Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ PLATNOSTI REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č.
2867/2005





PÍSOMNÁ
INFORMÁCIA PRE
POUŽÍVATEĽOV



Uromitexan 400 mg

mesnum

Lieková forma
Injekčný roztok

Držiteľ
rozhodnutia o
registrácii
Baxter Oncology GmbH,
Halle, Nemecko


Zloženie lieku

1 ampulka (4 ml) obsahuje
Liečivo: mesnum 400 mg

Pomocné látky: natrii edetas (edetan sodný), natrii hydroxidum (hydroxid
sodný), aqua ad iniectabilia (voda na injekciu)


Farmakoterapeutická skupina
Antidotum, uroprotektívum

Charakteristika
Uromitexan (mesna) je detoxikujúca látka predchádzajúca urotoxickým
nežiaducim účinkom súvisiacim s oxazafosforínmi. Liečivo mesna (mesnum) je
syntetická sulfhydrylová zlúčenina označovaná ako 2-merkaptoetan sulfonát
sodný s molekulárnym vzorcom C2H5NaO3S2 a molekulovou hmotnosťou 164,18.

Rozsiahly farmakologický a toxikologický výskum ukázal, že mesna nemá
skutočnú farmakodynamiku a má nízku toxicitu. Farmakologická a
toxikologická inertnosť systémovo podávanej mesny a jej výborný detoxikačný
účinok vo vývodovom močovom trakte a močovom mechúre sú výsledkom
farmakokinetických vlastností.
Analogicky k fyziologickému cystein-cystin systému, sa mesna rýchlo oxiduje
na svoj hlavný metabolit mesna disulfid (dimesna). Mesna disulfid ostáva
v intravaskulárnom priestore a je rýchlo vylučovaná obličkami.
V obličkách je dimesna redukovaná na voľnú tiolovú zložku, mesnu, ktorá
chemicky reaguje s urotoxickými metabolitmi oxazafosforínu (akroleín a 4-
hydroxy-ifosfamid resp. 4-hydroxy-cyklofofamid) a spôsobuje ich
detoxikáciu. V prvom kroku detoxikačného procesu sa mesna viaže na 4-
hydroxy metabolit a tvorí neurotoxický 4-sulfoetyltio metabolit. Mesna sa
taktiež viaže na dvojité väzby akroleínu a na iné urotoxické metabolity.

Na mnohopočetnom ľudskom xenografe alebo na modelových štúdiách tumorov
hlodavcov obmedzeného rozsahu použitím perorálnej alebo i.v. cesty podania
mesny v kombinácii s ifosfamidom (v pomere dávok až 20-násobne vyšších ako
jednorazové alebo opakované kúry) sa nedokázalo ovplyvnenie protinádorového
účinku ifosfamidu mesnou.

Indikácie
Uromitexan je indikovaný ako profylaktický liek na zníženie výskytu
hemoragickej cystitídy vyvolanej oxazafosforínovými derivátmi (ifosfamid,
cyklofosfamid, trofosfamid). Uromitexan sa má vždy podávať spolu
s ifosfamidom. Ak sa podáva cyklofosfamid alebo trofosfamid, Uromitexan sa
má vždy podávať súčasne pri dávkach oxazafosforínov nad 10 mg/kg
a rizikovým pacientom.
Základnými rizikovými faktormi sú: predchádzajúca rádioterapia v oblasti
malej panvy, cystitída pri predchádzajúcej liečbe ifosfamidom,
cyklofosfamidom, trofosfamidom, alebo ochorenia močových ciest v anamnéze.

Kontraindikácie
Známa precitlivenosť na mesnu, na niektorú pomocnú látku alebo ostatné
tiolové látky.

Nežiaduce účinky
Pretože Uromitexan sa používa v kombinácii s oxazafosforínmi alebo
v kombinovanej chemoterapii obsahujúcej oxazafosforíny, je ťažké rozlíšiť,
ktoré z nežiaducich účinkov sú spôsobené Uromitexanom a ktoré so súčasne
podávanými cytotoxickými liekmi.
Často hlásené nežiaduce účinky z klinických štúdií a/alebo zo spontánnych
hlásení sú nauzea, zvracanie, nadúvanie, hnačka, zápcha, kolika
(abdominálna bolesť), anorexia, reakcie podobné chrípke, horúčka,
stuhnutosť, návaly horúčavy, kašeľ, zápal hltana, závrat, ospalosť, bolesť
hlavy, bolesť chrbta, bolesť kĺbov. Niektoré ďalšie často hlásené nežiaduce
účinky ako napr. leukopénia, granulopénia, anémia, alopécia a pneumónia nie
sú odôvodnene spojené s podávaním Uromitexanu a musia sa považovať za
nežiaduce liekové reakcie súčasne podávaných cytostatík.

