Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 K OZNÁMENIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č.: 2011/03729


Písomná informácia pre používateľov

Sandimmun 50 mg/ml
infúzny koncentrát
cyklosporín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, než začnete užívať
používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, alebo
lekárnika alebo zdravotnú sestru.
- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.
- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho
lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj
akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Sandimmun a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako dostanete Sandimmun
3. Ako používať Sandimmun
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Sandimmun
6. Obsah balenia a ďalšie informácie







1. Čo je Sandimmun a na čo sa používa


Sandimmun obsahuje liečivo cyklosporín, ktoré patrí do skupiny látok
označovaných ako imunosupresíva. Infúzny koncentrát Sandimmun je číra
hnedožltá olejovitá tekutina, ktorá obsahuje 50 mg cyklosporínu v 1 ml.
Používa sa na prípravu roztoku podávaného do žily. Táto zlúčenina tlmí časť
prirodzených obranných reakcií organizmu.

Sandimmun možno použiť na zabránenie odvrhnutia transplantovanej obličky,
pečene, srdca, kombinácie srdca a pľúc, pľúc, podžalúdkovej žľazy
(pankreasu) alebo kostnej drene.

Hoci vám pred transplantáciou orgánu alebo kostnej drene vykonali celý rad
testov, aby sa zaistilo, že zhoda medzi vaším organizmom a transplanovaným
orgánom alebo kostnou dreňou bude čo najväčšia, darované tkanivo a vaše
tkanivo nebudú celkom rovnaké. Váš imunitný systém sa preto pokúsi
transplantované tkanivo odvrhnúť. Sandimmun pomáha zabrániť tomuto
odvrhnutiu tým, že bráni vzniku osobitných buniek, ktoré by normálne
napádali transplantované tkanivo.


2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako dostanete Sandimmun

Dôsledne dodržujte pokyny svojho lekára, aj keď sa nebudú zhodovať
s údajmi, ktoré sú uvedené ďalej. Ak máte akékoľvek otázky, obráťte sa na
svojho lekára.

Nemáte dostať Sandimmun
Pre niektorých ľudí Sandimmun nie je vhodný. Porozprávajte sa s lekárom
- ak ste alergický na cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z ďalších
zložiek Sandimmunu, ktorých zoznam je uvedený v časti 6. /Obsah balenia/
/a ďalšie informácie/ tejto písomnej informácie pre používateľov.
- ak dojčíte.
- ak užívate takrolimus.

Upozornenia a opatrenia
Porozprávajte sa s lekárom, ak viete, že sa vás týka niečo z uvedeného:
- nedávno ste dostali injekciu alebo infúziu, v ktorej bol
glyceromakrogolricínoleát.
- máte akúkoľvek infekciu.
- máte dnu alebo iné ochorenie, ktoré zvyšuje hladinu močoviny v krvi.
- máte vysokú hladinu draslíka v krvi alebo používate náhrady soli, ktoré
obsahujú draslík.
- často sa zdržujete na slnku.
- máte na koži nezvyčajné škvrny, znamienka alebo bradavice.
- ste tehotná.
- potrebujete preventívne očkovanie.
- užívate akýkoľvek iný liek (pozri aj /Iné lieky a Sandimmun/).

Ďalšie upozornenia
- Cyklosporín môže ovplyvniť funkciu pečene a obličiek, ako aj krvný tlak
a zloženie krvi. Lekár vás bude počas liečby dôsledne sledovať.
- Cyklosporín tlmí imunitný systém, preto ste náchylnejší na infekcie,
ktoré sa môžu vyvinúť na veľmi závažné. Ak sa u vás vyskytnú zmeny
zraku, zhorší sa vám zosúladenie pohybov a pamäť, pocítite nemotornosť,
svalovú slabosť, alebo máte ťažkosti s hovorením alebo porozumením
toho, čo hovoria iní, môžu to byť príznaky a prejavy infekcie mozgu
označovanej ako progresívna multifokálna leukoencefalopatia. Povedzte
lekárovi alebo zdravotnej sestre, ak sa nebudete cítiť dobre.
- Veľmi zriedkavo sa u ľudí liečených cyklosporínom vyskytlo ochorenia
označované ako benígna intrakraniálna hypertenzia. Ihneď povedzte
lekárovi, ak pocítite nutkanie na vracanie, bolesť hlavy, krku alebo
chrbta, začne vám zvoniť v ušiach (tinitus), alebo začnete mať ťažkosti
so zrakom, rovnováhou alebo pamäťou.
- Pred podaním Sandimmunu nejedzte grapefruit a nepite grapefruitovú
šťavu.
- Ak ste nedávno dostali preventívne očkovanie alebo ho plánujete,
uistite sa, že lekár alebo zdravotná sestra vedia, že dostávate
Sandimmun.
- Počas liečby Sandimmunom musíte pravidelne chodiť na prehliadku chrupu,
aby vaše ďasná ostali zdravé.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Netýka sa.

Iné lieky a Sandimmun
Cyklosporín a mnohé iné lieky sa môžu navzájom ovplyvňovať. Ak užívate
alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, povedzte to lekárovi.
Platí to najmä pre:
- metotrexát (liek na liečbu závažnej reumatoidnej artritídy).
- iné lieky, ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek, napríklad antibiotiká
aminoglykozidového typu, lieky proti hubovým infekciám, ktoré obsahujú
amfotericín B, protibakteriálne lieky obsahujúce ciprofloxacín,
cytostatiká obsahujúce melfalan, lieky proti infekciám močových ciest
obsahujúce trimetoprim, slabé lieky proti bolesti (nesteroidné
protizápalové lieky) a lieky znižujúce tvorbu žalúdočnej kyseliny typu
antagonistov receptora H2.
- lieky, ktoré môžu zvýšiť alebo znížiť plazmatickú koncentráciu
cyklosporínu, najmä antibiotiká makrolidového typu, lieky azolového
typu proti hubovým infekciám, perorálne antikoncepčné prostriedky,
inhibítory proteázy, imatinib, niektoré lieky na zníženie krvného
tlaku, napríklad antagonisty vápnika alebo antagonisty receptora
endotelínu, niektoré lieky proti epilepsii, lieky brániace vzniku
krvných zrazenín, ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/).
- digoxín, kolchicín, inhibítory HMG-CoA reduktázy (lieky znižujúce
hladinu cholesterolu v krvi), prednizolón, etopozid, repaglinid,
aliskiren a lieky znižujúce vylučovanie draslíka alebo obsahujúce
draslík.

