Písomná informácia pre používateľov

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku ev.č. 2011/03588


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Topiramat Orion 25 mg
Topiramat Orion 50 mg
Topiramat Orion 100 mg
Topiramat Orion 200 mg

filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Topiramat Orion 25 mg:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg topiramátu.
Pomocná látka:
20,09 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete.

Topiramat Orion 50 mg:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg topiramátu.
Pomocná látka:
40,19 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete.

Topiramat Orion 100 mg:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg topiramátu.
Pomocná látka:
80,37 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete.

Topiramat Orion 200 mg
Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg topiramátu.
Pomocná látka:
58,62 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Topiramat Orion 25 mg:
Biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s označením „E“ na jednej
strane a „22“ na strane druhej.

Topiramat Orion 50 mg:
Svetložlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety s označením „E“ na
jednej strane a „33“ na strane druhej.

Topiramat Orion 100 mg:
Tmavožlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety so skosenými okrajmi
a s označením „E“ na jednej strane a „23“ na strane druhej.

Topiramat Orion 200 mg:
Ružové, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety so skosenými okrajmi a
s označením „E“ na jednej strane a „24“ na strane druhej.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Monoterapia u dospelých, dospievajúcich a detí od 6 rokov s parciálnymi
epileptickými záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej
a s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi.

Prídavná terapia u detí od 2 rokov, dospievajúcich a dospelých
s parciálnymi epileptickými záchvatmi so sekundárnou generalizáciou alebo
bez nej alebo s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi
a liečba záchvatov spojených s Lennox-Gastautovým syndrómom.

Topiramát je indikovaný u dospelých na profylaxiu migrénoznych bolestí
hlavy po starostlivom zvážení iných možností alternatívnej liečby.
Topiramát nie je určený na akútnu liečbu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Všeobecne:

Odporúča sa, aby sa liečba začala nízkou dávkou s následnou titráciou po
účinnú dávku. Dávka a rýchlosť titrácie sa majú riadiť klinickou odpoveďou.

Topiramat Orion je dostupný vo forme filmom obalených tabliet. Odporúča sa,
aby sa filmom obalené tablety nedelili alebo nelámali. Topiramat Orion sa
môže užívať bez ohľadu na príjem potravy a má sa prehltnúť bez žuvania
s dostatočným množstvom tekutiny.

Ak sú potrebné dávky nižšie ako 25 mg, majú sa použiť iné lieky
s topiramátom ako liečivom.

Na optimalizovanie liečby liekom Topiramat Orion nie je potrebné
monitorovať plazmatické hladiny topiramátu. Zriedkavo môže pridanie
topiramátu k fenytoínu vyžadovať úpravu dávky fenytoínu, aby sa dosiahol
optimálny klinický výsledok. Pridanie alebo vynechanie fenytoínu
a karbamazepínu pri prídavnej terapii Topiramatom Orion môže vyžadovať
úpravu dávky Topiramatu Orion.

U pacientov s anamnézou záchvatov alebo epilepsie alebo bez tejto anamnézy
sa má liečba antiepileptikami, vrátane topiramátu, postupne ukončiť, aby sa
minimalizoval potenciál záchvatov alebo zvýšenie frekvencie záchvatov.
V klinických štúdiách sa denné dávky znižovali v týždňových intervaloch
o 50 – 100 mg u dospelých s epilepsiou a o 25 – 50 mg u dospelých, ktorí na
prevenciu migrény užívali topiramát v dávke do 100 mg/deň. V klinických
štúdiách u detí bol topiramát postupne vynechaný počas 2 – 8 týždňového
obdobia.

Monoterapia epilepsie

/Všeobecne/

Pri vynechaní súčasne užívaných antiepileptík pre dosiahnutie monoterapie
topiramátom, sa majú zvážiť následky, ktoré môže mať toto vynechanie na
kontrolu záchvatov. S výnimkou prípadov, ktoré z hľadiska bezpečnosti
vyžadujú náhle vynechanie súčasne podávaných antiepileptík, odporúča sa
postupné vynechanie súčasne podávaného antiepileptika v rozsahu približne
jednej tretiny jeho dávky každé 2 týždne.

Keď sa vynechajú enzým-indukujúce lieky, hladiny topiramátu sa zvýšia. Ak
sú na to klinické dôvody, môže sa dávkovanie topiramátu znížiť.

/Dospelí/

Dávka a titrácia sa má riadiť klinickou odpoveďou. Titrácia sa má začať
dávkou 25 mg na noc počas 1 týždňa. Dávkovanie sa má potom zvyšovať v 1-
alebo 2-týždňových intervaloch o 25 alebo 50 mg/deň rozdelených na dve
dávky. Ak pacient netoleruje titračný režim, môže sa použiť menšie zvýšenie
alebo dlhšie intervaly medzi zvýšeniami dávok.

Pri monoterapii topiramátom sa dospelým odporúča iniciálna cieľová dávka
100 mg/deň až 200 mg/deň rozdelená na dve dávky. Maximálna odporúčaná denná
dávka je 500 mg/deň rozdelená na 2 dávky. Niektorí pacienti s refraktérnymi
formami epilepsie tolerovali monoterapiu topiramátom pri dávke 1 000
mg/deň. Toto dávkovanie sa odporúča všetkým dospelým vrátane pacientov
vo vyššom veku bez ochorenia obličiek.

/Deti a dospievajúci (deti od 6 rokov)/

Dávka a rýchlosť titrácie u detí sa má riadiť klinickým výsledkom. Deti od
6 rokov majú začať dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc počas prvého týždňa.
Dávkovanie sa má zvyšovať v 1- alebo 2-týždňových intervaloch o 0,5 až 1
mg/kg/deň, rozdelené do dvoch dávok. Ak dieťa netoleruje titračný režim,
môže sa použiť menšie zvýšenie alebo dlhšie intervaly medzi zvýšeniami
dávok.

Odporúčané začiatočné dávkovanie pri monoterapii topiramátom u detí vo veku
od 6 rokov je 100 mg/deň v závislosti od klinickej odpovede (to je okolo
2,0 mg/kg/deň u 6 – 16-ročných detí).

Prídavná terapia epilepsie (parciálne záchvaty so sekundárnou
generalizáciou alebo bez nej, primárne generalizované tonicko-klonické
záchvaty, alebo záchvaty spojené s Lennoxovým-Gaustatovým syndrómom)

/Dospelí/

Liečba sa má začať dávkou 25 - 50 mg na noc počas jedného týždňa. Použitie
nižšej úvodnej dávky bolo zaznamenané, ale nebolo systematicky skúmané.
Následne sa v týždňových alebo dvojtýždňových intervaloch dávka zvyšuje o
25 - 50 mg/deň a podáva sa v dvoch rozdelených dávkach. U niektorých
pacientov sa môže dosiahnuť účinok s dávkovaním jedenkrát denne.

V klinických štúdiách bola pri prídavnej terapii najnižšia účinná dávka 200
mg. Zvyčajná denná dávka je 200 - 400 mg rozdelená na dve dávky.

Uvedené dávkovanie platí pre všetkých dospelých, vrátane starších
pacientov, bez ochorenia obličiek (pozri časť 4.4).

/Deti a dospievajúci (deti od 2 rokov)/

Pri prídavnej terapii sa odporúča podávať topiramát v celkovej dennej dávke
približne 5-9 mg/kg/deň v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia sa má začať
od dávky 25 mg (alebo nižšej, v rozsahu od 1 do 3 mg/kg/deň) na noc počas
prvého týždňa. Dávkovanie sa má potom zvyšovať v 1- alebo 2-týždňových
intervaloch o 1 až 3 mg/kg/deň (v dvoch rozdelených dávkach), aby sa
dosiahla optimálna klinická odpoveď.

Denné dávky do 30 mg/kg/deň sa skúmali v klinických štúdiách a všeobecne
boli dobre tolerované.

Migréna

/Dospelí/

Odporúčaná celková denná dávka topiramátu pri profylaxii migrenóznych
bolestí hlavy je 100 mg/deň, podávaná v dvoch rozdelených dávkach. Titrácia
sa má začať dávkou 25 mg na noc, po dobu 1 týždňa. Dávka sa má ďalej
zvyšovať v týždenných intervaloch o 25 mg/deň. Ak pacient netoleruje
titračný režim, môžu sa intervaly medzi zvyšovaním dávky predĺžiť.

