Písomná informácia pre používateľov


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

DIFLUCAN 50 mg
DIFLUCAN 100 mg
DIFLUCAN 150 mg
tvrdé kapsuly
flukonazol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Diflucan a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Diflucan
3. Ako užívať Diflucan
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Diflucan
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE DIFLUCAN A NA ČO SA POUŽÍVA

Diflucan je jedným zo skupiny liekov nazývaných “antimykotiká“ (lieky na
liečbu infekcií spôsobených mikroorganizmami – mykóz). Liečivo je
flukonazol.

Diflucan sa používa u dospelých na liečbu infekcií vyvolaných hubami a môže
byť tiež použitý na zabránenie výskytu kandidovej (kvasinkovej) infekcie
u Vás. Najčastejšou príčinou hubových infekcií je kvasinka nazývaná
/Candida/ (jednobunkový hubový mikroorganizmus).

Dospelí
Tento liek Vám môže predpísať Váš lekár na liečbu nasledujúcich druhov
hubových infekcií:
- kryptokoková meningitída – hubová infekcia v mozgu
- kokcidioidomykóza – ochorenie bronchopulmonálneho systému (priedušiek
a pľúc)
- infekcie vyvolané /Candidou/ a zistené v krvnom obehu, telových orgánoch
(napr. srdci, pľúcach) alebo močovom systéme
- kandidóza (kvasinková infekcia) slizníc – infekcie postihujúce výstelku
úst, hrdla a zápaly sprevádzajúce umelé zubné náhrady
- genitálna kandidóza (kvasinková infekcia pohlavných orgánov) – infekcia
pošvy alebo penisu
- kožné infekcie – napr. mykóza nôh (hubové ochorenie nôh alebo
“atletická noha“), tinea /corporis/ (hubová infekcia kože tela), tinea
/cruris/ (hubové ochorenie postihujúce slabiny a hrádzu, “svrbenie
džokejov“), infekcia nechtov

Diflucan Vám môže byť tiež predpísaný na:
- zabránenie návratu kryptokokovej meningitídy
- zabránenie návratu kandidózy slizníc
- zníženie opätovného výskytu vaginálnej kandidózy
- zabránenie výskytu infekcie vyvolanej /Candidou/ (ak je Váš imunitný
systém oslabený a nefunguje správne)

Deti a dospievajúci (vo veku od 0 do 17 rokov)
Tento liek Vám môže predpísať Váš lekár na liečbu nasledujúcich druhov
hubových infekcií:
- kandidóza (kvasinková infekcia) slizníc – infekcie postihujúce výstelku
úst, hrdla
- infekcie vyvolané /Candidou/ a zistené v krvnom obehu, telových orgánoch
(napr. srdci, pľúcach) alebo močovom systéme
- kryptokoková meningitída – hubová infekcia v mozgu.

Diflucan Vám môže byť tiež predpísaný na:
- zabránenie výskytu infekcie vyvolanej /Candidou/ (ak je Váš imunitný
systém oslabený a nefunguje správne)
- zabránenie návratu kryptokokovej meningitídy


2. SKÔR AKO UŽIJETE DIFLUCAN

Neužívajte Diflucan, keď
- ste alergický (precitlivený) na flukonazol, iné lieky, ktoré užívate na
liečbu hubových infekcií alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek
Diflucanu. Príznaky môžu zahŕňať svrbenie, začervenanie kože alebo
ťažkosti s dýchaním.
- užívate astemizol, terfenadín (antihistaminiká na alergie)
- užívate cisaprid (používa sa na žalúdočné nevoľnosti)
- užívate pimozid (používa sa na liečbu duševných chorôb)
- užívate chinidín (používa sa na liečbu nepravidelného srdcového rytmu)
- užívate erytromycín (antibiotikum na liečbu infekcií)

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Diflucanu

Povedzte svojmu lekárovi, keď
- máte problémy s pečeňou alebo obličkami
- trpíte na srdcové ochorenie vrátane nepravidelného srdcového rytmu
- máte abnormálne hladiny draslíka, vápnika alebo horčíka vo Vašej krvi
- sa u Vás vyvinuli závažné kožné reakcie (svrbenie, začervenanie kože
alebo ťažkosti s dýchaním)

Užívanie iných liekov

Ak užívate astemizol, terfenadín (antihistaminikum na liečbu alergií) alebo
cisaprid (používa sa na žalúdočné nevoľnosti) alebo pimozid (používa sa na
liečbu duševných chorôb), alebo chinidín (používa sa na liečbu
nepravidelného srdcového rytmu) alebo erytromycín (antibiotikum na liečbu
infekcií), okamžite to oznámte svojmu lekárovi, keďže tieto lieky sa nemôžu
užívať s Diflucanom (pozri časť: ”Neužívajte Diflucan, keď“).

Existujú lieky, ktoré sa môžu vzájomne ovplyvňovať s Diflucanom. Ak užívate
niektorý z nasledujúcich liekov, uistite sa, že Váš lekár o tom vie:

- rifampicín alebo rifabutín (antibiotiká na liečbu infekcií)
- alfentanil, fentanyl (používajú sa ako anestetiká (látky spôsobujúce
čiastočné (miestne) alebo úplné znecitlivenie organizmu))
- amitriptylín, nortriptylín (používajú sa ako antidepresíva)
- amfotericín B, vorikonazol (antimykotiká (lieky na hubové infekcie))
- lieky na riedenie krvi, ktoré zabraňujú tvorbe krvných zrazenín
(warfarín alebo podobné lieky)
- benzodiazepíny (midazolam, triazolam alebo podobné lieky) používané pri
problémoch so spánkom alebo na úzkosť
- karbamazepín, fenytoín (používajú sa na liečbu kŕčov (epileptických
záchvatov))
- nifedipín, isradipín, amlodipín, felodipín a losartan (na hypertenziu –
vysoký krvný tlak)
- cyklosporín, everolimus, sirolimus alebo takrolimus (na zabránenie
neprijatia transplantátu)
- cyklofosfamid, vinca alkaloidy (vinkristín, vinblastín alebo podobné
lieky) používané na liečbu rakoviny
- halofantrín (používan sa na liečbu malárie)
- statíny (atorvastatín, simvastatín a fluvastatín alebo podobné lieky )
používané na zníženie hladín cholesterolu
- metadón (používa sa na bolesť)
- celekoxib, flurbiprofén, naproxén, ibuprofén, lornoxikam, meloxikam,
diklofenak (nesteroidné protizápalové lieky (nesteroidové
antiflogistiká, NSAID))
- perorálne kontraceptíva (antikoncepčné tabletky)
- prednizón (steroid)
- zidovudín, tiež známy ako AZT; sachinavir (používa sa u pacientov
infikovaných vírusom HIV)
- lieky na cukrovku, ako je chlórpropamid, glibenklamid, glipizid alebo
tolbutamid
- teofylín (používa sa na liečbu astmy)
- vitamín A (výživový doplnok)

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Diflucanu s jedlom a nápojmi

Liek sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Povedzte svojmu lekárovi, ak ste tehotná alebo sa pokúšate otehotnieť alebo
dojčíte. Ak ste tehotná alebo dojčíte, nesmiete užívať Diflucan, pokiaľ Vám
to nenariadil Váš lekár.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, sa má vziať do úvahy občasný
výskyt závratov alebo kŕčov (epileptických záchvatov).

Dôležité informácie o niektorých zložkách Diflucanu

Tento liek obsahuje malé množstvo laktózy (mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár
povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím
tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ DIFLUCAN

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Kapsulu prehltnite celú a zapite ju pohárom vody. Najlepšie je užívať
kapsuly každý deň v rovnakom čase.

Zvyčajné dávky tohto lieku pre jednotlivé infekcie sú uvedené nižšie:

Dospelí

|Ochorenie |Dávka |
|Liečba kryptokokovej meningitídy |400 mg prvý deň, potom 200 mg |
| |až 400 mg raz denne počas |
| |6 až 8 týždňov alebo dlhšie, |
| |ak je to potrebné. |
| |Niekedy sa dávky môžu zvýšiť |
| |až na 800 mg. |
|Zabránenie návratu kryptokokovej |200 mg raz denne, pokiaľ Vám |
|meningitídy |lekár nepovie, aby ste liečbu |
| |ukončili. |
|Liečba kokcidioidomykózy |200 mg až 400 mg raz denne od |
| |11 mesiacov až do 24 mesiacov |
| |alebo dlhšie, ak je to |
| |potrebné. Niekedy sa dávky |
| |môžu zvýšiť až na 800 mg. |
|Liečba vnútorných hubových infekcií |800 mg prvý deň, potom 400 mg |
|spôsobených Candidou |raz denne, pokiaľ Vám lekár |
| |nepovie, aby ste liečbu |
| |ukončili. |
|Liečba infekcií slizníc postihujúcich |200 mg až 400 mg prvý deň, |
|výstelku úst, hrdla a zápalov |potom 100 mg až 200 mg, pokiaľ|
|sprevádzajúcich umelé zubné náhrady |Vám lekár nepovie, aby ste |
| |liečbu ukončili. |
|Liečba kandidóz slizníc – dávka závisí|50 mg až 400 mg raz denne |
|od toho, kde sa infekcia nachádza |počas 7 až 30 dní, pokiaľ Vám |
| |lekár nepovie, aby ste liečbu |
| |ukončili. |
|Zabránenie infekciám slizníc |100 mg až 200 mg raz denne |
|postihujúcich výstelku úst, hrdla |alebo 200 mg 3-krát týždenne, |
| |pokiaľ máte riziko vzniku |
| |infekcie. |
|Liečba genitálnej kandidózy |150 mg ako jednorazová dávka. |
|Zníženie opätovného výskytu vaginálnej|150 mg každý tretí deň, |
|kandidózy |celkovo 3 dávky |
| |(1., 4., a 7. deň) a potom raz|
| |týždenne počas 6 mesiacov, |
| |pokiaľ máte riziko vzniku |
| |infekcie. |
|Liečba hubových infekcií kože |V závislosti od miesta |
|a nechtov |infekcie 50 mg raz denne, |
| |150 mg raz týždenne, 300 mg až|
| |400 mg raz týždenne počas |
| |1 až 4 týždňov (pri |
| |“atletickej nohe“ to môže byť |
| |až do 6 týždňov, pri liečbe |
| |infekcie nechtov až kým nebude|
| |poškodený necht nahradený |
| |novým). |
|Zabránenie výskytu infekcie vyvolanej |200 mg až 400 mg raz denne, |
|Candidou (ak je Váš imunitný systém |pokiaľ máte riziko vzniku |
|oslabený a nefunguje správne) |infekcie. |

Dospievajúci vo veku od 12 do 17 rokov
Dodržiavajte dávku, ktorú Vám predpísal Váš lekár (buď dávkovanie pre
dospelých alebo pre deti).