V ojedinelých prípadoch boli pozorované hypersenzitívne reakcie, čiastočne
orgánovo špecifické, v niektorých prípadoch spojené so zníženým počtom
krvných doštičiek (trombocytopénia), kožné a slizničné reakcie rôznej
závažnosti a rozsahu (vyrážka, svrbenie, začervenanie, tvorba pľuzgierikov,
Lyellov syndróm, Stevens-Johnsonov syndróm), lokálny opuch tkanív
(urtikariálny edém), konjunktivitída. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola
hlásená hypotenzia asociovaná s poruchami cirkulácie a zvýšenou tepovou
frekvenciou (tachykardiou) vyššou ako 100/min ako aj zrýchlené dýchanie
(tachypnoe) ako výsledok ťažkých akútnych hypersenzitívnych reakcií
(anafylaktoidné reakcie), hypertenzia, zvýšenie ST segmentu, bolesť svalov
a taktiež prechodné zvýšenie niektorých hodnôt pečeňových testov (napr.
transamináz).

Klinické štúdie s ľuďmi nad 65 rokov nepreukázali žiadne nežiaduce reakcie
špecifické k tejto vekovej skupine.
Pri injekčnom podaní bolo v zriedkavých prípadoch pozorované podráždenie v
mieste vpichu.


Interakcie

Uromitexan neovplyvňuje systémové účinky oxazafosforínov. Klinické štúdie
ukázali, že pri predávkovaní Uromitexanom sa neznižovala akútna toxicita,
subakútna toxicita, toxické pôsobenie na leukocyty a imunosupresívna
účinnosť oxazafosforínov. Štúdie na zvieratách taktiež preukázali, že
Uromitexan nevplýva na antineoplastickú aktivitu ifosfamidu
a cyklofosfamidu u rôznych typov nádorov. Uromitexan taktiež neovplyvňuje
antineoplastickú aktivitu iných cytostatík (napr. Doxorubicínu, BCNU,
metotrexátu, vinkristínu), ani terapeutickú aktivitu iných liečiv ako sú
digitálisové glykozidy.

Podávanie Uromitexanu môže vyvolať falošne pozitívnu reakciu na ketolátky
pri analýze moču lakmusovými papierikmi (napr. Rotherov test, reagenčný
papierik N-Multistix) a falošne pozitívne alebo falošne negatívne reakcie
testov pomocou lakmusových papierikov na dôkaz erytrocytov v moči. Farebná
reakcia na ketóny je skôr červeno-purpurová než purpurová, je menej stála a
bledne ihneď po pridaní ľadovej kyseliny octovej. Na presný dôkaz
prítomnosti erytrocytov v moči sa odporúča mikroskopické vyšetrenie moču.

Dávkovanie a spôsob podávania
Uromitexan sa má podávať v dostatočných dávkach, aby chránil pacienta pred
urotoxickými účinkami oxazafosforínov. Množstvo vylúčeného moču sa má
udržiavať na 100 ml/h (tak ako to vyžaduje liečba oxazafosforínmi) a moč sa
má počas liečby sledovať na hematúriu a proteinúriu. Trvanie liečby
Uromitexanom sa má rovnať času podávania oxazafosforínov predĺžený o čas,
za ktorý v moči poklesne koncentrácia metabolitov oxazafosforínov na
netoxické hladiny. Takýto pokles sa zvyčajne dosiahne o 8 – 12 hodín po
ukončení podávania oxazafosforínu, môže sa však meniť v závislosti od
použitej dávkovacej schémy oxazafosforínu.

Pokiaľ nie je predpísané inak, Uromitexan sa podáva dospelým intravenózne v
dávke 20% dávky oxazafosforínu v čase nula (čas podania oxazafosforínu) a
potom po 4 a 8 hodinách.

Príklad podania Uromitexanu pri infúzii oxazafosforínu:

|Čas ( hod.) |0 (8:00 hod.) |4 (12:00 hod.) |8 (16:00 hod.) |
|Dávka |40 mg/kg tel. |- |- |
|oxazafosforínu |hmotnosti | | |
|Dávka Uromitexanu| 8 mg/kg tel. |8 mg/kg tel. |8 mg/kg tel. |
| |hmotnosti |hmotnosti |hmotnosti |

Pri liečbe oxazafosforínmi vo veľmi vysokých dávkach (napr. pred
transplantáciou kostnej drene) sa môže celková dávka Uromitexanu zvýšiť až
na 120% - 160% práve aplikovanej dávky oxazafosforínu. Odporúča sa, aby po
podaní 20% Uromitexanu (vzhľadom na celkovú dávku oxazafosforínu) v čase
nula bola zostávajúca dávka podaná kontinuálne počas 24-hodinovej infúzie
perfúzorom. Je možné podať intermitentnú bolusovú injekciu: Pre dospelých 3
x 40% (v čase 0, 4, 8 hod.) alebo 4 x 40% (v čase 0, 3, 6, 9 hod.).
Namiesto bolusovej injekcie je možné podať i krátkodobú 15-minútovú
infúziu.

Preukázalo sa, že pri kontinuálnej infúzii ifosfamidu je užitočné podať
Uromitexan ako bolusovú injekciu aplikovanú v čase nula (20% kontinuálnej
dávky ifosfamidu) nasledovanú ďalšou infúziou až do 100% aplikovanej dávky
ifosfamidu a uroprotektívny účinok udržiavať ešte ďalších 6 až 12 hodín po
skončení infúzie ifosfamidu.

