Písomná informácia pre používateľov

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č/. 2 k notifikácii zmeny v registrácii ev.č. 2009/03350,/
/2009/03353, 2009/03356, 2009/ 03359/



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Evertas 1,5 mg
Evertas 3 mg
Evertas 4,5 mg
Evertas 6 mg

tvrdé kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula lieku Evertas 1,5 mg obsahuje 2,40 mg
rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 1,5 mg
rivastigmínu.

Každá kapsula lieku Evertas 3 mg obsahuje 4,80 mg
rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 3,0 mg
rivastigmínu.

Každá kapsula lieku Evertas 4,5 mg obsahuje 7,20 mg
rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 4,50 mg
rivastigmínu.

Každá kapsula lieku Evertas 6 mg obsahuje 9,60 mg
rivastigmíniumhydrogéntartarátu v množstve zodpovedajúcom 6,0 mg
rivastigmínu.

Pomocné látky:
Každá kapsula lieku Evertas 1,5 mg obsahuje 0,122 mg azorubínu E 122
a 0,002 mg oranžovej žltej (Sunset) E 110.
Každá kapsula lieku Evertas 3 mg obsahuje 0,003 mg oranžovej žltej (Sunset)
E 110.
Každá kapsula lieku Evertas 4,5 mg obsahuje 0,30005 mg azorubínu E 122.
Každá kapsula lieku Evertas 6 mg obsahuje 0,002 oranžovej žltej (Sunset) E
110.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Evertas 1,5 mg: Červeno-žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly so žltým telom
s čiernou potlačou „1,5” na tele kapsuly a červeným viečkom s obsahom
takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 3 mg: Žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly s čiernou potlačou „3,0” na
tele kapsuly s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 4,5 mg: Červené nepriehľadné tvrdé kapsuly s čiernou potlačou „4,5”
na tele kapsuly s obsahom takmer bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.

Evertas 6 mg: Modro-žlté nepriehľadné tvrdé kapsuly so žltým telom
s čiernou potlačou „6,0” na tele kapsuly a modrým viečkom s obsahom takmer
bieleho prášku, kapsula veľkosti 2.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.
Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej demencie u pacientov s
idiopatickou Parkinsonovou chorobou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Podávanie: Liečbu má začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti
s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie alebo demencie spojenej
s Parkinsonovou chorobou. Diagnóza sa má stanoviť v súlade s platnými
smernicami. Liečba rivastigmínom sa má začať len vtedy, ak je prítomný
opatrovateľ, ktorý bude pravidelne kontrolovať užívanie lieku pacientom.
Rivastigmín sa má podávať dvakrát denne, s ranným a večerným jedlom.
Kapsuly sa majú prehĺtať celé.

Začiatočná dávka: 1,5 mg dvakrát denne.

Titrovanie dávky: Začiatočná dávka je 1,5 mg dvakrát denne. Ak sa táto
dávka dobre znáša po najmenej dvoch týždňoch liečby, dávku možno zvýšiť na
3 mg dvakrát denne. Následné zvýšenia na 4,5 mg a potom na 6 mg dvakrát
denne majú byť tiež založené na dobrej znášanlivosti aktuálnej dávky
a možno o nich uvažovať po najmenej dvoch týždňoch liečby pri tomto
dávkovaní.
Ak sa počas liečby pozorujú nežiaduce reakcie (napr. nauzea, vracanie,
bolesť brucha alebo strata chuti do jedenia), pokles telesnej hmotnosti
alebo zhoršenie extrapyramídových symptómov (napr. tremoru) u pacientov s
demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, môžu sa zmierniť vynechaním
jednej alebo viacerých dávok. Ak nežiaduce reakcie pretrvávajú, denná dávka
sa má prechodne znížiť na predchádzajúcu dobre znášanú dávku alebo sa
liečba môže ukončiť.

Udržiavacia dávka: Účinná dávka je 3 až 6 mg dvakrát denne; na dosiahnutie
maximálnej terapeutickej prospešnosti sa pacienti majú udržiavať na
najvyššej dávke, ktorú dobre znášajú. Odporúčaná maximálna denná dávka je 6
mg dvakrát denne.