Deti vo veku do 11 rokov
Maximálna dávka pre deti je 400 mg denne.

Dávka bude závisieť od hmotnosti dieťaťa v kilogramoch.

|Ochorenie |Denná dávka |
|Kandidóza slizníc a infekcie hrdla |3 mg/kg telesnej hmotnosti |
|vyvolané Candidou – dávka a trvanie |(prvý deň sa môže podať dávka |
|liečby závisí od závažnosti infekcie |6 mg/kg telesnej hmotnosti) |
|a miesta výskytu infekcie | |
|Kryptokoková meningitída alebo |6 mg až 12 mg/kg telesnej |
|vnútorné hubové infekcie vyvolané |hmotnosti |
|Candidou | |
|Zabránenie výskytu infekcií vyvolaných|3 mg až 12 mg/kg telesnej |
|Candidou u detí (ak je imunitný systém|hmotnosti |
|oslabený a nefunguje správne) | |

Použitie u detí vo veku od 0 do 4 týždňov
Použitie u detí vo veku od 3 do 4 týždňov:
Rovnaká dávka, ako je uvedená vyššie, podáva sa však raz za 2 dni.
Maximálna dávka je 12 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná každých 48 hodín.

Použitie u detí mladších ako 2 týždne:
Rovnaká dávka, ako je uvedená vyššie, podáva sa však raz za 3 dni.
Maximálna dávka je 12 mg/kg telesnej hmotnosti podávaná každých 72 hodín.

Lekári môžu niekedy predpísať odlišné dávky od uvedenej dávky. Vždy
užívajte tento liek presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Starší pacienti
Má sa podať zvyčajná dávka ako u dospelých, pokiaľ nemáte problémy
s obličkami.

Pacienti s obličkovými problémami
Váš lekár Vám môže zmeniť dávku v závislosti od funkcie Vašich obličiek.

Ak užijete viac Diflucanu, ako máte
Užitie príliš veľkého množstva kapsúl naraz môže spôsobiť, že sa nebudete
cítiť dobre. Navštívte ihneď svojho lekára alebo najbližšie nemocničné
pohotovostné oddelenie. Príznaky možného predávkovania môžu zahŕňať:
počutie, videnie, cítenie vecí a myslenie na veci, ktoré nie sú skutočné
(halucinačné a paranoidné správanie). Dostačujúca môže byť symptomatická
liečba (s podpornými opatreniami a výplachom žalúdka).

Ak zabudnete užiť Diflucan
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak
zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak sa už blíži čas
na ďalšiu dávku, neužite vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Diflucan môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

U niekoľkých ľudí sa objavili alergické reakcie, hoci závažné alergické
reakcie sú zriedkavé. Ak sa u Vás prejaví niektorý z nasledujúcich
príznakov, okamžite to oznámte svojmu lekárovi.

- náhle piskoty, ťažkosti s dýchaním alebo tlak na hrudníku
- opuch očných viečok, tváre alebo pier
- svrbenie celého tela, začervenanie kože alebo svrbivé červené fľaky
- kožná vyrážka
- závažné kožné reakcie, ako je vyrážka, ktorá spôsobuje tvorbu
pľuzgierov (toto môže postihnúť ústa a jazyk)

Diflucan môže ovplyvniť Vašu pečeň. Príznaky problémov s pečeňou zahŕňajú:
- únavu
- stratu chuti do jedla
- vracanie
- zožltnutie kože alebo očných bielok (žltačka)
Ak sa ktorýkoľvek z nich prejaví, prestaňte užívať Difucan a okamžite to
oznámte svojmu lekárovi.

Ďalšie vedľajšieho účinky:
Naviac, ak začnete pociťovať akýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov
ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené
v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.

Časté vedľajšie účinky, ktoré postihujú 1 až 10 pacientov zo 100, sú
uvedené nižšie:
- bolesť hlavy
- žalúdočné ťažkosti, hnačka, nutkanie na vracanie, vracanie
- zvýšenie hodnoty pečeňových testov
- vyrážka

Menej časté vedľajšie účinky, ktoré postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000, sú
uvedené nižšie:
- pokles červených krviniek, ktorý môže spôsobiť zblednutie kože
a zapríčiniť slabosť alebo dýchavicu
- znížená chuť do jedla
- problémy so spánkom, pocit ospalosti
- kŕče (epileptické záchvaty), závraty, pocity točenia, brnenia, pichania
alebo zníženej citlivosti, zmeny vo vnímaní chuti
- zápcha, tráviace ťažkosti, zvýšená plynatosť (vetry), sucho v ústach
- bolesť svalov
- poškodenie pečene a zožltnutie kože a očí (žltačka)
- pupene, tvorba pľuzgierov (žihľavka), svrbenie, zvýšené potenie
- únava, celkový pocit nevoľnosti, horúčka

Zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000, sú
uvedené nižšie:
- nižší počet bielych krviniek, ktoré pomáhajú chrániť pred infekciami
a krviniek, ktoré pomáhajú zastaviť krvácanie, ako je norma
- červené alebo purpurové sfarbenie kože, ktoré môže byť spôsobené nízkym
počtom krvných doštičiek, iné zmeny krviniek
- nízka hladina draslíka v krvi
- chemické zmeny krvi (vysoké hladiny cholesterolu, tukov v krvi)
- tras
- odchýlky na elektrokardiograme (EKG), zmeny tepovej frekvencie alebo
srdcového rytmu
- zlyhanie pečene
- alergické reakcie (niekedy závažné) vrátane rozšírených pľuzgierovitých
vyrážok a odlupovania kože, závažných kožných reakcií, opuchu pier
alebo tváre
- vypadávanie vlasov

Ak začnete pociťovať akýkoľvek z vedľajších účinkov ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ DIFLUCAN

- Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
- Nepoužívajte Diflucan po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale
po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
- Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Diflucan obsahuje

- Liečivo je flukonazol.
- Každá tvrdá kapsula obsahuje 50 mg, 100 mg, 150 mg alebo 200 mg
flukonazolu.
- Ďalšie zložky sú:

Obsah kapsuly: monohydrát laktózy, kukuričný škrob, koloidný oxid kremičitý
bezvodý, magnéziumstearát, nátriumlaurylsulfát.

Zloženie obalu kapsuly:
50 mg tvrdé kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171) a patentová modrá V
(E131)
100 mg tvrdé kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), erytrozín (E127)
a patentová modrá V (E131)
150 mg tvrdé kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171) a patentová modrá V
(E131)
200 mg tvrdé kapsuly: želatína, oxid titaničitý (E171), erytrozín (E127)
a indigokarmín (E132)

Potlač: šelak (lak), čierny oxid železitý, n-butanol, bezvodý etanol,
čistená voda, propylénglykol, bezvodý etanol denaturovaný metanolom,
izopropylalkohol, 30 % roztok amoniaku, hydroxid draselný

Ako vyzerá Diflucan 50 mg, 100 mg, 150 mg a 200 mg a obsah balenia

- Diflucan 50 mg tvrdé kapsuly majú biele telo a tyrkysovomodrý uzáver.
Na nich je čiernym atramentom vytlačený kód “FLU-50“ a nápis “Pfizer“.
- Diflucan 100 mg tvrdé kapsuly majú biele telo a modrý uzáver. Na nich
je čiernym atramentom vytlačený kód “FLU-100“ a nápis “Pfizer“.
- Diflucan 150 mg tvrdé kapsuly majú tyrkysovomodré telo a tyrkysovomodrý
uzáver. Na nich je čiernym atramentom vytlačený kód “FLU-150“ a nápis
“Pfizer“.
- Diflucan 200 mg tvrdé kapsuly majú biele telo a purpurový uzáver. Na
nich je čiernym atramentom vytlačený kód “FLU-200“ a nápis “Pfizer“.