Sandimmun sa používa aj v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi.
Nepoužíva sa však súčasne s inhibítormi kalcineurínu, napríklad takrolimom.

Sandimmun obsahuje glyceromakrogolricínoleát a etanol
Sandimmun obsahuje glyceromakrogolricínoleát, ktorý môže vyvolať závažné
alergické reakcie.
Tento liek obsahuje 34,4 % etanolu (alkoholu). Alkohol môže škodiť
alkoholikom a treba ho vziať do úvahy u pacientov s epilepsiou, poranením
mozgu alebo ochorením postihujúcim mozog, ako aj u tehotných alebo
dojčiacich žien a detí.


3. Ako používať Sandimmun

Váš lekár určí správnu dávku Sandimmunu v závislosti od vašej telesnej
hmotnosti a ochorenia.

Obvyklá dávka je v rozmedzí 3 – 5 mg/kg telesnej hmotnosti denne a prvý raz
ju dostanete v deň pred transplantáciou. V liečbe sa pokračuje do dvoch
týždňov po transplantácii. Čo najskôr po transplantácii začnete užívať
cyklosporín vnútorne (kapsuly alebo perorálny roztok).

Sandimmun vám podajú počas 2 – 6 hodín pomalou infúziou do žily. Pred
podaním sa Sandimmun zriedi izotonickým roztokom chloridu sodného alebo 5 %
roztokom glukózy.


4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Sandimmun môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

Veľmi časté vedľajšie účinky – môžu postihnúť viac ako 1 z 10 pacientov –
sú ťažkosti s obličkami, vysoký tlak krvi, bolesť hlavy vrátane migrény,
chvenie a zvýšená hladina tukov (napríklad cholesterolu) v krvi.

Časté vedľajšie účinky – môžu postihnúť 1 až 10 zo 100 pacientov /–/
sú zníženie citlivosti kože alebo pocit mravčenia, nechutenstvo, nutkanie
na vracanie alebo vracanie, bolesť žalúdka, hnačka, zdurenie ďasien,
poruchy funkcie pečene, vysoká hladina kyseliny močovej alebo draslíka
v krvi, nízka hladina horčíka v krvi, bolesť alebo kŕče svalov, zvýšené
ochlpenie a únava.

Menej časté vedľajšie účinky – môžu postihnúť 1 až 10 z 1 000 pacientov /–/
sú záchvaty kŕčov, zmätenosť, strata orientácie, znížená schopnosť
reagovať, rozrušenosť, nespavosť, poruchy zraku, slepota, bezvedomie,
čiastočné ochrnutie, neschopnosť zosúladenia pohybov, zmeny zloženia krvi
(napríklad málokrvnosť), vyrážky z precitlivenosti, zadržiavanie tekutiny,
ktoré môže spôsobiť opuchy a zvýšenie telesnej hmotnosti.

Zriedkavé vedľajšie účinky – môžu postihnúť 1 až 10 z 10 000 pacientov /–/ sú
ťažkosti s nervami, ktoré kontrolujú svaly, zápal podžalúdkovej žľazy,
vysoké hladiny cukru v krvi, svalová slabosť, ochabovanie svalov, rozpad
červených krviniek, ktorý môže vyvolať ťažkosti s obličkami, zmeny
menštruačného cyklu u žien a mierne zdurenie prsníkov u mužov a žien.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky – môžu postihnúť menej ako 1 z 10 000
pacientov /–/ sú opuch zadnej časti oka, ktorý sa môže spájať so zvýšením
tlaku vnútri lebky (benígna intrakraniálna hypertenzia) a poruchami
videnia.

Tak ako aj iné lieky, ktoré tlmia imunitný systém, cyklosporín môže
ovplyvniť schopnosť vášho tela bojovať proti infekciám a môže vyvolať vznik
nádorov alebo iných zhubných ochorení, najmä kože.
Ak sa u vás vyskytnú zmeny zraku, zhorší sa vám zosúladenie pohybov a
pamäť, pocítite nemotornosť, svalovú slabosť, alebo máte ťažkosti s
hovorením alebo porozumením toho, čo hovoria iní, môžu to byť prejavy
a príznaky infekcie mozgu, ktorá sa nazýva progresívna multifokálna
leukoencefalopatia.

Iné vedľajšie účinky (výskyt neznámy): poškodenie funkcie pečene
so zožltnutím očí a kože alebo bez neho.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho lekára
alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré
nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.


5. Ako uchovávať Sandimmun



- Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
- Uchovávajte tento liek pri teplote 15 – 30 °C. Neuchovávajte ho v
chladničke.
- Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v danom mesiaci.
- Nevyhadzujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Sandimmun obsahuje
- Liečivo je cyklosporín. Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 50 mg
cyklosporínu.
- Ďalšie zložky sú: etanol a glyceromakrogolricínoleát.

Ako vyzerá Sandimmun a obsah balenia
Infúzny koncentrát Sandimmun je číra olejovitá hnedožltá tekutina.
Balenie obsahuje 10 ampuliek po 50 mg/1 ml alebo 250 mg/5 ml.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená v novembri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 K OZNÁMENIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č.: 2011/03729


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Sandimmun 50 mg/ml


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Infúzny koncentrát Sandimmun obsahuje ciclosporinum 50 mg v 1 ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číra hnedožltá olejovitá tekutina


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Transplantácia solídnych orgánov
Prevencia odvrhnutia štepu po alogénnych transplantáciách obličiek, pečene,
srdca, kombinácie srdca a pľúc, pľúc alebo pankreasu.

Liečba odvrhnutia transplantátov u pacientov liečených predtým inými
imunosupresívami.

Transplantácia kostnej drene
Prevencia odvrhnutia štepu po transplantácii kostnej drene.
Prevencia alebo liečba reakcie štepu proti hostiteľovi (GVHD).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Vzhľadom na riziko anafylaxie sa má infúzny koncentrát Sandimmun vyhradiť
pre pacientov, ktorí nemôžu užívať liečivo perorálne. V takýchto prípadoch
sa odporúča čo najskôr prejsť na perorálnu liečbu Sandimmunom Neoral.




Dávkovanie

/Transplantácia solídnych orgánov/
Liečba Sandimmunom Neoral sa má začať 12 hodín pred operáciou dávkou 10 -
15 mg/kg, podanou v dvoch čiastkových dávkach. Táto dávka sa ponechá ako
denná dávka počas 1 - 2 týždňov po operácii a potom sa postupne znižuje
podľa hladín v krvi až do dosiahnutia udržiavacej dávky asi 2 - 6 mg/kg,
podávanej v dvoch čiastkových dávkach.