V udržiavacej liečbe možno pokračovať tak dlho, pokiaľ je pre pacienta
terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu
pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3
mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch udržiavacou dávkou priaznivo
neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť.
Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy
o terapeutickom účinku.

Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Významnejší účinok
liečby sa pozoroval u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou
demenciou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov s Parkinsonovou
chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).

Účinok liečby sa nesledoval v klinických skúšaniach kontrolovaných placebom
trvajúcich dlhšie ako 6 mesiacov.

Opätovné začatie liečby: Ak sa liečba preruší na viac ako na niekoľko dní,
má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrovanie dávky sa má
potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene:
Vzhľadom na zvýšenú expozíciu pri stredne ťažkom poškodení funkcie obličiek
a miernom až stredne ťažkom poškodení funkcie pečene sa majú dôsledne
dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej
znášanlivosti (pozri časť 5.2).

Účinok rivastigmínu sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene
nesledoval (pozri časť 4.3).

Deti:
Rivastigmín sa neodporúča používať u detí.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov
- s precitlivenosťou na liečivo alebo iné karbamátové deriváty,
- s precitlivenosťou na farbivo azorubín (E 122) a oranžovú žltú
(Sunset, E 110) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok použitých
v tomto lieku,
- s ťažkým poškodením funkcie pečene, pretože použitie lieku u tejto
skupiny pacientov sa nesledovalo.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších
dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne
začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich
reakcií (napr. vracania).

Titrovanie dávky: Nežiaduce reakcie (napr. hypertenzia a halucinácie
u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových
symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou
chorobou) sa pozorovali krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť
zníženie dávky. V iných prípadoch sa rivastigmín vysadil (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea a vracanie, sa môžu vyskytnúť
predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky. Tieto nežiaduce
reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. U pacientov s Alzheimerovou chorobou
sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy, vrátane
rivastigmínu, sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto
pacientov. Počas liečby sa má sledovať hmotnosť pacienta.

V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí
primerane upraviť dávka, ako sa odporúča v časti 4.2. Niekoľko prípadov
silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.8). Takéto
príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach
rivastigmínu.

Keď sa rivastigmín používa u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla
alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna
blokáda) (pozri časť 4.8), musí sa postupovať opatrne.

Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Má sa
postupovať opatrne pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo
dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam.

Opatrne sa má postupovať pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy
pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť retenciu moču a záchvaty kŕčov.
Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča
opatrnosť.

Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou pri Alzheimerovej
chorobe alebo spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo
inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií
súvisiace s vekom) sa nesledovalo, a preto sa použitie rivastigmínu v tejto
populácii pacientov neodporúča.

Tak ako iné cholínomimetiká, rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať
extrapyramídové symptómy. Pozorovalo sa zhoršenie stavu (vrátane
bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšená incidencia alebo
intenzita tremoru u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou
(pozri časť 4.8). Tieto udalosti v niektorých prípadoch viedli k vysadeniu
rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila pre tremor u 1,7 % pri rivastigmíne
oproti 0 % pri placebe). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto
nežiaducich reakcií.

Kapsuly obsahujú potravinárske farbivá azorubín (E 122) a oranžovú žltú
(Sunset, E 110), ktoré môžu vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky
myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča
opatrnosť. V prípade potreby možno zvážiť prípadnú úpravu dávkovania alebo
dočasné vysadenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky sa rivastigmín nemá podávať
súčasne s inými cholínomimetikami a môže ovplyvniť účinnosť
anticholínergných liekov.

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická
interakcia medzi rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo
fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového
času vyvolané warfarínom. Pri súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu sa
nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické
liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných
látok sprostredkovaný butyrylcholinesterázou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita: Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách
vystavených účinku rivastigmínu. Nepozorovali sa účinky na fertilitu
alebo embryofetálny vývoj u potkanov a králikov, s výnimkou dávok toxických
pre matky. V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval
predĺžený čas gestácie. Rivastigmín má byť užívaný počas gravidity iba
v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia: U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa
rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom
nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť
vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty
a ospalosť, hlavne na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku
toho má rivastigmín malý alebo stredne veľký vplyv na schopnosť viesť
vozidlá alebo obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne
hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej
viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie sa zaznamenali gastrointestinálne nežiaduce reakcie, vrátane
nauzey (38 %) a vracania (23 %), najmä počas titrácie dávky. V klinických
skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na
gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako
pacienti.

