Písomná informácia pre používateľov


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Letrozole Pharmacenter 2,5 mg
filmom obalené tablety
letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
0. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
1. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
2. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo
ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú
uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Letrozole Pharmacenter 2,5 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Letrozole Pharmacenter 2,5 mg
3. Ako užívať Letrozole Pharmacenter 2,5 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Letrozole Pharmacenter 2,5 mg
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 mg A NA ČO SA POUŽÍVA

Letrozol patrí do skupiny liekov, ktoré sa označujú ako inhibítory
aromatázy. Je určený na hormonálnu (alebo endokrinnú) liečbu rakoviny
prsníka. Rast nádoru prsníka často podporujú ženské pohlavné hormóny -
estrogény. Letrozol znižuje množstvo estrogénov tým, že zabraňuje enzýmu
(aromatáze) zúčastniť sa na ich tvorbe. Následkom toho sa spomalí alebo
zastaví rast nádorových buniek a/alebo ich šírenie do iných častí tela.

Letrozol sa používa na predchádzanie návratu rakoviny prsníka. Môže sa
použiť buď ako prvá liečba po operácii prsníka alebo ako pokračujúca liečba
po 5-ročnej liečbe tamoxifénom.
Letrozol sa používa aj na zabránenie šírenia nádorových buniek do iných
častí tela u pacientok v pokročilom štádiu ochorenia.

Letrozol sa má používať iba:
na liečbu rakoviny prsníka u žien s pozitívnymi estrogénovými receptormi
na liečbu žien po menopauze (t.j. po vymiznutí menštruácie po prechode).


2. SKÔR AKO UŽIJETE LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 mg

Neužívajte Letrozole Pharmacenter 2,5 mg
- keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Letrozolu Pharmacenter 2,5 mg (pozri časť 6 „Čo
Letrozole Pharmacenter 2,5 mg obsahuje“).
- keď ešte stále mávate menštruáciu, t.j. ak ste zatiaľ neprešli
menopauzou.
- keď ste tehotná.
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Letrozolu Pharmacenter 2,5 mg
- ak máte poruchu alebo ochorenie pečene alebo obličiek.
- ak ste mali v minulosti osteoporózu alebo zlomeniny kostí. Letrozol
môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie Vašich kostí (osteoporóza)
následkom zníženia hladiny estrogénov vo Vašom tele. Váš lekár sa preto
môže rozhodnúť, že Vám zmeria hustotu kostí pred liečbou, počas liečby
a po liečbe. Váš lekár Vám preto môže predpísať liek na zabránenie
strate kostnej hmoty alebo na jej liečbu.
Ak sa Vás týka niektorý z vyššie uvedených stavov, poraďte sa so svojím
lekárom predtým ako začnete užívať tento liek.

Deti a dospievajúci (mladší ako 18 rokov)
Deti a dospievajúci nesmú užívať letrozol.

Staršie pacientky (vo veku 65 a viac rokov)
Pacientky vo veku 65 rokov a viac môžu užívať rovnakú dávku letrozolu ako
dospelé pacientky.


Užívanie iných liekov

Letrozol môže ovplyvniť účinok iných liekov. Naopak, iné lieky môžu
ovplyvniť účinok letrozolu.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Letrozolu Pharmacenter 2,5 mg s jedlom a nápojmi
Jedlo a nápoje nemajú vplyv na účinok letrozolu.

Tehotenstvo a dojčenie
Letrozol sa nesmie užívať v tehotenstve a počas dojčenia, pretože môže
poškodiť Vaše dieťa.
Ak si myslíte, že ste tehotná, vyhľadajte ihneď svojho lekára.

Letrozol sa používa na liečbu rakoviny prsníka len u žien po menopauze. Ak
ste však len nedávno prešli menopauzou alebo ste v období okolo menopauzy,
Váš lekár Vám vysvetlí, prečo je nutné vykonať tehotenský test pred
začiatkom užívania letrozolu a odporučí Vám antikoncepciu, pretože ešte
môžete otehotnieť.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak máte závraty, cítite sa unavená, ospalá alebo celkovo chorá, neveďte
vozidlo ani neobsluhujte žiadne zariadenie alebo stroj, pokiaľ sa opäť
nebudete cítiť dobre.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Letrozolu Pharmacenter 2,5 mg
Tablety Letrozolu Pharmacenter 2,5 mg obsahujú mliečny cukor laktózu. Ak
Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, ako je
laktóza, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 mg

Vždy užívajte Letrozole Pharmacenter 2,5 mg presne tak, ako Vám povedal Váš
lekár. Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo
lekárnika.

Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Zvyčajná dávka je jedna tableta raz denne.
U starších pacientok alebo u pacientok s miernym poškodením funkcie
obličiek nie je potrebná úprava dávky.




Ak užijete viac Letrozolu Pharmacenter 2,5 mg, ako máte

Ak ste užili príliš veľa letrozolu alebo ak niekto iný náhodne užil Vaše
tablety, ihneď vyhľadajte svojho lekára, lekárnika alebo pohotovosť
v najbližšej nemocnici.

