisle na príčinách boli
kardiovaskulárne/mozgovocievne udalosti kedykoľvek po randomizácii celkove
hlásené v podobných pomeroch u pacientov v oboch liečebných skupinách
(10,8% pre letrozol, 12,2% pre tamoxifén). Medzi nimi boli tromboembolické
udalosti hlásené významne menej často s letrozolom (1,5%) než s tamoxifénom
(3,2%) (/P/<0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhanie bolo hlásené významne
častejšie s letrozolom (0,9%) než s tamoxifénom (0,4%) (/P/=0,006). Medzi
pacientmi, ktorí mali základné hodnoty celkového cholesterolu v sére
v rámci normálneho rozsahu, sa pozorovalo zvýšenie celkového cholesterolu
v sére viac než 1,5 krát najvyššia normálna hranica u 5,4% pacientov
v skupine s letrozolom v porovnaní s 1,1% v skupine s tamoxifénom.

/Dlhodobá adjuvantná liečba/
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, vykonanej u vyše 5100 postmenopauzálnych pacientok
s karcinómom prsníka s receptorovo pozitívnym alebo neznámym stavom
primárneho karcinómu prsníka, bol pacientkam, ktoré boli bez známok
ochorenia po ukončení adjuvantnej liečby s tamoxifénom (4,5 až 6 rokov)
náhodne pridelený letrozol alebo placebo.

Aktualizovaná analýza, vykonaná pre priemerné kontrolné sledovanie okolo 39
mesiacov (70% pacientov bolo sledovaných najmenej 3 roky) preukázala, že
letrozol znížil riziko recidívy o 44% v porovnaní s placebom (pomer rizika
0,56; /P/=(0,00001). Štatisticky významná výhoda v DFS v prospech letrozolu
sa pozorovala nezávisle na stave uzlín – negatívne uzliny: pomer rizika
0,49; /P/=0,0004; pozitívne uzliny: pomer rizika 0,58; /P/=0,00007.

Pri sekundárnom koncovom bode celkového prežitia bolo hlásených 224 úmrtí
(109 s letrozolom, 100 s placebom a 15, ktorí prešli z placeba na
letrozol). Čo sa týka celkového prežitia, medzi liečbami nebol významný
rozdiel (pomer rizika 0,80; /P/=0,10).

Pri tejto aktualizácii výsledky (priemerné trvanie kontrolného sledovania
bolo 3 roky) z podštúdie kostnej minerálnej denzity (BMD) (zaradených 222
pacientov) preukázali, že v porovnaní so základnými hodnotami boli pacienti
dostávajúci letrozol po 3 rokoch spájaní s väčším celkovým znížením BMD v
bedrách (priemerné zníženie o 4% BMD v bedrách v porovnaní s priemerným
znížením 1,7% v skupine s placebom (/P/=0,131, po úprave na užívanie
bisfosfonátu, /P/=0,645). Pacienti dostávajúci letrozol boli spájaní s väčším
znížením BMD v lumbálnej chrbtici, hoci rozdiel nebol významný.
Súbežné doplňovanie vápnika a vitamínu D bolo v podštúdii BMD povinné.

Pri tej istej aktualizácii výsledky (priemerné trvanie kontrolného
sledovania bolo 47 mesiacov) z podštúdie Lipid (zaradených 310 pacientov)
nepreukázali žiadne významné rozdiely medzi skupinami s letrozolom
a placebom v celkovom cholesterole alebo akejkoľvek lipidovej frakcii.
V aktualizovanej analýze 7,7% pacientov v skupine s letrozolom hlásilo
nežiaduce kardiovaskulárne udalosti počas liečby v porovnaní s 6,1% v
skupine s placebom. Medzi tieto udalosti patril infarkt myokardu (letrozol
0,8%, placebo 0,6%); angína vyžadujúca chirurgický zásah (0,6% v každej
liečebnej skupine), nová alebo zhoršujúca sa angína (letrozol 1,3% verzus
placebo 1,0%), tromboembolické udalosti (letrozol 0,6%, placebo 0,3%) a
mozgovocievna príhoda (letrozol 1,0% verzus placebo 0,7%).
Žiadne významné rozdiely sa nepozorovali pri globálnych fyzických
a mentálnych súhrnných parametroch, čo naznačuje, že letrozol celkove
nezhoršil kvalitu života v porovnaní s placebom. Rozdiely v liečbe
v prospech placeba sa pozorovali pri hodnotení pacientov s konkrétnymi
meraniami fyzických funkcií, telesnej bolesti, vitality, sexuálnych
a vazomotorických parametrov. Hoci tieto rozdiely boli štatisticky
významné, neboli považované za klinicky významné.

