Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/05941




PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Egitromb 75 mg filmom obalené tablety
Klopidogrel


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre
používateľov, povedzte to, prosím,
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Egitromb a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Egitromb
3. Ako užívať Egitromb
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Egitromb
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE EGITROMB A NA ČO SA POUŽÍVA

Egitromb patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné
doštičky sú veľmi malé
častice v krvi, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú.Tomuto zhlukovaniu
bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť vytvorenia krvnej
zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Egitromb sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus),
ktoré sa formujú
v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý môže viesť k
aterotrombotickým príhodám
(ako napríklad náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť),
je známy ako
aterotrombóza.

Egitromb Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín a
na zníženie rizika
výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:
- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a
- prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo
máte ochorenie periférnych
artérií alebo
- ste mali závažný typ bolesti na hrudníku, ktorý je známy ako
„nestabilná angína pektoris" alebo
ste prekonali "infarkt myokardu" (srdcový záchvat). Na liečbu týchto
ťažkostí môže Váš lekár
zaviesť do upchatej alebo zúženej tepny stent na znovuobnovenie
účinného prietoku krvi. Váš
lekár Vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku, ktorá je
súčasťou mnohých liekov
a používa sa na zmiernenie bolesti a na zníženie teploty a tiež na
predchádzanie tvorby krvných
zrazenín).
- Máte nepravidelný srdcový tep, čo je stav, ktorý sa nazýva „atriálna
fibrilácia“ a nemôžete užívať lieky známe ako „perorálne antikoagulanciá“
(antagonisty vitamínu K), ktoré zabraňujú tvorbe nových krvných zrazenín
alebo zabraňujú rastu už existujúcich krvných zrazenín. Musia Vám
povedať, že pri tomto ochorení sú perorálne antikoagulanciá účinnejšie
ako kyselina acetylsalicylová alebo kombinované použitie Egitrombu
a kyseliny acetylsalicylovej. Váš lekár Vám má predpísať Egitromb
a kyselinu acetylsalicylovú vtedy, ak nemôžete užívať „perorálne
antikoagulanciá“ a nemáte riziko závažného krvácania.


2. SKÔR AKO UŽIJETE EGITROMB

Neužívajte Egitromb:

• Keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo ktorúkoľvek z
ďalších zložiek obsiahnutú
v Egitrombe;
• Keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak
máte žalúdočné vredy
alebo krvácanie do mozgu;
• Keď máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás niečo z uvedeného týka, alebo ak máte o tom
pochybnosti, poraďte sa so
svojim lekárom pred tým, než začnete užívať Egitromb.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Egitrombu:
Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledujúcich situácií, musíte o tom
informovať svojho lekára
predtým ako začnete užívať Egitromb:
• keď máte riziko krvácania, ako napríklad
- ochorenia pri ktorých je vyššie riziko vnútorného krvácania
(napríklad žalúdočné vredy)
- keď máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému
krvácaniu (krvácanie do
tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela)
- keď ste nedávno boli vážne zranený
- keď ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného)
- keď máte v najbližších siedmych dňoch naplánovaný chirurgický
zákrok (vrátane zubného)
• keď počas posledných siedmych dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne
zrazenina (mozgová
príhoda vzniknutá na podklade nedokrvenia)
• keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Počas užívania Egitrombu:
• Pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným) povedzte Vášmu
lekárovi, že užívate
Egitromb.
• Ihneď ako sa u Vás vyvinie ochorenie (tiež známe ako trombotická
trombocytopenická purpura
alebo TTP), ktorý zahŕňa horúčku, modriny pod kožou, ktoré môžu
vyzerať ako nezreteľné
červené bodky s nevysvetliteľnou výraznou únavou alebo bez nej,
zmätenosť, zožltnutie pokožky
alebo očí (žltačka) (pozrite časť 4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY), oznámte
to Vášmu lekárovi.
• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu
dlhšie ako zvyčajne.
Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože
predchádza tvorbe krvných
zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať.
Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, musíte sa okamžite
spojiť so svojim lekárom
(pozrite časť 4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY).
• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.


Egitromb nie je určený deťom a dospievajúcim.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.
Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Egitrombu a naopak.

Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate
• perorálne antikoagulanciá, čo sú lieky na zníženie zrážanlivosti
krvi,
• nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na
zmiernenie bolesti a/alebo
zápalov svalov a kĺbov,
• heparín alebo iné injekčné lieky na zníženie zrážanlivosti krvi,
• omeprazol, esomeprazol alebo cimetidín, lieky na liečbu zažívacích
ťažkostí,
• flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacín alebo chloramfenikol, čo sú
lieky na bakteriálne a
plesňové infekcie,
• fluoxetín, fluvoxamín alebo moklobemid, čo sú lieky na liečbu
depresie,
• karbamazepín alebo oxkarbamazepín, čo sú lieky na liečbu niektorých
foriem epilepsie,
• tiklopidín, iný antiagregačný liek.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris
alebo srdcový záchvat),
môžu Vám Egitromb predpísať v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou. Je
to látka prítomná
v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné
užívanie kyseliny
acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by nemalo
spôsobiť žiadne problémy,
ale pri dlhodobom podávaní za iných okolností sa musíte poradiť so svojím
lekárom.

Užívanie Egitrombu s jedlom a nápojmi
Egitromb sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie
Počas tehotenstva je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná musíte upozorniť svojho
lekára alebo lekárnika
ešte pred užívaním Egitrombu. Ak otehotniete počas užívania Egitrombu,
okamžite sa poraďte so
svojím lekárom, pretože počas tehotenstva sa užívanie klopidogrelu
neodporúča.

Počas užívania tohoto lieku nedojčite.
Ak dojčíte alebo plánujete dojčiť, skôr ako užijete tento liek, poraďte sa
so svojim lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Egitromb neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť motorové vozidlo alebo
obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Egitrombu
Egitromb obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže vyvolať zažívacie
ťažkosti alebo hnačku.


3. AKO UŽÍVAŤ EGITROMB

Vždy užívajte Egitromb presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to
u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak ste mali ťažkú bolesť na hrudi (nestabilná angína alebo srdcový
infarkt), lekár Vám môže jedenkrát
na začiatku liečby predpísať 300 mg Egitrombu (štyri 75 mg tablety). Potom
je zvyčajná dávka jedna
tableta 75 mg Egitrombu denne, užitá perorálne s jedlom alebo bez jedla a
každý deň v rovnakom čase.

Egitromb musíte užívať tak dlho ako Vám predpíše lekár.

Ak užijete viac Egitrombu, ako máte
Okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie
najbližšej nemocnice,
pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Egitromb
Ak zabudnete užiť dávku Egitrombu, a spomeniete si počas nasledujúcich 12
hodín od zvyčajného
času užívania, užite tabletu ihneď a nasledujúcu dávku užite v zvyčajnom
čase.

Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite
až nasledujúcu dávku v
zvyčajnom čase. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú
dávku.

Ak prestanete užívať Egitromb
Nezastavujte liečbu s Egitrombom bez rozhodnutia Vášho lekára. Pred
prerušením sa skontaktujte so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Egitromb môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je určená
nasledovne:
? veľmi časté (vyskytujú sa viac ako u 1 užívateľa z 10)
? časté (vyskytujú sa u 1 až 10 užívateľov zo 100)
? menej časté (vyskytujú sa u 1 až 10 užívateľov z 1 000)
? zriedkavé (vyskytujú sa u 1 až 10 užívateľov z 10 000)
? veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 užívateľa z 10 000)
? neznáme (frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Okamžite sa skontaktujte so svojím lekárom, ak pocítite:
- horúčku, príznaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť
dôsledkom zriedkavého
zníženia počtu niektorých krviniek.
- príznaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené
s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou ako červené bodky,
alebo bez neho a/alebo so
zmätenoťou (pozri časť 2. Buďte zvlášť opatrný pri užívaní
Egitrombu).
- opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži. Tieto
môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom, ktorý sa udáva v súvislosti s podávaním
Egitrombu je krvácanie.
Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako
modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou),
krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie do
oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak pri užívaní Egitrombu dlhšiu dobu krvácate
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Predĺžené
krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe
krvných zrazenín.
Ľahké porezanie alebo poranenie napríklad porezanie, poranenie pri holení,
Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek pochybnosti, musíte okamžite
kontaktovať Vášho
lekára (pozri časť 2. Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Egitrombu).

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa zaznamenali v súvislosti s Egitrombom sú:

Časté vedľajšie účinky: hnačka, bolesti brucha, poruchy trávenia alebo
pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky: bolesť hlavy, žalúdočné vredy, vracanie,
pocit na vracanie, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku alebo črevách,
vyrážky, svrbenie, točenie hlavy, abnormálna citlivosť pri dotyku.

Zriedkavé vedľajšie účinky: závrat.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: žltačka, ťažká bolesť brucha spojená s
bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené
s kašľom, generalizované alergické reakcie, opuch v ústach, pľuzgiere na
koži, alergické prejavy na koži, zápal sliznice ústnej dutiny
(stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesti kĺbov,
svalové bolesti, poruchy chuti.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte
to, prosím, svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ EGITROMB

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Egitromb po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a
na blistri po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Egitromb nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Nepoužívajte Egitromb, keď spozorujete viditeľné znaky poškodenia.