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím
údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených rivastigmínom.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé,
podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (? 1/10); časté (? 1/100, <
1/10); menej časté (? 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000);
veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1*

|Infekcie a nákazy |Infekcie močových ciest |
|Veľmi zriedkavé | |
|Psychické poruchy | |
|Časté |Agitovanosť |
|Časté |Zmätenosť |
|Menej časté |Nespavosť |
|Menej časté |Depresia |
|Veľmi zriedkavé |Halucinácie |
|Poruchy nervového systému | |
|Veľmi časté |Závraty |
|Časté |Bolesť hlavy |
|Časté |Somnolencia |
|Časté |Tremor |
|Menej časté |Synkopa |
|Zriedkavé |Epileptické záchvaty |
|Veľmi zriedkavé |Extrapyramídové symptómy (vrátane |
| |zhoršenia Parkinsonovej choroby) |
|Poruchy srdca a srdcovej | |
|činnosti |Angina pectoris |
|Zriedkavé |Srdcové arytmie (napr. bradykardia, |
|Veľmi zriedkavé |átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia |
| |predsiení a tachykardia) |
|Poruchy ciev |Hypertenzia |
|Veľmi zriedkavé | |
|Poruchy gastrointestinálneho | |
|traktu |Nauzea |
|Veľmi časté |Vracanie |
|Veľmi časté |Hnačka |
|Veľmi časté |Bolesť brucha a dyspepsia |
|Časté |Vredy žalúdka a dvanástnika |
|Zriedkavé |Gastrointestinálne krvácanie |
|Veľmi zriedkavé |Pankreatitída |
|Veľmi zriedkavé |Niekoľko prípadov silného vracania bolo |
|Neznáme |spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť |
| |4.4). |
|Poruchy metabolizmu a výživy | |
|Veľmi časté |Anorexia |
|Poruchy pečene a žlčových |Zvýšenie hodnôt testov funkcie pečene |
|ciest | |
|Menej časté | |
|Poruchy kože a podkožného | |
|tkaniva |Zvýšené potenie |
|Časté |Vyrážky |
|Zriedkavé | |
|Celkové poruchy a reakcie | |
|v mieste podania | |
|Časté |Únava a asténia |
|Časté |Celková nevoľnosť |
|Menej časté |Náhodné pády |
|Laboratórne a funkčné |Pokles telesnej hmotnosti |
|vyšetrenia | |
|Časté | |



Tabuľka 2 zaznamenáva nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s demenciou
spojenou s Parkinsonovou chorobou, ktorí sa liečili rivastigmínom.
Tabuľka 2

|Psychické poruchy | |
|Časté |Nespavosť |
|Časté |Úzkosť |
|Časté |Nepokoj |
|Poruchy nervového systému | |
|Veľmi časté |Tremor |
|Časté |Závraty |
|Časté |Ospalosť |
|Časté |Bolesti hlavy |
|Časté |Zhoršenie Parkinsonovej choroby |
|Časté |Bradykinéza |
|Časté |Dyskinéza |
|Menej časté |Dystónia |
|Poruchy srdca a srdcovej | |
|činnosti |Bradykardia |
|Časté |Fibrilácia predsiení |
|Menej časté |Átrioventrikulárna blokáda |
|Menej časté | |
|Poruchy gastrointestinálneho| |
|traktu |Nauzea |
|Veľmi časté |Vracanie |
|Veľmi časté |Hnačka |
|Časté |Bolesti brucha a dyspepsia |
|Časté |Nadmerná sekrécia slín |
|Časté | |
|Poruchy kože a podkožného |Zvýšené potenie |
|tkaniva | |
|Časté | |
|Poruchy kostrovej a svalovej|Rigidita svalov |
|sústavy a spojivového | |
|tkaniva | |
|Časté | |
|Poruchy metabolizmu a výživy| |
| |Anorexia |
|Časté |Dehydratácia |
|Časté | |
|Celkové poruchy a reakcie | |
|v mieste podania | |
|Časté |Únava a asténia |
|Časté |Abnormálna chôdza |


Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického
klinického skúšania rivastigmínu trvajúceho 24 týždňov u pacientov
s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými
nežiaducimi udalosťami, ktoré môžu odrážať zhoršenie parkinsonovských
symptómov.