/Liečba prvej línie/
Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito zaslepené skúšanie, v ktorom sa
porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg denne ako liečba prvej línie
u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. V tomto skúšaní
s 907 ženami bol letrozol nadradený tamoxifénu v čase do progresie
(primárnemu koncovému bodu) a v celkovej objektívnej odpovedi, čase do
zlyhania liečby a klinických výhodách.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5:
Tabuľka 5. Výsledky pri priemernom kontrolnom sledovaní 32 mesiacov
|Premenná |Štatistika |Letrozol |Tamoxifén |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do |medián |9,4 mesiaca |6,0 mesiaca |
|progresie | | | |
| |(95% CI pre |(8,9, 11,6 |(5,4, 6,3 |
| |medián) |mesiaca) |mesiaca) |
| |pomer rizika |0,72 |
| |(HR) | |
| |(95% CI pre HR)|(0,62, 0,83) |
| |P |<0,0001 |
|Miera |CR+PR |145 (32%) |95 (21%) |
|objektívnej | | | |
|odpovede (ORR) | | | |
| |(95% CI pre |(28, 36%) |(17, 25%) |
| |podiel) | | |
| |pomer |1.78 |
| |pravdepodobnost| |
| |i | |
| |(95% CI pre |(1,32, 2,40) |
| |pomer | |
| |pravdepodobnost| |
| |i) | |
| |P |0,0002 |
|Celková miera |CR+PR+NC(24 |226 (50%) |173 (38%) |
|klinických |týždňov | | |
|výhod | | | |
| |pomer |1,62 |
| |pravdepodobnost| |
| |i | |
| |(95% CI pre |(1,24, 2,11) |
| |pomer | |
| |pravdepodobnost| |
| |i) | |
| |P |0,0004 |
|Čas do zlyhania|medián |9,1 mesiaca |5,7 mesiaca |
|liečby | | | |
| |(95% pre |(8,6, 9,7 |(3,7, 6,1 |
| |medián) |mesiaca) |mesiaca) |
| |pomer rizika |0,73 |
| |(HR) | |
| |(95% CI pre HR)|(0,64, 0,84) |
| |P |<0,0001 |

Čas do progresie bol významne dlhší a miera odpovede bola významne vyššia
pre letrozol než pre tamoxifén u pacientov s tumormi s neznámym stavom
receptora ako aj s pozitívnym stavom receptora. Podobne, čas do progresie
bol dlhší a miera odpovede významne vyššia pre letrozol nezávisle na tom,
či bola podávaná adjuvantná antiestrogénová terapia alebo nie. Čas do
progresie bol významne dlhší pre letrozol nezávisle od dominantného miesta
ochorenia. Priemerný čas do progresie bol takmer dvakrát tak dlhý pre
letrozol u pacientov s ochorením len mäkkého tkaniva (medián 12,1 mesiaca
pre letrozol, 6,4 mesiaca pre tamoxifén), a u pacientov s orgánovými
metastázami (medián 8,3 mesiaca pre letrozol, 4,6 mesiaca pre tamoxifén).
Miera odpovede bola významne vyššia pre letrozol u pacientov s ochorením
len mäkkého tkaniva (50% pre letrozol, respektíve 34% pre tamoxifén),
a u pacientov s orgánovými metastázami (28% letrozol verzus 17% tamoxifén).