Diflucan 50 mg, 100 mg, 150 mg a 200 mg sa dodáva v baleniach obsahujúcich
1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 60, 100 alebo 500 tvrdých
kapsúl. Nie všetky balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ
Veľká Británia

Výrobca
PfizerPGM
Zone Industrielle – 29 route des Industries
37530 Pocé-sur-Cisse
Francúzsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Rakúsko, Belgicko, Bulharsko, Česká republika, Dánsko, Estónsko, Fínsko,
Nemecko, Maďarsko, Island, Írsko, Taliansko, Lotyšsko, Litva, Luxembursko,
Malta, Holandsko, Nórsko, Poľsko, Portugalsko, Rumunsko, Slovenská
republika, Slovinsko, Španielsko, Švédsko, Veľká Británia: Diflucan
Cyprus, Grécko: Fungustatin
Francúzsko: Fluconazole Pfizer
Francúzsko : Triflucan

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
02/2012.

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke
Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv Slovenskej republiky www.sukl.sk.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Súhrn charakteristických vlastností lieku


1. NÁZOV LIEKU

DIFLUCAN 50 mg
DIFLUCAN 100 mg
DIFLUCAN 150 mg
tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


Každá tvrdá kapsula obsahuje 50 mg flukonazolu.
Pomocné látky: každá tvrdá kapsula tiež obsahuje 49,70 mg monohydrátu
laktózy.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg flukonazolu.
Pomocné látky: každá tvrdá kapsula tiež obsahuje 99,41 mg monohydrátu
laktózy.

Každá tvrdá kapsula obsahuje 150 mg flukonazolu.
Pomocné látky: každá tvrdá kapsula tiež obsahuje 149,12 mg monohydrátu
laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA


Tvrdá kapsula.

50 mg tvrdá želatínová kapsula má biele telo a tyrkysovomodrý uzáver
s vytlačeným nápisom “Pfizer” a kódom “FLU-50” čiernym atramentom. Kapsula
má veľkosť č. 4.

100 mg tvrdá želatínová kapsula má biele telo a modrý uzáver s vytlačeným
nápisom “Pfizer” a kódom “FLU-100” čiernym atramentom. Kapsula má veľkosť
č. 2.

150 mg tvrdá želatínová kapsula má tyrkysovomodré telo a tyrkysovomodrý
uzáver s vytlačeným nápisom “Pfizer” a kódom “FLU-150” čiernym atramentom.
Kapsula má veľkosť č. 1.



4. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikácie

Diflucan je indikovaný u dospelých pri nasledujúcich mykotických infekciách
(pozri časť 5.1):

Diflucan je indikovaný u dospelých na liečbu:

. kryptokokovej meningitídy (pozri časť 4.4),
. kokcidioidomykózy (pozri časť 4.4),
. invazívnej kandidózy,
. kandidózy slizníc vrátane orofaryngálnej, ezofágovej kandidózy,
kandidúrie a chronickej mukokutánnej kandidózy,
. chronickej orálnej atrofickej kandidózy (zápalov sprevádzajúcich umelé
náhrady chrupu), keď dentálna hygiena a lokálna liečba nie sú
dostatočné,
. akútnej alebo recidivujúcej vaginálnej kandidózy; keď lokálna liečba
nie je vhodná,
. kandidovej balanitídy, keď lokálna liečba nie je vhodná,
. dermatomykózy vrátane /tinea pedis/, /tinea corporis/, /tinea cruris/, /tinea/
/versicolor/ a kožných /kandidových/ infekcií, keď je indikovaná systémová
liečba,
/. tinea unguinium (onychomykózy)/, keď sa iné liečivá nepovažujú za
vhodné.

Diflucan je u dospelých indikovaný na profylaxiu:

. relapsu kryptokokovej meningitídy u pacientov s vysokým rizikom
recidív,
. relapsu orofaryngálnej alebo ezofágovej kandidózy u pacientov
infikovaných HIV, ktorí majú vysoké riziko už prekonaného relapsu,
. na zníženie výskytu recidivujúcej vaginálnej kandidózy (4 alebo viac
epizód za rok),
. kandidových infekcií u pacientov s dlhodobou neutropéniou (ako sú
pacienti s hematologickými malígnymi ochoreniami, ktorí dostávajú
chemoterapiu alebo pacienti, ktorí podstupujú transplantáciu
hematopoetických kmeňových buniek kostnej drene (pozri časť 5.1)).

Diflucan je indikovaný u novorodencov narodených v termíne, dojčiat,
batoliat, detí a dospievajúcich vo veku od 0 do 17 rokov:

Diflucan je indikovaný na liečbu kandidózy slizníc (orofaryngálnej,
ezofágovej), invazívnej kandidózy, kryptokokovej meningitídy a na
profylaxiu kandidových infekcií u imunokompromitovaných pacientov. Diflucan
sa môže používať na udržiavaciu liečbu na zabránenie relapsu kryptokokovej
meningtídy u detí s vysokým rizikom recidív (pozri časť 4.4).
Liečba sa môže začať skôr, než sú známe výsledky kultivácie a iných
laboratórnych testov; akonáhle sú však výsledky dostupné, liečba
antiinfektívami sa má podľa toho upraviť.

Pre vhodné použitie antimykotík sa má zvážiť oficiálne odporúčanie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Dávka musí vychádzať z povahy a závažnosti mykotickej infekcie. Liečba
infekcií, ktoré si vyžadujú viacnásobné dávkovanie, má pokračovať, až kým
klinické parametre alebo laboratórne testy nepreukážu, že aktívna mykotická
infekcia odoznela. Nedostatočná dĺžka liečby môže viesť k recidíve aktívnej
infekcie.

Dospelí

|Indikácie |Dávkovanie |Dĺžka liečby |
|Kryptokokóza |- Liečba |Nasycovacia |Zvyčajne aspoň 6 až 8 |
| |kryptokokovej |dávka: |týždňov. |
| |meningitídy |400 mg |Pri život ohrozujúcich |
| | |1. deň |infekciách sa denná dávka |
| | |Nasledujúca |môže zvýšiť na 800 mg. |
| | |dávka: | |
| | |200 mg až | |
| | |400 mg denne| |
| |- Udržiavacia |200 mg denne|Neobmedzená pri dennej |
| |liečba na | |dávke 200 mg. |
| |zabránenie | | |
| |relapsu | | |
| |kryptokokovej | | |
| |meningitídy | | |
| |u pacientov | | |
| |s vysokým | | |
| |rizikom | | |
| |recidívy | | |
|Kokcidioidomykóz| |200 mg až |11 mesiacov až do |
|a | |400 mg |24 mesiacov alebo dlhšia |
| | | |v závislosti od pacienta. |
| | | |Pri niektorých infekciách |
| | | |a zvlášť pri meningálnom |
| | | |ochorení sa môže zvážiť |
| | | |denná dávka 800 mg. |
|Invazívna | |Nasycovacia |Vo všeobecnosti je |
|kandidóza a iné | |dávka: |odporúčaná dĺžka liečby |
|kandidové | |800 mg |pre kandidémiu 2 týždne po|
|infekcie | |1. deň |prvom negatívnom výsledku |
| | |Nasledujúca |krvnej kultivácie a ústupe|
| | |dávka 400 mg|znakov a príznakov |
| | |denne |charakteristických pre |
| | | |kandidémiu. |
|Liečba kandidózy|- |Nasycovacia |7 až 21 dní (až kým |
|slizníc |Orofaryngálna |dávka: |orofaryngálna kandidóza |
| |kandidóza |200 mg až |nie je v remisii). |
| | |400 mg |Dlhšie obdobie sa môže |
| | |1. deň |aplikovať u ťažko |
| | |Nasledujúca |imunokompromitovaných |
| | |dávka: |pacientov. |
| | |100 mg až | |
| | |200 mg denne| |
| |- Ezofágová |Nasycovacia |14 až 30 dní (až kým |
| |kandidóza |dávka: |ezofágová kandidóza nie je|
| | |200 mg až |v remisii). |
| | |400 mg |Dlhšie obdobie sa môže |
| | |1. deň |aplikovať u ťažko |
| | |Nasledujúca |imunokompromitovaných |
| | |dávka: |pacientov. |
| | |100 mg až | |
| | |200 mg denne| |
| |- Kandidúria |200 mg až |7 až 21 dní. Dlhšie |
| | |400 mg denne|obdobie sa môže aplikovať |
| | | |u ťažko |
| | | |imunokompromitovaných |
| | | |pacientov. |
| |- Chronická |50 mg denne |14 dní |
| |atrofická | | |
| |kandidóza | | |
| |- Chronická |50 mg až |Až do 28 dní. Dlhšie |
| |mukokutánna |100 mg denne|obdobie závisí tak od |
| |kandidóza | |závažnosti infekcie, ako |
| | | |aj od základnej |
| | | |imunokompromitácie |
| | | |a infekcie. |
|Prevencia |- |100 mg až |Neobmedzené obdobie |
|relapsu |Orofaryngálna |200 mg denne|u pacientov s chronickou |
|kandidózy |kandidóza |alebo 200 mg|imunosupresiou. |
|slizníc | |3-krát za | |
|u pacientov | |týždeň | |
|infikovaných | | | |
|HIV, ktorí majú | | | |
|vysoké riziko už| | | |
|prekonaného | | | |
|relapsu | | | |
| |- Ezofágová |100 mg až |Neobmedzené obdobie |
| |kandidóza |200 mg denne|u pacientov s chronickou |
| | |alebo 200 mg|imunosupresiou. |
| | |3-krát za | |
| | |týždeň | |
|Genitálna |- Akútna |150 mg |Jednorazová dávka. |
|kandidóza |vaginálna | | |
| |kandidóza | | |
| |- Kandidová | | |
| |balanitída | | |
| |- Liečba |150 mg každý|Udržiavacia dávka: |
| |a profylaxia |tretí deň, |6 mesiacov. |
| |recidivujúcej |celkovo | |
| |vaginálnej |3 dávky (1.,| |
| |kandidózy |4., | |
| |(4 alebo viac |a 7. deň), | |
| |epizód za rok)|potom | |
| | |nasleduje | |
| | |udržiavacia | |
| | |dávka 150 mg| |
| | |raz týždenne| |
|Dermatomykóza |- tinea pedis,|150 mg raz |2 až 4 týždne, tinea pedis|
| | |týždenne |môže vyžadovať liečbu až |
| |- tinea |alebo 50 mg |do 6 týždňov. |
| |corporis, |raz denne | |
| |- tinea | | |
| |cruris, | | |
| |- kandidové | | |
| |infekcie | | |
| |- tinea |300 mg |1 až 3 týždne |
| |versicolor |až 400 mg | |
| | |raz týždenne| |
| | |50 mg raz |2 až 4 týždne |
| | |denne | |
| |- tinea |150 mg raz |Liečba má pokračovať až |
| |unguium |týždenne |dovtedy, kým infikovaný |
| |(onychomykóza)| |necht nie je nahradený |
| | | |novým (narastie |
| | | |nepoškodený necht). Rast |
| | | |nových nechtov na rukách |
| | | |trvá obvykle |
| | | |3 až 6 mesiacov a na |
| | | |nohách 6 až 12 mesiacov. |
| | | |Rýchlosť rastu však môže |
| | | |byť veľmi individuálna |
| | | |a závisí od veku. Po |
| | | |úspešnej liečbe dlhodobej |
| | | |chronickej infekcie nechty|
| | | |ostávajú niekedy |
| | | |zdeformované. |
|Profylaxia | |200 mg až |Liečba má začať niekoľko |
|kandidovej | |400 mg. |dní pred očakávaným |
|infekcie | | |nástupom neutropénie |
|u pacientov | | |a pokračovať ešte 7 dní po|
|s dlhodobou | | |vyliečení neutropénie |
|neutropéniou | | |potom, čo počet |
| | | |neutrofilov stúpne nad |
| | | |1 000 buniek/mm3. |