Ak zabudnete užiť Letrozole Pharmacenter 2,5 mg
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Vynechanú
dávku preskočte a ďalšiu tabletu užite v zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Letrozole Pharmacenter 2,5 mg
Neprestaňte užívať Letrozole Pharmacenter 2,5 mg bez toho, aby ste sa
poradili so svojím lekárom, hoci sa cítite dobre. Váš lekár Vám povie, ako
dlho máte tablety užívať. Možno bude potrebné, aby ste liek užívali mesiace
alebo aj roky.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Letrozole Pharmacenter 2,5 mg môže spôsobovať
vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky sú väčšinou slabé až stredne silné a spravidla vymiznú po
niekoľkých dňoch až týždňoch liečby. Niektoré z nich, napr. návaly tepla,
vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom
estrogénov vo Vašom tele.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné.
Tieto vedľajšie účinky sú zriedkavé alebo menej časté (t.j. vyskytujú sa u
viac ako 1 z 10 000, ale menej ako 1 zo 100 liečených pacientok):
. slabosť, ochrnutie (paralýza) alebo strata citlivosti v rukách alebo v
nohách alebo v inej časti tela, strata koordinácie (schopnosti zosúladiť
pohyby), nevoľnosť alebo ťažkosti pri hovorení alebo dýchaní (príznaky
poškodenia mozgu, napr. mŕtvica).
. náhla zvieravá bolesť v hrudníku (príznak ochorenia srdca).
. ťažkosti pri dýchaní, bolesť na hrudi, mdloby, zrýchlený tep srdca,
modravé sfarbenie kože alebo náhla bolesť v rukách alebo v nohách
(chodidlách) (príznaky vzniku krvnej zrazeniny).
. opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktorá je veľmi citlivá a prípadne
bolestivá na dotyk.
. vysoká horúčka, zimnica alebo vredy v ústach spôsobené infekciou
(nedostatok bielych krviniek).
. pretrvávajúce závažné rozmazané videnie.

Ak sa u Vás vyskytne ktorýkoľvek z vyššie uvedených vedľajších účinkov,
ihneď informujte svojho lekára.

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť:

Veľmi časté (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 liečených pacientok)
. zvýšené potenie
. bolesť kostí a kĺbov (artralgia)
. návaly tepla, únava, vrátane slabosti alebo straty sily

Časté (vyskytujúce sa u viac ako 1 zo 100, ale menej ako 1 z 10 liečených
pacientok)
. zvýšenie alebo strata chuti do jedla, vysoké hladiny cholesterolu
. smutná nálada (depresia)
. bolesť hlavy, závrat
. nevoľnosť, vracanie, poruchy trávenia, zápcha, hnačka
. vypadávanie vlasov a kožná vyrážka
. bolesť svalov, bolesť kostí, rednutie alebo oslabenie Vašich kostí
(osteoporóza) vedúce v niektorých prípadoch ku zlomeninám kostí (pozri
tiež časť 2 „Skôr ako užijete Letrozole Pharmacenter 2,5 mg“)
. zvýšenie telesnej hmotnosti
. celkový pocit choroby (malátnosť), opuch ramien, rúk, chodidiel, členkov
(periférny edém)

Menej časté (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 1 000, ale menej ako 1 zo 100
liečených pacientok)
. infekcia močových ciest
. nádorová bolesť
. pokles počtu bielych krviniek
. opuch častí tela (generalizovaný edém)
. úzkosť, nervozita, podráždenosť
. ospalosť, nespavosť, poruchy pamäti, poruchy citlivosti (najmä hmatu),
poruchy chuti, mŕtvica (cerebrovaskulárna príhoda)
. sivý zákal (katarakta), podráždenie oka, rozmazané videnie
. búšenie srdca (palpitácie), zrýchlený tep srdca
. zápal žíl, zvýšený krvný tlak, problémy so srdcom (ischemická srdcová
príhoda)
. dýchavičnosť, kašeľ
. bolesť brucha, zápal sliznice úst, suchosť v ústach
. zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov
. svrbenie, suchá pokožka, žihľavka
. stuhnutosť kĺbov
. časté močenie
. krvácanie z pošvy, výtok z pošvy alebo suchosť pošvy, bolesť prsníkov
. horúčka, suchosť slizníc, smäd
. úbytok telesnej hmotnosti

Zriedkavé (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 000, ale menej ako 1 z 1 000
liečených pacientok)
. krvná zrazenina v tepne pľúc (pľúcna embólia), krvná zrazenina v tepne
(arteriálna trombóza), cievna mozgová príhoda (cerebrovaskulárny infarkt)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LETROZOLE PHARMACENTER 2,5 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Letrozole Pharmacenter 2,5 mg po dátume exspirácie, ktorý je
uvedený na blistri a škatuli po „EXP“. Prvé dve číslice označujú mesiac
a posledné štyri číslice označujú rok. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letrozole Pharmacenter 2,5 mg obsahuje
. Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg
letrozolu.
. Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza (E
460), predželatínový kukuričný škrob, sodná soľ karboxymetylškrobu,
magnéziumstearát (E 572), koloidný oxid kremičitý (E 551)/./
Zložky obalu tablety sú makrogol, mastenec (E 553b), hypromelóza (E
464) a oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá Letrozole Pharmacenter 2,5 mg a obsah balenia
Letrozole Pharmacenter 2,5 mg je žltá, okrúhla, filmom obalená tableta, s
označením „L9OO“ na jednej a „2,5“ na druhej strane.
Letrozole Pharmacenter 2,5 mg je dostupný v blistroch po 10, 28, 30, 50,
60, 84, 90, 98 alebo 100 tabliet v balení.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Pharmacenter Europe Ltd.
Zápor utca 1., 2089 Telki, Maďarsko
office@pharmacentereurope.hu


Výrobcovia

Synthon BV
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Holandsko

Synthon Hispania, S.L.
Castelló, 1, Polígono Las Salinas, 08830 Sant Boi de Llobregat, Barcelona,
Španielsko

Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder Strasse 51-61, 59320 Ennigerloh, Nemecko

Cemelog Kft.
Vasút u 13, 2040 Budaörs, Maďarsko

Cemelog-BRS Ltd.
Vasút u 13, 2040 Budaörs, Maďarsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Holandsko: Letrozol Pharmacenter 2,5 mg
Maďarsko: Letrozole Pharmacenter 2,5 mg
Česká republika: Letrozole Pharmacenter 2,5 mg
Slovenská republika: Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v novembri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Letrozole Pharmacenter 2,5 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocná látka: každá tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s označením „L9OO“ na
jednej strane a „2.5“ na druhej strane.