Príklad podania Uromitexanu pri 24-hodinovej infúzii ifosfamidu:


|Čas ( hod.) |0 |
| |24 30 36 |
|Dávka ifosfamidu |5 g/m2 tel. povrchu |
|Bolusová dávka |1 g/m2 tel. povrchu |
|Uromitexanu | |
|Prídavok |až 5 g/m2 tel. povrchu až |
|Uromitexanu |2,5 g/m2 tel. povrchu |
|k infúzii | |
|Isosfamidu | |

Podávanie deťom:
Bezpečnosť a účinnosť u detských pacientov nie je stanovená. U detí môže
byť nevyhnutné skrátiť interval medzi dávkami a/alebo zvýšiť počet
jednotlivých dávok, pretože deti majú vo všeobecnosti zvýšenú tvorbu moču.
Terapeutické skúsenosti s konvenčnými dávkami ukazujú, že je účelné
individuálne podávať Uromitexan v kratších intervaloch (napr. po 3
hodinách, celková dávka Uromitexanu je 60% dávky oxazafosforínu). Pri
liečbe oxazafosforínmi vo veľmi vysokých dávkach (napr. pred
transplantáciou kostnej drene) sa bolusová dávka Uromitexanu má vždy podať
v kratších intervaloch (napr. 20% v čase 0, 1, 3, 6, 9, 12 hod.). Namiesto
bolusovej injekcie je možné podať i krátkodobú 15-minútovú infúziu.

Podávanie starším pacientom:
Klinické štúdie o mesne neobsahujú dostatočné počty pacientov vo veku 65
rokov a starších, aby sa dalo určiť, či reagujú na mesnu odlišne ako mladší
pacienti. Vo všeobecnosti má byť výber dávky oxazafosforínu opatrný,
zohľadňujúci častejší výskyt znížených hepatálnych, renálnych
alebo srdečných funkcií a sprievodných ochorení alebo ďalšie liekové
terapie. Pomer Uromitexanu k oxazafosforínom má však zostať nezmenený.

Podávanie vysokorizikovým pacientom:
Pacientom, ktorí majú poškodený urotel predchádzajúcou liečbou
oxazafosforínmi alebo ožarovaním panvy alebo pacientom, ktorí nie sú
dostatočne chránení štandardnou dávkou Uromitexanu, napríklad pri
predchádzajúcom ochorení močového traktu, má sa podať dávka, ktorá
zodpovedá 40% dávky oxazafosforínu v intervaloch kratších ako 4 hodiny
a/alebo sa má zvýšiť počet dávok.

Špeciálne upozornenia
Bol hlásený výskyt hypersenzitívnych reakcií po podaní Uromitexanu.
V súvislosti s anafylaktoidnými reakciami sa musí v prípade potreby použiť
adekvátna liečba.
Pacienti s autoimúnnymi ochoreniami, ktorí boli liečení kombináciou
cyklofosfamidu a Uromitexanu, mali zvýšený výskyt hypersenzitívnych
reakcií: kožné a slizničné reakcie rôzneho rozsahu a závažnosti (vyrážka,
svrbenie, začervenanie, tvorba pľuzgierikov, Lyellov syndróm, Stevens-
Johnsonov syndróm), lokálny opuch tkanív (urtikariálny edém),
konjunktivitídu, v zriedkavých prípadoch i hypotenziu asociovanú s
poruchami cirkulácie a zvýšenou tepovou frekvenciou (tachykardiou) vyššou
ako 100/min, ako aj zrýchlené dýchanie (tachypnoe) ako výsledok ťažkých
akútnych hypersenzitívnych reakcií (anafylaktoidné reakcie), hypertenziu,
zvýšenie ST segmentu, bolesť svalov a taktiež prechodné zvýšenie niektorých
hodnôt pečeňových testov (napr. transamináz). Ochrana močových ciest mesnou
má byť preto iba u tých pacientov s autoimúnnymi ochoreniami, ktorí sa
podrobili analýze rizika a prospechu liečby a sú pod lekárskym dohľadom.
Uromitexan bol vyvinutý ako agens, ktorý redukuje riziko vzniku
hemoragickej cistitídy indukovanej oxazafosforínmi. Nezabráni ďalším
nežiaducim reakciám ani toxicite spojenej s liečbou oxazafosforínmi.
Uromitexan nezabráni vzniku hemoragickej cystitídy u všetkých pacientov.
Vzorka ranného moču sa má vyšetriť na prítomnosť hematúrie (mikroskopická
prítomnosť červených krviniek) každý deň pred liečbou oxazafosforínmi.
Ak sa objaví hematúria počas podávania Uromitexanu spolu s oxazafosforínmi
podľa odporúčanej dávkovacej schémy, má sa v závislosti od závažnosti
hematúrie zvážiť redukcia dávky alebo prerušenie terapie oxazafosforínmi.

/Gravidita:/ Neexistujú dostatočné a dobre kontrolované štúdie o použití
mesny v gravidite. V pokusoch na zvieratách neboli pri Uromitexane zistené
žiadne známky embryotoxických ani teratogénnych účinkov. Pretože
reprodukčné štúdie na zvieratách nedokážu vždy spoľahlivo predpovedať
ľudskú odpoveď, tento liek sa nemá použiť počas gravidity, okrem
nevyhnutných prípadov.