Osobitné skupiny pacientov

/Starší pacienti/
Dávkovanie sa má upraviť podľa funkcie obličiek (pozri “/Poškodenie funkcie/
/obličiek/“).

/Poškodenie funkcie obličiek/
Ak sa flukonazol podáva jednorazovo, liečbu nie je potrebné upravovať.
Pacientom (vrátane detí a dospievajúcich) s poškodením funkcie obličiek,
ktorí majú užívať opakované dávky flukonazolu, sa má podať úvodná dávka
50 mg až 400 mg v závislosti od odporúčanej dennej dávky pre danú
indikáciu. Po tejto úvodnej nasycovacej dávke sa má denná dávka (podľa
indikácie) upraviť podľa nasledujúcej tabuľky:

|Klírens kreatinínu (ml/min) |Percento odporúčanej dávky |
|> 50 |100 % |
|? 50 (bez dialýzy) |50 % |
|Chronická dialýza |100 % po každej dialýze |

Chronicky dialyzovaní pacienti majú po každej dialýze dostať 100 %
odporúčanej dávky; počas dní, keď nepodstupujú dialýzu, majú pacienti
dostávať zníženú dávku podľa ich klírensu kreatinínu.

/Poškodenie funkcie pečene/
U pacientov s poškodením funkcie pečene sú dostupné obmedzené údaje, preto
sa má flukonazol podávať u pacientov s dysfunkciou pečene s opatrnosťou
(pozri časti 4.4 a 4.8).

Deti a dospievajúci
Maximálna denná dávka 400 mg sa u detí a dospievajúcich nesmie prekročiť.

Dĺžka liečby, tak ako pri podobných infekciách u dospelých, závisí od
klinickej a mykologickej odpovede. Diflucan sa podáva ako jednorazová denná
dávka.

Dávkovanie u detí a dospievajúcich s poškodenou funkciou obličiek pozri
v časti “/Poškodenie funkcie obličiek/“. Farmakokinetika flukonazolu sa
u detí a dospievajúcich s renálnou insuficienciou neskúmala (“Novorodenci
narodení v termíne“, u ktorých sa často vyskytuje predovšetkým nezrelosť
obličiek, pozri nižšie).

/Dojčatá, batoľatá a staršie deti (vo veku od 28. dňa do 11 rokov):/

|Indikácia |Dávkovanie |Odporúčania |
|- Kandidóza slizníc |Úvodná dávka: |Prvý deň liečby sa má |
| |6 mg/kg |podať úvodná dávka, aby |
| |Nasledujúca dávka: |sa rýchlejšie dosiahli |
| |3 mg/kg denne |rovnovážne hladiny. |
|- Invazívna |Dávka: |Závisí od závažnosti |
|kandidóza |6 až 12 mg/kg denne|ochorenia. |
|- Kryptokoková | | |
|meningitída | | |
|- Udržiavacia liečba|Dávka: 6 mg/kg |Závisí od závažnosti |
|na zabránenie |denne |ochorenia. |
|relapsu | | |
|kryptokokovej | | |
|meningitídy u detí | | |
|s vysokým rizikom | | |
|recidívy | | |
|- Profylaxia Candidy|Dávka: |Závisí od závažnosti |
|u imunokompromitovan|3 až 12 mg/kg denne|a trvania vyvolanej |
|ých pacientov | |neutropénie (pozri |
| | |Dávkovanie u dospelých). |

/Dospievajúci (vo veku od 12 do 17 rokov):/
Je potrebné, aby predpisujúci lekár posúdil v závislosti od hmotnosti
a pubertálneho vývoja, ktoré dávkovanie (pre dospelých alebo deti) je
najvhodnejšie. Klinické údaje naznačujú, že deti dosahujú vyšší klírens
flukonazolu, ako klírens pozorovaný u dospelých. Dávka 100, 200 a 400 mg
u dospelých zodpovedá dávke 3, 6 a 12mg/kg u detí na dosiahnutie
porovnateľnej systémovej expozície.

Bezpečnosť a účinnosť pre indikáciu genitálnej kandidózy u detí
a dospievajúcich nebola stanovená. V súčasnosti dostupné údaje pre ostatné
pediatrické indikácie sú opísané v časti 4.8. Ak je liečba u dospievajúcich
(vo veku od 12 do 17 rokov) nevyhnutná, dávkovanie má byť rovnaké ako
u dospelých.

/Novorodenci narodení v termíne (vo veku 0 až 27 dní):/
U novorodencov prebieha vylučovanie flukonazolu pomaly. Existuje len málo
farmakokinetických údajov, ktoré podporujú toto dávkovanie u novorodencov
narodených v termíne (pozri časť 5.2).

|Veková skupina|Dávkovanie |Odporúčania |
|Novorodenci |Rovnaká dávka v mg/kg |Maximálna dávka 12 mg/kg |
|narodení |ako u dojčiat, |podaná každých 72 hodín sa |
|v termíne |batoliat a detí, sa má|nesmie prekročiť. |
|(0 až 14 dní) |podať každých 72 hodín| |
|Novorodenci |Rovnaká dávka v mg/kg |Maximálna dávka 12 mg/kg |
|narodení |ako u dojčiat, |podaná každých 48 hodín sa |
|v termíne (od |batoliat a detí sa má |nesmie prekročiť. |
|15 do 27 dní) |podať každých 48 hodín| |

Spôsob podávania
Diflucan sa môže podávať buď perorálne alebo formou intravenóznej infúzie,
cesta podania závisí od klinického stavu pacienta. Pri prechode z
intravenózneho spôsobu podávania na perorálny, alebo naopak, nie je
potrebné meniť dennú dávku.

Kapsuly sa majú prehltnúť celé a nezávisle od príjmu jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo, príbuzné azolové látky alebo na ktorúkoľvek
z pomocných látok (pozri časť 6.1).

Na základe výsledkov interakčnej štúdie pri podávaní viacnásobných dávok je
súbežné podávanie s terfenadínom kontraindikované u pacientov užívajúcich
viacnásobné dávky Diflucanu 400 mg denne alebo vyššie. Súbežné podávanie
iných liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval a ktoré sa
metabolizujú pomocou enzýmu P450 (CYP) 3A4, ako sú cisaprid, astemizol,
pimozid, chinidín a erytromycín, je u pacientov užívajúcich flukonazol
kontraindikované (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Tinea capitis/
Flukonazol bol skúmaný v liečbe /tinea capitis/ u detí. Nepreukázal lepšie
výsledky ako griseofulvín a celková miera úspešnosti bola menšia ako 20 %.
Preto sa Diflucan nemá používať na liečbu /tinea capitis./

Kryptokokóza
Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe kryptokokózy iných miest (napr.
pľúcnej a kožnej kryptokokózy) sú obmedzené, čo neumožňuje dávať
odporúčania pre dávkovanie.

Hlboké endemické mykózy
Dôkazy o účinnosti flukonazolu v liečbe iných foriem endemických mykóz, ako
sú /parakokcidioidomykóza, lymfokutánna sporotrichóza/ a /histoplazmóza/ sú
obmedzené, čo neumožňuje dávať špecifické odporúčania pre dávkovanie.

Obličkový systém
Diflucan sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie obličiek
(pozri časť 4.2).

Systém pečene a žlčových ciest
Diflucan sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poruchou funkcie pečene.