4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie


. Adjuvantná liečba včasného štádia karcinómu prsníka u
postmenopauzálnych žien s pozitívnymi hormonálnymi receptormi.
. Dlhodobá adjuvantná liečba včasného štádia hormonálne dependentného
karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré v predchádzajúcich
5 rokoch podstúpili štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.
. Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým hormonálne
dependentným karcinómom prsníka.
. Liečba pokročilého štádia karcinómu prsníka u žien v stave prirodzenej
alebo umelo navodenej menopauzy, u ktorých došlo po predchádzajúcej
liečbe antiestrogénmi k recidíve alebo progresii ochorenia.

Účinnosť liečby nebola dokázaná pri liečbe karcinómu prsníka u pacientok
s negatívnymi hormonálnymi receptormi.




4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky
Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok
nie je potrebná úprava dávky.

Pri adjuvantnej liečbe sa odporúča liečiť pacientku 5 rokov alebo do
výskytu recidívy nádoru. Dostupné sú klinické skúsenosti s adjuvantnou
liečbu trvajúcou 2 roky (medián dĺžky liečby bol 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s dlhodobou adjuvantnou liečbou
trvajúcou 4 roky (medián dĺžky liečby).

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba
letrozolom pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti
Neaplikovateľné.

Pacientky s poškodením funkcie pečene a/alebo obličiek
U pacientok s renálnou insuficienciou, s klírensom kreatinínu viac ako
30 ml/min, nie je potrebná úprava dávkovania.

V prípade renálnej insuficiencie s klírensom kreatinínu nižším ako
30 ml/min alebo u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).




4.3 Kontraindikácie

Letrozol je kontraindikovaný:
. u pacientok so známou precitlivenosťou na letrozol alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok,
. v predmenopauzálnom endokrinnom stave, v gravidite, počas laktácie
(pozri časti 4.6 a 5.3).


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


U pacientok s nejasným postmenopauzálnym stavom sa musia pred začiatkom
liečby stanoviť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa jednoznačne
potvrdil stav menopauzy.

Poškodenie funkcie obličiek
Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu
nižším ako 10 ml/min. Pred podávaním letrozolu týmto pacientkam sa má
dôsledne zvážiť pomer medzi potenciálnym rizikom a prínosom liečby.

Poškodenie funkcie pečene
Letrozol sa skúmal len u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U mužských dobrovoľníkov bez onkologického
ochorenia so závažným poškodením funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C
podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) boli systémová expozícia
a terminálny polčas zvýšené 2 až 3-násobne v porovnaní so zdravými
dobrovoľníkmi. Letrozol sa má preto u týchto pacientok podávať
s opatrnosťou a po dôkladnom zvážení pomeru medzi potenciálnym rizikom a
prínosom liečby (pozri časť 5.2).

Účinky na kosť
Letrozol je účinná látka znižujúca hladinu estrogénov. Dĺžka sledovania
s mediánom 30 mesiacov pri adjuvantnej a 49 mesiacov pri dlhodobej
adjuvantnej liečbe nie je dostatočná na komplexné zhodnotenie rizika
fraktúr spojených s dlhodobou liečbou letrozolom. U žien s osteoporózou
a/alebo fraktúrami v anamnéze alebo u ktorých je zvýšené riziko osteoporózy
sa má denzitometricky zmerať minerálna hustota kostí pred začiatkom
adjuvantnej a dlhodobo adjuvantnej liečby a má sa monitorovať kvôli riziku
rozvoja osteoporózy počas liečby a následne po liečbe s letrozolom.
Ak je to potrebné, má sa začať liečba alebo profylaxia osteoporózy, ktorá
má byť dôsledne monitorovaná (pozri časť 4.8).

Tablety letrozolu obsahujú laktózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.



4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné
užívanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným
liekovým interakciám.

Okrem toho, po preskúmaní údajov z databázy klinických skúšaní sa
nepreukázali klinicky významné interakcie s inými bežne predpisovanými
liekmi.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii
s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450.
CYP2A6 a CYP3A4 nezohrávajú významnú úlohu v metabolizme liečiv. Z tohto
dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých
eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky
terapeutický index.


4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku
Pred začiatkom liečby letrozolom má lekár vysvetliť pacientke nevyhnutnosť
vykonať tehotenský test a ženám vo fertilnom veku (t.j. ženám
v perimenopauze alebo na začiatku postmenopauzy) má odporučiť vhodnú
kontraceptívnu metódu, pokiaľ sa postmenopauzálny stav jednoznačne
nepotvrdí (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita
Letrozol je kontraindikovaný v gravidite (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia
Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje

Počas liečby letrozolom sa pozorovala únava a závraty a menej často bola
hlásená somnolencia. Preto sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov
odporúča opatrnosť.




4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol bol vo všeobecnosti dobre znášaný vo všetkých štúdiách v rámci
liečby pokročilého karcinómu prsníka prvej línie a druhej línie ako aj
v adjuvantnej liečbe včasného štádia karcinómu prsníka. Nežiaduce reakcie
sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom kvôli
metastázam, u približne 70 – 75 % pacientok pri adjuvantnej liečbe (v oboch
skupinách – letrozol aj tamoxifén) a u približne 40 % pacientok pri
dlhodobej adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – letrozol aj placebo). Vo
všeobecnosti sú pozorované nežiaduce reakcie prevažne mierne až stredne
závažné. Väčšinu nežiaducich reakcií môžno pripísať normálnym
farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla).