Niektorí pacienti môžu byť úspešne liečení celkovou dennou dávkou 50
mg/deň. Pacienti užívali celkovú dennú dávku až do 200 mg/deň. U niektorých
pacientov môže byť táto dávka prínosná, predsa sa však odporúča opatrnosť
kvôli zvýšenej incidencii vedľajších účinkov.

/Deti a dospievajúci/

Topiramat Orion (topiramát) sa neodporúča na liečbu alebo prevenciu migrény
u detí kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

Všeobecné odporúčania pre dávkovanie Topiramatu Orion v osobitných
skupinách pacientov

/Poškodenie funkcie obličiek/

U pacientov s poškodenou funkciou obličiek (CLCR ? 60 ml/min) sa má podávať
topiramát opatrne, pretože plazmatický a renálny klírens topiramátu je
znížený. U pacientov so známym poškodením funkcie obličiek môže byť čas do
dosiahnutia rovnovážneho stavu pri každej dávke predĺžený.

Keďže topiramát sa z plazmy odstraňuje hemodialýzou, pacientom so zlyhaním
funkcie obličiek v konečnom štádiu sa má podávať v deň hemodialýzy
doplnková dávka Topiramatu Orion, ktorá sa rovná približne polovici dennej
dávky. Doplnková dávka sa má podávať v rozdelených dávkach, na začiatku a
po ukončení dialýzy. Doplnková dávka sa môže líšiť v závislosti od
vlastností používaného dialyzačného zariadenia.

/Poškodenie funkcie pečene/

U pacientov so stredne závažným až závažným poškodením funkcie pečene sa má
topiramát podávať s opatrnosťou, pretože klírens topiramátu sa znižuje.

/Starší pacienti/

U starších pacientov sa úprava dávky nevyžaduje za predpokladu, že nie je
porušená funkcia obličiek.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Profylaxia migrény počas gravidity a u žien v plodnom veku, ak nepoužívajú
účinnú metódu antikoncepcie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V prípadoch, kedy je z medicínskeho hľadiska potrebné rýchle ukončenie
liečby topiramátom, sa odporúča náležité monitorovanie (ďalšie informácie
nájdete v časti 4.2).

Tak ako pri iných antiepileptikách, u niektorých pacientov sa pri užívaní
topiramátu môže vyskytnúť zvýšená frekvencia záchvatov alebo vznik nových
typov záchvatov. Tento fenomén môže byť dôsledkom predávkovania, poklesu
plazmatických koncentrácií súčasne užívaných antiepileptík, priebehu
ochorenia alebo môže ísť o paradoxný účinok.

Počas užívania topiramátu je veľmi dôležitá primeraná hydratácia organizmu.
Hydratácia organizmu môže znížiť riziko nefrolitiázy (pozri nižšie).
Správna hydratácia pred aktivitami (ako je cvičenie alebo vystavenie sa
vysokým teplotám) a počas nich, môže znížiť riziko nežiaducich reakcií
spojených s teplom (pozri časť 4.8).

Oligohydróza

Oligohydróza (znížené potenie) sa hlásila v súvislosti s používaním
topiramátu. Útlm potenia
a zvýšenie telesnej teploty sa môže vyskytnúť najmä u malých detí, ktoré sú
vystavené vysokej
teplote prostredia.

Zmeny nálady/depresia

Počas liečby topiramátom sa pozoroval zvýšený výskyt zmien nálady a
depresie.

Samovražda/samovražedné úmysly

U pacientov liečených antiepileptikami v rôznych indikáciách boli hlásené
samovražedné úmysly a správanie. Metaanalýza randomizovaných, placebom
kontrolovaných štúdií s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika
samovražedných úmyslov a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je známy a
dostupné informácie nevylučujú možnosť zvýšeného rizika u topiramátu.

V dvojito zaslepených klinických štúdiách sa príhody súvisiace so
samovraždou (myšlienky na samovraždu, pokusy o samovraždu a samovražda)
vyskytli s frekvenciou 0,5 % u pacientov liečených topiramátom (46 z 8 652
liečených pacientov) a s približne 3-násobne vyššou incidenciou ako u
pacientov liečených placebom (0,2 %; 8 z 4 045 liečených pacientov).

Preto sa majú u pacientov sledovať príznaky samovražedných úmyslov a
správania a má sa zvážiť vhodná liečba. Pacienti (a ich ošetrovatelia) majú
byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky
samovražedných úmyslov alebo správania.

Nefrolitiáza

U niektorých pacientov, najmä u tých so sklonom k nefrolitiáze, môže byť
zvýšené riziko tvorby obličkových kameňov a pridružených príznakov a
symptómov, ako sú renálna kolika, bolesť obličiek alebo bolesť boku.

Medzi rizikové faktory nefrolitiázy patria tvorba kameňov v anamnéze,
výskyt nefrolitiázy a hyperkalciúrie v rodinnej anamnéze. Ani jeden z
uvedených rizikových faktorov však nemôže spoľahlivo predpovedať tvorbu
kameňov počas liečby topiramátom. Zvýšené riziko sa týka najmä pacientov,
ktorí užívajú ešte ďalšie lieky spojené s nefrolitiázou.

Znížená funkcia pečene

Pacientom s poškodením funkcie pečene sa má topiramát podávať opatrne,
pretože klírens topiramátu sa môže znížiť.

Akútna myopia a sekundárny glaukóm s uzavretým uhlom

U pacientov užívajúcich topiramát sa zaznamenal syndróm akútnej myopie
spojenej so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom. Príznaky zahŕňajú
akútne zníženie zrakovej ostrosti a/alebo bolesť oka. Oftalmologické nálezy
môžu zahŕňať myopiu, plytkú prednú komoru, hyperémiu oka (sčervenanie) a
zvýšený vnútroočný tlak. Mydriáza môže alebo nemusí byť prítomná. Tento
syndróm môže byť spojený so supraciliárnou efúziou, ktorá vedie k prednej
dislokácii šošovky a dúhovky so sekundárnym glaukómom s uzavretým uhlom.
Najčastejšie sa príznaky objavujú v priebehu prvého mesiaca od začiatku
liečby topiramátom. V porovnaní s primárnym glaukómom s úzkym uhlom,
ktorý je zriedkavý vo veku do 40 rokov, sa sekundárny glaukóm s uzavretým
uhlom v súvislosti s liečbou topiramátom zaznamenal u detských aj dospelých
pacientov. Liečba zahŕňa čo najrýchlejšie ukončenie podávania topiramátu
pod dohľadom ošetrujúceho lekára a vhodné opatrenia na zníženie
vnútroočného tlaku. Tieto opatrenia všeobecne vedú k zníženiu vnútroočného
tlaku.

Ak sa zvýšený vnútroočný tlak akejkoľvek etiológie nelieči, môže spôsobiť
závažné následky vrátane trvalej straty zraku.

Treba rozhodnúť, či pacienti s poruchami očí v anamnéze majú byť liečení
topiramátom.

Metabolická acidóza

Hyperchloremická, metabolická acidóza bez zvýšenia aniónovej medzery (t.j.
znížená hladina bikarbonátu v sére pod normálne referenčné rozpätie bez
prítomnosti respiračnej alkalózy) je spojená s liečbou topiramátom. Toto
zníženie hladiny bikarbonátu v sére je dôsledkom inhibičného účinku
topiramátu na renálnu karboanhydrázu. Obvykle sa na začiatku liečby
pozoruje zníženie hladiny bikarbonátu, avšak pokles sa môže pozorovať aj
kedykoľvek počas liečby. Tieto poklesy sú zvyčajne mierneho až stredne
závažného charakteru (priemerný pokles o 4 mmol/l je u dospelých pri
dávkach 100 mg/deň alebo vyšších a u pediatrických pacientov pri dávkach
približne 6 mg/kg/deň). Zriedkavo sa u pacientov zaznamenali hodnoty nižšie
ako 10 mmol/l. Ochorenia alebo terapie, ktoré predisponujú k acidóze (ako
ochorenie obličiek, závažné poruchy dýchania, status epilepticus, diarea,
operácia, ketogénna diéta alebo niektoré lieky), môžu pôsobiť aditívne na
znižovanie hladiny bikarbonátu spôsobené topiramátom.