Návrh štúdie umožnil pacientom /prejsť/ pri progresii na inú terapiu alebo
ukončiť štúdiu. Približne 50% pacientov /prešlo/ do opačnej liečebnej skupiny
a tento prechod bol viac menej ukončený do 36 mesiacov. Priemerný čas
/prechodu/ bol 17 mesiacov (letrozol na tamoxifén) a 13 mesiacov (tamoxifén
na letrozol).

Liečba letrozolom ako terapia prvej línie pri pokročilom karcinóme prsníka
mala za následok priemerné celkové prežitie 34 mesiacov v porovnaní s 30
mesiacmi pre tamoxifén (log-rank test P=0,53, bezvýznamné). Lepšie prežitie
bolo spájané s letrozolom až po najmenej 24 mesiacov. Miera prežitia po 24
mesiacoch bola 64% pre liečebnú skupinu s letrozolom verzus 58% pre
liečebnú skupinu s tamoxifénom. Absenciu výhody letrozolu pri celkovom
prežití možno vysvetliť návrhom štúdie, ktorý umožňoval prechod.

Celkové trvanie endokrinnej terapie („čas k chemoterapii“) bolo významne
dlhšie pre letrozol (medián 16,3 mesiaca, 95% interval spoľahlivosti 15 až
18 mesiacov) než pre tamoxifén (medián 9,3 mesiaca, 95% interval
spoľahlivosti 8 až 12 mesiacov) (log-rank /P/=0,0047).

/Predoperačná liečba:/
Dvojito zaslepené skúšanie sa vykonalo u 337 postmenopauzálnych pacientok
s karcinómom prsníka, ktorým bol náhodne pridelený letrozol 2,5 mg na 4
mesiace alebo tamoxifén na 4 mesiace. Na začiatku mali všetky pacientky
tumory v štádiu T2-T4c, N0-2, M0, ER a/alebo PgR pozitívne, a žiadne z
týchto pacientok by sa nekvalifikovali na operáciu so zachovaním prsníka.
Na základe klinického hodnotenia bolo 55% objektívnych odpovedí u pacientok
liečených letrozolom verzus 36% u pacientok liečených tamoxifénom
(p<0,001). Tento nález bol zhodne potvrdený ultrazvukom (p=0,042)
a mamogramom (p<0,001), čím sa získalo najkonzervatívnejšie hodnotenie
odpovede. Táto odpoveď sa odrazila v štatisticky významne vyššom počte
pacientok v skupine s letrozolom, ktoré sa stali vhodnými kandidátkami
a podstúpili terapiu so zachovaním prsníka (45% pacientok v skupine
s letrozolom verzus 35% pacientok v skupine s tamoxifénom, p=0,022). Počas
4-mesačného obdobia predoperačnej liečby, 12% pacientok liečených
s letrozolom a 17% pacientok liečených s tamoxifénom malo progresiu
ochorenia pri klinickom hodnotení.

/Liečba druhej línie/
Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa
porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrol acetátom,
respektíve amínoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým
karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa významne nelíšil medzi letrozolom 2,5 mg a megestrol
acetátom (/P/=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech
letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrol acetátom v celkovej miere
objektívnej odpovede tumoru (24% verzus 16%, /P/=0,04), a v čase do zlyhania
liečby (/P/=0.04). Celkové prežitie sa významne nelíšilo medzi týmito 2
skupinami (/P/=0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede významne nelíšila medzi letrozolom 2,5 mg
a amínoglutetimidom (/P/=0,06). Letrozol 2,5 mg bol štatisticky nadradený
amínoglutetimidu pre čas do progresie (/P/=0,008), čas do zlyhania liečby
(/P/=0,003) a celkové prežitie (/P/=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9%). Jedlo mierne znižuje
mieru absorpcie (medián tmax: 1 hodina nalačno verzus 2 hodiny po jedle,
a medián Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno verzus 98,7 ± 18,6 nmol/l po
jedle), no rozsah absorpcie (AUC) sa nezmení. Malý účinok na rýchlosť
absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný a preto letrozol možno užívať
bez ohľadu na čas jedla.

