Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2009/09736-Z1A
Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2010/01314-Z1A

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clopigamma® 75 mg
filmom obalené tablety
Liečivo: klopidogrel

|Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.|
| |
|Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu |
|prečítali. |
|Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika. |
|Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, |
|dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy. |
|Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete|
|vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre |
|používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. |

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Clopigamma a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Clopigammu
3. Ako užívať Clopigammu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Clopigammu
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CLOPIGAMMA A NA ČO SA POUŽÍVA

Clopigamma patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné
doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele
krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu bránia
antiagregačné lieky, ktoré znižujú schopnosť vytvorenia krvnej zrazeniny
(tento proces sa volá trombóza).

Clopigamma sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus),
ktoré sa formujú v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý
môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako je náhla cievna mozgová
príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako aterotrombóza.

Clopigamma Vám bola predpísaná ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín
a na zníženie rizika výskytu týchto závažných príhod, pretože:

- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a
- prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo
máte ochorenie periférnych artérií


2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPIGAMMU

Neužívajte Clopigammu

- keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Clopigammy;
- keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak
máte žalúdočné vredy alebo krvácanie do mozgu;
- keď máte závažné ochorenie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás týka ktorýkoľvek z týchto bodov alebo ak máte
akékoľvek pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom predtým, ako začnete
užívať Clopigammu.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopigammy
Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledovných situácií, musíte o tom
informovať lekára predtým, ako začnete užívať Clopigammu:
. ak máte riziko krvácania, ako je
- ochorenie, pri ktorom je vyššie riziko vnútorného krvácania (napríklad
žalúdočný vred)
- ochorenie krvi, ktoré spôsobuje, že ste náchylnejší k vnútornému
krvácaniu (krvácanie do niektorých tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho
tela)
- nedávne závažné zranenie
- nedávny chirurgický zákrok (vrátane zubného zákroku)
- plánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného zákroku) v priebehu
nasledujúcich siedmich dní
. ak ste mali v priebehu posledných siedmych dní zrazeninu v tepne Vášho
mozgu (ischemická mozgová príhoda)
. ak užívate iný typ lieku (pozri „Užívanie iných liekov“)
. ak máte ochorenie obličiek alebo pečene.

Počas užívania Clopigammy:

. Oznámte svojmu lekárovi, ak je u Vás plánovaný chirurgický zákrok
(vrátane zubného zákroku).
. Tiež bezodkladne oznámte svojmu lekárovi, ak sa u Vás vyvinie
ochorenie, ktoré zahŕňa horúčku a modriny pod kožou, ktoré môžu vyzerať
ako veľmi malé červené bodky s nevysvetliteľnou nadmernou vyčerpanosťou
alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie kože alebo očí (žltačka) (pozri
časť 4. Možné vedľajšie účinky).
. Ak sa porežete alebo poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Súvisí to so spôsobom účinku Vášho lieku, pretože
zabraňuje schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania
alebo poranenia, napr. poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Ak Vás však Vaše krvácanie znepokojuje, okamžite
kontaktujte svojho lekára (pozri časť 4. Možné vedľajšie účinky).
. Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v časti 4. Možné
vedľajšie účinky tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Clopigamma nie je určená na používanie u detí alebo mladistvých.

Užívanie iných liekov
Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Clopigammy alebo naopak.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Používanie perorálnych (ústami užívaných) antikoagulancií (liekov
používaných na zníženie zrážanlivosti krvi) s Clopigammou sa neodporúča.

Osobitne informujte svojho lekára, ak užívate nesteroidný protizápalový
liek, ktorý sa zvyčajne používa na liečbu bolestivých a/alebo zápalových
ochorení svalov alebo kĺbov alebo ak užívate heparín alebo akýkoľvek iný
liek na zníženie zrážanlivosti krvi alebo ak užívate inhibítor protónovej
pumpy (napr. omeprazol) pri žalúdočných ťažkostiach.

Príležitostné užívanie kyseliny acetylsalicylovej, liečiva vyskytujúceho sa
v mnohých liekoch na tíšenie bolesti a zníženie horúčky (nie viac ako
1 000 mg v priebehu 24 hodín), by všeobecne nemalo spôsobiť žiadne
problémy, ale o dlhodobom užívaní za iných okolností sa musíte poradiť so
svojím lekárom.

Užívanie Clopigammy s jedlom a nápojmi

Clopigamma sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie
Je vhodnejšie nepoužívať tento liek počas tehotenstva a dojčenia.