Diflucan bol spájaný so zriedkavými prípadmi závažnej hepatotoxicity
vrátane úmrtí, ktoré sa vyskytli predovšetkým u pacientov so závažným
základným ochorením. V prípade hepatotoxicity súvisiacej s flukonazolom
nebol pozorovaný žiaden súvis s celkovou dennou dávkou, dĺžkou liečby,
pohlavím, ani vekom pacienta. Prejavy hepatotoxicity súvisiace
s flukonazolom boli po prerušení liečby bežne reverzibilné.

Pacienti, u ktorých sa počas liečby flukonazolom objavia abnormality
pečeňových testov, musia byť starostlivo monitorovaní kvôli možnému vzniku
závažnejšieho hepatálneho poškodenia.
Pacient má byť informovaný o príznakoch, ktoré poukazujú na závažný účinok
na funkciu pečene (významná asténia, anorexia, pretrvávajúca nauzea,
vracanie a žltačka). Liečba flukonazolom sa má okamžite prerušiť a pacient
sa má poradiť s lekárom.

Kardiovaskulárny systém
Niektoré azoly vrátane flukonazolu boli dávané do súvisu s predĺžením
QT intervalu na elektrokardiograme. Počas sledovania po uvedení lieku na
trh boli u pacientov užívajúcich Diflucan hlásené veľmi zriedkavé prípady
predĺženia QT intervalu a /torsade de pointes/. Tieto hlásenia zahŕňali ťažko
chorých pacientov s viacerými rizikovými faktormi pre vznik týchto porúch,
ako sú ochorenie srdca charakterizované zmenou jeho anatomických štruktúr,
odchýlky v elektrolytoch a konkomitantná liečba, ktoré sa mohli podieľať na
ich vzniku.

Diflucan sa má podávať s opatrnosťou pacientom s týmito potenciálne
proarytmogénnymi stavmi. Súbežné podávanie iných liekov, o ktorých je
známe, že predlžujú QT interval a ktoré sa metabolizujú pomocou enzýmu
P450 (CYP) 3A4, je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Halofantrín
Zistilo sa, že halofantrín v odporúčanej terapeutickej dávke predlžuje QTc
interval a je substrátom CYP3A4. Súbežné podávanie flukonazolu
a halofantrínu sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Kožné reakcie
Počas liečby flukonazolom boli u pacientov zriedkavo zaznamenané
exfoliatívne kožné reakcie, ako sú Stevensov–Johnsonov syndróm a toxická
epidermálna nekrolýza. Pacienti s AIDS sú náchylnejší na závažné kožné
reakcie na mnohé lieky. Ak sa u pacienta liečeného na povrchovú mykotickú
infekciu objaví exantém, ktorý môže súvisieť s flukonazolom, liečba týmto
liekom sa má prerušiť. Ak sa exantém objaví u pacientov so systémovou alebo
invazívnou mykotickou infekciou, pacienti majú byť starostlivo monitorovaní
a liečba flukonazolom sa má prerušiť, ak sa objavia /bulózne/ lézie alebo
multiformný /erytém/.

Precitlivenosť
V zriedkavých prípadoch bola hlásená anafylaxia (pozri časť 4.3).

Cytochróm P450
Flukonazol je silný inhibitor CYP2C9 a stredne silný inhibítor CYP3A4.
Flukonazol je tiež inhibítorom CYP2C19. Pacienti liečení Diflucanom, ktorí
sú súbežne liečení liekmi s úzkym terapeutickým oknom metabolizovanými
prostredníctvom CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, majú byť monitorovaní (pozri časť
4.5)

Terfenadín
Súbežné podávanie flukonazolu v denných dávkach nižších ako 400 mg
a terfenadínu má byť starostlivo monitorované (pozri časti 4.3 a 4.5).

Pomocné látky
Kapsuly obsahujú lmonohydrát aktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

/Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi je kontraindikované/

Cisaprid: U pacientov, ktorým sa súbežne podával flukonazol a cisaprid,
boli hlásené kardiálne príhody vrátane /torsade de pointes/. Kontrolovaná
štúdia ukázala, že súbežné podávanie flukonazolu 200 mg raz denne
a cisapridu 20 mg štyrikrát denne viedlo k významnému zvýšeniu
plazmatických koncentrácií cisapridu a predĺženiu QTc intervalu. Súbežná
liečba s flukonazolom a cisapridom je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Terfenadín: Kvôli výskytu závažných kardiálnych dysrytmií v dôsledku
predĺženia QTc intervalu u pacientov, ktorí užívali azolové antimykotiká
spolu s terfenadínom, sa vykonali interakčné štúdie. V jednej štúdii
s 200 mg dennou dávkou flukonazolu sa predĺženie QTc intervalu nepotvrdilo.
V ďalšej štúdii so 400 mg a 800 mg dennými dávkami flukonazolu sa ukázalo,
že užívanie flukonazolu v dennej dávke 400 mg alebo vyššej vedie pri
súbežnom užívaní k signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií
terfenadínu. Súbežné podávanie flukonazolu v dávkach 400 mg denne a vyšších
spolu s terfenadínom je kontraindikované (pozri časť 4.3). Súbežné
podávanie flukonazolu v dávkach nižších ako 400 mg denne spolu
s terfenadínom sa má starostlivo monitorovať.

Astemizol: Súbežné podávanie flukonazolu s astemizolom môže znížiť klírens
astemizolu. Následné zvýšenie plazmatických koncentrácií astemizolu môže
viesť k predĺženiu QT a zriedkavým výskytom /torsade de pointes/. Súbežné
podávanie flukonazolu a astemizolu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Pimozid: Hoci neboli vykonané žiadne /in vitro/ alebo /in vivo/ štúdie, súbežné
podávanie flukonazolu s pimozidom môže mať za následok inhibíciu
metabolizmu pimozidu. Zvýšené plazmatické koncentrácie pimozidu môžu viesť
k predĺženiu QT intervalu a zriedkavým výskytom /torsade de pointes/. Súbežné
podávanie flukonazolu a pimozidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Chinidín: Hoci neboli vykonané žiadne /in vitro/ ani /in vivo/ štúdie, súbežné
podávanie flukonazolu s chinidínom môže viesť k inhibícii metabolizmu
chinidínu. Užívanie chinidínu sa spája s predĺžením QT intervalu
a zriedkavým výskytom /torsades de pointes/. Súbežné podávanie flukonazolu
a chinidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Erytromycín: Súbežné užívanie flukonazolu a erytromycínu má potenciál
zvyšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT interval, /torsade de pointes/)
a následne náhlej srdcovej smrti. Súbežné podávanie flukonazolu
a erytromycínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

/Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi nemožno odporúčať:/

Halofantrín: Flukonazol môže zvyšovať plazmatické koncentrácie halofantrínu
v dôsledku inhibičného účinku na CYP3A4. Súbežné užitie flukonazolu
a halofantrínu má potenciál zvýšovať riziko kardiotoxicity (predĺžený QT
interval, /torsades de pointes/) a následne náhlej srdcovej smrti. Tejto
kombinácii sa má vyhnúť (pozri časť 4.4).

/Súbežné užívanie s nasledujúcimi liekmi viedlo k opatreniam a úpravám/
/dávky:/

Účinok iných liekov na flukonazol

Rifampicín: Súbežné podávanie flukonazolu a rifampicínu malo za následok
zníženie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času (area under
curve, AUC)) flukonazolu o 25 % a skrátenie jeho biologického polčasu
o 20 %. U pacientov užívajúcich súbežne rifampicín sa má zvážiť zvýšenie
dávky flukonazolu.

Interakčné štúdie preukázali, že absorpcia flukonazolu po perorálnom podaní
spolu s jedlom, cimetidínom, antacidami alebo po celotelovom ožiarení pri
transplantácii kostnej drene nie je klinicky významne ovplyvnená.

Účinok flukonazolu na iné lieky

Flukonazol je silný inhibítor izoenzýmu 2C9 cytochrómu P450 (CYP) a stredne
silný inhibítor CYP3A4. Flukonazol je tiež inhibítorom izoenzýmu CYP2C19.
Okrem nižšie uvedených pozorovaných/zaznamenaných interakcií existuje
riziko zvýšenej plazmatickej koncentrácie ďalších zlúčenín metabolizovaných
pomocou CYP2C9 a CYP3A4 pri ich súbežnom podávaní s flukonazolom. Preto pri
použití týchto kombinácií sa vyžaduje opatrnosť a pacienti majú byť
starostlivo monitorovaní. Inhibujúci účinok flukonazolu na enzým pretrváva
4 - 5 dní po ukončení liečby flukonazolom vzhľadom na dlhý biologický
polčas flukonazolu (pozri časť 4.3).

Alfentanil: Pri súbežnej liečbe s flukonazolom (400 mg) a intravenóznym
alfentanilom (20 µg/kg) u zdravých dobrovoľníkov sa AUC10 alfentanilu
zvýšila 2-násobne, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Môže byť
potrebná úprava dávky alfentanilu.

Amitriptylín, nortriptylín: Flukonazol zvyšuje účinok amitriptylínu
a nortriptylínu. 5-nortriptylín a/alebo S-amitriptylín sa môžu zmerať na
začiatku súbežnej liečby a po jednom týždni. Dávka
amitriptylínu/nortriptylínu sa má v prípade potreby upraviť.

Amfotericín B: Súbežné podávanie flukonazolu a amfotericínu B
u infikovaných normálnych a imunosupresívnych myší preukázalo nasledujúce
výsledky: malý aditívny antimykotický účinok pri systémových infekciách
s /C. albicans/, žiadne interakcie pri intrakraniálnej infekcii
s /Cryptococcus neoformans/ a antagonizmus oboch liekov pri systémových
infekciách s /A. fumigatus/. Klinický význam výsledkov získaných v týchto
štúdiách nie je známy.