Chronická metabolická acidóza zvyšuje riziko tvorby obličkových kameňov a
môže potenciálne viesť k osteopénii.

Výskyt chronickej metabolickej acidózy u pediatrických pacientov môže
spomaľovať rýchlosť ich rastu. Účinok topiramátu na kosti v podobe kostných
zmien nebol ani u pediatrických ani u dospelých populácií systematicky
skúmaný.

Počas liečby topiramátom sa v závislosti od základného ochorenia odporúča
vykonať primerané vyšetrenia, vrátane stanovenia hladiny bikarbonátu. Ak sú
prítomné znaky alebo symptómy (napr. Kussmaulovo hlboké dýchanie, dyspnoe,
anorexia, nauzea, vracanie, nadmerná únava, tachykardia alebo arytmia)
naznačujúce metabolickú acidózu, odporúča sa stanoviť bikarbonát v sére. Ak
sa metabolická acidóza rozvíja alebo pretrváva, je potrebné uvažovať o
znížení dávok alebo o ukončení liečby topiramátom (postupným znižovaním
dávok).

Topiramát sa má používať opatrne u pacientov so sklonom k metabolickej
acidóze alebo u pacientov užívajúcich lieky, ktoré môžu metabolickú acidózu
vyvolávať.

Nutričná suplementácia

U niektorých pacientov môže počas liečby topiramátom dôjsť k poklesu
telesnej hmotnosti. Odporúča sa, aby sa u pacientov liečených topiramátom
sledoval pokles telesnej hmotnosti. Ak sa počas liečby topiramátom znížila
hmotnosť pacienta, možno zvážiť doplnky výživy alebo zvýšený príjem
potravy.

Poškodenie kognitívnej funkcie

Kognitívne poškodenie pri epilepsii je multifaktoriálne a môže byť
spôsobené základnou etiológiou z dôvodu epilepsie alebo z dôvodu liečby
proti epilepsii. V literatúre sú hlásenia poškodení kognitívnej funkcie
u dospelých liečených topiramátom, čo si vyžaduje zníženie dávkovania alebo
prerušenie liečby. Štúdie týkajúce sa kognitívnych následkov u detí
liečených topiramátom sú však nedostatočné a jeho účinok, čo sa tohto týka,
je stále potrebné objasniť.

Intolerancia laktózy

Topiramat Orion obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými
dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy
alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Pozor! Obal tabliet obsahuje vysúšadlo. Neprehĺtajte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky Topiramatu Orion na iné antileptiká

Pridanie Topiramatu Orion k iným antiepileptikám (fenytoín, karbamazepín,
kyselina valproová, fenobarbital, primidón) nemá vplyv na ich rovnovážnu
plazmatickú koncentráciu s výnimkou jednotlivých prípadov, kedy pridanie
Topiramatu Orion k fenytoínu môže spôsobiť zvýšenie plazmatickej
koncentrácie fenytoínu. Zvýšenie je pravdepodobne spôsobené inhibíciou
špecifickej polymorfnej enzýmovej izoformy (CYP2 C19). Pacientom, ktorí
užívajú fenytoín a vykazujú klinické prejavy alebo symptómy toxicity, sa
majú monitorovať hladiny fenytoínu.

Farmakokinetická štúdia liekových interakcií u pacientov s epilepsiou
naznačila, že pridanie topiramátu k lamotrigínu, nemalo žiadny vplyv na
rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lamotrigínu pri dávkach topiramátu od
100 do 400 mg/deň. Taktiež v priebehu liečby lamotrigínom (priemerná dávka
327 mg/deň) alebo po jeho vynechaní, nebola zaznamenaná žiadna zmena
rovnovážnej plazmatickej koncentrácie topiramátu.

Topiramát inhibuje enzým CYP 2C19 a môže interferovať s inými látkami,
ktoré tento enzým metabolizuje (napr. diazepam, imipramín, moklobemid,
proguanil, omeprazol).

Účinky iných antiepileptík na Topiramat Orion

Fenytoín a karbamazepín znižujú plazmatickú koncentráciu topiramátu.
Pridanie alebo vynechanie fenytoínu alebo karbamazepínu počas liečby
Topiramatom Orion môže vyžadovať úpravu dávky druhého lieku. To sa má
dosiahnuť titráciou až do dosiahnutia klinického účinku. Pridanie
alebo vynechanie kyseliny valproovej nevyvoláva klinicky významné zmeny
plazmatických koncentrácií Topiramatu Orion, a preto sa nevyžaduje úprava
dávky Topiramatu Orion. Výsledky týchto interakcií sú zhrnuté nižšie:

|AEP súčasne podávané |AEP koncentrácie |Koncentrácia topiramátu|
|Fenytoín |? |v |
|Karbamazepín (CBZ) |? |v |
|Kyselina valproová |? |? |
|Lamotrigín |? |? |
|Fenobarbital |? |NS |
|Primidón |? |NS |


? = bez účinku na plazmatické koncentrácie (zmena ? 15 %)
= zvýšená plazmatická koncentrácia u niektorých pacientov
v = znížené plazmatické koncentrácie
NS = štúdie neboli vykonané
AEP = antiepileptiká

Interakcie s inými liekmi

/Digoxín/

V štúdii po podaní jednej dávky sa plocha pod krivkou plazmatickej
koncentrácie digoxínu (AUC) v dôsledku súčasného podávania topiramátu
znížila o 12 %. Klinická relevantnosť tohto pozorovania nebola stanovená.
Pri pridávaní alebo znižovaní dávky Topiramatu Orion u pacientov liečených
digoxínom je potrebné venovať zvýšenú pozornosť rutinnému monitorovaniu
hladiny digoxínu v sére.

/Lieky tlmiace CNS/

Súčasné podávanie topiramátu a alkoholu alebo iných liekov tlmiacich CNS sa
v klinických štúdiách nehodnotilo. Odporúča sa, aby sa Topiramat Orion
nepodával súčasne s alkoholom alebo inými liekmi tlmiacimi CNS.

/Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)/

Pri súčasnom užívaní topiramátu a ľubovníka bodkovaného sa môže pozorovať
riziko zníženia plazmatických koncentrácií, čo môže viesť k strate
účinnosti. Nevykonali sa žiadne klinické štúdie, ktoré by hodnotili túto
možnú interakciu.

/Perorálne kontraceptíva/

Vo farmakokinetickej štúdii zameranej na sledovanie interakcií na zdravých
dobrovoľníčkach, ktoré užívali kombinované perorálne kontraceptívum s
obsahom 1 mg noretisterónu (NET) a 35 ?g etinylestradiolu (EE), podávanie
topiramátu pri absencii ďalšej medikácie, v dávkach od 50 do 200 mg/deň,
nebolo spojené so štatisticky významnými zmenami plochy pod krivkou (AUC)
žiadnej zložky perorálneho kontraceptíva. V inej štúdii bolo zaznamenané
štatisticky signifikantné zníženie expozície EE pri dávkach topiramátu 200,
400 a 800 mg/deň (o 18 %, 21 % a 30%, v tomto poradí) pri doplnkovej
terapii u pacientok s epilepsiou užívajúcich kyselinu valproovú. V obidvoch
štúdiách topiramát (50 - 200 mg/deň u zdravých dobrovoľníčok a 200 - 800
mg/deň u pacientok s epilepsiou) signifikantne neovplyvnil expozíciu NET.
Hoci pri dávkach 200 - 800 mg/deň bolo pozorované od dávky závislé zníženie
expozície EE (u pacientok s epilepsiou), pri dávkach 50 - 200 mg/deň neboli
pozorované signifikantné zmeny expozície EE (u zdravých dobrovoľníkov).
Klinický význam pozorovaných zmien nie je známy. Je potrebné brať do úvahy
možnosť zníženia antikoncepčnej účinnosti a zvýšenie možnosti
intermenštruačného krvácania u pacientok užívajúcich kombinované perorálne
kontraceptíva spolu s Topiramatom Orion. Pacientky užívajúce kontraceptíva
s obsahom estrogénu majú byť oboznámené s tým, že akékoľvek zmeny
menštruačného cyklu musia okamžite oznámiť svojmu lekárovi. Antikoncepčná
účinnosť môže byť znížená aj pri absencii intermenštruačného krvácania.