/Laktácia:/ Nie je známe, či sa mesna alebo dimesna vylučuje do materského
mlieka. Pretože mnoho liekov sa vylučuje do ľudského mlieka, a pretože
existuje možnosť nežiaducich účinkov Uromitexanu na dojča, pri rozhodovaní
o prerušení dojčenia alebo prerušení aplikácie mesny zohľadniť dôležitosť
lieku pre matku.

/Predávkovanie/ môže viesť k reakciám pozorovaným v štúdii tolerability u
zdravých dobrovoľníkov po jednorazovej dávke 60-70 mg/kg na deň: nauzea,
zvracanie, kolika, hnačka, bolesť hlavy, únava, bolesť končatín a kĺbov,
nedostatok energie ako sú vyčerpanosť a slabosť, depresia, podráždenosť,
vyrážka, hypotenzia a tachykardia.


Varovanie
Uromitexan 400 mg nepoužívajte po dátume exspirácie uvedenom na obale.


Balenie
15 x 4 ml

Uchovávanie
Uchovávajte pri teplote 15ş až 30ş C.

Dátum poslednej revízie textu: December 2007

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ PLATNOSTI REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č.
2867/2005



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU
Uromitexan 400 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
1 ampulka (4 ml) obsahuje
Liečivo: mesnum 400 mg

Pomocné látky, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie
Uromitexan je indikovaný ako profylaktický liek na zníženie výskytu
hemoragickej cystitídy vyvolanej oxazafosforínovými derivátmi (ifosfamid,
cyklofosfamid, trofosfamid). Uromitexan sa má vždy podávať spolu
s ifosfamidom. Ak sa podáva cyklofosfamid alebo trofosfamid, Uromitexan sa
má vždy podávať súčasne pri dávkach oxazafosforínov nad 10 mg/kg
a rizikovým pacientom.
Základnými rizikovými faktormi sú: predchádzajúca rádioterapia v oblasti
malej panvy, cystitída pri predchádzajúcej liečbe ifosfamidom,
cyklofosfamidom, trofosfamidom, alebo ochorenia močových ciest v anamnéze.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Uromitexan sa má podávať v dostatočných dávkach, aby chránil pacienta pred
urotoxickými účinkami oxazafosforínov. Množstvo vylúčeného moču sa má
udržiavať na 100 ml/h (tak ako to vyžaduje liečba oxazafosforínmi) a moč sa
má počas liečby sledovať na hematúriu a proteinúriu. Trvanie liečby
Uromitexanom sa má rovnať času podávania oxazafosforínov predĺžený o čas,
za ktorý v moči poklesne koncentrácia metabolitov oxazafosforínov na
netoxické hladiny. Takýto pokles sa zvyčajne dosiahne o 8 – 12 hodín po
ukončení podávania oxazafosforínu, môže sa však meniť v závislosti od
použitej dávkovacej schémy oxazafosforínu.

Pokiaľ nie je predpísané inak, Uromitexan sa podáva dospelým intravenózne v
dávke 20% dávky oxazafosforínu v čase nula (čas podania oxazafosforínu) a
potom po 4 a 8 hodinách.

Príklad podania Uromitexanu pri infúzii oxazafosforínu:

|Čas ( hod.) |0 (8:00 hod.) |4 (12:00 hod.) |8 (16:00 hod.) |
|Dávka |40 mg/kg tel. |- |- |
|oxazafosforínu |hmotnosti | | |
|Dávka Uromitexanu| 8 mg/kg tel. |8 mg/kg tel. |8 mg/kg tel. |
| |hmotnosti |hmotnosti |hmotnosti |

Pri liečbe oxazafosforínmi vo veľmi vysokých dávkach (napr. pred
transplantáciou kostnej drene) sa môže celková dávka Uromitexanu zvýšiť až
na 120% - 160% práve aplikovanej dávky oxazafosforínu. Odporúča sa, aby po
podaní 20% Uromitexanu (vzhľadom na celkovú dávku oxazafosforínu) v čase
nula bola zostávajúca dávka podaná kontinuálne počas 24-hodinovej infúzie
perfúzorom. Je možné podať intermitentnú bolusovú injekciu: Pre dospelých 3
x 40% (v čase 0, 4, 8 hod.) alebo 4 x 40% (v čase 0, 3, 6, 9 hod.).
Namiesto bolusovej injekcie je možné podať i krátkodobú 15-minútovú
infúziu.

Preukázalo sa, že pri kontinuálnej infúzii ifosfamidu je užitočné podať
Uromitexan ako bolusovú injekciu aplikovanú v čase nula (20% kontinuálnej
dávky ifosfamidu) nasledovanú ďalšou infúziou až do 100% aplikovanej dávky
ifosfamidu a uroprotektívny účinok udržiavať ešte ďalších 6 až 12 hodín po
skončení infúzie ifosfamidu.