Ak sa Sandimmun Neoral podáva s inými imunosupresívami (napr.
kortikosteroidmi alebo ako súčasť troj- alebo štvorkombinácie), môžu sa
použiť nižšie dávky (napr. 3 - 6 mg/kg v dvoch čiastkových dávkach ako
začiatočná liečba).

Ak sa používa infúzny koncentrát Sandimmun, odporúčaná dávka je asi jedna
tretina primeranej dávky Sandimmunu Neoral a odporúča sa, aby pacienti čo
najskôr prešli na perorálnu liečbu.

/Transplantácia kostnej drene/
Začiatočná dávka sa má podať deň pred transplantáciou. Vo väčšine prípadov
sa na tento účel zvolí i.v. infúzia. Odporúčaná dávka je 3 - 5 mg/kg denne.
V infúziách s týmto dávkovaním sa pokračuje do 2 týždňov bezprostredne po
transplantácii, kým sa prejde na perorálnu udržiavaciu liečbu Sandimmunom
Neoral v denných dávkach asi 12,5 mg/kg, podávaných v dvoch čiastkových
dávkach. V udržiavacej liečbe sa má pokračovať aspoň 3 mesiace (lepšie
6 mesiacov), kým sa dávka postupne zníži na nulu do 1 roka po
transplantácii. Ak sa na začatie liečby použije Sandimmun Neoral,
odporúčaná denná dávka je 12,5 – 15 mg/kg, podaná v dvoch čiastkových
dávkach, a začína sa ňou deň pred transplantáciou.

Pri gastrointestinálnych poruchách, ktoré by mohli znížiť resorpciu
liečiva, môžu byť potrebné vyššie dávky Sandimmunu Neoral alebo použitie
intravenóznej liečby.

Po ukončení liečby Sandimmunom vznikne u niektorých pacientov GVHD, ale
opätovné začatie liečby zvyčajne vyvoláva priaznivú odpoveď. Na liečbu
miernej chronickej GVHD sa majú použiť nízke dávky Sandimmunu Neoral.

Zmena perorálnych liekových foriem cyklosporínu
Prechod z jednej perorálnej liekovej formy cyklosporínu na inú je potrebné
vykonať opatrne a pod dohľadom lekára. Zavedenie novej liekovej formy musí
byť sprevádzané monitorovaním hladiny cyklosporínu v krvi, aby sa dosiahli
hladiny pred zmenou liečby.

Podávanie
Uvedené rozmedzia dávok na perorálne a i.v. podanie majú slúžiť len ako
návod. Odporúčaná dávka infúzneho koncentrátu Sandimmun je približne jedna
tretina primeranej perorálnej dávky. Vyžaduje sa pravidelné sledovanie
hladín cyklosporínu v krvi, ktoré možno vykonať metódou RIA založenou na
monoklonálnych protilátkach. Získané výsledky slúžia ako základ na určenie
skutočného dávkovania, ktoré je potrebné na dosiahnutie žiaducich cieľových
koncentrácií u jednotlivých pacientov.

Druhy obalov vhodných na infúzny roztok sa uvádzajú v časti 6.2
Inkompatibility.

Koncentrát sa má riediť v pomere 1:20 až 1:100 izotonickým roztokom
chloridu sodného alebo 5% roztokom glukózy a podať pomalou i.v. infúziou
trvajúcou približne 2 - 6 hodín. Zriedené infúzne roztoky sa po 24 hodinách
už nesmú použiť.

Použitie u starších pacientov
Skúsenosti so Sandimmunom u starších pacientov sú obmedzené, po použití
lieku v odporúčanej dávke sa však nezaznamenali osobitné problémy.

V klinických skúšaniach cyklosporínu pri reumatoidnej artritíde bolo 17,5%
pacientov vo veku 65 alebo viac rokov. U týchto pacientov bola vyššia
pravdepodobnosť, že sa u nich počas liečby vyvinie systolická hypertenzia
a ich kreatinín v sére sa zvýši ? 50% nad východiskovú hodnotu po 3 – 4
mesiacoch liečby.

Do klinických skúšaní Sandimmunu Neoral s pacientmi po transplantácii alebo
so psoriázou nebol zaradený dostatočný počet pacientov vo veku 65 a viac
rokov, aby bolo možné určiť, či ich odpoveď na liečbu je iná ako u mladších
jedincov. Podľa iných zaznamenaných klinických skúseností sa nezistili
rozdiely v odpovedi na liečbu medzi staršími a mladšími pacientmi. Vo
všeobecnosti sa má pri určení dávky u staršieho pacienta postupovať opatrne
a zvyčajne začať na dolnej hranici rozmedzia dávok vzhľadom na vyšší výskyt
zhoršenej funkcie pečene, obličiek alebo srdca, súčasnú liečbu sprievodných
ochorení alebo podávanie iných liekov.

Použitie u detí
Skúsenosti so Sandimmunom u detí sú stále obmedzené. Deti staršie ako 1-
ročné však dostávali Sandimmun v štandardnom dávkovaní bez zvláštnych
problémov. V niekoľkých klinických skúšaniach deti potrebovali a znášali
vyššie dávky Sandimmunu na kg telesnej hmotnosti, ako boli dávky používané
u dospelých.

4.3 Kontraindikácie


Precitlivenosť na cyklosporín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
vrátane precitlivenosti na glyceromakrogolricínoleát.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sandimmun Neoral a infúzny koncentrát Sandimmun majú predpisovať len
lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou liečbou a môžu zaistiť
primerané ďalšie sledovanie pacienta vrátane pravidelného celkového
vyšetrenia, merania krvného tlaku a kontroly laboratórnych bezpečnostných
parametrov. Pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú liek, je potrebné
sledovať v zariadeniach s náležitým laboratórnym a ďalším zdravotníckym
vybavením. Lekár zodpovedný za udržiavaciu liečbu má dostať kompletnú
informáciu potrebnú pri ďalšej starostlivosti o pacienta.