Lieky sa nemajú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Egitromb obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
hydrogénsíranu).

Ďalšie zložky sú:
- Jadro tablety: kremičitá mikrokryštalická celulóza (mikrokryštalická
celulóza, koloidný oxid
kremičitý), hydroxypropylcelulóza nízko substituovaná, ricínový olej
hydrogenovaný.
- Obal tablety: Opadry Y-1-7000 biela (hypromelóza (E464), oxid
titaničitý (E171), makrogol 400).

Ako vyzerá Egitromb a obsah balenia

Egitromb 75 mg tablety sú biele, alebo skoro biele, okrúhle, bikonvexné,
filmom obalené tablety,
na jednej strane s vrytou číslicou "181".
Egitromb sa dodáva v papierových škatuľkách, ktoré obsahujú 28, 84, alebo
100 tabliet v
OPA/Al/PVdC//Al blistroch.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko

Výrobcovia:
EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko
a
EGIS Pharmaceuticals PLC
1165 Budapešť, Bökényföldi út 118-120
Maďarsko


Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho
priestoru (EHP) pod
nasledovnými názvami:

Bulharsko Egitromb 75 mg filmom obalené tablety
Česká republika Egitromb 75 mg filmom obalené tablety
Litva Egitromb 75 mg filmom obalené tablety
Lotyšsko Egitromb 75 mg filmom obalené tablety
Maďarsko Egitromb 75 mg filmom obalené tablety
Poľsko Egitromb 75 mg filmom obalené tablety
Rumunsko Egitromb 75 mg filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v marci
2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/05941
Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/05942

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Egitromb 75 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
hydrogénsíranu).
Pomocná látka: každá tableta obsahuje 12 mg ricínového oleja
hydrogenovaného.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Biele, alebo skoro biele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety na
jednej strane s vrytým znakom "E 181".


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

/Prevencia aterotrombotických príhod/
Klopidogrel je indikovaný:

( u dospelých pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku
liečby je od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní
do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym
arteriálnym ochorením.

( u dospelých pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-
Q infarkt myokardu), vrátane pacientov, ktorí sa podrobili
zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s
kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s
ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre trombolytickú
liečbu.

/Prevencia aterotrombotických a trombembolických príhod pri atriálnej/
/fibrilácii/
U dospelých pacientov s atriálnou fibriláciou, u ktorých liečba
antagonistami vitamínu K (VKA) nie je
vhodná a majú minimálne jeden rizikový faktor cievnej príhody a nízke
riziko krvácania, je
klopidogrel indikovaný v kombinácii s ASA na prevenciu aterotrombotických
a trombembolických
príhod, vrátane náhlej cievnej mozgovej príhody.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


Dávkovanie

( Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu):
liečba klopidogrel bisulfátom musí byť iniciovaná jednou
počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním
klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii
s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne).
Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom
krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako 100 mg.
Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z
klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a
maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri
časť 5.1).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa
musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou
dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez
nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba
klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba
sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí
pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s
ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení
(pozri časť 5.1).

U pacientov s atriálnou fibriláciou sa klopidogrel musí podávať v jednej
dennej dávke 75 mg. ASA (75-100 mg denne) sa musí iniciovať a následne
podávať v kombinácii s klopidogrelom (pozri časť 5.1).

V prípade vynechania dávky:
- Do 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky: pacienti majú užiť
vynechanú dávku okamžite a nasledujúcu dávku majú užiť v zvyčajnom
čase.
- Po uplynutí viac ako 12 hodín od zvyčajného času užívania dávky:
pacienti majú užiť nasledujúcu dávku až vo zvyčajnom čase
a neužívať dvojitú dávku.



( Deti a dospievajúci
Klopidogrel sa nesmie používať u detí z dôvodu obáv týkajúcich sa
bezpečnosti.

( Poškodenie funkcie obličiek
Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú
obmedzené (pozri časť 4.4).

( Poškodenie funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením
pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť
4.4).


Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Môže sa užiť s jedlom alebo nalačno.

4.3 Kontraindikácie

( Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných
látok.
( Ťažké hepatálne poškodenie .
( Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo
intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Poruchy krvi a krvácania/
Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov, musí sa
ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len
čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie
(pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach,
klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných
patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom,
inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými
liekmi (non-steroidal anti-inflamatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2
inhibítorov. U pacientov sa musia pozorne vyhľadávať akékoľvek známky
krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby
a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné
užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože
môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného
lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred
zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní
klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým,
ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa
musí podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú lézie s predispozíciou ku
krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby
klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako
zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa
musí hlásiť lekárovi.

/Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)/
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu
hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju
trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď
neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav,
ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane
plazmaferézy.

/Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda/
Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej
mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

/Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)/
Farmakogenetika: U pacientov, ktorí sú slabými metabolizérmi CYP2C19,
klopidogrel v odporúčaných dávkach vytvára menej aktívneho metabolitu
klopidogrelu a má menší účinok na funkciu krvných doštičiek. K dispozícii
sú testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne
pomocou CYP2C19,
predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by
vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto
interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu silných
a stredne silných inhibítorov CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri
časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

/Poruchy obličiek/
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením
sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s
opatrnosťou (pozri časť 4.2).

/Poruchy pečene/
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí
klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

/Pomocné látky/
Tento liek obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť
žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

/Perorálne antikoagulanciá:/ súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4). Napriek tomu, že podávanie klopidogrelu v dávke 75 mg/deň
nemení farmakokinetiku S-warfarínu alebo INR (International Normalised
Ratio) u pacientov, ktorí sú dlhodobe na warfarínovej liečbe, súbežné
podávanie klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania z dôvodu
nezávislých účinkov na hemostázu.

/Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa:/ pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi
glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri
časť 4.4).

/Kyselina acetylsalicylová (ASA):/ ASA neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale
klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú
kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne
nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje
možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou
acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to
je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek
tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu jedného roka (pozri
časť 5.1).

/Heparín:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola
počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani
klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie
heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov
indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií
medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania.
Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť
4.4).

/Trombolytiká:/ bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov
s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol
podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť
4.8).

/NSAIDs:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo
súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné gastrointestinálne
krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s
inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko
gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa
klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov musí podávať opatrne
(pozri časť 4.4).

/Iné súčasne podávané lieky:/ Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj
aktívny metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že použitie
liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto
interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť
súčasnému používaniu silných a stredne silných inhibítorov CYP2C19 (pozri
časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín,
fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín,
cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy (PPI):/
Omeprazol podávaný v dávke 80 mg jedenkrát denne v tom istom čase ako
klopidogrel alebo s odstupom 12 hodín medzi podaniami týchto dvoch liekov
znížil expozíciu aktívneho metabolitu o 45% (nasycovacia dávka) a o 40%
(udržiavacia dávka). Zníženie bolo spojené s 39%-nou (nasycovacia dávka)
a 21%-nou (udržiavacia dávka) redukciou inhibície agregácie doštičiek.
Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) /
farmakodynamickej (PD)
interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj
z observačných aj
z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť
súčasnému užívaniu omeprazolu
alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4).

Menej výrazné zníženie expozície metabolitu boli pozorované s pantoprazolom
alebo s lanzoprazolom.
Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu boli znižené o 20%
(nasycovacia dávka) a o 14% (udržiavacia dávka) pri súčasnej liečbe
s pantoprazolom v dávke 80 mg jedenkrát denne. Toto bolo spojené
s redukciou priemernej inhibície agregácie doštičiek o 15% resp. o 11%.
Tieto výsledky naznačujú, že je možné podávať klopidogrel s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej
šťavy, ako napr. H2 blokátory
(okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do
protidoštičkového
pôsobenia klopidogrelu.

Iné súčasne podávané lieky:
Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával
súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické
a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s
atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín,
nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti

klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s
klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín atolbutamid, ktorí sú
metabolizovaní CYP2C9, môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových
interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s
niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým
ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom
súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká,
betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie
hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane
inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili
klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

/Gravidita/
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelom počas
tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas
tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky
klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo
postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

/Laktácia/
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka. Počas liečby Egitrombom sa z bezpečnostného hľadiska nemá
pokračovať v dojčení.

/Fertilita/
Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 44 000
pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 12 000
pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Celková tolerancia klopidogrelu 75
mg/deň v CAPRIE štúdii bola podobná ako tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez
ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Klinicky významné nežiaduce účinky
pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A sú uvedené
nižšie. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo
spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických
štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených
klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Klinicky závažné krvácanie bolo podobné pri
klopidogrele ako pri ASA.

V CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým
bola zastavená liečba klopidogrelom plus ASA viac ako päť dní pred
chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu. U pacientov, ktorí
pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho
bypassu, pri kombinácii klopidogrel plus ASA sa počet prípadov závažného
krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe plus ASA v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel plus ASA vs
skupina placebo plus ASA. Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi
skupinami. Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov
definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo
heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.