Príklad podania Uromitexanu pri 24-hodinovej infúzii ifosfamidu:

|Čas ( hod.) |0 |
| |24 30 36 |
|Dávka ifosfamidu |5 g/m2 tel. povrchu |
|Bolusová dávka |1 g/m2 tel. povrchu |
|Uromitexanu | |
|Prídavok |až 5 g/m2 tel. povrchu až |
|Uromitexanu |2,5 g/m2 tel. povrchu |
|k infúzii | |
|Isosfamidu | |

Podávanie deťom:
Bezpečnosť a účinnosť u detských pacientov nie je stanovená. U detí môže
byť nevyhnutné skrátiť interval medzi dávkami a/alebo zvýšiť počet
jednotlivých dávok, pretože deti majú vo všeobecnosti zvýšenú tvorbu moču.
Terapeutické skúsenosti s konvenčnými dávkami ukazujú, že je účelné
individuálne podávať Uromitexan v kratších intervaloch (napr. po 3
hodinách, celková dávka Uromitexanu je 60% dávky oxazafosforínu). Pri
liečbe oxazafosforínmi vo veľmi vysokých dávkach (napr. pred
transplantáciou kostnej drene) sa bolusová dávka Uromitexanu má vždy podať
v kratších intervaloch (napr. 20% v čase 0, 1, 3, 6, 9, 12 hod.). Namiesto
bolusovej injekcie je možné podať i krátkodobú 15-minútovú infúziu.

Podávanie starším pacientom:
Klinické štúdie o mesne neobsahujú dostatočné počty pacientov vo veku 65
rokov a starších, aby sa dalo určiť, či reagujú na mesnu odlišne ako mladší
pacienti. Vo všeobecnosti má byť výber dávky oxazafosforínu opatrný,
zohľadňujúci častejší výskyt znížených hepatálnych, renálnych
alebo srdečných funkcií a sprievodných ochorení alebo ďalšie liekové
terapie. Pomer Uromitexanu k oxazafosforínom má však zostať nezmenený.

Podávanie vysokorizikovým pacientom:
Pacientom, ktorí majú poškodený urotel predchádzajúcou liečbou
oxazafosforínmi alebo ožarovaním panvy alebo pacientom, ktorí nie sú
dostatočne chránení štandardnou dávkou Uromitexanu, napríklad pri
predchádzajúcom ochorení močového traktu, má sa podať dávka, ktorá
zodpovedá 40% dávky oxazafosforínu v intervaloch kratších ako 4 hodiny
a/alebo sa má zvýšiť počet dávok.

4.3. Kontraindikácie
Známa precitlivenosť na mesnu, na niektorú pomocnú látku alebo ostatné
tiolové látky.
Použitie počas gravidity a laktácie, pozri časť 4.6.

4.4. Špeciálne upozornenia
Bol hlásený výskyt hypersenzitívnych reakcií po podaní Uromitexanu.
V súvislosti s anafylaktoidnými reakciami sa musí v prípade potreby použiť
adekvátna liečba.
Pacienti s autoimúnnymi ochoreniami, ktorí boli liečení kombináciou
cyklofosfamidu a Uromitexanu, mali zvýšený výskyt hypersenzitívnych
reakcií: kožné a slizničné reakcie rôzneho rozsahu a závažnosti (vyrážka,
svrbenie, začervenanie, tvorba pľuzgierikov, Lyellov syndróm, Stevens-
Johnsonov syndróm), lokálny opuch tkanív (urtikariálny edém),
konjunktivitídu, v zriedkavých prípadoch i hypotenziu asociovanú s
poruchami cirkulácie a zvýšenou tepovou frekvenciou (tachykardiou) vyššou
ako 100/min, ako aj zrýchlené dýchanie (tachypnoe) ako výsledok ťažkých
akútnych hypersenzitívnych reakcií (anafylaktoidné reakcie), hypertenziu,
zvýšenie ST segmentu, bolesť svalov a taktiež prechodné zvýšenie niektorých
hodnôt pečeňových testov (napr. transamináz). Ochrana močových ciest mesnou
má byť preto iba u tých pacientov s autoimúnnymi ochoreniami, ktorí sa
podrobili analýze rizika a prospechu liečby a sú pod lekárskym dohľadom.
Uromitexan bol vyvinutý ako agens, ktorý redukuje riziko vzniku
hemoragickej cistitídy indukovanej oxazafosforínmi. Nezabráni ďalším
nežiaducim reakciám ani toxicite spojenej s liečbou oxazafosforínmi.

Uromitexan nezabráni vzniku hemoragickej cystitídy u všetkých pacientov.
Vzorka ranného moču sa má vyšetriť na prítomnosť hematúrie (mikroskopická
prítomnosť červených krviniek) každý deň pred liečbou oxazafosforínmi.
Ak sa objaví hematúria počas podávania Uromitexanu spolu s oxazafosforínmi
podľa odporúčanej dávkovacej schémy, má sa v závislosti od závažnosti
hematúrie zvážiť redukcia dávky alebo prerušenie terapie oxazafosforínmi.