Infúzny koncentrát Sandimmun obsahuje glyceromakrogolricínoleát (pozri časť
6.1 Zoznam pomocných látok), pri ktorom sa po i.v. podaní zaznamenali
anafylaktoidné reakcie. Tieto reakcie môžu zahŕňať sčervenanie tváre
a hornej časti hrudníka a nie kardiogénny pľúcny edém s akútnymi dýchacími
ťažkosťami, dyspnoe, sipotom a zmenami krvného tlaku a tachykardiou. Preto
je potrebná mimoriadna opatrnosť u pacientov, ktorí v minulosti dostali
i.v. injekciou alebo infúziou prípravky obsahujúce
glyceromakrogolricínoleát (napr. lieky obsahujúce Cremophor® EL), a
u pacientov s alergickou predispozíciou. Pacienti, ktorí dostávajú infúzny
koncentrát Sandimmun, majú byť pod stálym dohľadom aspoň prvých 30 minút od
začiatku infúzie a neskôr ich je potrebné často kontrolovať. Ak vznikne
anafylaxia, infúzia sa má ukončiť. Pri lôžku pacienta má byť k dispozícii
vodný roztok adrenalínu 1:1000 a zdroj kyslíka. Na zabránenie vzniku
anafylaktoidných reakcií sa tiež s úspechom použilo profylaktické podanie
antihistaminika (blokátora H1 a H2) pred podaním infúzneho koncentrátu
Sandimmun.

Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje riziko vzniku lymfómov a
iných malignít, najmä kože. Zvýšené riziko zrejme súvisí skôr so stupňom a
trvaním imnosupresie ako s použitím jednotlivých látok. Liečebný režim, ak
zahŕňa niekoľko imunosupresív (vrátane cyklosporínu), sa má používať
opatrne, pretože môže mať za následok lymfoproliferatívne poruchy a nádory
solídnych orgánov, niektoré so správami o úmrtiach.

Vzhľadom na možné riziko malignity kože musia byť pacienti, obzvlášť tí,
ktorí sú liečení na psoriázu alebo atopickú dermatitídu, upozornení, aby sa
vyhli nadmernej nechránenej expozícii slnečnému žiareniu a súčasnému
ožarovaniu UVB alebo PUVA fotochemoterapii.

Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na
vznik rôznych bakteriálnych, hubových, parazitárnych a vírusových infekcií,
často vyvolaných oportúnnymi patogénmi. U pacientov liečených cyklosporínom
sa pozorovali aktivácie latentných infekcií polyomavírusmi, ktoré môžu
viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN), najmä k BK
vírusovej nefropatii (BKVN) alebo k progresívnej multifokálnej
leukoencefalopatii (PML) asociovanej s vírusom JC. Tieto stavy často
súvisia s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a je potrebné ich vziať
do úvahy pri diferenciálnej diagnostike u imunosuprimovaných pacientov so
zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo s neurologickými symptómami.
Zaznamenali sa závažné až fatálne následky. Účinné preventívne a
terapeutické postupy sa majú použiť hlavne u pacientov, ktorí dostávajú
kombinovanú dlhodobú imunosupresívnu liečbu.

Ako častá a potenciálne závažná komplikácia v priebehu prvých týždňov
liečby Sandimmunom sa môže vyskytnúť zvýšenie sérového kreatinínu
a močoviny. Tieto funkčné zmeny závisia od dávky, sú reverzibilné
a zvyčajne reagujú na zníženie dávky. Počas dlhodobej liečby môžu u
niektorých pacientov vzniknúť v obličkách štruktúrne zmeny (napr.
intersticiálna fibróza), ktoré je potrebné u pacientov s transplantátom
obličky odlíšiť od zmien spôsobených chronickou rejekciou. Sandimmun môže
tiež spôsobiť reverzibilné, od dávky závislé zvýšenie sérového bilirubínu
a príležitostne pečeňových enzýmov (pozri časť 4.8). Po uvedení lieku na
trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia o hepatotoxicite a poškodení
funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky, hepatitídy a zlyhania pečene
u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina hlásení sa týkala pacientov
s významnými sprievodnými ochoreniami, základnými ochoreniami a inými
ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných komplikácií a súbežne užívaných
liekov s hepatotoxickým potenciálom. V niektorých prípadoch, najmä
u pacientov po transplantácii, boli hlásené úmrtia (pozri časť 4.8). Je
potrebné dôsledne sledovať parametre, ktorými sa hodnotí funkcia obličiek
a pečene. Abnormálne hodnoty si môžu vyžiadať zníženie dávky.

Monitorovaniu funkcie obličiek u starších pacientov sa má venovať
mimoriadna pozornosť.

Pri monitorovaní hladín cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť metódam
používajúcim špecifické monoklonálne protilátky (stanovenie nezmeneného
liečiva); dá sa použiť aj metóda HPLC, ktorou sa tiež stanovuje nezmenené
liečivo. Ak sa použije plazma alebo sérum, má sa postupovať podľa
štandardného protokolu na separáciu (čas a teplota). Na začiatočné
monitorovanie pacientov po transplantácii pečene sa majú použiť buď
špecifické monoklonálne protilátky, alebo sa majú vykonať paralelné merania
s použitím špecifických aj nešpecifických monoklonálnych protilátok, aby sa
zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí primeranú imunosupresiu.

Je potrebné si uvedomiť, že koncentrácia cyklosporínu v krvi, plazme alebo
sére je len jedným z mnohých faktorov, ktoré ovplyvňujú klinický stav
pacienta. Získané výsledky preto majú slúžiť len ako návod na určenie
dávkovania vo vzťahu k iným klinickým a laboratórnym parametrom.

Počas liečby Sandimmunom sa vyžaduje pravidelné sledovanie krvného tlaku.
Ak vznikne hypertenzia, musí sa začať vhodná antihypertenzívna liečba.

Pretože v zriedkavých prípadoch sa pozorovalo reverzibilné mierne zvýšenie
krvných lipidov vyvolané Sandimmunom, odporúča sa stanoviť lipidy pred
liečbou a po prvom mesiaci liečby. Ak sa zistí zvýšenie hladiny lipidov,
majú sa obmedziť tuky v potrave a ak je to potrebné, uvážiť zníženie dávky.


Cyklosporín zvyšuje riziko hyperkaliémie, najmä u pacientov s poruchou
funkcie obličiek. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom podávaní cyklosporínu
s liekmi šetriacimi draslík (napr. diuretikami šetriacimi kálium,
inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, antagonistami receptorov
angiotenzínu II) a liekmi obsahujúcimi draslík, ako aj u pacientov s diétou
bohatou na draslík (pozri časť 4.5). V takýchto situáciách sa odporúča
kontrolovať hladiny draslíka.

Cyklosporín zvyšuje klírens horčíka. Môže to mať za následok symptomatickú
hypomagneziémiu, obzvlášť v období okolo transplantácie. Preto sa v období
okolo transplantácie odporúča kontrolovať hladiny horčíka v sére, hlavne ak
sú prítomné neurologické príznaky a prejavy. Ak sa to považuje za potrebné,
majú sa podať doplnky horčíka.

Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s hyperurikémiou.

Počas liečby cyklosporínom môže byť vakcinácia menej účinná. Je potrebné
vyhnúť sa použitiu živých oslabených vakcín.

Pri súčasnom podávaní lerkanidipínu s cyklosporínom je potrebná opatrnosť
(pozri časť 4.5).
Cyklosporín môže zvyšovať v krvi hladiny súbežne podávaných liečiv, ktoré
sú substrátmi glykoproteínu P (Pgp), napr. aliskirenu (pozri časť 4.5).

Infúzny koncentrát Sandimmun obsahuje glyceromakrogolricínoleát, ktorý môže
vyvolať žalúdočné ťažkosti a hnačku.

Perorálne liekové formy Sandimmunu obsahujú približne 12 objemových percent
etanolu. 500 mg dávka Sandimmunu Neoral obsahuje 500 mg etanolu, čo
zodpovedá takmer 15 ml piva alebo 5 ml vína. Intravenózne liekové formy
Sandimmunu obsahujú 34,4 % etanolu. 100 mg dávka infúzneho koncentrátu
Sandimmun obsahuje 556 mg etanolu, čo tiež zodpovedá takmer 15 ml piva
alebo 5 ml vína. Toto množstvo môže byť škodlivé pre pacientov závislých
na alkohole a treba ho vziať do úvahy pri tehotných alebo dojčiacich
ženách, u pacientov s ochorením pečene alebo epilepsiou a u detí.

4.5 Liekové a iné interakcie




Interakcie s potravou

Pri súčasnom požití grapefruitovej šťavy sa zaznamenalo zvýšenie
biologickej dostupnosti cyklosporínu.



Pri súčasnom požití jedla s vysokým obsahom tukov sa zaznamenalo zvýšenie
biologickej dostupnosti perorálnych liekových foriem Sandimmunu.




Liekové intrakcie

Z mnohých liečiv, pri ktorých sa zaznamenali interakcie s cyklosporínom, sa
ďalej uvádzajú tie, ktorých interakcie sú primerane doložené a považujú sa
za klinicky významné.

O rôznych látkach je známe, že buď zvyšujú, alebo znižujú hladiny
cyklosporínu v plazme alebo plnej krvi, zvyčajne inhibíciou alebo indukciou
enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme cyklosporínu, najmä CYP3A4.
Cyklosporín je tiež inhibítorom CYP3A4 a glykoproteínu P, efluxného
transportéra mnohých liečiv, a môže zvyšovať plazmatické hladiny súbežne
podávaných liečiv, ktoré sú substrátmi tohto enzýmu a/alebo transportéra.

/Liečivá, ktoré znižujú hladiny cyklosporínu/
Barbituráty, karbamazepín, oxkarbazepín, fenytoín, nafcilín, sulfadimidín
i.v., rifampicín, oktreotid, probukol, orlistat, /Hypericum/
/perforatum/ (ľubovník bodkovaný), tiklopidín, sulfínpyrazón, terbinafín a
bosentan.

/Liečivá, ktoré zvyšujú hladiny cyklosporínu/
Makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín, azitromycín a klaritromycín),
ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, diltiazem, nikardipín,
verapamil, metoklopramid, perorálne antikoncepčné prostriedky, danazol,
metylpredinozolón (vysoké dávky), allopurinol, amiodaron, kyselina cholová
a jej deriváty, inhibítory proteázy, imatinib, kolchicín a nefazodon.

/Iné významné liekové interakcie/
Opatrnosť je potrebná pri použití cyklosporínu súčasne s inými liečivami,
ktoré majú synergický nefrotoxický účinok, napr. aminoglykozidy (vrátane
gentamycínu, tobramycínu), amfotericín B, ciprofloxacín, vankomycín,
trimetoprim (+ sulfametoxazol), nesteroidné protizápalové liečivá (vrátane
diklofenaku, naproxénu, sulindaku), melfalan, antagonisty histamínových
receptorov H2 (napr. cimetidín, ranitidín) a metotrexát (pozri časť 4.4).

Je potrebné vyhnúť sa súčasnému použitiu s takrolimom vzhľadom na zvýšený
potenciál pre nefrotoxicitu.

Súčasné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže v porovnaní s podávaním
samotného cyklosporínu viesť k zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien.

Po súčasnom podaní cyklosporínu a lerkanidipínu sa AUC lerkanidipínu
zvýšilo trojnásobne a AUC cyklosporínu sa zvýšilo o 21%. Preto sa pri
súčasnom podávaní cyklosporínu a lerkanidipínu odporúča opatrnosť (pozri
časť 4.4).

Cyklosporín je veľmi účinný inhibítor Pgp a môže zvyšovať v krvi hladiny
súbežne podávaných liečiv, ktoré sú substrátmi Pgp, napr. aliskirenu. Po
súčasnom podaní cyklosporínu a aliskirenu sa Cmax aliskirenu zvýšila
približne 2,5-násobne a AUC asi 5-násobne. Farmakokinetický profil
cyklosporínu sa však výrazne nezmenil. Pri súčasnom podávaní cyklosporínu
s aliskirenom sa odporúča opatrnosť (pozri časť 4.4).

Zistilo sa, že súčasné podávanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k
významnému zvýšeniu biologickej dostupnosti diklofenaku, s možným následkom
reverzibilného zhoršenia funkcie obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti
diklofenaku je najpravdepodobnejšie vyvolané znížením jeho intenzívnej
metabolizácie pri prvom prechode pečeňou. Ak sa s cyklosporínom podávajú
nesteroidné protizápalové liečivá s nízkym metabolizmom pri prvom prechode
pečeňou (napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich
biologickej dostupnosti.

Cyklosporín môže znížiť klírens digoxínu, kolchicínu, prednizolónu,
inhibítorov HMG-CoA reduktázy (statínov) a etopozidu.

Závažné príznaky digitálisovej toxicity sa pozorovali v priebehu niekoľkých
dní po začatí liečby cyklosporínom u niekoľkých pacientov užívajúcich
digoxín. Sú aj správy o schopnosti cyklosporínu zvýšiť toxické účinky
kolchicínu, napr. myopatiu a neuropatiu, hlavne u pacientov s poruchou
funkcie obličiek. Ak sa súčasne s cyklosporínom používa digoxín alebo
kolchicín, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie, ktoré umožní včasné
zistenie toxických prejavov digoxínu alebo kolchicínu, po ktorom nasleduje
zníženie dávky alebo vysadenie.