/Lítium/

U zdravých dobrovoľníkov sa počas súčasného podávania topiramátu v dávke
200 mg/deň pozorovala redukcia (18 % AUC) systémovej expozície lítiu. U
pacientov s bipolárnou poruchou sa farmakokinetika lítia počas liečby
topiramátom v dávkach 200 mg/deň nezmenila, ale pozorovalo sa zvýšenie
systémovej expozície (26 % AUC) pri podávaní topiramátu v dávkach do 600
mg/deň. Pri súčasnom podávaní s topiramátom sa má hladina lítia
monitorovať.

/Risperidón/

Štúdie liekových interakcií po jednorazovom podaní zdravým dobrovoľníkom a
opakovanom podaní pacientom s bipolárnou poruchou viedli k podobným
výsledkom. Keď sa podával súčasne s topiramátom vo zvyšujúcich sa dávkach
100, 250 a 400 mg/deň, zaznamenala sa redukcia systémovej expozície (16 % a
33 % pre rovnovážny stav AUC pre dávky 250 a 400 mg/deň v tomto poradí)
risperidónu (podávaného v dávkach od 1 do 6 mg denne). Rozdiely v AUC
celkovej účinnej frakcie liečiva pri liečbe samotným risperidónom a
kombinovanou liečbou s topiramátom neboli však štatisticky významné.
Pozorovala sa minimálna zmena farmakokinetiky celkovej účinnej frakcie
liečiva (risperidón plus 9-hydroxyrisperidón) a nezaznamenala sa žiadna
zmena farmakokinetiky samotného 9-hydroxyrisperidónu. Nezaznamenali sa
žiadne signifikantné zmeny v systémovej expozícii celkovej účinnej frakcie
risperidónu alebo topiramátu. Po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom
(1 - 6 mg/deň) sa vyskytovali nežiaduce účinky častejšie (90 % a 54 %) ako
pred pridaním topiramátu (250 - 400 mg/deň). Najčastejšie hlásené nežiaduce
účinky po pridaní topiramátu k liečbe risperidónom boli: somnolencia (27 %
a 12 %), parestézia (22 % a 0 %) a nauzea (18 % a 9 %).

/Hydrochlórotiazid (HCTZ)/

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila
farmakokinetiku HCTZ (25 mg/24 h) a topiramátu (96 mg/12 h) v rovnovážnom
stave po samostatnom podaní a po ich súčasnom podaní. Výsledky tejto štúdie
preukázali zvýšenie Cmax topiramátu o 27 % a zvýšenie AUC o 29 %, keď sa
HCTZ pridal k topiramátu. Klinický význam tejto zmeny nie je známy.
Pridanie HCTZ k terapii topiramátom môže vyžadovať úpravu dávky topiramátu.
Farmakokinetika rovnovážneho stavu HCTZ nebola signifikantne ovplyvnená
súčasne podávaným topiramátom. Klinické laboratórne výsledky zaznamenali
pokles hladiny draslíka v sére po podaní topiramátu alebo HCTZ; pokles bol
výraznejší, ak boli HCTZ a topiramát podané v kombinácii.

/Metformín/

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila
farmakokinetiku metformínu a topiramátu v plazme, keď sa metformín podával
samostatne a súčasne s topiramátom. Výsledky tejto štúdie ukázali, že
priemerná Cmax a priemerná AUC0-12h sa zvýšili o 18 % a 25 % v tomto
poradí, zatiaľ čo priemerný CL/F sa znížil o 20 %, keď sa metformín podával
spolu s topiramátom. Topiramát neovplyvnil tmax metformínu. Klinický význam
účinku topiramátu na farmakokinetiku metformínu nie je jasný. Plazmatický
klírens topiramátu po perorálnom podaní sa znižuje, keď sa topiramát podáva
spolu s metformínom. Rozsah zmeny klírensu nie je známy. Klinický význam
účinku metformínu na farmakokinetiku topiramátu nie je jasný.

Ak sa Topiramat Orion pridáva alebo vynecháva u pacientov liečených
metformínom, má sa venovať pozornosť ich monitorovaniu, aby sa zabezpečila
adekvátna kontrola diabetu.

/Pioglitazón/

Štúdia zameraná na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov hodnotila
farmakokinetiku topiramátu a pioglitazónu v rovnovážnom stave po
samostatnom podaní liečiv a po ich súčasnom podaní. Bol pozorovaný 15 %
pokles AUC?,ss pioglitazónu bez zmeny v Cmax,ss. Toto zistenie nebolo
štatisticky významné. Okrem toho bol zaznamenaný 13 % a 16 % pokles Cmax,ss
a AUC?,ss aktívneho hydroxymetabolitu v tomto poradí, ako aj 60 % pokles
Cmax,ss a AUC?,ss aktívneho ketometabolitu. Klinický význam týchto zmien
nie je známy. Ak sa Topiramat Orion pridáva k liečbe pioglitazónom alebo
pioglitazón sa pridáva k liečbe Topiramatom Orion, má sa monitorovaniu
takýchto pacientov venovať zvýšená pozornosť, aby bola zabezpečená
adekvátna kontrola diabetu.

/Glyburid/

V štúdiách liekových interakcií u pacientov s diabetom mellitus typu 2 sa
hodnotila farmakokinetika v rovnovážnom stave u samotného glyburidu (5
mg/deň) a súčasne podávaného s topiramátom (150 mg/deň). Počas podávania
topiramátu bola zaznamenaná 25 % redukcia AUC24 glyburidu. Systémová
expozícia aktívnym metabolitom, 4-/trans/-hydroxyglyburidu (M1) a 3-
/cis/-hydroxyglyburidu (M2), bola tiež zredukovaná o 13 % a 15 % v tomto
poradí. Pri súčasnom podávaní glyburidu nebol ustálený stav farmakokinetiky
topiramátu ovplyvnený.

Keď sa topiramát pridáva k liečbe glyburidom alebo sa glyburid pridáva k
liečbe topiramátom, má sa monitorovaniu takýchto pacientov venovať zvýšená
pozornosť, aby bola zabezpečená adekvátna kontrola diabetu.

Iné formy interakcií

/Lieky prispievajúce k nefrolitiáze/

Ak sa Topiramat Orion užíva spolu s inými liečivami, ktoré môžu prispieť k
nefrolitiáze, riziko nefrolitiázy sa môže zvyšovať. Preto sa takýmto látkam
počas užívania Topiramatu Orion treba vyhnúť, nakoľko môžu vytvoriť
fyziologické prostredie, ktoré zvyšuje riziko vzniku obličkových kameňov.

/Kyselina valproová/

Súčasné podávanie topiramátu a kyseliny valproovej sa spájalo s
hyperamonémiou s encefalopatiou alebo bez nej u pacientov, ktorí tolerovali
každý liek samostatne. Vo väčšine prípadov symptómy a príznaky ustúpili s
prerušením podávania každého lieku. Táto nežiaduca reakcia nie je následkom
farmakokinetickej interakcie. Nebol zistený súvis hyperamonémie s
monoterapiou topiramátom alebo súčasnou liečbou inými antiepileptikami.

Ďalšie farmakokinetické štúdie liekových interakcií

Vykonali sa klinické štúdie, aby sa zistili potenciálne farmakokinetické
liekové interakcie topiramátu s inými liečivami. Zmeny Cmax alebo AUC, ako
aj výsledky interakcií sú zhrnuté nižšie. V druhom stĺpci (koncentrácia
súčasne podaného liečiva) sú zmeny koncentrácie liečiva uvedeného v prvom
stĺpci, ktoré sa zaznamenali po pridaní topiramátu. V treťom stĺpci
(koncentrácia topiramátu) je zaznamenaný vplyv súčasného podania liečiva
uvedeného v prvom stĺpci na koncentráciu topiramátu.