4.5. Liekové a iné interakcie
Uromitexan neovplyvňuje systémové účinky oxazafosforínov. Klinické štúdie
ukázali, že pri predávkovaní Uromitexanom sa neznižovala akútna toxicita,
subakútna toxicita, toxické pôsobenie na leukocyty a imunosupresívna
účinnosť oxazafosforínov. Štúdie na zvieratách taktiež preukázali, že
Uromitexan nevplýva na antineoplastickú aktivitu ifosfamidu
a cyklofosfamidu u rôznych typov nádorov. Uromitexan taktiež neovplyvňuje
antineoplastickú aktivitu iných cytostatík (napr. Doxorubicínu, BCNU,
metotrexátu, vinkristínu), ani terapeutickú aktivitu iných liečiv ako sú
digitálisové glykozidy.

Podávanie Uromitexanu môže vyvolať falošne pozitívnu reakciu na ketolátky
pri analýze moču lakmusovými papierikmi (napr. Rotherov test, reagenčný
papierik N-Multistix) a falošne pozitívne alebo falošne negatívne reakcie
testov pomocou lakmusových papierikov na dôkaz erytrocytov v moči. Farebná
reakcia na ketóny je skôr červeno-purpurová než purpurová, je menej stála a
bledne ihneď po pridaní ľadovej kyseliny octovej. Na presný dôkaz
prítomnosti erytrocytov v moči sa odporúča mikroskopické vyšetrenie moču.

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Pretože Uromitexan sa používa ako uroprotektívum v rámci cytostatickej
terapie oxazafosforínmi, platia pri jeho použití v gravidite a počas
laktácie kritériá použitia cytostatickej terapie.

Gravidita:

Neexistujú dostatočné a dobre kontrolované štúdie o použití mesny
v gravidite. V pokusoch na zvieratách neboli pri Uromitexane zistené žiadne
známky embryotoxických ani teratogénnych účinkov. Pretože reprodukčné
štúdie na zvieratách nedokážu vždy spoľahlivo predpovedať ľudskú odpoveď,
tento liek sa nemá použiť počas gravidity, okrem nevyhnutných prípadov.

Laktácia:

Nie je známe, či sa mesna alebo dimesna vylučuje do materského mlieka.
Pretože mnoho liekov sa vylučuje do ľudského mlieka, a pretože existuje
možnosť nežiaducich účinkov Uromitexanu na dojča, pri rozhodovaní o
prerušení dojčenia alebo prerušení aplikácie mesny zohľadniť dôležitosť
lieku pre matku.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Nie je známe.

4.8. Nežiaduce účinky
Pretože Uromitexan sa používa v kombinácii s oxazafosforínmi alebo
v kombinovanej chemoterapii obsahujúcej oxazafosforíny, je ťažké rozlíšiť,
ktoré z nežiaducich účinkov sú spôsobené Uromitexanom a ktoré so súčasne
podávanými cytotoxickými liekmi.

Často hlásené nežiaduce účinky z klinických štúdií a/alebo zo spontánnych
hlásení sú nauzea, zvracanie, nadúvanie, hnačka, zápcha, kolika
(abdominálna bolesť), anorexia, reakcie podobné chrípke, horúčka,
stuhnutosť, návaly horúčavy, kašeľ, zápal hltana, závrat, ospalosť, bolesť
hlavy, bolesť chrbta, bolesť kĺbov. Niektoré ďalšie často hlásené nežiaduce
účinky ako napr. leukopénia, granulopénia, anémia, alopécia a pneumónia nie
sú odôvodnene spojené s podávaním Uromitexanu a musia sa považovať za
nežiaduce liekové reakcie súčasne podávaných cytostatík.