Ak ste tehotná alebo sa domnievate, že ste tehotná, oznámte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi ešte pred užívaním Clopigammy. Ak otehotniete
počas užívania Clopigammy, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože
sa neodporúča užívať klopidogrel počas tehotenstva.

Počas užívania Clopigammy sa o dojčení svojho dieťaťa poraďte so svojím
lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Je nepravdepodobné, že by Clopigamma ovplyvňovala Vašu schopnosť viesť
vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopigammy
Clopigamma obsahuje laktózu.
Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu),
kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Clopigamma tiež obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže vyvolať
žalúdočné ťažkosti alebo hnačku.


3. AKO UŽÍVAŤ CLOPIGAMMU

Vždy užívajte Clopigammu presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka je jedna 75 mg tableta Clopigammy denne, ktorá sa užíva cez
ústa s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Clopigammu máte užívať tak dlho, ako Vám ju bude predpisovať Váš lekár.

Ak užijete viac Clopigammy, ako máte
Vyhľadajte svojho lekára alebo pohotovosť v najbližšej nemocnici z dôvodu
zvýšeného rizika krvácania.

Ak zabudnete užiť Clopigammu
Ak zabudnete užiť dávku Clopigammy a spomeniete si na to v priebehu 12
hodín od svojej zvyčajnej dávky, tabletu užite okamžite a potom užite svoju
ďalšiu tabletu vo zvyčajnom čase.

Ak si na dávku spomeniete po viac ako 12 hodinách, jednoducho užite ďalšiu
jednorazovú dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste
nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Clopigammu
Neukončujte liečbu. Pred ukončením liečby kontaktujte svojho lekára alebo
lekárnika.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clopigamma môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

Okamžite vyhľadajte svojho lekára, ak sa u Vás vyskytne:
- horúčka, príznaky infekcie alebo extrémnej vyčerpanosti. Môžu byť
dôsledkom zriedkavého zníženia počtu niektorých krviniek.
- príznaky problémov s pečeňou, ako je zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené s krvácaním, ktoré sa prejavuje ako červené
veľmi malé bodky pod kožou alebo bez krvácania a/alebo so zmätenosťou
(pozri časť 2. Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopigammy).
- opuch v ústach alebo ochorenia kože, ako sú vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži. Môžu byť príznakmi alergickej reakcie.

Najčastejší vedľajší účinok (vyskytujúci sa u 1 až 10 zo 100 pacientov)
hlásený v súvislosti s podávaním Clopigammy je krvácanie.
Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, modriny,
hematóm (nezvyčajné krvácanie alebo modriny pod kožou), krvácanie z nosa,
krv v moči. V malom počte prípadov bolo tiež hlásené krvácanie v oku, vo
vnútri hlavy, v pľúcach alebo v kĺboch.

Ak sa u Vás vyskytne predĺžené krvácanie počas užívania Clopigammy
Ak sa porežete alebo poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako
zvyčajne. Súvisí to so spôsobom účinku Vášho lieku, pretože zabraňuje
schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania alebo poranenia,
napr. poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Ak Vás však
Vaše krvácanie znepokojuje, okamžite kontaktujte svojho lekára (pozri časť
2. Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopigammy).

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré boli hlásené v súvislosti s užívaním
Clopigammy:

/Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 pacientov):/
Hnačka, bolesť brucha, porucha trávenia alebo pálenie záhy.

/Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 1 000 pacientov):/
Bolesť hlavy, žalúdočný vred, vracanie, nevoľnosť, zápcha, nadmerná
plynatosť v žalúdku alebo v črevách, vyrážky, svrbenie, závrat, pocity
tŕpnutia a zníženej citlivosti na dotyk.

/Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 pacientov):/
Vertigo (pocit točenia).

/Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1/
/z 10 000 pacientov):/
Žltačka, závažná bolesť brucha s bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka,
ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom, generalizované alergické
reakcie, opuch v ústach, kožné pľuzgiere, kožná alergia, zápal úst
(stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie, bolesť kĺbov,
bolesť svalov, zmeny vnímania chuti.
Okrem toho Váš lekár môže zistiť zmeny pri vyšetrení krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ CLOPIGAMMU

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Clopigammu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a
na blistri.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

Nepoužívajte Clopigammu, keď spozorujete viditeľné znaky poškodenia.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopigamma obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg
klopidogrelu.