Súhrn výsledkov z ďalších farmakokinetických štúdií liekových interakcií
|Súčasne podané liečivo |Koncentrácia súčasne |Koncentrácia |
| |podaného liečivaa |topiramátua |
|Amitriptylín |? 20 % zvýšenie Cmax a |NS |
| |AUC nortriptylínu - | |
| |metabolitu | |
|Dihydroergotamín |? |? |
|(perorálny a | | |
|subkutánny) | | |
|Haloperidol |? 31 % zvýšenie AUC |NS |
| |redukovaných | |
| |metabolitov | |
|Propranolol |? 17 % zvýšenie Cmax |9 % a 16 % zvýšenie |
| |4-hydroxypropranololu |Cmax, |
| |(TPM 50 mg/12 h) |9 % a 17 % zvýšenie AUC|
| | |(40 a 80 mg |
| | |propranololu/12 h, v |
| | |tomto poradí) |
|Sumatriptan |? |NS |
|(perorálny a | | |
|subkutánny) | | |
|Pizotifén |? |? |
|Diltiazem |25 % zníženie AUC |20 % zvýšenie AUC |
| |diltiazemu a 18 % | |
| |zníženie DEA, a ? pre | |
| |DEM* | |
|Venlafaxín |? |? |
|Flunarizín |16 % zvýšenie AUC |? |
| |(TPM 50 mg/12 h)b | |


a Hodnoty v % sú priemerné zmeny Cmax alebo AUC pri monoterapii
? = Žiadny účinok na Cmax a AUC (? 15 % zmena) materskej zlúčeniny
NS = Štúdie neboli vykonané
*DEA = desacetyldiltiazem, DEM = N-demetyldiltiazem
b Zvýšenie AUC flunarizínu o 14 % u jednotlivcov, ktorí užívali flunarizín
samostatne. Zvýšenie expozície môže byť pripisované akumulácii počas
dosiahnutia ustáleného stavu.

4.6 Gravidita a laktácia

Topiramát bol teratogénny u myší, potkanov a králikov. U potkanov topiramát
prechádzal cez placentárnu bariéru.

Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolované štúdie o použití
topiramátu u gravidných žien.

Údaje z tehotenských registrov naznačujú, že môže existovať súvislosť medzi
užívaním topiramátu počas gravidity a vrodenými malformáciami (napr.
kraniofaciálne poruchy, ako rázštep pery/podnebia, hypospádia a anomálie
týkajúce sa rozličných orgánových systémov). Toto bolo zaznamenané
pri monoterapii topiramátom a s topiramátom ako súčasťou liečby viacerými
liekmi. Tieto údaje treba interpretovať opatrne, pretože na identifikáciu
zvýšeného rizika malformácií treba viac informácií.

Navyše, údaje z týchto registrov a ostatné štúdie ukázali, že v porovnaní s
monoterapiou môže byť zvýšené riziko teratogénnych účinkov spojených s
použitím antiepileptík v kombinovanej terapii.

Odporúča sa, aby ženy vo fertilnom veku používali účinnú antikoncepciu.

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie topiramátu do materského
mlieka. Vylučovanie topiramátu do materského mlieka u ľudí sa v
kontrolovaných štúdiách nehodnotilo. Obmedzené pozorovania u pacientov
naznačujú značné vylučovanie topiramátu do materského mlieka. Keďže veľa
liekov sa u ľudí vylučuje do materského mlieka, je nutné zvážiť, či ukončiť
dojčenie alebo prerušiť/ukončiť liečbu topiramátom, pričom treba vziať do
úvahy význam lieku pre matku (pozri časť 4.4).

Indikovaná epilepsia

Počas gravidity sa má topiramát predpísať po úplnom informovaní ženy
ohľadom známeho nebezpečenstva, ktoré predstavuje neliečená epilepsia pre
graviditu a možného nebezpečenstva, ktoré predstavuje liek pre plod.

Indikovaná profylaxia migrény

Topiramát je kontraindikovaný počas gravidity a u žien v plodnom veku, ak
nepoužívajú účinnú metódu antikoncepcie (pozri časť 4.3 a 4.5 Interakcie s
perorálnymi kontraceptívami).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Topiramát pôsobí na centrálny nervový systém a môže vyvolávať ospanlivosť,
závraty alebo podobné príznaky. Môže tiež spôsobiť poruchy videnia a/alebo
rozmazané videnie. Tieto nežiaduce reakcie môžu byť potenciálne nebezpečné
u pacientov, ktorí vedú vozidlo alebo obsluhujú stroje, najmä v období, kým
pacient nenadobudne s liekom skúsenosti.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť topiramátu bola hodnotená z databázy klinických štúdií
pozostávajúcej z 4 111 pacientov (3 182 užívajúcich topiramát a 929
placebo), ktorí sa zúčastnili 20 dvojito-zaslepených štúdií
a z 2 847 pacientov, ktorí sa zúčastnili 34 nezaslepených štúdií s
topiramátom v prídavnej terapii primárnych generalizovaných tonicko-
klonických záchvatov, parciálnych záchvatov, záchvatov spojených s
Lennoxovým-Gastautovým syndrómom, v monoterapii novo alebo nedávno
diagnostikovanej epilepsie alebo profylaxie migrény. Väčšina nežiaducich
reakcií bola mierne až stredne závažná. Nežiaduce reakcie identifikované v
klinických štúdiách a počas postmarketingových skúseností (označené s „*“)
sú uvedené podľa výskytu v klinických štúdiách v Tabuľke 1. Frekvencie sú
určené nasledovne:

Veľmi časté ? 1/10
Časté ? 1/100 až < 1/10
Menej časté ? 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé ? 1/10 000 až < 1/1 000
Neznáme nemožno určiť z dostupných údajov

Najčastejšie nežiaduce reakcie (s výskytom > 5 % a vyšším ako bolo
pozorované u placeba v minimálne 1 indikácii v dvojito zaslepených,
kontrolovaných štúdiách s topiramátom) zahŕňajú: anorexiu, zníženú chuť do
jedla, bradyfréniu, depresiu, ťažkosti s vyjadrovaním, insomniu, abnormálnu
koordináciu, poruchy pozornosti, závraty, dysartriu, dysgeúziu,
hypoestéziu, letargiu, poruchy pamäti, nystagmus, parestéziu, somnolenciu,
tremor, diplopiu, rozmazané videnie, diareu, nauzeu, únavu, podráždenosť a
zníženie hmotnosti.

Deti a dospievajúci

Nežiaduce reakcie zaznamenané častejšie (? 2-násobne) u detí ako u
dospelých v dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách zahŕňajú:

. znížená chuť do jedla,
. zvýšená chuť do jedla,
. hyperchloremickú acidózu,
. hypokaliémiu,
. abnormálne správanie,
. agresivitu,
. apatiu,
. iniciálnu insomniu,
. samovražedné úmysly,
. poruchy pozornosti,
. letargiu,
. cirkadiánne poruchy spánkového rytmu,
. zlú kvalitu spánku,
. zvýšené slzenie,
. sínusovú bradykardiu,
. abnormálne pocity
. poruchy chôdze.

Nežiaduce reakcie, ktoré boli zaznamenané u detí ale nie u dospelých v
dvojito zaslepených, kontrolovaných štúdiách zahŕňajú:

. eozinofíliu,
. psychomotorickú hyperaktivitu,
. závrat,
. vracanie,
. hypertermiu,
. pyrexiu
. neschopnosť učenia.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie na topiramát
|Trieda |Veľmi |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Neznáme |
|orgánových |časté | | | | |
|systémov | | | | | |
|Infekcie a |Nazofaryng| | | | |
|nákazy |i-tída* | | | | |
|Poruchy krvi| |Anémia |Leukopénia, |Neutropénia| |
|a | | |trombocytopén|* | |
|lymfatického| | |ia, | | |
|systému | | |lymfadenopati| | |
| | | |a, | | |
| | | |eozinofilia | | |
|Poruchy | |Hypersenzit| | |Alergický |
|imunitného | |i-vita | | |edém*, |
|systému | | | | |edém |
| | | | | |spojovky* |
|Poruchy | |Anorexia, |Metabolická |Hyperchlore| |
|metabolizmu | |znížený |acidóza, |-mická | |
|a výživy | |apetít |hypokaliémia,|acidóza | |
| | | |zvýšený | | |
| | | |apetít, | | |
| | | |polydipsia | | |
|Psychické |Depresia |Bradyfrénia|Samovražedné |Mánia, | |
|poruchy | |, insomnia,|úmysly, |anorgazmia,| |
| | |problém s |samovražedné |panická | |
| | |vyjadrovaní|pokusy, |porucha, | |
| | |m, úzkosť, |halucinácie, |porucha | |
| | |stav |psychotická |sexuálnej | |
| | |zmätenosti,|porucha, |túžby, | |
| | |dezorientác|sluchové |pocit | |
| | |ia, |halucinácie, |zúfalstva*,| |
| | |agresivita,|vizuálne |abnormálny | |
| | |zmeny |halucinácie, |orgazmus, | |
| | |nálady, |apatia, |hypománia, | |
| | |nepokoj, |nedostatok |znížené | |
| | |striedanie |spontánneho |vnímanie | |
| | |nálad, |rečového |orgazmu | |
| | |depresívna |prejavu, | | |
| | |nálada, |poruchy | | |
| | |hnev, |spánku, | | |
| | |abnormálne |afektová | | |
| | |správanie |labilita, | | |
| | | |znížené | | |
| | | |libido, | | |
| | | |roztržitosť, | | |
| | | |plač, | | |
| | | |dysfémia, | | |
| | | |euforická | | |
| | | |nálada, | | |
| | | |paranoja, | | |
| | | |neodbytnosť, | | |
| | | |záchvaty | | |
| | | |paniky, | | |
| | | |plačlivosť, | | |
| | | |porucha | | |
| | | |čítania, | | |
| | | |iniciálna | | |
| | | |insomnia, | | |
| | | |ľahostajnosť,| | |
| | | |abnormálne | | |
| | | |myslenie, | | |
| | | |strata | | |
| | | |libida, | | |
| | | |apatia, | | |
| | | |stredná | | |
| | | |insomnia, | | |
| | | |roztržitosť, | | |
| | | |skoré ranné | | |
| | | |prebúdzanie, | | |
| | | |panická | | |
| | | |reakcia, | | |
| | | |povznesená | | |
| | | |nálada | | |
|Poruchy |Parestézia|Poruchy |Znížená |Apraxia, | |
|nervového |, |pozornosti,|úroveň |cirkadiánna| |
|systému |somnolenci|poruchy |vedomia, |porucha | |
| |a, závraty|pamäti, |konvulzie |spánkového | |
| | |amnézia, |typu grand |rytmu, | |
| | |kognitívna |mal, porucha |hyperestézi| |
| | |porucha, |zorného poľa,|a, | |
| | |duševné |komplexné |hyposmia, | |
| | |poruchy, |parciálne |anosmia, | |
| | |poruchy |záchvaty, |esenciálny | |
| | |psychomoto-|porucha reči,|tremor, | |
| | |rických |psychomotoric|akinéza, | |
| | |zručností, |ká |nereagovani| |
| | |konvulzia, |hyperaktivita|e na | |
| | |abnormálna |, synkopa, |stimuly | |
| | |koordinácia|porucha | | |
| | |, tremor, |zmyslového | | |
| | |letargia, |vnímania, | | |
| | |hypoestézia|slinenie, | | |
| | |, |hypersomnia, | | |
| | |nystagmus, |afázia, | | |
| | |dysgeúzia, |opakujúca sa | | |
| | |porucha |reč, | | |
| | |rovnováhy, |hypokinéza, | | |
| | |dysartria, |dyskinéza, | | |
| | |intenčný |posturálne | | |
| | |tremor, |závraty, zlá | | |
| | |sedácia |kvalita | | |
| | | |spánku, pocit| | |
| | | |pálenia, | | |
| | | |strata | | |
| | | |zmyslového | | |
| | | |vnímania, | | |
| | | |parosmia, | | |
| | | |cerebelárny | | |
| | | |syndróm, | | |
| | | |dysestézia, | | |
| | | |hypogeúzia, | | |
| | | |stupor, | | |
| | | |nemotornosť, | | |
| | | |aura, | | |
| | | |ageúzia, | | |
| | | |dysgrafia, | | |
| | | |dysfázia, | | |
| | | |periférna | | |
| | | |neuropatia, | | |
| | | |presynkopa, | | |
| | | |dystónia, | | |
| | | |mravčenie | | |
|Poruchy oka | |Rozmazané |Znížená |Jednostrann|Glaukóm s |
| | |videnie, |zraková |á slepota, |uzavretým |
| | |diplopia, |ostrosť, |prechodná |uhlom*, |
| | |poruchy |skotóm, |slepota, |makulopa-t|
| | |zraku |myopia, |glaukóm, |ia, |
| | | |abnormálny |porucha |porucha |
| | | |pocit v oku*,|akomodácie,|pohybu |
| | | |suché oči, |zmenené |oka* |
| | | |fotofóbia, |vizuálne | |
| | | |blefarospasmu|vnímanie | |
| | | |s, zvýšené |hĺbky, | |
| | | |slzenie, |mihotavý | |
| | | |fotopsia, |skotóm, | |
| | | |mydriáza, |edém očného| |
| | | |presbyopia |viečka*, | |
| | | | |nočná | |
| | | | |slepota, | |
| | | | |amblyopia | |
|Poruchy ucha| |Vertigo, |Hluchota, | | |
|a labyrintu | |tinnitus, |jednostranná | | |
| | |bolesť ucha|hluchota, | | |
| | | |neurosenzoric| | |
| | | |ká hluchota, | | |
| | | |zlý pocit v | | |
| | | |uchu, porucha| | |
| | | |sluchu | | |
|Poruchy | | |Bradykardia, | | |
|srdca a | | |sínusová | | |
|srdcovej | | |bradykardia, | | |
|činnosti | | |palpitácie | | |
|Poruchy ciev| | |Hypotenzia, |Raynaudov | |
| | | |ortostatická |fenomén | |
| | | |hypotenzia, | | |
| | | |sčervenanie, | | |
| | | |nával | | |
| | | |horúčavy | | |
|Poruchy | |Dyspnoe, |Námahové | | |
|dýchacej | |epistaxa, |dyspnoe, | | |
|sústavy, | |upchatie |hypersekrécia| | |
|hrudníka a | |nosa, |paranazálnych| | |
|mediastína | |rinorea |dutín, | | |
| | | |dysfónia | | |
|Poruchy |Nauzea, |Vracanie, |Pankreatitída| | |
|gastrointest|diarea |zápcha, |, | | |
|inál-neho | |bolesť v |flatulencia, | | |
|traktu | |hornej |gastroezofage| | |
| | |časti |ál-ny reflux,| | |
| | |brucha, |bolesť v | | |
| | |dyspepsia, |podbrušiu, | | |
| | |bolesť |orálna | | |
| | |brucha, |hypoestézia, | | |
| | |sucho v |krvácanie | | |
| | |ústach, |ďasien, | | |
| | |žalúdočný |abdominálna | | |
| | |diskomfort,|distenzia, | | |
| | |orálna |diskomfort v | | |
| | |parestézia,|epigastriu, | | |
| | |gastritída,|citlivosť | | |
| | |abdominálny|brucha, | | |
| | |diskomfort |hypersekrécia| | |
| | | |slín, bolesť | | |
| | | |úst, | | |
| | | |zapáchajúci | | |
| | | |dych, | | |
| | | |glosodýnia | | |
|Poruchy kože| |Alopécia, |Anhidróza, |Stevensov-J|Toxická |
|a podkožného| |vyrážka, |hypoestézia |ohnsonov |epidermál-|
|tkaniva | |pruritus |tváre, |syndróm*, |na |
| | | |žihľavka, |multiformný|nekrolýza*|
| | | |erytém, |erytém*, | |
| | | |generalizovan|abnormálny | |
| | | |ý pruritus, |pach kože, | |
| | | |makulárna |periorbitál| |
| | | |vyrážka, |ny edém*, | |
| | | |zmena |lokalizovan| |
| | | |sfarbenia |á žihľavka | |
| | | |kože, | | |
| | | |alergická | | |
| | | |dermatitída, | | |
| | | |opuch tváre | | |
|Poruchy | |Artralgia, |Opuch kĺbov*,|Bolesť | |
|kostrovej a | |svalové |muskuloskelet|končatín* | |
|svalovej | |kŕče, |ál-na | | |
|sústavy a | |myalgia |strnulosť, | | |
|spojivového | |zášklby |bolesť v | | |
|tkaniva | |svalov, |boku, svalová| | |
| | |svalová |únava | | |
| | |slabosť, | | | |
| | |muskuloskel| | | |
| | |e-tálna | | | |
| | |bolesť na | | | |
| | |hrudi | | | |
|Poruchy | |Nefrolitiáz|Močové |Ureterálne | |
|obličiek a | |a, |kamene, |kamene, | |
|močových | |polakizúria|inkontinencia|renálna | |
|ciest | |, dyzúria |moču, |tubulárna | |
| | | |hematúria, |acidóza* | |
| | | |inkontinencia| | |
| | | |, nutkanie na| | |
| | | |močenie, | | |
| | | |renálna | | |
| | | |kolika, | | |
| | | |bolesť | | |
| | | |obličiek | | |
|Poruchy | | |Erektilná | | |
|reprodukčnéh| | |dysfunkcia, | | |
|o systému a | | |sexuálna | | |
|prsníkov | | |dysfunkcia | | |
|Celkové |Únava |Pyrexia, |Hypertermia, |Edém tváre,| |
|poruchy a | |asténia, |smäd, |kalcinóza | |
|reakcie v | |podráždenos|ochorenie | | |
|mieste | |ť, porucha |podobné | | |
|podania | |chôdze, |chrípke*, | | |
| | |abnormálny |pomalosť, | | |
| | |pocit, |periférny | | |
| | |nevoľnosť |chlad, pocit | | |
| | | |opitosti, | | |
| | | |pocit | | |
| | | |nervozity | | |
|Laboratórne |Úbytok |Nárast |Prítomnosť |Zníženie | |
|a funkčné |hmotnosti |hmotnosti* |kryštálov v |hladiny | |
|vyšetrenia | | |moči, |bikarbonátu| |
| | | |abnormálny |v krvi | |
| | | |test chôdze | | |
| | | |po čiare, | | |
| | | |pokles | | |
| | | |množstva | | |
| | | |bielych | | |
| | | |krviniek | | |
|Sociálne | | |Neschopnosť | | |
|podmienky | | |učiť sa | | |