Nežiaduce účinky: Incidencie
|Základné triedy|Veľmi |Časté |Menej |Zriedkavé |Veľmi |
|orgánových |časté |> 1/100 - |časté |> 1/10 000|zriedkavé |
|systémov |> 1/10 | |> 1/1000|- |> 1/1 0 000, |
| | |< 1/10 |- |< 1/1000 |zahŕňajúci |
| | | |< 1/100 | |jednotlivé |
| | | | | |hlásenia |
|Infekcie a | |Zápal | | | |
|nákazy | |hltana | | | |
|Poruchy krvi a | | | | |Trombocytopéni|
|lymfatického | | | | |a |
|systému | | | | |(hypersenzitiv|
| | | | | |ita) |
|Poruchy | | | | |Hypersenzitívn|
|imunitného | | | | |e reakcie |
|systému | | | | |Anafylaktoidné|
| | | | | |reakcie |
|Poruchy | |Anorexia | | | |
|metabolizmu a | | | | | |
|výživy | | | | | |
|Poruchy | |Závrat | | | |
|nervového | |Ospalosť | | | |
|systému | |Bolesť | | | |
| | |hlavy | | | |
|Ochorenia oka | | | | |Konjunktivitíd|
| | | | | |a |
|Poruchy srdca | | | | |Zvýšenie ST |
| | | | | |segmentu |
| | | | | |Tachykardia |
|Cievne poruchy | |Návaly | | |Poruchy |
| | |horúčavy | | |cirkulácie |
| | | | | |Hypotenzia |
| | | | | |Hypertenzia |
|Poruchy | |Kašeľ | | |Tachypnoe |
|dýchacej | | | | | |
|sústavy | | | | | |
|Gastrointestiná| |Nauzea | | | |
|lne poruchy | |Zvracanie | | | |
| | |Hnačka | | | |
| | |Zápcha | | | |
| | |Kolika | | | |
| | |Abdomináln| | | |
| | |a bolesť | | | |
| | |Nadúvanie | | | |
|Poruchy kože a | | | | |Kožné a |
|podkožného | | | | |slizničné |
|tkaniva | | | | |reakcie: |
| | | | | |Vyrážka |
| | | | | |Svrbenie |
| | | | | |Začervenanie |
| | | | | |Tvorba |
| | | | | |pľuzgierikov |
| | | | | |Lyellov |
| | | | | |syndróm |
| | | | | |Stevens-Johnso|
| | | | | |nov syndróm |
| | | | | |Urtikariálny |
| | | | | |edém |
| | | | | |Lokálny opuch |
| | | | | |tkanív |
|Poruchy | |Bolesť | | |Bolesť svalov |
|kostrového | |kĺbov | | |Bolesť |
|svalstva, | |Bolesť | | |končatín a |
|spojivových | |chrbta | | |kĺbov |
|tkanív a kostí | | | | | |
|Celkové poruchy| |Horúčka | |Reakcie |Slabosť |
|a reakcie | |Stuhnutosť| |v mieste |Slizničné |
|v mieste | | | |vpichu |reakcie |
|podania | |Reakcie | | |Nedostatok |
| | |podobné | | |energie |
| | |chrípke | | |Vyčerpanosť |
|Vyšetrenia | | | | |Znížený počet |
| | | | | |krvných |
| | | | | |doštičiek |
| | | | | |Zvýšená |
| | | | | |dychová |
| | | | | |frekvencia |
| | | | | |Zvýšenie |
| | | | | |niektorých |
| | | | | |hodnôt |
| | | | | |pečeňových |
| | | | | |testov |
| | | | | |Zvýšenie |
| | | | | |transamináz |


. V ojedinelých prípadoch boli pozorované hypersenzitívne reakcie,
čiastočne orgánovo špecifické, v niektorých prípadoch spojené so
zníženým počtom krvných doštičiek (trombocytopénia), kožné a slizničné
reakcie rôznej závažnosti a rozsahu (vyrážka, svrbenie, začervenanie,
tvorba pľuzgierikov, Lyellov syndróm, Stevens-Johnsonov syndróm),
lokálny opuch tkanív (urtikariálny edém), konjunktivitída. Vo
veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená hypotenzia asociovaná s
poruchami cirkulácie a zvýšenou tepovou frekvenciou (tachykardiou)
vyššou ako 100/min ako aj zrýchlené dýchanie (tachypnoe) ako výsledok
ťažkých akútnych hypersenzitívnych reakcií (anafylaktoidné reakcie),
hypertenzia, zvýšenie ST segmentu, bolesť svalov a taktiež prechodné
zvýšenie niektorých hodnôt pečeňových testov (napr. transamináz).

. Klinické štúdie s ľuďmi nad 65 rokov nepreukázali žiadne nežiaduce
reakcie špecifické k tejto vekovej skupine.

Pri injekčnom podaní bolo v zriedkavých prípadoch pozorované podráždenie v
mieste vpichu.

4.9. Predávkovanie
Špecifické antidotum Uromitexanu nie je známe. V súvislosti
s anafylaktoidnými reakciami popísanými v častiach 4.4. a 4.8. sa musí v
prípade potreby použiť adekvátna liečba.

Predávkovanie môže viesť k reakciám pozorovaným v štúdii tolerability u
zdravých dobrovoľníkov po jednorazovej dávke 60-70 mg/kg na deň: nauzea,
zvracanie, kolika, hnačka, bolesť hlavy, únava, bolesť končatín a kĺbov,
nedostatok energie ako sú vyčerpanosť a slabosť, depresia, podráždenosť,
vyrážka, hypotenzia a tachykardia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antidotum, uroprotektívum

ATC kód: V03AF01

Uromitexan (mesna) je detoxikujúca látka predchádzajúca urotoxickým
nežiaducim účinkom súvisiacim s oxazafosforínmi. Liečivo mesna (mesnum) je
syntetická sulfhydrylová zlúčenina označovaná ako 2-merkaptoetan sulfonát
sodný s molekulárnym vzorcom C2H5NaO3S2 a molekulovou hmotnosťou 164,18.
Štrukturálny vzorec je:

HS-CH2-CH2SO3-Na+

Rozsiahly farmakologický a toxikologický výskum ukázal, že mesna nemá
skutočnú farmakodynamiku a má nízku toxicitu. Farmakologická a
toxikologická inertnosť systémovo podávanej mesny a jej výborný detoxikačný
účinok vo vývodovom močovom trakte a močovom mechúre sú výsledkom
farmakokinetických vlastností.
Analogicky k fyziologickému cystein-cystin systému, sa mesna rýchlo oxiduje
na svoj hlavný metabolit mesna disulfid (dimesna). Mesna disulfid ostáva
v intravaskulárnom priestore a je rýchlo vylučovaná obličkami.
V obličkách je dimesna redukovaná na voľnú tiolovú zložku, mesnu, ktorá
chemicky reaguje s urotoxickými metabolitmi oxazafosforínu (akroleín a 4-
hydroxy-ifosfamid resp. 4-hydroxy-cyklofofamid) a spôsobuje ich
detoxikáciu. V prvom kroku detoxikačného procesu sa mesna viaže na 4-
hydroxy metabolit a tvorí neurotoxický 4-sulfoetyltio metabolit. Mesna sa
taktiež viaže na dvojité väzby akroleínu a na iné urotoxické metabolity.