/Distribúcia/
Približne 60% letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín
(55%). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80% v plazme.
Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zodpovedalo približne 82%
rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitov je
preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív.
Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave je asi 1,87 ± 0,47
l/kg.

/Metabolizmus a eliminácia/
Metabolický klírens na farmakologicky neaktívny karbinolový metabolit je
hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CLm= 2,1 l/hod), no je relatívne
pomalý v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo sa, že
izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento
metabolit.

Tvorba menších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie
obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii letrozolu.
V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým
postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6% rádioaktivity stanovilo
v moči a 3,8 ± 0,9% v stolici. Aspoň 75% rádioaktivity stanovenej v moči
v priebehu 216 hodín (84,7 ± 7,8% dávky) sa pripisovalo glukuronidu
karbinolového metabolitu, asi 9% dvom neidentifikovaným metabolitom a 6%
nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov.
Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako
koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 až 2-krát vyššie
ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po
jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky
letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa
udržiavajú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcemu
hromadeniu letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

/Osobitné populácie/
V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-
hodinový klírens kreatinínu 9-116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na
farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii,
na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola
priemerná hodnota AUC u dobrovoľníkov so stredne závažným poškodením
funkcie pečene (stupeň B podľa Childa-Pugha) o 37% vyššia ako u zdravých
osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej
funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po
jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužských subjektov s cirhózou pečene
a závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pughov stupeň C) a u zdravých
dobrovoľníkov (N=8), sa AUC zvýšilo o 95% a t1/2 o 187%. Preto u týchto
pacientov sa má letrozol podávať opatrne a po pozornom zvážení
potenciálnych rizík/výhod.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Letrozol preukázal nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri
100 mg/kg.

V štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až 12
mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať
farmakologickému pôsobeniu tejto látky. Účinky na pečeň (zvýšená hmotnosť,
hepatocelulárna hypertrofia, zmeny tukov) sa pozorovali najmä pri vysokých
dávkach. Zvýšený výskyt vakuolizácie pečene (obidve pohlavia, vysoká dávka)
a nekróza (stredné a vyššie dávky u samíc) sa tiež pozorovala u potkanov
liečených 104 týždňov v štúdii karcinogenicity. Tieto mohli byť spojené
s vlastnosťami letrozolu, indukujúcimi endokrinné účinky a pečeňové enzýmy.
Avšak priamy účinok lieku nebolo možno vylúčiť.

V 104-týždňovej štúdii karcinogenicity u myší sa vyskytol kožný a systémový
zápal, najmä pri najvyššej dávke 60 mg/kg, ktorý viedol k zvýšenej
mortalite pri tejto dávke. Opäť nie je známe, či tieto nálezy boli
nepriamym dôsledkom farmakologickej aktivity letrozolu (t.j. spojené
s dlhodobým nedostatkom estrogénu) alebo priamym účinkom lieku.

Skúšania /in vitro/ aj /in vivo/, zamerané na mutagénny potenciál neodhalili
žiadne indikácie akejkoľvek genotoxicity.

V štúdiách karcinogenicity sa u samcov zvierat nepozorovali tumory
súvisiace s liečbou. U samíc zvierat boli s liečbou súvisiace zmeny tumorov
v genitálnom trakte (znížený výskyt benígnych a malígnych tumorov mliečnej
žlazy u potkanov, zvýšený výskyt benígnych ovariálnych strómových tumorov
u myší) sekundárne až po farmakologickom účinku látky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Hypromelóza typu 2910
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Obal tablety (Opadry 03B82927 žltá):
Hypromelóza 6 cp E464
Oxid titaničnitý E171
Žltý oxid železitý E172
Makrogol 400
Mastenec E553b

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister zložený z priehľadného 250 µ filmu polyvinylchloridu (PVC)
obaleného 90 gsm polyvinylidénchloridu (PVdC) a obyčajnej 25 µ hliníkovej
fólie.

Veľkosť balenia: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 alebo 100 tabliet

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpadový materiál má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Medico Uno Pharma Kft., 2051 Biatorbágy, Viadukt u. 12., Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0633/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
05/2009