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách boli
návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Viaceré nežiaduce reakcie možno
pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr.
návaly tepla, alopécia a vaginálne krvácanie).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom bol na základe sledovania – s
mediánom 28 mesiacov – zaznamenaný významne častejší výskyt nežiaducich
udalostí v skupine s letrozolom oproti placebu , a to bez ohľadu na
kauzalitu: návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída (28,5 %
oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto nežiaducich
udalostí sa pozorovala v priebehu prvého roku liečby. U pacientok liečených
letrozolom v porovaní so skupinou s placebom, bol výskyt osteoporózy
a fraktúr kostí vyšší, ale nie významný (7,5 % oproti 6,3 % a 6,7 % oproti
5,9 %).

V aktualizovanej analýze dlhodobej adjuvantnej liečby, s mediánom dĺžky
liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo, boli v skupine
s letrozolom v porovnaní so skupinou s placebom hlásené významne častejšie
nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na kauzalitu: návaly tepla
(60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % oproti 26,8 %)
a myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola
pozorovaná v priebehu prvého roku liečby. U pacientok užívajúcich placebo,
ktoré prešli do skupiny s letrozolom sa pozorovala podobná schéma celkových
nežiaducich reakcií. U pacientok, ktoré užívali letrozol, bol výskyt
osteoporózy a fraktúr kostí, v ktoromkoľvek čase po randomizácii, vyšší
oproti skupine s placebom (12,3 % oproti 7,4 % a 10,9 % oproti 7,2 %).
U pacientok, ktoré prešli na liečbu letrozolom, bola – v ktoromkoľvek čase
po zmene liečby - novodiagnostikovaná osteoporóza hlásená u 3,6 %
pacientok, zatiaľ čo fraktúra kostí bola hlásená u 5,1 % pacientok.

Pri adjuvantnej liečbe – v ktoromkoľvek čase po randomizácii – sa v skupine
s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom vyskytli nasledujúce nežiaduce
udalosti, a to bez ohľadu na kauzalitu: tromboembolické príhody (1,5 %
oproti 3,2 %, p ( 0,001), angina pectoris (0,8 % oproti 0,8 %), infarkt
myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a zlyhanie srdca (0,9 % oproti 0,4 %,
p = 0,006).

Nasledovné nežiaduce reakcie letrozolu, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené
z klinických štúdií a postmarketingového sledovania.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvenie výskytu, v poradí klesajúcej
závažnosti a s použitím nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
vrátane ojedinelých hlásení.

Tabuľka 1
Infekcie a nákazy
Menej časté: infekcia močových ciest

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty
a polypy)
Menej časté: nádorová bolesť (neaplikovateľné pri adjuvantnej
a dlhodobej adjuvantnej liečbe)

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: leukopénia

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: anorexia, zvýšenie chuti do jedla,
hypercholesterolémia
Menej časté: celkový edém

Psychické poruchy
Časté: depresia
Menej časté: úzkosť (vrátane nervozity), podráždenosť

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, závrat
Menej časté: somnolencia, insomnia, zhoršenie pamäti, dyzestézia
(vrátane parestézie a hypestézie), poruchy chuti,
cerebrovaskulárna príhoda

Poruchy oka
Menej časté: katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: palpitácie, tachykardia

Poruchy ciev
Menej časté: tromboflebitída (vrátane povrchovej a hlbokej žilovej
tromboflebitídy), hypertenzia, ischemické srdcové príhody
Zriedkavé: pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny
infarkt

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: dyspnoe, kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: nauzea, vracanie, dyspepsia, obstipácia, hnačka
Menej časté: bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: zvýšené potenie
Časté: alopécia, vyrážka (vrátane erytematózneho, makulopapulárneho,
psoriatiformného a vezikulárneho exantému)
Menej časté: pruritus, suchosť pokožky, urtikária

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: artralgia
Časté: myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, fraktúry kostí
Menej časté: artritída

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: časté močenie

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: vaginálne krvácanie, vaginálny výtok, suchosť
vagíny, bolesť prsníkov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: návaly tepla, únava vrátane asténie
Časté: nevoľnosť, periférny edém
Menej časté: pyrexia, suchosť slizníc, smäd

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: nárast telesnej hmotnosti
Menej časté: úbytok telesnej hmotnosti


4.9 Predávkovanie

Boli zaznamenané ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.

Špecifická liečba v prípade predávkovania nie je známa. Liečba má byť
symptomatická a podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmov.
ATC kód: L02B G04

Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov);
antineoplastická látka.

Farmakodynamické účinky
Odstránenie estrogénom sprostredkovaných stimulačných účinkov na rast je
predpokladom odpovede nádoru na liečbu v prípade, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná
liečba. U postmenopauzálnych žien sú estrogény tvorené hlavne pôsobením
enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým
androsténdión a testosterón – na estrón a estradiol. Supresia biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto
dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje aromatázu
kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P 450 aromatázy, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, kde sa nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75 – 78 % a estradiolu o 78 %
oproti východiskovým hodnotám. Maximálny pokles sa dosiahne za 48 – 78
hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia dávky
0,1 - 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu
u všetkých liečených pacientok o 75 – 95 % oproti východiskovým hodnotám.
Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod
hranicou detekcie, čo naznačuje, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia
supresia estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala u všetkých
takýchto pacientok počas celej liečby.