Ďalšie zložky sú: manitol, bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza,
koloidný oxid kremičitý bezvodý, butylhydroxyanizol, škrob čiastočne
predželatínový 1500 (z kukuričného škrobu), hypromelóza, kyselina askorbová
a hydrogenovaný ricínový olej v jadre tablety,
a hydroxypropylcelulóza, hypromelóza, makrogol 8000, červený oxid železitý
(E172) a oxid titaničitý (E171) v obale tablety.

Ako vyzerá Clopigamma a obsah balenia

Clopigamma 75 mg sú červené, okrúhle, filmom obalené tablety.
Dodávajú sa v papierových skladačkách, ktoré obsahujú 14, 28, 50, 84 alebo
100 tabliet v Al/Al blistrových baleniach alebo v Al/PVC-PE-PVDC
blistrových baleniach.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Wörwag Pharma GmbH & Co. KG,
Calwerstrasse 7, 710 34, Böblingen, Nemecko

Výrobca:
Generosan GmbH
Calwerstrasse 7, 710 34, Böblingen, Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko: Clopigamma
Česká republika: Clopigamma 75 mg
Nemecko: Clopigamma 75 mg Filmtabletten
Estónsko: Clopigamma
Maďarsko: Clopigamma 75 mg filmtabletta
Taliansko: Clopigamma
Lotyšsko: Clopigamma 75 mg apvalkot?s tabletes
Litva: Clopigamma 75 mg pl?vele dengtos tablet?s
Poľsko: Clopigamma
Rumunsko: Clopigamma 75 mg comprimate filmate
Slovenská republika: Clopigamma 75 mg
Slovinsko: Clopigamma 75 mg filmsko obložene tablete

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
05/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2010/01313-
Z1A

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Clopigamma 75 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu.

Pomocné látky: každá tableta obsahuje 5 mg hydrogenovaného ricínového
oleja, 177,36 mg laktózy a 1,2 mg butylhydroxyanizolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.


Clopigamma 75 mg sú červené, okrúhle filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u
dospelých:

• u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od
niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej
príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako 6
mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


• Dospelí a starší pacienti

Klopidogrel sa má podávať ako jednorazová denná 75 mg dávka s jedlom alebo
nalačno.

• Farmakogenetika
Status slabého metabolizátora CYP2C19 je spojený so zníženou odpoveďou na
klopidogrel. Optimálny režim dávkovania u slabých metabolizátorov nebol
ešte stanovený (pozri časť 5.2).

• Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a mladistvých nebola stanovená.

• Poškodenie funkcie obličiek
Terapeutické skúsenosti u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú
obmedzené (pozri časť 4.4).

• Poškodenie funkcie pečene
Terapeutické skúsenosti u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie
pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4).

3. Kontraindikácie

• Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
• Ťažké poškodenie pečene.
• Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo
intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a hematologických nežiaducich účinkov sa má
okamžite zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov,
len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace o krvácaní
(pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach,
klopidogrel sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí môžu byť
vystavení zvýšenému riziku krvácania po úraze, chirurgickom zákroku alebo
iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA,
heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými
protizápalovými liekmi vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa majú
pozorne sledovať akékoľvek znaky krvácania, vrátane okultného krvácania a
to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom
alebo po chirurgickom zákroku. Súbežné podávanie klopidogrelu s perorálnymi
antikoagulanciami sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a antiagregačný účinok je
dočasne nežiaduci, klopidogrel sa má vysadiť 7 dní pred chirurgickým
zákrokom. Pred akýmkoľvek plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým,
ako začnú pacienti užívať nový liek, majú informovať lekára a zubára, že
užívajú klopidogrel. Klopidogrel predlžuje čas krvácania a má sa používať
s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú lézie s náchylnosťou ku krvácaniu
(predovšetkým gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby
klopidogrelom trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie
(miesto alebo doba trvania) majú hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu
hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobej expozícii. Vyznačuje sa
trombocytopéniou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou sprevádzanou buď
neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je
potenciálne fatálne ochorenie, ktoré si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane
plazmaferézy.