Tabuľka 3

|Vopred definované nežiaduce udalosti, |Rivastigmín n |Placebo n (%) |
|ktoré môžu odrážať zhoršenie |(%) | |
|parkinsonovských symptómov u pacientov s | | |
|demenciou spojenou s Parkinsonovou | | |
|chorobou | | |
|Celkový počet sledovaných pacientov |362 (100) |179 (100) |
|Celkový počet pacientov s vopred |99 (27,3) |28 (15,6) |
|definovanými NU | | |
|Tremor |37 (10,2) |7 (3,9) |
|Pád |21 (5,8) |11 (6,1) |
|Parkinsonova choroba (zhoršenie) |12 (3,3) |2 (1,1) |
|Nadmerná sekrécia slín |5 (1,4) |0 |
|Dyskinéza |5 (1,4) |1 (0,6) |
|Parkinsonizmus |8 (2,2) |1 (0,6) |
|Hypokinéza |1 (0,3) |0 |
|Porucha pohybov |1 (0,3) |0 |
|Bradykinéza |9 (2,5) |3 (1,7) |
|Dystónia |3 (0,8) |1 (0,6) |
|Abnormálna chôdza |5 (1,4) |0 |
|Rigidita svalov |1 (0,3) |0 |
|Porucha rovnováhy |3 (0,8) |2 (1,1) |
|Muskuloskeletová stuhnutosť |3 (0,8) |0 |
|Strnulosť |1 (0,3) |0 |
|Porucha motorickej funkcie |1 (0,3) |0 |

Potravinárske farbivá azorubín (E 122) a oranžová žltá (Sunset, E 110),
ktoré sa nachádzajú v lieku, môžu vyvolať alergické reakcie.

4.9 Predávkovanie

Symptómy: Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená
s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých
došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky
vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku, hypertenziu alebo
halucinácie. Vzhľadom na známy vagotonický účinok inhibítorov
cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia
a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k požitiu 46 mg; po konzervatívnej
liečbe sa pacient plne zotavil v priebehu 24 hodín.

Liečba: Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie
inhibície acetylcholinesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch
asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku rivastigmínu počas
nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou
a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík.
Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.


Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná
dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu intravenózne, ďalšie dávky sa podajú
v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa
neodporúča.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anticholínesterázy, ATC kód: N06D A03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového
typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu
spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými
cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na
cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej
s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe
komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých
mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu
acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40 %. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné
hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku.
U pacientov s Alzheimerovou chorobou bola inhibícia AChE rivastigmínom v
CSF závislá od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia
skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov
s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia
aktivity AChE.

/Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii/

Účinnosť rivastigmínu sa stanovila prostredníctvom troch nezávislých, pre
danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo
v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim
ADAS-Cog (hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus
(všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje
poskytnuté opatrovateľom) a PDS (opatrovateľom vykonané hodnotenie činností
v každodennom živote, vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác
v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa
v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami
atď.).

Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10 – 24.


Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch
skúšaniach s premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných
multicentrických štúdií trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až
stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4.
Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa a priori definovalo ako
zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie
PDS najmenej o 10 %.

V tejto tabuľke sa uvádza aj post-hoc definícia odpovede. Druhotná
definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac,
žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Priemerná skutočná
denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6 – 12 mg, ktorí
zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že
stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame
porovnanie výsledkov pri rôznych liečivách nie je možné.