Letrozol je v inhibícii činnosti aromatázy veľmi špecifický. Porucha tvorby
steroidov v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych pacientok
liečených dennými dávkami letrozolu 0,1 – 5 mg sa nezistili žiadne klinicky
významné zmeny v hodnotách plazmatických koncentrácií kortizolu,
aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH alebo
aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch
liečby dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg
nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu ani kortizolu. Suplementácia
glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu alebo plazmatických
koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených
dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov
nevedie ku kumulácii androgénnych prekurzorov. Plazmatické hladiny LH
a FSH, ani funkcia štítnej žľazy (stanovená testom na vychytávanie TSH,
T4 a T3), nie sú letrozolom u pacientok ovplyvnené.

Adjuvantná liečba
V multicentrickej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii bolo randomizovaných
viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu do jedného z nasledujúcich variantov
liečby:

Variant 1:
A: 5-ročná liečba tamoxifénom
B: 5-ročná liečba letrozolom
C: 2-ročná liečba tamoxifénoms následnou 3-ročnou liečbou letrozolom
D: 2-ročná liečba letrozolom s následnou 3-ročnou liečbou tamoxifénom

Variant 2:
A: 5-ročná liečba tamoxifénom
B: 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky monitorovania skupín v rámci každého
náhodne prideleného variantu liečby a údaje získané do 30 dní po prechode
na inú liečbu u dvoch skupín, kde došlo k zmene liečby. Analýza monoterapie
v porovnaní so sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí
potrebného počtu udalostí.

Medián dĺžky sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76 % pacientok bolo
sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1252 pacientok) 5 rokov a dlhšie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez
príznakov ochorenia (DFS), ktoré bolo definované ako čas od randomizácie do
najbližšej udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva
(metastázy) primárneho ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho
karcinómu prsníka, vznik druhého primárneho nádoru mimo prsníka alebo smrť
z akýchkoľvek príčin bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s nádorom.
Letrozol znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom o 19 % (hazard
ratio/pomer rizík/HR 0,81; p = 0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0 % u
pacientok liečených letrozolom a 81,4 % tamoxifénom. Zlepšenie DFS pri
liečbe letrozolom sa pozoruje už po 12 mesiacoch a pretrváva po viac ako 5
rokoch. Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní
s tamoxifénom, či už predtým bola podaná adjuvantná chemoterapia (HR 0,72;
p = 0,018), alebo nie (HR 0,84; p = 0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne). Z
pohľadu celkového prežívania nebol medzi oboma druhmi liečby významný
rozdiel (HR 0,86; p = 0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia
(vzdialené metastázy), náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa
významne líšilo v celom súbore (HR 0,73; p = 0,001), aj vo vopred
špecifikovaných stratifikovaných podskupinách. V porovnaní s tamoxifénom
letrozol významne znížil riziko systémového zlyhania o 17 % (HR 0,83;
p = 0,02).

Letrozol síce znížil riziko výskytu kontralaterálneho karcinómu prsníka,
rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (HR 0,61; p=0,09).
Explanatórna analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol oproti
tamoxifénu štatisticky významne účinnejší v znižovaní rizika recidívy
u pacientok s pozitívnymi uzlinami (HR 0,71; 95 % interval
spoľahlivosti/confidence interval/CI 0,59; 0,85; p = 0,0002), zatiaľ čo
u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol rozdiel medzi oboma druhmi liečby
štatisticky významný (HR 0,98; 95 % CI 0,77; 1,25; p = 0,89). Tento znížený
prínos liečby u pacientok s negatívnymi uzlinami bol potvrdený
explanatórnou analýzou interakcií (p = 0,03).

U pacientok užívajúcich letrozol sa v porovnaní s tamoxifénom pozoroval
nižší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Najmä výskyt
karcinómu endomentria bol pri liečbe letrozolom oproti liečbe tamoxifénom
nižší (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú dvoch sekvenčne liečených podskupín prvého variantu randomizácie,
t.j. týkajú sa len podskupín liečených monoterapiou.
Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) a celkové prežívanie
(ITT populácia)

| |letrozol|tamoxifén|Hazard ratio |p2 |
| | | |(95 % CI)1 | |
| |n = 4003|n = 4007 | | |
|Prežívanie bez príznakov | | | | |
|ochorenia (primárny cieľový |351 |428 |0,81 (0,70; |0,0030 |
|ukazovateľ) | | |0,93) | |
|- udalosti (definícia podľa | | | | |
|protokolu, celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez vzdialeného | | | | |
|ochorenia (metastázy) |184 |249 |0,73 (0,60; |0,0012 |
|(sekundárny cieľový | | |0,88) | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Celkové prežívanie | | | | |
|(sekundárny cieľový |166 |192 |0,86 (0,70; |0,1546 |
|ukazovateľ) | | |1,06) | |
|- počet úmrtí (celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez systémových | | | | |
|príznakov (sekundárny cieľový|323 |383 |0,83 (0,72; |0,0172 |
|ukazovateľ) | | |0,97) | |
|Kontralaterálny karcinóm | | | | |
|prsníka (invazívny) |19 |31 |0,61 (0,35; |0,0910 |
|(sekundárny cieľový | | |1,08) | |
|ukazovateľ) | | | | |
|1 CI = confidence interval, interval spoľahlivosti |
|2 log-rank test, stratifikovaný podľa zvoleného variantu randomizácie |
|a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie |


Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) a celkové prežívanie
podľa stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT
populácia)


| | |Pomer rizika (95 % CI)1 | |p2 |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia: |
|Stav uzlín | | | | |
|- Pozitívny | |0,71 (0,59; 0,85) | |0,0002 |
|- Negatívny | |0,98 (0,77; 1,25) | |0,8875 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | | | |
|chemoterapia | |0,72 (0,55; 0,95) | |0,0178 |
|- Áno | |0,84 (0,71; 1,00) | |0,0435 |
|- Nie | | | | |
|Celkové prežívanie: | | | | |
|Stav uzlín | | | | |
|- Pozitívny | |0,81 (0,63; 1,05) | |0,1127 |
|- Negatívny | |0,88 (0,59; 1,30) | |0,5070 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | | | |
|chemoterapia | |0,76 (0,51; 1,14) | |0,1848 |
|- Áno | |0,90 (0,71; 1,15) | |0,3951 |
|- Nie | | | | |
|Prežívanie bez vzdialeného | | |
|ochorenia: | | |
|Stav uzlín | | | | |
|- Pozitívny | |0,67 (0,54; 0,84) | |0,0005 |
|- Negatívny | |0,90 (0,60; 1,34) | |0,5973 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | | | |
|chemoterapia | |0,69 (0,50; 0,95) | |0,0242 |
|- Áno | |0,75 (0,60; 0,95) | |0,0184 |
|- Nie | | | | |
|1 CI = confidence interval, interval spoľahlivosti |
|2 Coxov model hladiny významnosti |





Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza - cieľové ukazovatele účinnosti
v randomizovaných skupinách liečených monoterapiou (ITT populácia)

|Cieľový ukazovateľ |Variant|Štatistické |letrozol |tamoxifén|
| | |hľadisko | | |
|Prežívanie bez príznakov |1 |Udalosti / n |100 / 1546|137 / |
|ochorenia (primárny | | | |1548 |
|cieľový ukazovateľ, | | | | |
|definícia podľa | | | | |
|protokolu) | | | | |
| |HR1 (95 % CI2), |0,73 (0,56; 0,94), |
| |p3 |0,0159 |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911|
| |HR (95 % CI), p |0,85 (0,69; 1,04), |
| | |0,1128 |
| |Celkovo|Udalosti / n |277 / 2463|339 / |
| | | | |2459 |
| | | | | |
| |HR (95 % CI), p |0,80 (0,68; 0,94), |
| | |0,0061 |
|Prežívanie bez príznakov |1 |Udalosti / n |80 / 1546 |110 / |
|ochorenia (okrem | | | |1548 |
|sekundárnych malignít | | | | |
| |HR (95 % CI), p |0,73 (0,54; 0,97), |
| | |0,0285 |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911|
| |HR (95 % CI), p |0,82 (0,67; 1,02), |
| | |0,0753 |
| |Celkovo|Udalosti / n |239 / 2463|297 / |
| | | | |2459 |
| |HR (95 % CI), p |0,79 (0,66; 0,93), |
| | |0,0063 |
|Prežívanie bez |1 |Udalosti / n |57 / 1546 |72 / 1548|
|vzdialeného ochorenia | | | | |
|(sekundárny cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| |HR (95 % CI), p |0,79 (0,56; 1,12), |
| | |0,1913 |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911|
| |HR (95 % CI), p |0,77 (0,59; 1,00), |
| | |0,0532 |
| |Celkovo|Udalosti / n |155 / 2463|196 / |
| | | | |2459 |
| |HR (95 % CI), p |0,78 (0,63; 0,96), |
| | |0,0195 |
|Celkové prežívanie |1 |Udalosti / n |41 / 1546 |48 / 1548|
|(sekundárny cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| |HR (95 % CI), p |0,86 (0,56; 1,30), |
| | |0,4617 |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911|
| |HR (95 % CI), p |0,84 (0,64; 1,10), |
| | |0,1907 |
| |Celkovo|Udalosti / n |139 / 2463|164 / |
| | | | |2459 |
| |HR (95 % CI), p |0,84 (0,67; 1,06), |
| | |0,1340 |


1 HR = hazard ratio, pomer rizík
2 CI = confidence interval, interval spoľahlivosti
3 hodnota /p/ vychádza z log-rank testu stratifikovaného podľa adjuvantnej
chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby a podľa náhodne
priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú analýzu

Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov,
73 % pacientok bolo liečených dlhšie ako 2 roky, 22 % pacientok dlhšie ako
4 roky. Medián dĺžky sledovania bol u oboch – letrozolu aj tamoxifénu – 30
mesiacov.

Nežiaduce udalosti, pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom, sa
zaznamenali u 78 % pacientok liečených letrozolom v porovnaní so 73 %
pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce
udalosti pri liečbe letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia,
zvýšenie telesnej hmotnosti a nauzea. Z týchto nežiaducich udalostí sa len
artralgia vyskytovala významne častejšie pri liečbe letrozolom ako pri
liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 %). Liečba letrozolom bola spojená
s vyšším rizikom výskytu osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri tamoxiféne).
Celkový počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod, bez ohľadu na
kauzalitu, hlásený v ktoromkoľvek čase po randomizácii, bol u pacientok
v oboch liečených skupinách podobný (10,8 % pri letrozole, 12,2 % pri
tamoxiféne). Z toho boli tromboembolické príhody hlásené významne menej
často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri liečbe tamoxifénom (3,2 %) (/p/ <
0,001), zatiaľ čo zlyhanie srdca bolo hlásené významne častejšie pri liečbe
letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe tamoxifénom (0,4 %) (/p/ = 0,006).
U pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového sérového cholesterolu
boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie celkového sérového cholesterolu nad
1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 %
pacientok v skupine s letrozolom oproti 1,1 % pacientok v skupine
s tamoxifénom.