V ACTIVE-A bol výskyt závažného krvácania vyšší v skupine klopidogrel + ASA
ako v skupine
placebo + ASA (6,7% oproti 4,3%). Závažné krvácanie malo prevažne
extrakraniálny pôvod v oboch
skupinách (5,3% v skupine klopidogrel + ASA; 3,5% v skupine placebo + ASA),
predovšetkým
z gastrointestinálneho traktu (3,5% oproti 1,8%). V skupine klopidogrel +
ASA bola prevaha
intrakraniálneho krvácania v porovnaní so skupinou placebo + ASA (1,4%
oproti 0,8%). Medzi
skupinami sa nezaznamenal štatisticky významný rozdiel vo výskyte fatálneho
krvácania (1,1%
v skupine klopidogrel + ASA a 0,7% v skupine placebo + ASA) a hemoragickej
náhlej cievnej
mozgovej príhody (0,8% a 0,6%, v uvedenom poradí).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z
klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je
definovaná použitím nasledovných konvencií: časté ((1/100, <1/10); menej
časté ((1/1000, <1/100); zriedkavé ((1/10 000, <1/1000); veľmi zriedkavé
(<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.


|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy krvi a| |Trombocytopéni|Neutropénia, |Trombotická |
| | |a, leukopénia,|aj závažná |trombocytopenick|
|lymfatického | | | |á |
|systému | |eozinofília | |purpura (TTP) |
| | | | |(pozri časť |
| | | | |4.4), |
| | | | |aplastická |
| | | | |anémia, |
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | | |
| | | | |ťažká |
| | | | |trombocytopénia,|
| | | | | |
| | | | |granulocytopénia|
| | | | |, |
| | | | |anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba, |
|imunitného | | | | |
|systému | | | |anafylaktoidné |
| | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |Zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniálne| |Poruchy chute |
|nervového | | | | |
|systému | |krvácanie | | |
| | |(niektoré | | |
| | |prípady | | |
| | |boli hlásené s| | |
| | | | | |
| | |fatálnym | | |
| | |koncom), | | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka | | |
| | | | | |
| | |(konjuktiválne| | |
| | |, | | |
| | |okulárne, | | |
| | |sietnicové) | | |
| | | | | |
|Poruchy ucha a| | |Vertigo | |
| | | | | |
|labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná |
| | | | |hemoragia, |
| | | | |hemoragia z |
| | | | |pooperačných |
| | | | |rán, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie z |
|dýchacej | | | |respiračného |
|sústavy, | | | |traktu |
|hrudníka a | | | |(hemoptýza, |
|mediastína | | | |pľúcna |
| | | | |hemoragia), |
| | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointesti|Gastrický a |Retroperitone|Gastrointestinál|
|gastrointestin|nálne |duodenálny |álne |ne a |
|álneho traktu |krvácanie, |vred, |krvácanie |retroperitoneáln|
| |hnačka, |gastritída, | |e |
| |abdominálna |vracanie, | |krvácanie s |
| |bolesť, |nauzea, | |fatálnym koncom,|
| |dyspepsia |obstipácia, | | |
| | |flatulancia | |pankreatitída, |
| | | | |kolitída |
| | | | |(vrátane |
| | | | |ulceróznej a |
| | | | |lymfocytárnej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy pečene| | | |Akútne zlyhanie |
|a | | | | |
|žlčových ciest| | | |pečene, |
| | | | |hepatitída, |
| | | | |abnormálne |
| | | | |hodnoty |
| | | | |pečeňových |
| | | | |testov |
|Poruchy kože a|Modrina |Vyrážka, | |Bulózna |
| | |pruritus, | |dermatitída |
|podkožného | |krvácanie kože| |(toxická |
|tkaniva | | | |epidermálna |
| | |(purpura) | |nekrolýza, |
| | | | |Stevensov- |
| | | | |Johnsonov |
| | | | |syndróm, |
| | | | |erythema |
| | | | |multiforme), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, |
| | | | |ekzém, lichen |
| | | | |planus |
|Poruchy | | | |Muskuloskeletáln|
|kostrovej a | | | |e |
|svalovej | | | |krvácanie |
|sústavy a | | | |(hemartróza), |
|spojivového | | | |artritída, |
|tkaniva | | | |artralgia, |
| | | | |myalgia |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefrití|
|obličiek a | | | |da, |
|močových ciest| | | |zvýšenie |
| | | | |kreatinínu |
| | | | |v krvi |
|Celkové |Krvácanie | | |Horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste | | | | |
|podania | | | | |
|Laboratórne a | |Predĺžený čas | | |
| | | | | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |pokles | | |
| | |počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |pokles počtu | | |
| | |trombocytov | | |

4.9 Predávkovanie


Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa
zvážiť adekvátna liečba.

Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak
sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok
klopidogrelu zvrátiť transfúzia trombocytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem
heparínu, ATC kód: B01AC04.
Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom
agregácie krvných doštičiek.
Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí
sa klopidogrel
metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne
inhibuje väzbu
adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných
doštičiek a následnú ADP-
sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu
trombocytov. Kvôli
ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho
prežívania (približne 7-10 dní)
inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť
obnovy populácie
trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako
ADP je tiež inhibovaná
blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých
niektoré sú polymorfné
alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek
u všetkých pacientov
dostatočná.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-
indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie
rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota
inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho
stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania
zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od
prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 5 dvojito zaslepených
štúdiach zahŕňajúcich viac ako 88 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY, COMMIT a ACTIVE-A
sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v
kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.

/Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo/
/diagnostikované periférne arteriálne ochorenie/

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou
manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou
náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo
diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli
náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325
mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po
infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte
myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znížil výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939
príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie
relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo
zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa
zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až
20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala
výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu,
ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je
najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na
základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9
až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s
cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U
pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno
prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale
tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až
11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos
klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku (75
rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v
jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení
relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné
alebo náhodné.

/Akútny koronárny syndróm/

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok
záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu.
Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou
alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych
enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne
zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej
bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo
(N=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg
jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden
rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami
receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a
relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba
významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne
sledovaný ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM),
alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej
klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej
klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% -28%;
p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho
rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu
transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez
neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery
bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych
príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných
intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4%
(CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos
pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania
liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť
4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania
trombolytickej terapie (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa
inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny
ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna
ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5%) a v skupine
liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa
znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos
bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287
(4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej
placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej
hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s
nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s
nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie,
rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej
analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového
počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE)
ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR
(zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny
ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné
23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna
mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný
profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne
obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami
štúdie.
Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej
akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad
heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov,
betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná
nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM
s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných,
dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov so začiatkom infarktu
myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu.
Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, ďalej bola
podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch
skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola
podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti
heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ
bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na
angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred
koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol
primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8.
dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7%
žien a 29,2 % pacientov ( 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov
dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej
špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% beta-blokátory, 54,7% ACE
inhibítory a 63% statíny.

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v
skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje
6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v
prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa
redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný
vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia
pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo
heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom
príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr.
ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali
klopidogrel (75 mg/deň, n=22 961) alebo placebo (n=22 891), v kombinácii s
ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne
cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt
reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala
27,8% žien, 58,4% pacientov ( 60 rokov (26% ( 70 rokov) a 54,5% pacientov,
ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z
akejkoľvek príčiny o 7% (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie
reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p=0,002), čo
predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný v
celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol
pozorovaný už do 24 hodín.

/Atriálna fibrilácia/

Štúdia ACTIVE-W a ACTIVE-A, samostatné štúdie programu ACTIVE, zahŕňali
pacientov
s atriálnou fibriláciou (AF), ktorí mali minimálne jeden rizikový faktor
cievnej príhody. Lekári
zaradili pacientov na základe vstupných kritérií do štúdie ACTIVE-W, ak
boli kandidátmi na liečbu
antagonistami vitamínu K (VKA) (ako napr. warfarín). Do štúdie ACTIVE-A
boli zaradení pacienti,
ktorí nemohli dostať liečbu VKA, pretože neboli schopní alebo ochotní
prijať liečbu.

Štúdia ACTIVE-W preukázala, že liečba antagonistami vitamínu K bola
účinnejšia ako podávanie
klopidogrelu a ASA.

Štúdia ACTIVE-A (N = 7 554) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito
zaslepená, placebom
kontrolovaná štúdia, ktorá porovnávala klopidogrel 75 mg/deň + ASA (N = 3
772) s placebom + ASA
(N = 3 782). Odporúčaná dávka ASA bola 75 až 100 mg/deň. Pacienti boli
liečení po dobu 5 rokov.

Pacienti randomizovaní v programe ACTIVE mali dokumentovanú AF, t.j. buď
permanentnú AF
alebo najmenej 2 epizódy intermitentnej AF za posledných 6 mesiacov a mali
minimálne jeden
z nasledujúcich rizikových faktorov: vek ? 75 rokov alebo vek 55 až 74
rokov a buď diabetes mellitus
vyžadujúci liečbu alebo dokumentovaný predchádzajúci IM alebo dokumentovanú
ischemickú
chorobu srdca; liečbu systémovej hypertenzie, predchádzajúcu náhlu cievnu
mozgovú príhodu,
tranzitórny ischemický atak (TIA) alebo necerebrálnu systémovú embóliu,
dysfunkciu ľavej komory
s ejekčnou frakciou < 45%; dokumentované poruchy periférnych ciev.
Priemerná hodnota CHADS2
bola 2,0 (rozpätie 0-6).