Antikoagulanciá: Podobne ako v prípade iných azolových antimykotík boli na
základe skúseností po uvedení lieku na trh hlásené rôzne prejavy krvácania
(hematómy, krvácanie z nosa, gastrointestinálne krvácanie, hematúria
a meléna) v súvislosti s predĺžením protrombínového času u pacientov, ktorí
užívali flukonazol súbežne s warfarínom. Počas súbežnej liečby flukonazolom
a warfarínom sa protrombínový čas predĺžil až 2-násobne, pravdepodobne
v dôsledku inhibície metabolizmu warfarínu prostredníctvom CYP2C9.
U pacientov užívajúcich kumarínový typ antikoagulancií súbežne
s flukonazolom sa má starostlivo monitorovať protrombínový čas. Môže byť
potrebná úprava dávky warfarínu.

Benzodiazepíny (s krátkym účinkom trvania), tzn. midazolam, triazolam: Po
perorálnom podaní midazolamu súbežne s flukonazolom sa podstatne zvýšili
koncentrácie midazolamu a výskyt psychomotorických prejavov. Súbežné
perorálne užívanie 200 mg flukonazolu a 7,5 mg midazolamu zvýšilo AUC
midazolamu 3,7-násobne a biologický polčas 2,2-násobne. Súbežné perorálne
užívanie flukonazolu v dávke 200 mg denne a triazolamu v dávke 0,25 mg
zvýšilo AUC triazolamu 4,4-násobne a biologický polčas 2,3-násobne.
Zosilnené a predĺžené účinky triazolamu sa pozorovali pri súbežnej liečbe
s flukonazolom. Ak je u pacientov liečených flukonazolom súbežne nevyhnutná
liečba benzodiazepínmi, má sa zvážiť zníženie dávky benzodiazepínov
a pacienti majú byť primerane monitorovaní.

Karbamazepín: Flukonazol inhibuje metabolizmus karbamazepínu a pozorovalo
sa zvýšenie karbamazepínu v sére o 30 %. Existuje riziko vzniku toxicity
karbamazepínom. V závislosti od nameraných koncentrácií/účinku môže byť
potrebná úprava dávky karbamazepínu.

Blokátory kalciových kanálov: Určité antagonisty kalciových kanálov
(nifedipín, isradipín, amlodipín, verapamil a felodipín) sa metabolizujú
pomocou CYP3A4. Flukonazol má potenciál zvyšovať systémovú expozíciu
antagonistov kalciových kanálov. Odporúča sa časté monitorovanie
nežiaducich účinkov.

Celekoxib: Počas súbežnej liečby s flukonazolom (200 mg denne)
a celekoxibom (200 mg) sa Cmax celekoxibu zvýšila o 68 % a jeho AUC
o 134 %. Pri kombinácii s flukonazolom môže byť potrebná polovičná dávka
celekoxibu.

Cyklofosfamid: Súbežná liečba s cyklofosfamidom a flukonazolom má za
následok zvýšenie bilirubínu v sére a kreatinínu v sére. Táto kombinácia sa
môže používať pri dôkladnom zvážení rizika zvýšeného sérového bilirubínu
a sérového kreatinínu.

Fentanyl: Bol hlásený jeden fatálny prípad intoxikácie fentanylom
v dôsledku možnej interakcie fentanylu a flukonazolu. Naviac sa preukázalo,
že flukonazol významne spomalil elimináciu fentanylu u zdravých
dobrovoľníkov. Zvýšená koncentrácia fentanylu môže viesť k útlmu dýchania.
Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní pre možné riziko útlmu dýchania.
Môže byť potrebná úprava dávky fentanylu.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy: Riziko myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje,
keď sa flukonazol podáva súbežne s inhibítormi HMG-CoA reduktázy
metabolizovanými prostredníctvom CYP3A4, ako sú atorvastatín a simvastatín,
alebo prostredníctvom CYP2C9, ako je fluvastatín. Ak je potrebná súbežná
liečba, má sa u pacienta sledovať výskyt príznakov myopatie a rabdomyolýzy
a má sa monitorovať kreatinínkináza. Liečba inhibítormi HMG-CoA reduktázy
sa musí ukončiť, ak sa pozoruje významné zvýšenie kreatinínkinázy, alebo ak
sa diagnostikuje myopatia/rabdomyolýza alebo existuje podozrenie na ňu.

Imunosupresíva (tzn. cyklosporín, everolimus, sirolimus a takrolimus):

Cyklosporín: Flukonazol významne zvyšuje koncentráciu a AUC cyklosporínu.
Počas súbežnej liečby flukonazolom v dávke 200 mg a cyklosporínom (v dávke
2,7 mg/kg/deň) došlo k 1,8-násobnému zvýšeniu AUC cyklosporínu. Táto
kombinácia sa môže používať pri znížení dávky cyklosporínu v závislosti od
koncentrácie cyklosporínu.

Everolimus: Hoci /in vivo/ a /in vitro/ štúdie sa neuskutočnili, flukonazol
môže prostredníctvom inhibície CYP3A4 zvýšiť sérové koncentrácie
everolimusu.

Sirolimus: Flukonazol zvyšuje plazmatické koncentrácie sirolimusu
pravdepodobne inhibovaním metabolizmu sirolimusu prostredníctvom CYP3A4 a P-
glykoproteínu. Táto kombinácia sa môže používať pri úprave dávky sirolimusu
v závislosti od meraní účinku/koncentrácie.

Takrolimus: Flukonazol môže až 5-násobne zvyšovať sérové koncentrácie
perorálne podávaného takrolimusu v dôsledku inhibície metabolizmu
takrolimusu prostredníctvom CYP3A4 v črevách. Žiadne významné
farmakokinetické zmeny sa nepozorovali, keď sa takrolimus podával
intravenózne. Zvýšené hladiny takrolimusu sú spájané s nefrotoxicitou.
Dávka perorálne podávaného takrolimusu sa má znížiť v závislosti od
koncentrácie takrolimusu.

Losartan: Flukonazol inhibuje metabolizmus losartanu na jeho aktívny
metabolit (E-31 74), ktorý je zodpovedný za väčšinu antagonistického
pôsobenia na receptor angiotenzínu II, ku ktorému dochádza počas liečby
s losartanom. Pacientom sa má nepretržite kontrolovať ich krvný tlak.

Metadon: Flukonazol môže zvyšovať sérové koncentrácie metadonu. Môže byť
potrebná úprava dávky metadonu.

Nesteroidové antiflogistiká (Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAID):
Cmax flurbiprofénu sa zvýšila o 23 % a jeho AUC o 81 %, keď sa podával
súbežne s flukonazolom, v porovnaní s podaním flurbiprofénu samotného.
Podobne sa zvýšila Cmax farmakologicky aktívneho izoméru [S-(+)-ibuprofénu]
o 15 % a jeho AUC o 82 %, keď sa flukonazol podával súbežne s racemickým
ibuprofénom (400 mg), v porovnaní s podaním racemického ibuprofénu
samotného.

Hoci to to nebolo špecificky skúmané, flukonazol má potenciál zvyšovať
systémovú expozíciu ostatným NSAID, ktoré sa metabolizujú pomocou CYP2C9
(napr. naproxénu, lornoxikamu, meloxikamu, diklofenaku). Odporúča sa časté
monitorovanie nežiaducich účinkov a toxicity súvisiacej s NSAID. Môže byť
potrebná úprava dávky NSAID.

Fenytoín: Flukonazol inhibuje metabolizmus fenytoínu v pečeni. Súbežné
opakované intravenózne podávanie flukonazolu v dávke 200 mg a fenytoínu
v dávke 250 mg spôsobuje zvýšenie AUC24 fenytoínu o 75 % a Cmin o 128 %.
Pri súbežnom podávaní sa musia monitorovať hladiny koncentrácie fenytoínu
v sére, aby sa predišlo toxicite fenytoínu.

Prednizón: Bol hlásený prípad, kedy sa u pacienta po transplantácii pečene
liečeného prednizónom po ukončení trojmesačnej liečby flukonazolom
rozvinula insuficiencia kôry nadobličiek. Ukončenie liečby flukonazolom
pravdepodobne spôsobilo stimuláciu aktivity CYP3A4, ktorá viedla
k zvýšenému metabolizmu prednizónu. Pacienti dlhodobo liečení flukonazolom
a prednizónom majú byť po ukončení liečby flukonazolom starostlivo
monitorovaní na výskyt insuficiencie kôry nadobličiek.

Rifabutín: Flukonazol zvyšuje sérové koncentrácie rifabutínu, čo vedie
k zvýšeniu AUC rifabutínu až o 80 %. U pacientov súbežne užívajúcich
flukonazol s rifabutínom boli hlásené prípady uveitídy. V prípade
kombinovanej liečby sa majú vziať do úvahy príznaky toxicity rifabutínu.

Sachinavir: Flukonazol zvyšuje AUC sachinaviru približne o 50 %
a Cmax približne o 55 % v dôsledku inhibície metabolizmu sachinaviru
v pečeni prostredníctvom CYP3A4 a inhibície P-glykoproteínu. Interakcia so
sachinavirom/ritonavirom nebola skúmaná a možno je výraznejšia. Môže byť
potrebná úprava dávky sachinaviru.