* identifikované ako nežiaduca reakcia na liek zo spontánnych
postmarketingových hlásení. Ich frekvencia bola vypočítaná na základe
údajov z klinických štúdií.

4.9 Predávkovanie

Prejavy a príznaky:

Zaznamenali sa prípady predávkovania topiramátom. Prejavy a príznaky
zahŕňali kŕče, ospanlivosť, poruchy reči, rozmazané videnie, diplopiu,
zhoršenie duševnej činnosti, letargiu, abnormálnu koordináciu, stupor,
hypotenziu, abdominálnu bolesť, nepokoj, závraty a depresiu. Klinické
následky vo väčšine prípadov neboli závažné, avšak po predávkovaní
viacerými liekmi naraz, vrátane topiramátu, boli zaznamenané úmrtia.

Predávkovanie topiramátom môže viesť k závažnej metabolickej acidóze (pozri
časť 4.4).

Liečba:

Pri akútnom predávkovaní topiramátom, ak bol liek užitý nedávno, má byť
žalúdok ihneď vyprázdnený lavážou alebo vyvolaním vracania. Ukázalo sa, že
aktívne uhlie adsorbuje topiramát /in/ /vitro/. Liečba má byť podporná a
pacient má byť dostatočne hydratovaný. Ukázalo sa, že hemodialýza je
efektívny prostriedok na odstránenie topiramátu z organizmu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antiepileptiká, antimigreniká, ATC kód:
N03AX11

Topiramát je klasifikovaný ako monosacharid substituovaný sulfamátom.
Presný mechanizmus, akým topiramát uplatňuje svoje účinky proti záchvatom a
na profylaxiu migrény, nie je známy. Elektrofyziologickými a biochemickými
štúdiami na tkanivových kultúrach neurónov sa zistili tri vlastnosti, ktoré
prispievajú k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akčné potenciály, ktoré opakovane vznikajú počas pretrvávajúcej
depolarizácie neurónov, boli topiramátom blokované v závislosti od času, čo
pripomína blokádu napäťovo závislých sodíkových kanálov. Topiramát zvyšuje
frekvenciu, ktorou kyselina ?-aminomaslová (GABA) aktivuje GABAA receptory
a zvyšuje schopnosť GABA indukovať tok chloridových iónov do neurónov, čo
naznačuje, že topiramát potencuje aktivitu tohto inhibičného
neurotransmitera.

Tento účinok nebol blokovaný flumazenilom, benzodiazepínovým antagonistom,
a topiramát ani nepredlžoval čas otvorenia kanála, čo odlišuje topiramát od
barbiturátov, ktoré modulujú GABAA receptory.

Pretože sa antiepileptický účinok topiramátu výrazne odlišuje od účinku
benzodiazepínov, predpokladá sa účinok pôsobením na podtyp GABAA receptora,
ktorý nie je citlivý na benzodiazepíny. Topiramát antagonizuje schopnosť
kainátu aktivovať kainát/AMPA (?-amino-3-hydroxy-5-metylizoxazol-4-
propionová kyselina) podtyp receptorov pre excitačné aminokyseliny
(glutamát), ale nemá vplyv na aktivitu N-metyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA
podtype receptora. Tieto účinky topiramátu boli závislé od koncentrácie v
rozsahu od 1 do 200 ?mol, pri minimálnom účinku pozorovanom od 1 do 10
?mol.

Topiramát navyše inhibuje niektoré izoenzýmy karboanhydrázy. Tento
farmakokinetický účinok je oveľa slabší v porovnaní s acetazolamidom,
známym inhibítorom karboanhydrázy, a nepovažuje sa za hlavnú zložku
antiepileptického účinku topiramátu.

V štúdiách na zvieratách topiramát vykazoval antikonvulzívny účinok u
potkanov a myší pri teste so záchvatmi vyvolanými maximálnym elektrošokom
(MES – maximal electroshock seizure) a je účinný u hlodavcov s epilepsiou,
ktorá zahŕňa tonické kŕče a záchvaty podobné absencii u potkanov
so spontánnou epilepsiou (SER – spontaneous epileptic rat) a u potkanov s
tonickými a klonickými kŕčmi vyvolanými dráždením amygdaly alebo celkovou
ischémiou. Topiramát je len slabo účinný v blokovaní klonických kŕčov
vyvolaných antagonistom GABAA receptorov, pentyléntetrazolom.

Štúdie na myšiach, ktorým sa súčasne podával topiramát a karbamazepín alebo
fenobarbital, vykazovali synergickú antikonvulzívnu aktivitu, zatiaľ čo
kombinácia s fenytoínom vykázala aditívnu antikonvulzívnu aktivitu. V
kontrolovaných štúdiách s prídavnou terapiou topiramátom sa nepreukázala
žiadna korelácia medzi plazmatickými hladinami topiramátu na konci
dávkového intervalu a jeho klinickou účinnosťou. U ľudí sa nepreukázal
žiadny vývoj tolerancie voči topiramátu.

Absencia záchvatov kŕčov

Výsledky dvoch štúdií (CAPSS-326 and TOPMAT-ABS-001) o absencii preukázali,
že liečba topiramátom neznižuje frekvenciu absencie záchvatov kŕčov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil topiramátu, v porovnaní s inými antiepileptikami,
vykazuje dlhý plazmatický polčas, lineárnu farmakokinetiku, prevažne
renálny klírens, absenciu signifikantnej väzby na proteíny a neprítomnosť
klinicky relevantných aktívnych metabolitov.

Topiramát nie je silný induktor enzýmov metabolizujúcich lieky, môže sa
podávať bez ohľadu na jedlo a monitorovanie plazmatických hladín topiramátu
nie je potrebné. V klinických štúdiách sa nepotvrdila žiadna konzistentná
súvislosť medzi plazmatickými hladinami a účinnosťou alebo nežiaducimi
účinkami.

Absorpcia:

Topiramát sa rýchlo a dobre absorbuje. Po perorálnom podaní 100 mg
topiramátu zdravým jedincom priemerná hodnota maximálnej koncentrácie v
plazme (Cmax) bola 1,5 ?g/ml a dosiahla sa za 2 až 3 hodiny (Tmax).

Na základe merania rádioaktivity moču bol priemerný rozsah absorpcie 100 mg
perorálnej dávky 14C-topiramátu najmenej 81 %. Jedlo nemá žiadny klinicky
významný účinok na biodostupnosť topiramátu.