Hlavné vylučovacie kritéria boli dokumentovaná vredová choroba počas
posledných 6 mesiacov,
predchádzajúca intracerebrálna hemorágia, signifikantná trombocytopénia
(počet trombocytov < 50 x
109/l); požiadavka na klopidogrel alebo perorálne antikoagulanciá (OAC);
alebo neznášanlivosť
niektorej z týchto dvoch látok.

Sedemdesiattri percent (73%) pacientov zaradených do štúdie ACTIVE-A
nemohlo užívať VKA
vzhľadom na hodnotenie lekára pre neschopnosť spĺňať INR (International
Normalised Ratio)
monitoring, predispozíciu k pádu alebo zraneniu hlavy alebo mali špecifické
riziko krvácania; v 26%
prípadov bolo rozhodnutie lekára založené na pacientovej neochote užívať
VKA.

41,8% pacientov tvorili ženy. Priemerný vek bol 71 rokov, 41,6% pacientov
malo ? 75 rokov.
Celkovo 23% pacientov užívalo antiarytmiká, 52,1% beta-blokátory, 54,6% ACE
inhibítory a 25,4%
statíny.

Počet pacientov, ktorí dosiahli primárny koncový ukazovateľ (čas do prvej
náhlej cievnej mozgovej
príhody, infarktu myokardu, necerebrálnej systémovej embólie alebo
vaskulárnej smrti), bol 832
(22,1%) v skupine liečenej klopidogrelom + ASA a 924 (24,4%) v skupine
placebo + ASA (relatívne
zníženie rizika o 11,1%, 95% CI 2,4% až 19,1%; p=0,013), a to predovšetkým
vzhľadom na výrazné
zníženie výskytu náhlej cievnej mozgovej príhody. Náhla cievna mozgová
príhoda sa vyskytla u 296
(7,8%) pacientov užívajúcich klopidogrel + ASA a u 408 (10,8%) pacientov
užívajúcich placebo +
ASA (relatívne zníženie rizika, 28,4%; 95% Cl, 16,8% až 38,3%; p=0,00001).

/Deti a dospievajúci/

V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo
dojčiat vo veku
do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v
stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1
a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri
dávke 0,2 mg/kg sa
dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 ?M ADP-indukovanej
agregácie trombocytov), ktoré
bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi clopidogrel 75 mg/deň.

V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906
pediatrických pacientov
(novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou
systémovo-pľúcnym
arteriálnym skratom (BT shuntom) randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2
mg/kg klopidogrelu
(n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až
do operácie druhej fázy.
Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku
bola 20 dní. Približne
88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú ASA (v rozmedzí od
1 do 23 mg/kg/deň).
Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný
primárny koncový
ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred
120 dňom života po
udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny
užívajúcej klopidogrel
a 90 [20,5%] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie
hlásený nežiaduci účinok
v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel
v miere krvácania sa
medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej
bezpečnosti dostalo
26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18
mesiacov. Počas tohto
dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.

Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobeného roztoku
klopidogrelu. V štúdii
relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých preukázal zarobený roztok
klopidogrelu podobný
rozsah a mierne vyššiu rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho
(neaktívneho) metabolitu
v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg
rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v
plazme (približne 2,2 - 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke)
sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania
koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje na viac
ako 50%.

/Distribúcia/
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa /in/
/vitro/ reverzibilne viažu na proteíny
ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba nie je /in vitro/ v širokom
koncentračnom rozsahu saturovateľná.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. /In vitro/ a /in vivo/ sa
klopidogrel metabolizuje dvomi
hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k
hydrolýze na
neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a
jedna sprostredkovaná
cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný
metabolit 2-oxo-klopidogrel.
Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do
vzniku aktívneho
metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. /In vitro/ je táto metabolická
dráha sprostredkovaná
enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý
bol izolovaný
/in vitro/, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a
tak inhibuje agregáciu
trombocytov.

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po podaní jednej 300 mg
nasycovacej dávky klopidogrelu ako je tomu po štyroch dňoch podávania
udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne približne 30 až 60
minút po podaní.

/Eliminácia/
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne
50% klopidogrelu
vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky.
Po jednorazovej
perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po
jednorazovom a opakovanom
podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho)
metabolitu 8 hodín.