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní po akútnej ischemickej cievnej
mozgovej príhode sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Farmakogenetika:
Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou funkciou CYP2C19
vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu
a majú zníženú protidoštičkovú odpoveď a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere
vystavení kardiovaskulárnej príhode nasledujúcej po infarkte myokardu ako
pacienti s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne
pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že výsledkom použitia liekov, ktoré
inhibujú aktivitu tohto enzýmu, budú znížené hladiny aktívneho metabolitu
klopidogrelu a zníženie klinickej účinnosti. Je potrebné vyhnúť sa
súbežnému užívaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov
CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).
Aj keď sa údaje o inhibícii CYP2C19 v rámci skupiny inhibítorov protónovej
pumpy líšia, klinické štúdie poukazujú na interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými látkami patriacimi do tejto skupiny. Preto je
potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu inhibítorov protónovej pumpy, pokiaľ
to nie je absolútne nevyhnutné.
Neexistuje dôkaz o tom, či iné lieky, ktoré znižujú množstvo žalúdočnej
kyseliny, ako sú blokátory H2 alebo antacidá, interferujú
s protidoštičkovou aktivitou klopidogrelu.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poruchou renálnej
funkcie sú obmedzené.
Klopidogrel sa má preto používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri
časť 4.2).

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene,
ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Klopidogrel sa má preto
podávať opatrne týmto pacientom (pozri časť 4.2).

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú
užívať tento liek.
Tento liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže spôsobiť
žalúdočné ťažkosti a hnačku.

5. Liekové a iné interakcie

/Perorálne antikoagulanciá:/ súbežné podávanie klopidogrelu s perorálnymi
antikoagulanciami sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4).

/Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa:/ klopidogrel sa má používať opatrne
u pacientov, ktorí môžu byť vystavení zvýšenému riziku krvácania po
úrazoch, chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch, a
ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa (pozri časť 4.4).

/Heparín:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch si
podávanie klopidogrelu nevyžadovalo úpravu dávky heparínu ani klopidogrel
neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu
nemalo žiadny vplyv na inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanú
klopidogrelom. Farmakodynamická interakcia medzi klopidogrelom a heparínom
je možná, čo môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Preto je pri súbežnom
používaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

/Trombolytiká:/ bezpečnosť súbežného podávania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov
s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky významného krvácania bol
podobný výskytu pozorovanému pri súbežnom podávaní trombolytík a heparínu s
ASA.

/Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs):/ v klinickej štúdii uskutočnenej
na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súbežné podávanie klopidogrelu a
naproxénu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na chýbajúce
interakčné štúdie s inými NSAIDs však nie je v súčasnosti jasné, či
existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAIDs.
Preto sa NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov a klopidogrel majú súbežne
podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

/Kyselina acetylsalicylová (ASA):/ ASA neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanej ADP, ale
klopidogrel zosilňuje účinok ASA na agregáciu krvných doštičiek indukovanú
kolagénom. Súbežné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne počas jedného dňa
však významne nezvyšovalo predĺženie času krvácania, ktoré bolo spôsobené
užívaním klopidogrelu. Farmakodynamická interakcia medzi klopidogrelom a
kyselinou acetylsalicylovou je možná, čo môže viesť k zvýšenému riziku
krvácania. Preto je pri súbežnom používaní potrebná opatrnosť.

/Iné súbežné liečby:/ Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny
metabolit čiastočne pomocou CYP2C19, predpokladá sa, že výsledkom použitia
liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu, budú znížené hladiny
aktívneho metabolitu klopidogrelu a zníženie klinickej účinnosti. Je
potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19 (pozri
časti 4.4 a 5.2).

Lieky, ktoré inhibujú CYP2C19 zahŕňajú omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín,
fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín,
cimetidín, karbamazepín, oxkarbamazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy/
Aj keď sa údaje o inhibícii CYP2C19 v rámci skupiny inhibítorov protónovej
pumpy líšia, klinické štúdie poukazujú na interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými látkami patriacimi do tejto skupiny. Preto je
potrebné vyhnúť sa súbežnému užívaniu inhibítorov protónovej pumpy, pokiaľ
to nie je absolútne nevyhnutné.
Neexistuje dôkaz o tom, či iné lieky, ktoré znižujú množstvo žalúdočnej
kyseliny, ako sú blokátory H2 alebo antacidá, interferujú
s protidoštičkovou aktivitou klopidogrelu.

Uskutočnilo sa viacero iných klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel
podával súbežne s inými liekmi na preskúmanie možných farmakodynamických
a farmakokinetických interakcií. Ak sa klopidogrel podával súbežne s
atenololom, nifedipínom alebo spoločne s atenololom i nifedipínom,
nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Okrem
toho, súbežné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu významne
neovplyvnilo farmakodynamickú aktivitu klopidogrelu.