V literatúre a po uvedení na trh sa zaznamenali prípady myotoxicity,
vrátane bolesti svalov, svalovej slabosti, myozitídy a rabdomyolýzy, pri
súčasnom podávaní cyklosporínu s lovastatínom, simvastatínom,
atorvastatínom, pravastatínom a zriedkavo fluvastatínom. Pri súčasnom
podávaní s cyklosporínom sa má dávkovanie týchto statínov znížiť podľa
odporúčaní v ich súhrne charakteristických vlastností. Liečba statínmi sa
má dočasne prerušiť alebo ukončiť u pacientov s príznakmi a prejavmi
myopatie alebo u pacientov s rizikovými faktormi predisponujúcimi k ťažkému
sekundárnemu poškodeniu obličiek, vrátane zlyhania obličiek, pri
rabdomyolýze.

Zvýšenie sérového kreatinínu sa pozorovalo v klinických skúšaniach
everolimusu alebo sirolimusu v kombinácii s plnou dávkou cyklosporínu
v mikroemulzii. Tento účinok je často reverzibilný po znížení dávky
cyklosporínu. Everolimus a sirolimus mali len malý vplyv na farmakokinetiku
cyklosporínu. Súčasné podávanie s cyklosporínom významne zvyšuje hladiny
everolimusu a sirolimusu v krvi.

Opatrnosť sa vyžaduje pri súčasnom používaní liekov šetriacich draslík
(napr. diuretiká šetriace kálium, inhibítory ACE, antagonisty receptora
angiotenzínu II) alebo liekov obsahujúcich draslík, pretože to môže
spôsobiť významné zvýšenie draslíka v sére (pozri časť 4.4).

Cyklosporín môže zvýšiť plazmatické koncentrácie repaglinidu a zvýšiť tak
riziko hypoglykémie.

Odporúčania
Ak sa nemožno vyhnúť súčasnému podávaniu liečiv, u ktorých sú známe
interakcie s cyklosporínom, je potrebné dodržať nasledujúce základné
odporúčania:

Počas súčasného podávania /liečiva, ktoré môže mať synergický nefrotoxický/
/účinok/, je potrebné dôsledne monitorovať funkciu obličiek (najmä kreatinín
v sére). Ak dôjde k významnému zhoršeniu funkcie obličiek, má sa znížiť
dávkovanie súčasne podávaného liečiva alebo uvážiť alternatívna liečba.

Vyskytli sa ojedinelé hlásenia o značnom, ale reverzibilnom zhoršení
funkcie obličiek (so zodpovedajúcim zvýšením kreatinínu v sére) po súčasnom
podávaní fibrátov (napr. bezafibrátu a fenofibrátu) u príjemcov štepu.
Preto je u týchto pacientov potrebné dôsledne monitorovať funkciu obličiek.
V prípade významného zhoršenia funkcie obličiek sa majú vysadiť súčasne
podávané lieky.

/Liečivá, o ktorých je známe, že znižujú alebo zvyšujú biologickú/
/dostupnosť/ cyklosporínu: u /pacientov po transplantácii/ sa vyžaduje časté
stanovovanie hladín cyklosporínu a pokiaľ to je potrebné, úprava dávkovania
cyklosporínu, hlavne počas začatia alebo ukončenia liečby súčasne podávaným
liečivom. U /pacientov s netransplantačnými/ /indikáciami/ je hodnota
monitorovania hladiny cyklosporínu v krvi otázna, pretože u týchto
pacientov sa vzťah medzi hladinou v krvi a klinickými účinkami natoľko
jednoznačne nestanovil. Ak sa súčasne podávajú liečivá, o ktorých je známe,
že zvyšujú hladiny cyklosporínu, časté hodnotenie funkcie obličiek a
starostlivé sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s cyklosporínom môže
byť vhodnejšie ako stanovovanie hladín v krvi.

Súčasnému používaniu /nifedipínu/ je potrebné sa vyhnúť u pacientov, u
ktorých ako nežiaduci účinok cyklosporínu vznikne hyperplázia ďasien.

/Nesteroidné protizápalové liečivá/, o ktorých sa vie, že sa intenzívne
metabolizujú pri prvom prechode pečeňou (napr. diklofenak), sa majú podávať
v nižších dávkach, než v akých by sa používali u pacientov, ktorí
nedostávajú cyklosporín.

Ak sa súčasne s cyklosporínom podáva /digoxín, kolchicín alebo inhibítory/
/HMG-CoA reduktázy (statíny),/ vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie, aby
sa umožnilo včasné rozpoznanie toxických prejavov liečiv, po ktorom
nasleduje zníženie jeho dávkovania alebo ukončenie jeho podávania.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu u potkanov a králikov
(pozri časť 5.3).

Skúsenosti so Sandimmunom u gravidných žien sú obmedzené. U gravidných žien
po transplantácii, ktoré dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane
cyklosporínu a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je
riziko predčasného pôrodu (<37 týždňov).

Je dostupný obmedzený počet pozorovaní detí až do veku približne 7 rokov,
ktoré boli intrauterinne vystavené cyklosporínu. Funkcia obličiek a tlak
krvi u týchto detí boli normálne.
Nevykonali sa však primerané a dobre kontrolované štúdie s gravidnými
ženami, preto sa Sandimmun Neoral nemá použiť v gravidite, ak možný prínos
liečby pre matku nevyváži možné riziko pre plod.

Laktácia
Cyklosporín prechádza do materského mlieka. Matky liečené Sandimmunom
nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie sú údaje o účinkoch Sandimmunu na schopnosť viesť vozidlo alebo
obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Mnohé nežiaduce účinky spojené s liečbou cyklosporínom závisia od dávky a
reagujú na zníženie dávky. Celkové spektrum nežiaducich účinkov v rôznych
indikáciách je v podstate rovnaké: sú však rozdiely v ich výskyte a
závažnosti. Ako dôsledok vyšších začiatočných dávok a dlhšej udržiavacej
liečby, ktoré sa vyžadujú po transplantácii, sú nežiaduce účinky častejšie
a zvyčajne závažnejšie u pacientov po transplantácii ako u pacientov
liečených kvôli iným indikáciám.

Anafylaktoidné reakcie sa pozorovali po i.v. podaní (pozri časť 4.4).