/Farmakogenetika/
Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu
sa vyžaduje CYP2C19. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a
protidoštičkový účinok, zisťované /ex vivo/ skúškami agregácie doštičiek, sa
líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný metabolizmus, kým alely
CYP2C192 a CYP2C193 sú zodpovedné za nefunkčné.enzýmy. Alely CYP2C19*2 a
CYP2C19*3 sú zodpovedné za väčšinu zredukovanej funkcie aliel u pomalých
metabolizátorov kaukazskej rasy (85%) a ázijskej rasy (99%).
K ďalším alelám, ktoré sa spájajú s chýbajúcim alebo zníženým metabolizmom
a sú menej časté, patria CYP2C194, 5, 6, 7 a *8. Pacient so slabým
metabolizmom bude mať dve nefunkčné alely, spomenuté vyššie. Uverejnené
frekvencie genotypov slabých metabolizérov CYP2C19 sú približne 2%
pre kaukazskú rasu, 4% pre čiernu rasu a 14% pre žltú rasu. K dispozícii sú
testy, ktoré slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická
a antiagregačná odpoveď u 40 zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4
skupín po 10 dobrovoľníkov podľa CYP2C19 metabolizmu (ultrarýchly,
extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa podával klopidogrel 300 mg
ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka, následne
150 mg/deň počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli
zaznamenané v expozícii aktívnemu metabolitu a priemernej inhibícii krvného
zrážania (mean inhibition of platelet aggregation - IPA) medzi
ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi. Expozícia
aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých
metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.
Pri dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou
IPA (5 ?M ADP) znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 %
(piaty deň) v porovnaní s IPA u extenzívnych metabolizérov na 39 %
(24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u intermediálnych metabolizérov na 37 %
(24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom režime 600 mg/150 mg bola
u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri
dávkovacom režime 300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 %
(piaty deň), čo je vyššie ako u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom
300 mg/75 mg a bola rovnaká ako u ostatných skupín CYP2C19 metabolizérov
s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný dávkovací režim pre túto
populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, metaanalýza 6 štúdií s 335
pacientami liečenými klopidogrelom v rovnovážnom stave ukázala, že
expozícia aktívnym metabolitom sa znížila o 28% u priemerných metabolizérov
a o 72% u slabých metabolizérov, kým inhibícia agregácie doštičiek (5µM
ADP) sa znížila s rozdielmi v IPA na 5,9% respektíve 21,4% v porovnaní
s extenzívnymi metabolizérmi.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených
klopidogrelom nebol hodnotený v prospektívnych, randomizovaných,
kontrolovaných štúdiách. Napriek tomu sa urobilo niekoľko retrospektívnych
analýz na vyhodnotenie tohoto efektu u pacientov liečených klopidogrelom,
pre ktorých existujú genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428),
CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) a ACTIVE-A (n=601), ako aj
niekoľko publikovaných kohortových štúdií.

V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti)
bol zvýšený výskyt kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť,
infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) alebo trombózy stentu
u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých metabolizérov v porovnaní
so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V štúdii CHARISMA a v jednej kohortovej štúdii (Simon) sa pozoroval vyšší
počet príhod len v skupine slabých metabolizérov v porovnaní s extezívnymi
metabolizérmi.

V štúdiách CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jednej kohortovej štúdii (Trenk) sa
nepozoroval vyšší počet príhod vzhľadom na typ metabolizéra.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na to, aby odhalila rozdiely
v klinických výstupoch slabých metabolizérov.


Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho
metabolitu
klopidogrelu.

/Poškodenie funkcie obličiek/
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne u pacientov s ťažkou
poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola
inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so
zdravými jedincami, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u
zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola
klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

/Poškodenie funkcie pečene/
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u
pacientov so závažným
poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov
podobná tej, ktorá bola
pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo
tiež v obidvoch skupinách
podobné.

/Rasa/
Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého
CYP2C19 metabolizmu sa
líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry
je dostupné obmedzené
množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah
genotypu tohto cytochrómu na
klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas neklinických štúdií na potkanoch a
na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke
predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou
dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na
metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel
pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli
žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň
(predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s
klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych /in vitro/ a /in/
/vivo/ štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek
potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri
podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie
vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s
rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho
metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné
vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok
(nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro:/
Kremičitá mikrokryštalická celulóza
- Mikrokryštalická celulóza
- Koloidný oxid kremičitý
Hydroxypropylcelulóza nízko substituovaná
Ricínový olej hydrogenovaný

/Obal:/
Opadry Y-1-7000 biela:
- Hypromelóza (E464)
- Oxid titaničitý (E171)
- Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVdC//hliníkové blistre v papierových škatuliach obsahujúcich 28,
84, a 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek vráťte do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0329/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

3.6.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2012