Na mnohopočetnom ľudskom xenografe alebo na modelových štúdiách tumorov
hlodavcov obmedzeného rozsahu použitím perorálnej alebo i.v. cesty podania
mesny v kombinácii s ifosfamidom (v pomere dávok až 20-násobne vyšších ako
jednorazové alebo opakované kúry) sa nedokázalo ovplyvnenie protinádorového
účinku ifosfamidu mesnou.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Mesna sa ľahlo a rýchlo autooxidáciou transformuje na svoj jediný známy
metabolit mesna-disulfid (dimesna). Dimesna ostáva v intravaskulárnom
kompartmente a je rýchlo transportovaná do obličiek. V epiteli renálnych
tubúl je dimesna redukovaná na voľnú tiolovú zlúčeninu, ktorá je potom
schopná chemicky reagovať v moči s toxickými metabolitmi oxazafosforínov.

Pri dávkach 2 – 4 g/m2 je výsledný eliminačný polčas ifosfamidu okolo 4 – 8
hodín. Z toho vyplýva, že na udržanie adekvátnej hladiny mesny v močovom
mechúre počas vylučovania urotoxických oxazafosforínov je potrebné dávky
mesny opakovať.

Väzba mesny na proteíny je mierneho rozsahu (69-75%).

i.v.- i.v. – i.v. režim
Po intravenóznom podaní 800 mg dávky je polčas mesny v krvi 0,36 hodiny a
dimesny 1,17 hodiny. Približne 32% podanej dávky bolo eliminovaných v moči
do 24 hodín ako mesna a 33% ako dimesna. Väčšina dávky bola eliminovaná do
4 hodín: mesna má klírens plazmy 1,23 l/hod./kg.

i.v. – p.o. – p.o. režim
Perorálne podaná mesna sa absorbuje v tenkom čreve. Priemerná maximálna
koncentrácia voľných tiolov v moči sa vyskytuje 2 – 4 hodiny po podaní
mesny. Približne 25 ± 10% podanej dávky sa vylúči do moču počas prvých 4
hodín vo forme voľnej mesny.

Polčas mesny po intravenóznom podaní spolu s podaním per os je od 1,2 do
8,3 hodiny. Močová biodostupnosť mesny je 45 – 79% intravenózne podanej
mesny. Potrava neovplyvňuje močovú biodostupnosť perorálne podanej mesny.
Približne 18 – 26% dávky kombinovane (per os a i.v.) podanej mesny sa
objaví ako voľná mesna v moči. V porovnaní s intravenózne podanou mesnou,
i.v. + per os podanie zvyšuje systémovú expozíciu (150%) a poskytuje
trvalejšie vylučovanie mesny do moču počas 24 hodín. Približne 5% mesny sa
vylúči do moču v intervale 12 – 24 hodín oproti zanedbateľnému množstvu u
pacientov s i.v. režimom. Frakcia podanej dávky mesny vylúčenej do moču je
nezávislá na dávke.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Mesna je farmakologicky a fyziologicky takmer inertná a netoxická tiolová
zlúčenina, ktorá sa veľmi rýchlo vylučuje obličkami a ktorá nepenetruje do
tkanív. Jej detoxikačný efekt je obmedzený na močové cesty, mesná nemá
žiadny vplyv na systémové nežiaduce účinky a antineoplastickú účinnosť
oxazafosforínov. V pokusoch na zvieratách mesna nevykazuje mutagénne,
kancerogénne ani embryotoxické a teratogénne vlastnosti.
Reprodukčné štúdie na potkanoch a králikoch v perorálnych dávkach 1 000
mg/kg u králikov a 2 000 mg/kg u potkanov (približne 10-násobok maximálnej
odporučenej dennej dávky u ľudí pri i.v.- p.o.-p.o. podaní vzhľadom na
veľkosť povrchu tela) neodhalili prítomnosť poškodenia plodu mesnou.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok
natrii edetas, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia

6.2. Inkompatibility
Mesna je /in vitro/ inkompatibilná s karboplatinou, cisplatinou a dusíkatým
yperitom.

6.3. Čas použiteľnosti
Čas použiteľnosti je 5 rokov.

6.4. Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri teplote 15ş až 30ş C.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
5 ml ampulky z bezfarebného skla so zeleným a fialovým prúžkom, plastový
rozdeľovník, písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka.

Veľkosť balenia: 15 x 4 ml/400 mg

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Baxter Oncology GmbH
Kantstrasse 2
33790 Halle/ Westfalen
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
19/0174/96-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE
08.02.1996

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
December 2007