Infekcie a nákazy
U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu
a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko
infekcií (vírusových, bakteriálnych, hubových, parazitárnych) (pozri časť
4.4). Môžu sa vyskytnúť generalizované aj lokalizované infekcie. Existujúce
infekcie sa tiež môžu zhoršiť a reaktivácia polyomavírusových infekcií môže
viesť k nefropatii asociovanej s polyomavírusmi (PVAN) alebo k progresívnej
multifokálnej leukoencefalopatii (PML) súvisiacej s vírusom JC.
Zaznamenali sa závažné až fatálne následky.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a
polypy)
U pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu vrátane cyklosporínu
a liečebných režimov, ktorých súčasťou je cyklosporín, je zvýšené riziko
vzniku lymfómov alebo lymfoproliferatívnych ochorení a iných malignít,
najmä kože. Frekvencia malignít sa zvyšuje s intenzitou a trvaním liečby
(pozri časť 4.4). Niektoré malignity môžu viesť k úmrtiu.

Nežiaduce reakcie (Tabuľka 1) sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie
ako prvé, pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté ((1/10), časté
((1/100 až <1/10), menej časté ((1/1 000 až <1/100), zriedkavé ((1/10 000
až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), zahŕňajúce ojedinelé hlásenia.

Tabuľka 1

|Poruchy krvi a | |
|lymfatického systému | |
|Menej časté |Anémia, trombocytopénia. |
|Zriedkavé |Mikroangiopatická hemolytická anémia, |
| |hemolyticko-uremický syndróm |
|Poruchy metabolizmu a | |
|výživy |Hyperlipidémia |
|Veľmi časté |Anorexia, hyperurikémia, hyperkaliémia, |
|Časté |hypomagneziémia (pozri časť 4.4) |
| |Hyperglykémia |
|Zriedkavé | |
|Poruchy nervového | |
|systému |Tremor, bolesť hlavy vrátane migrény |
|Veľmi časté |Parestézia |
|Časté |Príznaky encefalopatie, ako sú kŕče, |
|Menej časté |zmätenosť, strata orientácie, znížená |
| |reaktivita, agitovanosť, nespavosť, |
| |poruchy zraku, kortikálna slepota, kóma, |
| |paréza, cerebelárna ataxia |
|Zriedkavé |Motorická polyneuropatia |
|Veľmi zriedkavé |Edém papily s možným zhoršením zraku |
| |sekundárne pri benígnom zvýšení |
| |intrakraniálneho tlaku |
|Poruchy ciev | |
|Veľmi časté |Hypertenzia |
|Poruchy | |
|gastrointestinálneho | |
|traktu |Nauzea, vracanie, bolesť brucha, hnačka, |
|Časté |hyperplázia ďasien |
| |Pankreatitída |
|Zriedkavé | |
|Poruchy pečene a | |
|žlčových ciest | |
|Časté |Porucha funkcie pečene (pozri časť 4.4) |
|Poruchy kože a | |
|podkožného tkaniva | |
|Časté |Hypertrichóza. |
|Menej časté |Alergický exantém |
|Poruchy kostrovej a | |
|svalovej sústavy a | |
|spojivového tkaniva |Svalové kŕče, bolesť svalov |
|Časté |Svalová slabosť, myopatia |
|Zriedkavé | |
|Poruchy obličiek a | |
|močových ciest | |
|Veľmi časté |Porucha funkcie obličiek (pozri časť 4.4) |
|Poruchy reprodukčného | |
|systému a prsníkov | |
|Zriedkavé |Poruchy menštruácie, gynekomastia |
|Celkové poruchy a | |
|reakcie v mieste podania| |
| |Únava. |
|Časté |Edém, zvýšenie hmotnosti |
|Menej časté | |

Iné nežiaduce reakcie na liek zo skúseností po uvedení lieku na trh
Po uvedení lieku na trh sa vyskytli vyžiadané a spontánne hlásenia
o hepatotoxicite a poškodení funkcie pečene vrátane cholestázy, žltačky,
hepatitídy a zlyhania pečene u pacientov liečených cyklosporínom. Väčšina
hlásení sa týkala pacientov s významnými sprievodnými ochoreniami,
základnými ochoreniami a inými ovplyvňujúcimi faktormi, vrátane infekčných
komplikácií a súbežne užívaných liekov s hepatotoxickým potenciálom.
V niektorých prípadoch, najmä u pacientov po transplantácii, boli hlásené
úmrtia (pozri časť 4.8).

4.9 Predávkovanie

LD50 cyklosporínu pri perorálnom podaní je 2329 mg/kg u myší, 1480 mg/kg u
potkanov a
> 1000 mg/kg u králikov. LD50 pri i.v. podaní je 148 mg/kg u myší, 104
mg/kg u potkanov a 46 mg/kg u králikov.


Symptómy
Skúsenosti s akútnym predávkovaním cyklosporínu sú obmedzené. Perorálne
podané dávky cyklosporínu až do 10 g (približne 150 mg/kg) sa znášali
s pomerne nevýznamnými klinickými následkami, ako sú vracanie, ospalosť,
bolesť hlavy, tachykardia a u niekoľkých pacientov stredne závažné
reverzibilné poškodenie funkcie obličiek. Závažné prejavy intoxikácie však
boli hlásené po neúmyselnom parenterálnom predávkovaní cyklosporínu
u predčasne narodených detí.

Liečba
Vo všetkých prípadoch predávkovania sa má začať so všeobecnými podpornými
opatreniami a má sa podať symptomatická liečba. Indukované vracanie a
výplach žalúdka môžu byť užitočné počas prvých hodín po požití. Cyklosporín
nie je vo väčšom rozsahu dialyzovateľný, ani sa nedá dobre odstrániť
hemoperfúziou na aktívnom uhlí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory kalcineurínu.
ATC kód: L04AD01

Cyklosporín (známy tiež ako cyklosporín A) je cyklický polypeptid zložený
z 11 aminokyselín. Je to silné imunosupresívum, ktoré u zvierat predlžuje
prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu,
kostnej drene, tenkého čreva a pľúc. Štúdie ukazujú, že cyklosporín potláča
vznik reakcií sprostredkovaných bunkami vrátane imunity voči
alotransplantátu, oneskorenú kožnú precitlivenosť, experimentálnu alergickú
encefalomyelitídu, Freundovu artritídu z podania adjuvancií, reakciu štepu
proti hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD) a tiež tvorbu
protilátok závislú od T buniek. Na bunkovej úrovni tlmí tvorbu
a uvoľňovanie lymfokínov vrátane interleukínu-2 (T-cell growth factor,
TCGF). Cyklosporín zjavne blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G0 alebo
G1 bunkového cyklu a tlmí uvoľňovanie lymfokínov z aktivovaných T buniek,
vyvolané antigénom.