Súbežné podávanie klopidogrelu neovplyvnilo farmakokinetiku digoxínu ani
teofylínu. Antacidá neovplyvňovali mieru absorpcie klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch preukázali, že
karboxylová kyselina, metabolit klopidogrelu, môže inhibovať aktivitu
cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatických
hladín liekov, ako je fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú
metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na
to, že fenytoín a tolbutamid sa môžu bezpečne podávať súbežne s
klopidogrelom.

Okrem informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií uvedených
vyššie, interakčné štúdie s klopidogrelom a s niektorými liekmi, ktoré sa
bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením, sa neuskutočnili.
Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, však užívali súbežne s
klopidogrelom rôzne lieky, vrátane diuretík, beta-blokátorov, ACEI,
antagonistov vápnika, liekov znižujúcich cholesterol, koronárnych
vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu), antiepileptík a
antagonistov GPIIb/IIIa bez dôkazu o klinicky významných nežiaducich
interakciách.

4.6 Gravidita a laktácia


Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu
počas gravidity, ako preventívne opatrenie sa neodporúča používať
klopidogrel počas gravidity.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na
graviditu/,/ embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri
časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do materského mlieka u ľudí.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka. Počas liečby klopidogrelom sa v rámci prevencie nemá pokračovať s
dojčením.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Klopidogrel nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť klopidogrelu sa hodnotila u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa
zúčastnili klinických štúdií, vrátane viac ako 9 000 pacientov liečených po
dobu 1 roka alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované v
štúdiách sú uvedené nižšie. Celkovo bol v CAPRIE štúdii klopidogrel v dávke
75 mg/deň porovnateľný s ASA v dávke 325 mg/deň bez ohľadu na vek, pohlavie
a rasu. Okrem skúseností z klinických štúdií boli nežiaduce reakcie hlásené
aj spontánne.

Krvácanie je najčastejšou reakciou hlásenou v klinických štúdiách, rovnako
ako aj v postmarketingových skúsenostiach, kde bolo najčastejšie hlásené
počas prvého mesiaca liečby.

V štúdii CAPRIE bol celkový výskyt akéhokoľvek krvácania u pacientov
liečených klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Výskyt závažných prípadov bol 1,4%
pre klopidogrel a 1,6% pre ASA.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli buď počas klinických štúdií alebo
ktoré boli hlásené spontánne, sú uvedené v tabuľke nižšie. Ich frekvencia
je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (( 1/100 až < 1/10);
menej časté (( 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1 000);
veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce liekové účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových |(( 1/100 |(( 1/1 000 až|(( 1/10 000 |veľmi zriedkavé |
|systémov |až < 1/10)|< 1/100) |až < 1/1 000)|(< 1/10 000); |
| | | | |neznáme |
|Poruchy krvi | |Trombocytopén|Neutropénia, |Trombotická |
|a | |ia, |vrátane |trombocytopenická |
|lymfatického | |leukopénia, |závažnej |purpura (TTP) |
|systému | |eozinofília |neutropénie |(pozri časť 4.4), |
| | | | |aplastická anémia,|
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | |závažná |
| | | | |trombocytopénia, |
| | | | |granulocytopénia, |
| | | | |anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba, |
|imunitného | | | |anafylaktoidné |
|systému | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniáln| |Poruchy chuti |
|nervového | |e krvácanie | | |
|systému | |(niektoré | | |
| | |prípady boli | | |
| | |hlásené | | |
| | |s fatálnym | | |
| | |následkom), | | |
| | |bolesť hlavy,| | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka| | |
| | |(konjunktivál| | |
| | |ne, okulárne,| | |
| | |sietnicové) | | |
|Poruchy ucha | | |Vertigo | |
|a labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná hemorágia,|
| | | | |hemorágia |
| | | | |z operačnej rany, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie |
|dýchacej | | | |z respiračného |
|sústavy, | | | |traktu (hemoptýza,|
|hrudníka a | | | |pľúcna hemorágia),|
|mediastína | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointe|Vred žalúdka |Retroperitone|Gastrointestinálna|
|gastrointesti|sti-nálna |a duodenálny |álna |a |
|nál-neho |hemorágia,|vred, |hemorágia |retroperitoneálna |
|traktu |hnačka, |gastritída, | |hemorágia s |
| |bolesť |vracanie, | |fatálnym |
| |brucha, |nauzea, | |následkom, |
| |dyspepsia |zápcha, | |pankreatitída, |
| | |flatulencia | |kolitída (vrátane |
| | | | |ulceróznej alebo |
| | | | |lymfocytickej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy | | | |Akútne zlyhanie |
|pečene a | | | |pečene, |
|žlčových | | | |hepatitída, |
|ciest | | | |abnormálne hodnoty|
| | | | |testov pečeňovej |
| | | | |funkcie |
|Poruchy kože |Modrina |Vyrážka, | |Bulózna |
|a podkožného | |svrbenie, | |dermatitída |
|tkaniva | |krvácanie | |(toxická |
| | |kože | |epidermálna |
| | |(purpura) | |nekrolýza, |
| | | | |Stevensov- |
| | | | |Johnsonov syndróm,|
| | | | |multiformný |
| | | | |erytém), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, ekzém, |
| | | | |lichen planus |
|Poruchy | | | |Muskuloskeletálne |
|kostrovej a | | | |krvácanie |
|svalovej | | | |(hemartróza), |
|sústavy a | | | |artritída, |
|spojivového | | | |artralgia, myalgia|
|tkaniva | | | | |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefritída|
|obličiek a | | | |, zvýšenie |
|močových | | | |kreatinínu v krvi |
|ciest | | | | |
|Celkové |Krvácanie | | |Horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste | | | | |
|podania | | | | |
|Laboratórne a| |Predĺžený čas| | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |zníženie | | |
| | |počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |zníženie | | |
| | |počtu | | |
| | |trombocytov | | |