Dlhodobá adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych
pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom
receptorov, bola pacientkám bez príznakov ochorenia po ukončení adjuvantnej
liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne priradená buď liečba
letrozolom alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná s mediánom dĺžky sledovania približne 28 mesiacov
(25 % pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že
letrozol znížil riziko recidívy v porovnaní s placebom o 42 % (HR 0,58; /p/ =
0,00003). Štatisticky významný prínos pre DFS v prospech letrozolu sa
pozoroval bez ohľadu na stav uzlín - negatívny stav uzlín: HR 0,48; /p/ =
0,002; pozitívny stav uzlín: HR 0,61; /p/ = 0,002.

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených celkovo 113 úmrtí (51 pri liečbe letrozolom, 62 pri liečbe
placebom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami celkovo
významný (HR 0,82; /p/ = 0,29).
Následne štúdia pokračovala nezaslepeným spôsobom a pacientky v placebo
skupine mohli prejsť do skupiny s letrozolom, ak si to želali. Po odslepení
štúdie sa viac ako 60 % pacientok v placebo skupine rozhodlo prejsť na
liečbu letrozolom (t.j. neskorá populácia v dlhodobej adjuvantnaj liečbe).
Pacientky zo skupiny s placebom, ktoré prešli na liečbu letrozolom boli bez
adjuvantej liečby tamoxifénom počas doby s mediánom 31 mesiacov (rozpätie
14 až 79 mesiacov).

Aktualizované analýzy podľa liečebného zámeru (intent-to-treat analyses) sa
vykonali s mediánom dĺžky sledovania 49 mesiacov. V skupine s letrozolom
bolo najmenej 30 % pacientok sledovaných 5 rokov a 59 % najmenej 4 roky.
Letrozol v tejto aktualizovanej analýze DFS významne znížil riziko recidívy
karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (HR 0,68; 95 % CI 0,55; 0,83;
p = 0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového
invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41 % v porovnaní
s placebom (pomer šancí 0,59; 95 % CI 0,36; 0,96; p = 0,03). Rozdiel v
prežívaní bez vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol
významný.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej
štúdie (zúčastnilo sa jej 226 pacientok) overujúcej denzitu kostných
minerálov (bone mineral density, BMD) preukázali, že po 2 rokoch došlo
u pacientok liečených letrozolom k väčšiemu poklesu BMD v celej bedrovej
oblasti oproti východiskovej hodnote (medián poklesu 3,8 % BMD v bedrovej
oblasti oproti mediánu poklesu 2,0 % v skupine s placebom (/p/ = 0,012; po
úprave vzhľadom na použitie bisfosfonátov /p/ = 0,018). U pacientok liečených
letrozolom došlo k väčšiemu, aj keď štatisticky nevýznamnému, poklesu BMD
v oblasti lumbálnej chrbtice.

V čiastkovej štúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia
kalciom a vitamínom D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 50 mesiacov) čiastkovej
štúdie overujúcej hodnoty lipidov (zúčastnilo sa jej 347 pacientok)
nepreukázali medzi skupinou s letrozolom a skupinou s placebom významný
rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote akejkoľvek lipidovej
frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej štúdie ukázala, že kardiovaskulárne nežiaduce
príhody boli počas liečby hlásené u 11,1 % pacientok v skupine s letrozolom
oproti 8,6 % pacientok v skupine s placebom. Tieto príhody zahŕňali infarkt
myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angínu pectoris vyžadujúcu
chirurgickú intervenciu (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), novovzniknutú
alebo zhoršujúcu sa anginu pectoris (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,2 %),
tromboembolické príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulárne
príhody (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že
letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života.

Rozdiely súvisiace s liečbou sa podľa hodnotení pacientkami pozorovali
v prospech placeba najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite,
sexuálnom fungovaní a vazomotorických funkciách. Aj keď boli tieto rozdiely
štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Liečba prvej línie
Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito zaslepené klinické skúšanie, v
ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba prvej
línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien
bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia
(primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania
liečby a klinický prínos.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.


Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne dĺžky sledovania 32 mesiacov

|Ukazovateľ |Štatistické hľadisko|letrozol |Tamoxifén |
| | |n = 453 |n = 454 |
|Čas do progresie|medián |9,4 mesiaca |6,0 mesiacov |
|ochorenia | | | |
| |(95 % CI pre medián)|(8,9; |(5,4; |
| | |11,6 mesiaca) |6,3 mesiaca) |
| |HR |0,72 |
| |(95 % CI pre HR) |(0,62; 0,83) |
| |P |< 0,0001 | |
|Miera |CR + PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|objektívnej | | | |
|odpovede na | | | |
|liečbu | | | |
|(objective | | | |
|response rate, | | | |
|ORR) | | | |
| |(95 % CI pre mieru |(28; 36 %) |(17; 25%) |
| |odpovede na liečbu) | | |
| |pomer šancí |1,78 |
| |(95 % CI pre pomer |(1,32; 2,40) |
| |šancí) | |
| |P |0,0002 |
|Celková miera |CR + PR + NC > 24 tý|226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinického |ždňov | | |
|prínosu | | | |
| |pomer šancí |1,62 |
| |(95 % CI pre pomer |(1,24; 2,11) |
| |šancí) | |
| |P |0,0004 |
|Čas do zlyhania |medián |9,1 mesiaca |5,7 mesiaca |
|liečby | | | |
| |(95 % CI pre medián)|(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| | |mesiaca) |mesiaca) |
| |HR |0,73 |
| |(95 % CI pre HR) |(0,64; 0,84) |
| |P |< 0,0001 |