Všetky dostupné dôkazy naznačujú, že cyklosporín pôsobí špecificky
a reverzibilne na lymfocyty. Na rozdiel od cytostatík cyklosporín netlmí
hemopoézu a neovplyvňuje funkciu fagocytov. Pacienti liečení Sandimmunom sú
menej náchylní na infekciu ako pacienti, ktorí dostávajú inú
imunosupresívnu liečbu.

U človeka sa uskutočnili úspešné transplantácie solídnych orgánov a kostnej
drene, pri ktorých sa Sandimmun použil na prevenciu a liečbu odvrhnutia
štepu a GVHD. Po trasplantácii pečene sa cyklosporín s úspechom použil
u pacientov pozitívnych aj negatívnych na vírus hepatitídy C (HCV).
Prospešné účinky liečby Sandimmunom sa dokázali aj pri rôznych ochoreniach,
o ktorých sa vie alebo sa predpokladá, že sú autoimunitného pôvodu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Cyklosporín sa distribuuje prevažne mimo krvného objemu. V krvi je 33 - 47%
cyklosporínu prítomného v plazme, 4 - 9% v lymfocytoch, 5 - 12%
v granulocytoch a 41 - 58% v erytrocytoch. Približne 90% cyklosporínu
v plazme sa viaže na bielkoviny, väčšinou na lipoproteíny.

Cyklosporín sa vo veľkej miere biotransformuje na približne 15 metabolitov.
Nie je jedna hlavná metabolická dráha. Eliminuje sa predovšetkým žlčou, len
6% perorálnej dávky sa vylučuje močom, iba 0,1% sa vylučuje močom ako
nezmenená látka.

Údaje o konečnom polčase cyklosporínu sa značne líšia v závislosti od
použitého spôsobu stanovenia a cieľovej populácie. Konečný polčas je v
rozmedzí od 6,3 hodiny u zdravých dobrovoľníkov do 20,4 hodiny u pacientov
s ťažkým ochorením pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Mutagénne alebo teratogénne účinky cyklosporínu sa nedokázali na
štandardných testovacích systémoch pri perorálnom podávaní (potkany do 17
mg/kg a králiky do 30 mg/kg denne p.o.). Pri toxických dávkach (potkany pri
30 mg/kg a králiky pri 100 mg/kg denne p.o.) bol cyklosporín embryotoxický
a fetotoxický, na čo možno usudzovať z prenatálnej a postnatálnej
úmrtnosti, ako aj zníženej hmotnosti plodov a s tým súvisiaceho spomaleného
vývoja kostry.

V dvoch publikovaných výskumných štúdiách sa u králikov intrauterinne
vystavených cyklosporínu (10 mg/kg/deň s.c.) preukázali znížený počet
nefrónov, hypertrofia obličiek, systémová hypertenzia a progredujúca
insuficiencia obličiek až do veku 35 týždňov.

Gravidné potkanie samice, ktoré dostávali cyklosporín intravenózne v dávke
12 mg/kg/deň (dvojnásobok odporúčanej i.v. dávky u ľudí), mali plody so
zvýšenou incidenciou defektov ventrikulárneho septa.

Tieto nálezy sa nepreukázali u iných živočíšnych druhov a ich významnosť
pre ľudí nie je známa.

Štúdie karcinogenity sa vykonali na potkaních a myších samcoch a samiciach.
V štúdii na myšiach trvajúcej 78 týždňov sa pri dávkach 1, 4 a 16 mg/kg
denne dokázal štatisticky významný trend k lymfocytovým lymfómom u samíc, a
výskyt hepatocelulárnych karcinómov u samcov pri strednej dávke bol
významne vyšší ako kontrolná hodnota. V štúdii na potkanoch trvajúcej 24
mesiacov, ktorá sa vykonala s dávkami 0,5, 2 a 8 mg/kg denne, bol výskyt
adenómov Langerhansových ostrovčekov pri nízkej hladine dávok významne
vyšší ako v kontrolnej skupine. Hepatocelulárne karcinómy a adenómy
Langerhansových ostrovčekov nezáviseli od dávky.

V štúdiách na potkaních samcoch a samiciach sa nepreukázalo zhoršenie
fertility.

Mutagenita a genotoxicita cyklosporínu sa nedokázala v Amesovom teste,
teste v 79-hgprt, mikronukleovom teste na myšiach a čínskych škrečkoch,
testoch chromozómových aberácií v kostnej dreni čínskych škrečkov,
stanovení dominantnej letality na myšiach a v teste reparácie DNK v
spermiách myší, ktorým sa podalo liečivo. Štúdia skúmajúca indukciu výmeny
sesterských chromatidov (SCE) cyklosporínom, v ktorej sa použili ľudské
lymfocyty /in vitro/, naznačila pozitívny účinok (t.j. indukciu SCE) pri
vysokých koncentráciách v tomto systéme.

Zvýšený výskyt malignít je známou komplikáciou imunosupresie u príjemcov
orgánových transplantátov. Najčastejšími formami neoplaziem sú non-
Hodgkinov lymfóm a karcinómy kože. Riziko malignít počas liečby
cyklosporínom je vyššie ako v normálnej, zdravej populácii, ale podobné ako
u pacientov, ktorí dostávajú iné druhy imunosupresívnej liečby. Sú správy o
tom, že zníženie alebo ukončenie imunosupresie môže spôsobiť regresiu
lézií.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Ethanolum, glyceromacrogoli ricinoleas


6.2 Inkompatibility

Infúzny koncentrát Sandimmun obsahuje glyceromakrogolricínoleát, ktorý môže
vylúhovať ftaláty z PVC. Pokiaľ sú k dispozícii, majú sa na infúziu
používať sklenené obaly. Plastové fľaše sa majú použiť len vtedy, ak
vyhovujú požiadavkám platného Európskeho liekopisu na „Sterilné plastové
obaly na ľudskú krv a zložky krvi" alebo "Prázdne sterilné obaly z
mäkčeného polyvinylchloridu na ľudskú krv a zložky krvi". Z nádob a zátok
sa má odstrániť silikónový olej a tukové látky.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote 15 – 30 °C. Neuchovávať v chladničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampulky z bezfarebného skla, písomná informácia pre používateľov, papierová
škatuľka.

10 x 50 mg/1 ml
10 x 250 mg/5 ml

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Novartis s.r.o., Praha, Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0123/83-C/S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

11.12.1984/


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2011