4.9 Predávkovanie



Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku
komplikáciám z krvácania. Ak sa spozoruje krvácanie, je potrebné zvážiť
primeranú liečbu. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologického
účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času
krvácania, účinky klopidogrelu môže zvrátiť transfúzia krvných doštičiek.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem
heparínu,
ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je prodrug, ktorého jeden z jeho metabolitov je inhibítorom
agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel musí byť metabolizovaný enzýmom
CYP450, aby sa vytvoril aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu krvných
doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu
adenozín-difosfátu (ADP) na jeho receptor krvných doštičiek P2Y12 a
následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového komplexu
GPIIb/IIIa, a tým inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Z dôvodu
ireverzibilnej väzby sú vystavené krvné doštičky postihnuté po zvyšok
svojho prežívania (približne 7 – 10 dní) a obnovenie normálnej funkcie
krvných doštičiek nastane rýchlosťou zodpovedajúcou rýchlosti obnovy
krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami,
ako je ADP, je tiež inhibovaná blokovaním amplifikácie aktivácie krvných
doštičiek uvoľnením ADP.

Keďže sa aktívny metabolit tvorí enzýmami CYP450, z ktorých niektoré sú
polymorfné alebo sú predmetom inhibície inými liekmi, nie u všetkých
pacientov sa dosiahne adekvátna inhibícia krvných doštičiek.

Opakované dávky 75 mg denne spôsobujú významnú inhibíciu ADP-indukovanej
agregácie krvných doštičiek od prvého dňa; inhibícia sa postupne zvyšuje a
rovnovážny stav sa dosahuje medzi 3. a 7. dňom. Priemerná hodnota inhibície
pozorovaná pri dávke 75 mg denne sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu
pohybovala medzi 40% a 60%. Agregácia krvných doštičiek a čas krvácania
postupne klesali na východiskové hodnoty, zvyčajne v priebehu 5 dní po
prerušení liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa hodnotila v dvojito zaslepených
štúdiách, ktoré zahŕňali až dosiaľ viac ako 80 000 pacientov. V štúdii
CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou, ktorá sa
prejavila nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou
mozgovou príhodou (v rozmedzí 7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným
periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne zaradení do
skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli
sledovaní počas 1 až 3 rokov. V podskupine po infarkte myokardu užívala
väčšina pacientov ASA počas prvých niekoľkých dní po akútnom infarkte
myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel významne znižoval výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný koncový ukazovateľ infarkt myokardu, ischemická mozgová
príhoda a úmrtie v dôsledku vaskulárnych príčin). V analýze so zameraním na
liečbu bolo pozorovaných 939 príhod v klopidogrelovej skupine a 1 020
príhod v súvislosti s ASA (zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI:
0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá 10 [CI: 0 až 20] ďalším pacientom,
u ktorých sa preventívnou liečbou zabránilo novovzniknutej ischemickej
príhode, u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov. Analýza
celkovej úmrtnosti ako sekundárneho koncového ukazovateľa, nepreukázala
žiadny významný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