HR= hazard ratio, pomer rizík
CI = confidence interval, interval spoľahlivosti
CR = complete resolution, kompletná remisia
PR = partial resolution, čiastočná remisia
NC = no change, bez zmeny


U pacientok s neznámym ako aj s pozitívnym stavom receptorov bol pri liečbe
letrozolom v porovnaní s tamoxifénom čas do progresie ochorenia významne
dlhší a miera odpovede na liečbu významne vyššia. Podobne bol pri liečbe
letrozolom čas do progresie ochorenia významne dlhší a miera odpovede na
liečbu významne vyššia, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola predtým
podaná adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie ochorenia bol
pri liečbe letrozolom významne dlhší, a to bez ohľadu na dominantné miesto
ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol pri liečbe letrozolom
takmer dvojnásobne dlhší u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva
(medián 12,1 mesiaca pre letrozol, 6,4 mesiaca pre tamoxifén)
a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca pre letrozol,
4,6 mesiaca pre tamoxifén). Miera odpovede na liečbu bola v prípade
letrozolu významne vyššia u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva
(50 % pre letrozol oproti 34 % pre tamoxifén) a u pacientok s viscerálnymi
metastázami (28 % pre letrozol oproti 17 % pre tamoxifén).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na
druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok
prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do
36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na
tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu ako liečby prvej línie pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifénu (log-rank test, /p/ = 0,53, štatisticky nevýznamné).
Liečba letrozolom sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne
24 mesiacov. Miera prežívania po 24 mesiacoch bola 64 % v skupine liečenej
letrozolom oproti 58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Absenciu výhody
liečby letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť
usporiadaním štúdie („cross over“) umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne
dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % CI 15 až
18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % CI 8 až
12 mesiacov) (log-rank test, /p/ = 0,0047).

Liečba druhej línie
Boli uskutočnené dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa
porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a
aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom
prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte významne
nelíšil (/p/ = 0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech
letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom, a to v celkovej
objektívnej odpovedi nádoru (24 % oproti 16 %, /p/ = 0,04) a v čase do
zlyhania liečby (/p/ = 0,04). Celkové prežívanie sa v oboch skupinách
významne nelíšilo (/p/ = 0,2).

V druhej klinickej štúdii sa miera odpovede u letrozolu 2,5 mg a
aminoglutetimidu významne nelíšila (/p/ = 0,06). Letrozol v dávke 2,5 mg bol
štatisticky účinnejší ako aminoglutetimid, a to v čase do progresie
(/p/ = 0,008), čase do zlyhania liečby (/p/ = 0,003) a v celkovom prežívaní
(/p/ = 0,002).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna
biologická dostupnosť: 99,9%). Jedlo mierne znižuje rýchlosť absorpcie
(medián tmax: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; priemerná Cmax:
129 ( 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ( 18,6 nmol/l po jedle), ale miera
absorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje
za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať bez ohľadu na príjem
jedla.

Distribúcia
Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny
(55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 %
koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zodpovedalo
približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia
metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere
distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave
je asi 1,87 ( 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia
Hlavnou cestou eliminácie letrozolu je jeho premena na farmakologicky
inaktívny metabolit karbinol (metabolický klírens Clm = 2,1 l/h). Rýchlosť
tejto premeny je nízka v porovnaní s rýchlosťou hepatálnej perfúzie (asi 90
l/h). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné
premieňať letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných
metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú v celkovej
eliminácii letrozolu iba menší význam. V priebehu 2 týždňov po podaní
2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa
88,2 ( 7,6 % rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8 ( 0,9 % v stolici. Aspoň
75 % rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 ( 7,8 %
dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom
neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po podávaní
2,5 mg denne sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov.
Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako
koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 - 2-krát vyššie
ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po
jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky
letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú
dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcej kumulácii
letrozolu.
Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientok
V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-
hodinový klírens kreatinínu 9 - 116 ml/min) sa po jednorazovej dávke 2,5 mg
letrozolu nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku. V podobnej štúdii,
ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola priemerná
hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením funkcie pečene
(stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37 % vyššia ako u
zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez
zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika
letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene
a závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa Childovej-Pughovej
klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníčok (n = 8), sa zvýšilo AUC o 95 % a
t1/2 o 187 %. Preto sa má týmto pacientkám podávať letrozol s opatrnosťou
a po dôkladnom zhodnotení potenciálnych rizík oproti prínosu liečby.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných
druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové
orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity
pri 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až
12 mesiacov možno najdôležitejšie nálezy pripísať farmakologickému účinku
látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch druhov 0,3 mg/kg.

Sledovania mutagénneho potenciálu letrozolu /in vitro/ a /in vivo/ neodhalili
žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezaznamenali žiadne nádory, ktoré by súviseli s liečbou. U samíc sa pri
všetkých hodnotených dávkach letrozolu zistila znížená incidencia benígnych
a malígnych mamárnych nádorov.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri odporúčania v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym
farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok


Jadro tablety/:/

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E 460)
Predželatínový kukuričný škrob
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Magnéziumstearát (E 572)
Koloidný oxid kremičitý (E 551)

Filmová vrstva:
Makrogol (PEG 8 000)
Mastenec (E 553b)
Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Žltý oxid železitý (E 172)


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blistre.

Veľkosti balenia: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených
tabliet v balení.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pharmacenter Europe Ltd., Zápor utca 1., 2089 Telki, Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0264/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

05. 05. 2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2011