Tabuľka 4

| |Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%) |
| |Úmysel liečiť |Posledné prenesené |
| | |pozorovanie |
|Hodnotenie odpovede |Rivastigmín |Placebo |Rivastigmín |Placebo |
| |6 – 12 mg | | |N = 444 |
| |N = 473 |N = 472 |6 – 12 mg | |
| | | |N = 379 | |
|ADAS-Cog: Zlepšenie |21 |12 |25 |12 |
|najmenej o 4 body | | | | |
|CIBIC-Plus: |29 |18 |32 |19 |
|zlepšenie | | | | |
|PDS: zlepšenie |26 |17 |30 |18 |
|najmenej o 10 % | | | | |
|Zlepšenie ADAS-Cog |10 |6 |12* |6 |
|najmenej o 4 body, | | | | |
|bez zhoršenia | | | | |
|CIBIC-Plus a PDS | | | | |


p < 0,05, p < 0,01, p < 0,001

/Klinické skúšania pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou/

Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou sa
preukázala v multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom
základnom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov a vo fáze otvorenej
extenzie trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického
skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10 – 24. Účinnosť
sa stanovila prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré sa
vykonávali v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby, ako
ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií
a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-
Clinician’s Global Impression of Change).


Tabuľka 5


|Demencia spojená |ADAS-Cog |ADAS-Cog |ADCSCGIC |ADCS-CGIC |
|s Parkinsonovou |Rivastigmín |Placebo |Rivastigmín|Placebo |
|chorobou | | | | |
|ITT + RDO populácia |(n=329) |(n=161) | (n=329) |(n=165) |
|Priemerná |23,8 ± 10.2 |24,3 ± 10,5 |n/a |n/a |
|východisková hodnota | | | | |
|± SD | | | | |
| |2,1 ± 8.2 |-0,7 ± 7,5 |3,8 ± 1,4 |4,3 ± 1,5 |
|Priemerná zmena po 24| | | | |
|týždňoch ± SD | | | | |
| | | |
|Upravený rozdiel |2,881 <0,0011 |n/a 0,0072 |
|v liečbe Hodnota p | | |
|oproti placebu | | |
|ITT - LOCF populácia |(n=287) |(n=154) |(n=289) |(n=158) |
| | | | | |
|Priemerná |24.0 ± 10.3 |24.5 ± 10.6 |n/a |n/a |
|východisková hodnota | | | | |
|± SD | | | | |
| | |-0.8 ± 7.5 |3.7 ± 1.4 |4.3 ± 1.5 |
|Priemerná zmena po 24|2.5 ± 8.4 | | | |
|týždňoch ± SD | | | | |
|Upravený rozdiel | | |
|v liečbe Hodnota p |3,541 |n/a |
|oproti placebu |<0,0011 |<0,0012 |


1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou
ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
2 Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná
prostredníctvom van Elterenovho testu ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat);
RDO: vysledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom
skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last
Observation Carried Forward)

Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní,
údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu sa pozoroval
v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou
chorobou. Podobne sa väčší účinok pozoroval u pacientov so zrakovými
halucináciami (pozri tabuľku 6).

Tabuľka 6

|Demencia spojená |ADAS-Cog |ADAS-Cog |ADAS-Cog |ADAS-Cog |
|s Parkinsonovou |Rivastigmín|Placebo |Rivastigmín|Placebo |
|chorobou | | | | |
| |Pacienti so zrakovými |Pacienti bez |
| |halucináciami |zrakových halucinácií|
|ITT + RDO populácia | | | | |
| |(n = 107) |(n = 60) |(n = 220) |(n = 101) |
| | | | | |
| | | | | |
| | |27,4 ±10,4| |22,5 ±10,1|
| |25,4 ± 9,9| |23,1 ±10,4| |
| | | | | |
| | | | | |
| | |-2,1 ± 8,3| |0,1 ± 6,9 |
| |1,0 ± 9,2 | |2,6 ± 7,6 | |
| | | | | |
|Priemerná | | | | |
|východisková hodnota| | | | |
|± SD | | | | |
|Priemerná zmena po | | | | |
|24 týždňoch ± SD | | | | |
|Upravený rozdiel | | |
|v liečbe Hodnota p |4,271 |2,091 |
|oproti placebu |0,0021 |0,0151 |
| |Pacienti so stredne |Pacienti s ľahkou |
| |ťažkou demenciou (MMSE|demenciou (MMSE 18 - |
| |10 - 17) |24) |
|ITT + RDO populácia | | | | |
| |(n = 87) |(n = 44) |(n = 237) |(n = 115) |
| | | | | |
| |32,6 ±10,4|33,7 ±10,3| |20,7 ± 7,9|
| | | |20,6 ± 7,9| |
| | | | | |
| | | | | |
| |2,6 ± 9,4 |-1,8 ± 7,2| |-0,2 ± 7,5|
| | | |1,9 ± 7,7 | |
| | | | | |
|Priemerná | | | | |
|východisková hodnota| | | | |
|± SD | | | | |
|Priemerná zmena po | | | | |
|24 týždňoch ± SD | | | | |
|Upravený rozdiel | | |
|v liečbe Hodnota p |4,731 |2,141 |
|oproti placebu |0,0021 |0,0101 |