Deriváty sulfonylmočoviny: Flukonazol u zdravých dobrovoľníkov predlžoval
sérový biologický polčas súbežne podávaných perorálnych
sulfonylmočovinových antidiabetík (napr. chlórpropamidu, glibenklamidu,
glipizidu, tolbutamidu). Počas súbežného podávania sa odporúča časté
monitorovanie glukózy v krvi a primerané zníženie dávky sulfonylurey.

Teofylín: V placebom kontrolovanej interakčnej štúdii došlo po podávaní
200 mg flukonazolu počas 14 dní k 18 %-nému poklesu priemerného
plazmatického klírensu teofylínu. Pacienti, ktorí dostávajú vysoké dávky
teofylínu, alebo ktorí sú z iného dôvodu vystavení väčšiemu riziku toxicity
teofylínu, majú byť pri súbežnej liečbe flukonazolom sledovaní na možné
prejavy teofylínovej toxicity. Liečba sa má upraviť, ak sa objavia znaky
toxicity.

Vinca alkaloidy: Hoci to nebolo skúmané, flukonazol môže zvyšovať
plazmatické hladiny vinca alkaloidov (napr. vinkristínu a vinblastínu)
a viesť k neurotoxicite, čo je možné kvôli inhibičnému účinku na CYP3A4.

Vitamín A: Vychádzajúc z kazuistiky u jedného pacienta, ktorý užíval
kombinovanú liečbu kyselinou all-trans retinovou (forma kyseliny
vitamínu A) s flukonazolom, sa vyvinuli nežiaduce účinky súvisiace s CNS vo
forme pseudotumoru mozgu, ktoré po ukončení liečby flukonazolom vymizli.
Táto kombinácia sa môže používať, ale treba mať na pamäti výskyt
nežiaducich účinkov súvisiacich s CNS.

Vorikonazol: (inhibítor CYP2C9 a CYP3A4): Súbežné podávanie perorálneho
vorikonazolu (v dávke 400 mg každých 12 hodín po dobu 1 dňa, potom v dávke
200 mg každých 12 hodín po dobu 2,5 dňa) a perorálneho flukonazolu (v dávke
400 mg 1. deň, potom 200 mg každých 24 hodín po dobu 4 dní) 8 zdravým
dobrovoľníkom mužského pohlavia viedlo k zvýšeniu Cmax v priemere o 57 %
(90 % IS: 20 %, 107 %) a AUC? vorikonazolu v priemere o 79 % (90 % IS:
40 %, 128 %). Znížená dávka a/alebo frekvencia vorikonazolu
a flukonazolu, ktorá by eliminovala tento účinok, nebola stanovená. Ak sa
vorikonazol užíva následne po flukonazole, odporúča sa monitorovanie
nežiaducich účinkov súvisiacich s vorikonazolom.

Zidovudín: Flukonazol zvyšuje Cmax zidovudínu o 84 % a AUC o 74 %
v dôsledku približne 45 % poklesu klírensu perorálneho zidovudínu.
Biologický polčas zidovudínu sa pravdepodobne predĺžil o približne 128 %
následkom kombinovanej liečby s flukonazolom. Pacienti, ktorí užívajú túto
kombináciu, majú byť monitorovaní vzhľadom na možnosť nežiaducich reakcií
spojených so zidovudínom. Môže sa zvážiť zníženie dávky zidovudínu.

Azitromycín: Otvorená, randomizovaná, trojnásobne skrížená štúdia
u 18 zdravých jedincov hodnotila účinok jednorazovej 1 200 mg perorálnej
dávky azitromycínu na farmakokinetiku jednorazovej 800 mg perorálnej dávky
flukonazolu, ako aj účinky flukonazolu na farmakokinetiku azitromycínu.
Medzi flukonazolom a azitromycínom nebola žiadna významná farmakokinetická
interakcia.

Perorálne kontraceptíva: Vykonali sa dve farmakokinetické štúdie
s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami a opakovane podávaným
flukonazolom. V štúdii, v ktorej sa podávalo 50 mg flukonazolu, sa
nepozorovali významnejšie zmeny hladín hormónov, kým pri dávke 200 mg denne
bola AUC etinylestradiolu zvýšená o 40 % a levonorgestrelu o 24 %. Je teda
nepravdepodobné, že by opakované podávanie flukonazolu v týchto dávkach
ovplyvňovalo účinnosť kombinovaných perorálnych kontraceptív.

6. Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Údaje od niekoľkých stoviek gravidných žien liečených štandardnými dávkami
(< 200 mg/deň) flukonazolu, podávanými v prvom trimestri vo forme
jednorazových alebo opakovaných dávok, nepreukazujú žiadne nežiaduce účinky
na plod. Existujú hlásenia o viacerých kongenitálnych abnormalitách
(vrátane brachycefálie, dysplázie uší, nadmerne veľkej prednej fontanely,
ohnutia stehnovej kosti a rádiohumerálnej synostózy) u detí, ktorých matky
sa liečili aspoň tri a viac mesiacov vysokými dávkami flukonazolu (400 -
800 mg denne) na kokcidioidomykózu. Súvislosť medzi použitím flukonazolu
a týmito prípadmi nie je zrejmá.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Flukonazol sa v štandardných dávkach a pri krátkodobej liečbe nemá
používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Flukonazol sa vo vysokej dávke a/alebo pri dlhodobej liečbe nemá používať
počas gravidity okrem infekcií potenciálne ohrozujúcich život.

Laktácia
Flukonazol prechádza do materského mlieka, kde dosahuje koncentrácie
nižšie, ako sú plazmatické. V dojčení možno pokračovať po jednorazovom
podaní flukonazolu v dávke 200 mg alebo menšej. Dojčenie sa odporúča
prerušiť po opakovanom podávaní alebo po podaní vysokej dávky flukonazolu.

Fertilita
Flukonazol nemal vplyv na fertilitu samcov a samíc u potkanov (pozri časť
5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Diflucanu na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení na možnosť
výskytu závratov a epileptických záchvatov (pozri časť 4.8) počas užívania
Diflucanu a majú byť upovedomení o tom, aby neviedli vozidlá
a neobsluhovali stroje, ak sa takéto príznaky vyskytnú.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásenými nežiaducim reakciami (> 1/10) sú bolesť hlavy,
bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie, zvýšená alanínaminotransferáza,
zvýšená aspartátaminotranferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi
a vyrážka.

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli pozorované a hlásené počas liečby
s Diflucanom s nasledujúcimi frekvenciami: veľmi časté (? 1/10); časté
(? 1/100 až < 1/10); menej časté (? 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé
(? 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme
(z dostupných údajov).


|Trieda orgánových|Časté |Menej časté |Zriedkavé |
|systémov | | | |
|Poruchy krvi | |anémia |agranulocytóza, |
|a lymfatického | | |leukopénia, |
|systému | | |trombocytopénia, |
| | | |neutropénia |
|Poruchy | | |anafylaxia |
|imunitného | | | |
|systému | | | |
|Poruchy | |znížená chuť do|hypercholesterolémi|
|metabolizmu | |jedla |a, |
|a výživy | | |hypertriacylglycero|
| | | |lémia, hypokaliémia|
|Psychické poruchy| |somnolencia, | |
| | |insomnia | |
|Poruchy nervového|bolesť hlavy |epileptické |tremor |
|systému | |záchvaty, | |
| | |parestézia, | |
| | |závraty, | |
| | |porucha chuti | |
|Poruchy ucha | |vertigo | |
|a labyrintu | | | |
|Poruchy srdca | | |Torsade de pointes |
|a srdcovej | | |(pozri časť: 4.4), |
|činnosti | | |predĺženie QT |
| | | |intervalu (pozri: |
| | | |časť 4.4) |
|Poruchy |bolesť brucha, |konstipácia, | |
|gastrointestináln|vracanie, hnačka, |dyspepsia, | |
|eho traktu |nauzea |flatulencia, | |
| | |sucho v ústach | |
|Poruchy pečenie |zvýšená |cholestáza |zlyhanie pečene |
|a žlčových ciest |alanínaminotransfe|(pozri časť |(pozri časť 4.4), |
| |ráza (pozri časť |4.4), žltačka |hepatocelulárna |
| |4.4), zvýšená |(pozri časť |nekróza (pozri časť|
| |aspartátaminotrasf|4.4), zvýšený |4.4), hepatitída |
| |eráza (pozri časť |bilirubín |(pozri časť 4.4), |
| |4.4), zvýšená |(pozri časť |poškodenie pečene |
| |alkalická |4.4) |a hepatocytov |
| |fosfatáza v krvi | |(pozri časť 4.4) |
| |(pozri časť 4.4) | | |
|Poruchy kože |vyrážka (pozri |výsyp po lieku |toxická epidermálna|
|a podkožného |časť 4.4) |(pozri časť |nekrolýza (pozri |
|tkaniva | |4.4), urtikária|časť 4.4), |
| | |(pozri časť: |Stevensov-Johnsonov|
| | |4.4), pruritus,|syndróm (pozri časť|
| | |zvýšené potenie|4.4), akútna |
| | | |generalizovaná |
| | | |exantematózna |
| | | |pustulóza (pozri |
| | | |časť 4.4), |
| | | |dermatitída, |
| | | |exfoliatívna |
| | | |dermatitída, |
| | | |angioedém, edém |
| | | |tváre, alopécia |
|Poruchy kostrovej| |myalgia | |
|a svalovej | | | |
|sústavy | | | |
|a spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
|Celkové poruchy | |únava, | |
|a reakcie | |nevoľnosť, | |
|v mieste podania | |asténia, | |
| | |horúčka | |

Deti a dospievajúci
Charakter a výskyt nežiaducich reakcií a laboratórnych odchýliek
zaznamenaných počas klinických skúšaní u detí a dospievajúcich, okrem
indikácie genitálnej kandidózy, je porovnateľný s tými, ktoré sa pozorovali
u dospelých.