V analýze podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu,
ischemická mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší
(dosahujúci štatistický význam pri p = 0,003) u pacientov zaradených na
základe PAO (najmä tých, ktorí mali v anamnéze tiež infarkt myokardu) (RRR
= 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov
s mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U
pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno
prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale
nie štatisticky odlišný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]).
Okrem toho, analýza podskupín podľa veku naznačila, že prínos klopidogrelu
u pacientov vo veku nad 75 rokov bol menší ako prínos pozorovaný u
pacientov vo veku ( 75 rokov.

Keďže cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých
podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v
podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné alebo náhodné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti


/Absorpcia/
Po jednorazovej dávke a opakovaných perorálnych dávkach 75 mg denne sa
klopidogrel rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie
nezmeneného klopidogrelu (približne 2,2-2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg
perorálnej dávke) sa vyskytli približne 45 minút po podaní dávky. Na
základe vylučovania metabolitov klopidogrelu v moči je rozsah absorpcie
minimálne 50%.

/Distribúcia/
Klopidogrel sa v 98% a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit v 94%
reverzibilne viažu /in vitro/ na proteíny ľudskej plazmy. V širokom rozsahu
koncentrácie je väzba /in vitro/ nesaturovateľná.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. /In vitro/ a /in vivo/ sa
klopidogrel metabolizuje 2 hlavnými metabolickými cestami: prvá je
sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na jeho neaktívny derivát
kyseliny karboxylovej (85% cirkulujúcich metabolitov) a druhá je
sprostredkovaná viacerými cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv
metabolizuje na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následne
metabolizovanie intermediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vedie
k tvorbe aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. /In vitro/ je
táto metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6.
Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in vitro,/ sa rýchlo
a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tým inhibuje
agregáciu trombocytov.

/Eliminácia/
Po perorálnej dávke klopidogrelu značeného 14C u človeka sa približne 50%
klopidogrelu vylúčilo močom a približne 46% stolicou v priebehu 120 hodín
po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg je polčas
klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol
eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

/Farmakogenetika/
Klopidogrel je aktivovaný niekoľkými polymorfnými enzýmami CYP450. CYP2C19
sa podieľa pri tvorbe aktívneho metabolitu a intermediárneho metabolitu 2-
oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu
a protidoštičkové účinky, zisťované /ex vivo/ skúškami agregácie
doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovedná
za plne funkčný metabolizmus, zatiaľ čo alely CYP2C192 a CYP2C193 sú
zodpovedné za znížený metabolizmus. Alely CYP2C192 a CYP2C193 sú
zodpovedné za 85% zníženej funkcie aliel u bielej rasy a 99% u ázijskej
rasy. Ďalšie alely, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom, sú
CYP2C194, 5, 6, 7 a *8, ale tieto sú vo všeobecnej populácii menej
frekventované. Publikované frekvencie pre časté fenotypy a genotypy CYP2C19
sú uvedené v tabuľke nižšie.

|Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19|Frekvencia (%) |
| |Biela rasa |Čierna |Čínske |
| |(n=1356) |rasa |etnikum |
| | |(n=966) |(n=573) |
|Výrazný metabolizmus: CYP2C191/1 |74 |66 |38 |
|Priemerný metabolizmus: CYP2C191/2 |26 |29 |50 |
|alebo 1/3 | | | |
|Slabý metabolizmus: CYP2C192/2, |2 |4 |14 |
|2/3 alebo 3/3 | | | |

Dosiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu
klopidogrelu hodnotený u 227 pacientov v 7 hlásených štúdiách. Znížený
metabolizmus CYP2C19 u priemerných a slabých metabolizátorov znížil
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50% po podaní 300 mg alebo 600 mg
nasycovacích dávok a 75 mg udržiavacích dávok. Výsledkom nižšej expozície
aktívneho metabolitu je nižšia inhibícia krvných doštičiek alebo vyššia
reziduálna doštičková reaktivita. Dosiaľ bolo zníženie protidoštičkovej
odpovede na klopidogrel popísané u priemerných a slabých metabolizátorov
v 21 hlásených štúdiách zahŕňajúcich 4520 pacientov. Relatívny rozdiel
v protidoštičkovej odpovedi medzi genotypovými skupinami sa v jednotlivých
štúdiách líši podľa metódy použitej na vyhodnotenie odpovede, zvyčajne je
však väčší ako 30%.

Spojitosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bola
hodnotená v 2 post-hoc analýzach klinických skúšaní a v 5 kohortných
štúdiách (celkovo n=6489). V dvoch z týchto štúdií (n=765) sa výskyt
kardiovaskulárnych udalostí súvisiaci s genotypom významne nelíšil.
V štyroch iných štúdiách mali pacienti so statusom zhoršeného
metabolizátora (kombinácia priemerného a slabého) vyššiu mieru
kardiovaskulárnych udalostí (smrť, infarkt myokardu a náhla cievna mozgová
príhoda) alebo trombózy stentu v porovnaní s výraznými metabolizátormi.
V piatej kohortnej štúdii (n=2208) sa vyššia miera udalostí pozorovala len
u slabých metabolizátorov.

Farmakogenetické vyšetrenia môžu identifikovať genotypy spojené
s variabilitou aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické varianty iných enzýmov CYP450, ktoré sú schopné
ovplyvniť tvorbu aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Špeciálne populácie

Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu nie je známa v týchto
špeciálnych populáciách.

/Poškodenie obličiek/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne u pacientov so závažnou
poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola
inhibícia ADP-indukovanej agregácie krvných doštičiek nižšia (25%) ako u
zdravých jedincov, avšak predĺženie krvácania bolo podobné ako u zdravých
jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola klinická
znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

/Poškodenie pečene/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne podávaných počas 10 dní
u pacientov so závažnou poruchou pečene bola inhibícia ADP-indukovanej
agregácie krvných doštičiek podobná tej, ktorá bola pozorovaná u zdravých
jedincov. Priemerné predĺženie času krvácania bolo tiež podobné v obidvoch
skupinách.

/Rasa/
Prevalencia aliel CYP2C19, ktorých výsledkom je intermediárny a slabý
metabolizmus CYP2C19 sa líši medzi jednotlivými rasami/etnikami (pozri
Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o
ázijskej populácii, aby bolo možné posúdiť klinický dosah genotypizácie
tohto CYP na klinické výsledky udalostí.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Najčastejšie pozorovanými účinkami počas neklinických štúdií na potkanoch a
paviánoch boli zmeny pečene. Vyskytovali sa pri dávkach predstavujúcich
minimálne 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou
75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na metabolizujúce enzýmy pečene. U ľudí
užívajúcich klopidogrel v terapeutickej dávke sa nepozoroval žiadny účinok
na metabolizujúce enzýmy pečene.
Pri veľmi vysokých dávkach bola hlásená u potkanov a paviánov slabá
žalúdočná znášanlivosť klopidogrelu (gastritída, žalúdočné erózie a/alebo
vracanie).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok pri podávaní klopidogrelu myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávkach až do 77 mg/kg denne (čo
predstavuje minimálne 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí užívajúcich
klinickú dávku 75 mg/deň).

Klopidogrel sa testoval v rôznych /in vitro/ a /in vivo/ štúdiách genotoxicity
a žiadna genotoxická aktivita sa nepreukázala.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá žiadny vplyv na fertilitu samcov a samičiek
potkanov a nebol teratogénny ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní
dojčiacim potkanom spôsoboval klopidogrel mierne oneskorenie vývoja
potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne
značeným klopidogrelom preukázali, že východisková látka alebo jej
metabolity prechádzajú do materského mlieka. Preto nie je možné vylúčiť
priamy účinok (mierna toxicita), ani nepriamy účinok (nízka vnímavosť
chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Manitol
Bezvodá laktóza
Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý
Butylhydroxyanizol
Škrob, čiastočne predželatínový 1500 (z kukuričného škrobu)
Hypromelóza
Kyselina askorbová
Ricínový olej, hydrogenovaný

Filmový obal:
Hydroxypropylcelulóza
Hypromelóza
Makrogol 8000
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Papierové skladačky s obsahom po 14, 28, 50, 84 alebo 100 tabliet v Al/Al
blistrových baleniach alebo v Al/PVC-PE-PVDC blistrových baleniach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Wörwag Pharma GmbH & Co. KG, Böblingen, Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

16/0544/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

18. 09. 2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2010