Distribúcia:

Všeobecne sa 13 – 17 % topiramátu viaže na plazmatické proteíny. Bola
pozorovaná nízka väzbová kapacita erytrocytov pre topiramát, ktorá je
saturovateľná pri plazmatických koncentráciách vyšších ako 4 ?g/ml.
Distribučný objem sa, naopak, s dávkou menil. Priemerný zdanlivý
distribučný objem bol 0,80 až 0,55 l/kg pre jednorazovú dávku v rozmedzí
100 až 1 200 mg. Zaznamenal sa vplyv pohlavia na distribučný objem, pričom
hodnoty pre ženy predstavovali približne 50 % hodnôt pre mužov.
Prisudzovalo sa to vyššiemu percentu telesného tuku u pacientok, čo však
nemá klinický význam.

Metabolizmus:

Topiramát sa u zdravých dobrovoľníkov nemetabolizuje extenzívne (? 20 %). U
pacientov liečených súčasne inými antiepileptikami, známymi induktormi
enzýmov metabolizujúcich lieky, sa metabolizoval až do 50 %. Šesť
metabolitov, ktoré vznikajú hydroxyláciou, hydrolýzou a glukuronidáciou sa
izolovalo, charakterizovalo a identifikovalo z ľudskej plazmy, moču a
stolice. Každý metabolit predstavuje menej než 3 % celkovej rádioaktivity
vylúčenej po podaní 14C-topiramátu. Dva metabolity, ktoré si najviac
zachovali štruktúru topiramátu, sa testovali a zistilo sa, že majú malú
alebo nemajú žiadnu antikonvulzívnu aktivitu.

Eliminácia:

U ľudí predstavujú obličky hlavnú cestu eliminácie nezmeneného topiramátu a
jeho metabolitov (najmenej 81 % dávky). Približne 66 % dávky 14C-topiramátu
sa vylúčilo v nezmenenej forme močom počas štyroch dní. Po dávke 50 mg a
100 mg topiramátu dvakrát denne bol priemerný renálny klírens približne 18
ml/min a 17 ml/min v tomto poradí. Existuje dôkaz o renálnej tubulárnej
reabsorbcii topiramátu. Je podporovaný štúdiami u potkanov, ktorým sa
topiramát podával spolu s probenecidom a zaznamenalo sa signifikantné
zvýšenie renálneho klírensu topiramátu. Plazmatický klírens je u ľudí po
perorálnom podaní približne 20 - 30 ml/min.

Topiramát vykazuje nízku interindividuálnu variabilitu koncentrácií v
plazme, a preto má predvídateľnú farmakokinetiku. Farmakokinetika
topiramátu je lineárna, s plazmatickým klírensom, ktorý zostáva konštantný
a AUC, ktorá sa zvyšuje proporcionálne vzhľadom na dávku v rozsahu 100 až
400 mg v jednotlivej perorálnej dávke u zdravých jedincov. Pacientom s
normálnou funkciou obličiek môže trvať 4 - 8 dní, kým dosiahnu rovnovážne
plazmatické koncentrácie. Priemerná hodnota maximálnej koncentrácie Cmax po
opakovaných perorálnych dávkach 100 mg podávaných dvakrát denne zdravým
jedincom bola 6,76 ?g/ml. Po podaní opakovaných dávok 50 mg a 100 mg
topiramátu dvakrát denne bol priemerný plazmatický eliminačný polčas
približne 21 hodín.

Súčasné podávanie opakovaných dávok topiramátu 100 až 400 mg dvakrát denne
spolu s fenytoínom alebo karbamazepínom poukazuje na proporcionálne
zvýšenie plazmatických koncentrácií topiramátu.

Plazmatický a renálny klírens topiramátu sa znižujú u pacientov s
poškodenou funkciou obličiek (CLCR ? 60 ml/min) a plazmatický klírens sa
znižuje u pacientov v terminálnom štádiu renálneho ochorenia. U pacientov s
poškodenou funkciou obličiek sa po podaní dávky očakávajú vyššie rovnovážne
koncentrácie topiramátu v plazme v porovnaní s pacientmi s normálnou
funkciou obličiek. Topiramát sa účinne odstraňuje z plazmy pomocou
hemodialýzy.

Plazmatický klírens topiramátu sa znižuje u pacientov so stredne závažným a
závažným hepatálnym poškodením.

Plazmatický klírens topiramátu sa nemení u jedincov vo vyššom veku, ktorí
nemajú obličkové ochorenie.

Deti a dospievajúci (farmakokinetika, do 12 rokov)

Farmakokinetika topiramátu u detí, podobne ako u dospelých, liečených
prídavnou terapiou, je lineárna s klírensom nezávislým od dávky
a rovnovážnym stavom plazmatických koncentrácií zvyšujúcich sa
proporcionálne vzhľadom na dávku. Avšak deti majú vyšší klírens a kratší
polčas vylučovania. Preto plazmatické koncentrácie topiramátu po rovnakej
dávke v mg/kg môžu byť nižšie u detí v porovnaní s dospelými. Tak, ako
u dospelých, antiepileptiká indukujúce hepatálne enzýmy znižujú rovnovážny
stav plazmatických koncentrácií.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V neklinických štúdiách fertility sa, napriek maternálnej a paternálnej
toxicite už pri nízkej dávke 8 mg/kg/deň, nezaznamenali žiadne účinky na
fertilitu samičiek alebo samčekov potkanov po dávkach až do 100 mg/kg/deň.

V predklinických štúdiách bol topiramát u skúmaných druhov (myši, potkany a
králiky) teratogénny. U myší bolo zaznamenané zníženie hmotnosti plodu a
osifikácie skeletu po dávkach 500 mg/kg/deň, súčasne s toxicitou pre matky.
Celkový počet malformácií plodu u myší sa zvýšil vo všetkých liečených
skupinách (20, 100 a 500 mg/kg/deň).

U potkanov sa od dávky závislá toxicita pre matku a embryo/plod (znížená
hmotnosť plodu a/alebo osifikácia skeletu) zaznamenala pri dávkach vyšších
ako 20 mg/kg/deň a teratogénne účinky (defekty končatín a prstov) pri
dávkach 400 mg/kg/deň a vyšších. U králikov sa od dávky závislá toxicita
pre matku zaznamenala pri dávkach vyšších ako 10 mg/kg/deň s toxicitou pre
embryo/plod (zvýšená letalita) pri dávkach 35 mg/kg/deň a teratogénne
účinky (malformácie rebier a chrbtice) pri dávkach 120 mg/kg/deň.

Teratogénne účinky, ktoré boli pozorované u potkanov a králikov, boli
podobné ako pri inhibítoroch karboanhydrázy, ktoré sa nedávajú do
súvislosti s malformáciami u ľudí. Účinky na rast boli naznačené tiež
nižšou pôrodnou hmotnosťou a hmotnosťou počas laktácie u mláďat samíc
potkanov, ktorým sa podávali počas gestačného obdobia a obdobia laktácie
dávky 20 alebo 100 mg/kg/deň. U potkanov topiramát prechádza placentárnou
bariérou.

U juvenilných potkanov mala denná perorálna dávka topiramátu do 300
mg/kg/deň počas vývojového obdobia zodpovedajúceho detstvu a adolescencii
za následok toxicitu ako u dospelých zvierat (pokles v požívaní potravy s
poklesom hmotnostného prírastku, centrilobulárna hepatocelulárna
hypertrofia). Nezaznamenal sa žiadny vplyv na rast dlhej kosti (tibia)
alebo na minerálnu denzitu kosti (femur), obdobie pred odstavením a
reprodukčný vývoj, neurologický vývoj (vrátane posúdenia pamäte a učenia),
párenie a fertilitu alebo hysterotomické parametre.

Pri skúškach na mutagenitu /in vitro/ a /in vivo/ topiramát nevykazoval
genotoxické účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
Mikrokryštalická celulóza
Monohydrát laktózy
Preželatinizovaný kukuričný škrob
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Magnéziumstearát

/Filmový obal:/
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 400
Polysorbát 80
Žltý oxid železitý (E172) (len u sily 50 mg a 100 mg)
Červený oxid železitý (E172) (len u sily 200 mg)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela nepriehľadná HDPE fľaša s polypropylénovým uzáverom a vreckom so
silikagélovým vysúšadlom v baleniach so 60 a 100 filmom obalenými
tabletami.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
FI-02200 Espoo
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Topiramat Orion 25 mg: 21/0103/09-S
Topiramat Orion 50 mg: 21/0104/09-S
Topiramat Orion 100 mg: 21/0105/09-S
Topiramat Orion 200 mg: 21/0106/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum registrácie: 20.2.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2012