1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou
ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: vysledovaní pacienti, ktorí
svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Rivastigmín sa rýchlo a úplne resorbuje. Maximálne plazmatické
koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie
rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie jeho biologickej
dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky.
Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36 % ± 13 %.
Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (tmax) o 90 minút a zníži
Cmax a zvýši AUC približne o 30 %.

Distribúcia: Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40 %. Ľahko
prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem
je v rozmedzí 1,8 –2,7 l/kg.

Metabolizmus: Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje
(polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou
cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. /In vitro/ tento metabolit
vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (< 10 %). Na základe
zistení v sledovaniach /in vitro/ a na zvieratách sa hlavné izoenzýmy
cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu.
Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/h po dávke 0,2
mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/h po dávke 2,7 mg podanej
intravenózne.

Vylučovanie: Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie
metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní 14C-
rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (> 90 %) v
priebehu 24 hodín. Menej ako 1 % podanej dávky sa vylučuje stolicou.
Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu
u pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Starší pacienti: Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia
u starších ako u mladších zdravých dobrovoľníkov, sledovania u pacientov
s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali
zmenu biologickej dostupnosti s vekom.

Pacienti s poškodením funkcie pečene: Cmax rivastigmínu bola približne o 60
% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až
stredne ťažkým poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek: Cmax a AUC rivastigmínu boli viac
ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek
v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili
u osôb s ťažkým poškodením funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa
preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom.
Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. V sledovaniach na zvieratách
sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie
expozície u ľudí.
Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov /in vitro/ a /in/
/vivo/, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych
lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia.
Mikronukleový test /in vivo/ bol negatívny.
Karcinogenita sa nedokázala v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri
najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom
bola nižšia, ako jej expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela
bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je
pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t. j. 12 mg/deň; ak sa však porovná
s najvyššou dávkou u ľudí, dosiahol sa u zvierat asi 6-násobok.
U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka.
Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali
teratogénny potenciál rivastigmínu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Náplň:/
mikrokryštalická celulóza;
predželatínovaný (kukuričný) škrob;
koloidný oxid kremičitý bezvodý;
magnéziumstearát.

/Kapsuly/

/Evertas 1,5 mg/
Viečko
azorubín E 122
oxid titaničitý E 171
želatína

Telo
chinolínová žltá E 104
oranžová žltá (Sunset) E 110
oxid titaničitý E 171
želatína

/Evertas 3 mg/
Viečko
chinolínová žltá E 104
oranžová žltá (Sunset) E 110
oxid titaničitý E 171
želatína

Telo
chinolínová žltá E 104
oranžová žltá (Sunset) E 110
oxid titaničitý E 171
želatína

/Evertas 4,5 mg/
Viečko
azorubín E 122
oxid titaničitý E 171
želatína

Telo
azorubín E 122
oxid titaničitý E 171
želatína

/Evertas 6 mg/
Viečko
Indigokarmín E 132
oxid titaničitý E 171
želatína

Telo
chinolínová žltá E 104
oranžová žltá (Sunset) E 110
oxid titaničitý E 171
želatína

/Potlač:/
S-1-27794 OPACODE BLACK (glazúra-šelak, čierny oxid železitý (E 172),
propylénglykol)
alebo TEKPRINTTM SW-9008 BLACK INK/ČIERNY ATRAMENT (šelak, propylénglykol,
hydroxid draselný, čierny oxid železitý (E 172))


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kapsuly sú balené v blistroch z PVC/PVDC-Al, jeden blister obsahuje 10
kapsúl.
Každá papierová skladacia krabica obsahuje 3 blistre.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Evertas 1,5 mg - 06/0040/09-S
Evertas 3 mg - 06/0041/09-S
Evertas 4,5 mg - 06/0042/09-S
Evertas 6 mg - 06/0043/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

29.1.2009



10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2009