4.9 Predávkovanie

Boli zaznamenané prípady predávkovania Diflucanom a súčasne boli hlásené
halucinácie a paranoidné správanie.
V prípade predávkovania môže byť postačujúca symptomatická liečba
(s podpornými opatreniami a výplachom žalúdka v prípade potreby).
Flukonazol sa vylučuje prevažne do moču; rýchlosť vylučovania by sa
pravdepodobne dala urýchliť forsírovanou diurézou. Trojhodinová hemodialýza
znížuje plazmatické hladiny približne o 50 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC klasifikácia
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotiká na systémové použitie, triazolové
deriváty, ATC kód: J02AC01.

Spôsob účinku
Flukonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárny spôsob účinku spočíva
v inhibícii demetylácie 14-alfa-lanosterolu sprostredkovanej fungálnym
cytochrómom P-450, základného kroku v biosyntéze fungálneho ergosterolu.
Akumulácia 14-alfa-metylsterolov súvisí s následnou stratou ergosterolu
v membráne fungálnej bunky a môže byť zodpovedná za antimykotický účinok
flukonazolu. Ukázalo sa, že flukonazol je špecifickejší voči enzýmom
fungálneho cytochrómu P-450 než voči rôznym enzýmovým systémom cytochrómu P-
450 u cicavcov.

Bolo preukázané, že flukonazol v dávke 50 mg denne podávaný počas 28 dní
neovplyvňuje plazmatické koncentrácie testosterónu u mužov ani koncentrácie
steroidných hormónov u žien vo fertilnom veku. Flukonazol v dávke
200 mg až 400 mg denne nemá klinicky významný účinok na hladiny endogénnych
steroidov alebo na hormonálnu odpoveď po stimulácii ACTH u zdravých
dobrovoľníkov mužského pohlavia. Interakčné štúdie s antipyrínom naznačujú,
že ani jedna, ani viac dávok 50 mg flukonazolu nemá plyv na jeho
metabolizmus.

Citlivosť /in vitro/
Flukonazol prejavuje /in vitro/ antimykotický účinok voči klinicky
najčastejším druhom /Candida/ (vrátane /C. albicans, C. parapsilosis,/
/C. tropicalis)/. /C. glabrata/ preukazuje široký rozsah citlivosti, zatiaľ čo
/C. krusei/ je na flukonazol rezistentná.

Flukonazol je /in vitro/ účinný tiež voči /Cryptococcus/
/neoformans/ a /Cryptococcus gattii/, ako aj endemickým plesniam /Blastomyces/
/dermatiditis/, /Coccidioides immitis/, /Histoplasma/
/capsulatum/ a /Paracoccidioides brasiliensis/.

Vzťah farmakokinetiky (PK)/farmakodynamiky (PD)
V štúdiách so zvieratami existuje súvislosť medzi hodnotami minimálnej
inhibičnej koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC)
a účinnosťou voči experimentálnym mykózam spôsobeným /Candida/ spp.
V klinických štúdiách existuje takmer lineárna závislosť 1:1 medzi AUC
a dávkou flukonazolu. Existuje tiež priama, hoci nedokonalá vzájomná
závislosť medzi AUC alebo dávkou a úspešnou klinickou odpoveďou na liečbu
ústnej kandidózy a v menšej miere na liečbu kandidémie. Podobne je
vyliečenie menej pravdepodobné pri infekciách, ktoré vyvolali kmene
s vyššou MIC flukonazolu.

Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie
/Candida/ spp si vyvinuli voči azolovým antimykotikám celý rad mechanizmov
rezistencie. O kmeňoch húb, pri ktorých sa vyvinul jeden alebo viac týchto
mechanizmov rezistencie, je známe, že vykazujú vysoké minimálne inhibičné
koncentrácie (MIC) voči flukonazolu, čo nepriaznivo ovplyvňuje účinnosť /in/
/vivo/ a v klinických podmienkach.

Boli hlásené prípady superinfekcie inými druhmi /Candida/ než /C. albicans/,
ktoré často nie sú primárne citlivé na flukonazol (napr. /Candida krusei/).
Takéto prípady si môžu vyžadovať alternatívnu antimykotickú liečbu.

Hraničné hodnoty (podľa EUCAST)
Na základe analýz farmakokinetických/farmakodynamických (PK/PD) údajov,
citlivosti /in vitro/ a klinickej odpovede stanovil Európsky výbor pre
stanovenie antimikrobiálnej citlivosti – podvýbor pre testovanie citlivosti
na antimykotiká (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
– subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing, EUCAST-AFST) hraničné
hodnoty MIC flukonazolu pre jednotlivé druhy /Candida/ (Dokument EUCAST so
zdôvodnením pre flukonazol (2007) – verzia 2). Tieto boli rozdelené na
hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmi, ktoré boli stanovené predovšetkým na
základe PK/PD údajov a sú nezávislé od distribúcie MIC pre konkrétne druhy;
a na hraničné hodnoty súvisiace s druhmi pre tie druhy, ktoré najčastejšie
súviseli s infekciami u ľudí. Tieto hraničné hodnoty sa nachádzajú v nižšie
uvedenej tabuľke:

|Antimykotikum|Hraničné hodnoty súvisiace s druhmi (C?/R>) |Hraničné |
| | |hodnoty |
| | |nesúvisiac|
| | |e |
| | |s druhmiA |
| | |C?/R> |
| |Candida |Candida |Candida |Candida |Candida | |
| |albicans |glabrata| |parapsilos|tropical| |
| | | |krusei |is |is | |
|flukonazol |2/4 |ND |-- |2/4 |2/4 |2/4 |


C = Citlivé, R = Rezistentné
A = Hraničné hodnoty nesúvisiace s druhmi boli stanovené najmä na základe
PK/PD údajov a nie sú závislé od distribúcie MIC pre špecifické druhy.
Určené sú na používanie iba pre organizmy, ktoré nemajú konkrétne hraničné
hodnoty MIC.
-- = Testovanie citlivosti sa neodporúča, pretože tento druh nie je vhodný
na liečbu týmto liekom.
ND = Nie je dostatok dôkazov, že tento druh je vhodný na liečbu týmto
liekom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu po intravenóznom alebo po
perorálnom podaní sú podobné.

Absorpcia
Perorálne podaný flukonazol sa dobre vstrebáva, plazmatické hladiny
(a systémová biologická dostupnosť) dosahujú viac ako 90 % hladín po
intravenóznej aplikácii. Absorpcia perorálne podaného flukonazolu nie je
ovplyvnená súčasným príjmom jedla. Maximálne plazmatické koncentrácie pri
podaní nalačno sa dosahujú za 0,5 – 1,5 hodiny po podaní. Plazmatické
koncentrácie sú úmerné podanej dávke. Deväťdesiat percent hladiny
rovnovážneho stavu sa pri opakovanom podávaní jednej dávky denne dosiahne
na 4. - 5. deň. Podaním nasycovacej dávky (1. deň liečby) vo výške
dvojnásobku bežnej dennej dávky sa 90 % hladiny rovnovážneho stavu dosiahne
už na 2. deň liečby.

Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem lieku sa približuje celkovému objemu telesnej
vody. Väzba na plazmatické proteíny je nízka (11 - 12 %).

Flukonazol dobre preniká do všetkých skúmaných telesných tekutín. Hladiny
flukonazolu v slinách a v spúte sú podobné plazmatickým hladinám. Hladiny
flukonazolu v mozgovomiechovom moku u pacientov s mykotickou meningitídou
predstavujú približne 80 % príslušných plazmatických hladín.

Vysoké koncentrácie flukonazolu v koži, vyššie než koncentrácie v sére, sa
dosahujú v stratum corneum, epidermis-dermis a vo vylučovanom pote.
Flukonazol sa akumuluje v stratum corneum. Pri dávke 50 mg raz denne bola
koncentrácia flukonazolu po 12 dňoch 73 (g/g tkaniva a ešte 7 dní po
ukončení liečby bola koncentrácia flukonazolu stále 5,8 (g/g tkaniva. Pri
dávke 150 mg raz týždenne bola koncentrácia flukonazolu v stratum corneum
na 7. deň 23,4 (g/g tkaniva a 7 dní po druhej dávke bola koncentrácia
flukonazolu stále 7,1 (g/g tkaniva.

Koncentrácia flukonazolu v nechtoch po štyroch mesiacoch užívania dávky
150 mg raz týždenne bola 4,05 (g/g v zdravých nechtoch a 1,8 (g/g
v postihnutých nechtoch; pričom prítomnosť flukonazolu vo vzorkách nechtov
bolo možné odmerať ešte 6 mesiacov po ukončení liečby.

Biotransformácia
Flukonazol sa metabolizuje iba v malej miere. Z jednej rádioaktívnej dávky
sa len 11 % vylúči v zmenenej forme močom. Flukonazol je selektívny
inhibítor izozýmov CYP2C9 a CYP3A4 (pozri časť 4.5). Flukonazol je aj
inhibítor izozýmu CYP2C19.

Vylučovanie
Polčas eliminácie flukonazolu z plazmy je približne 30 hodín. Hlavná cesta
vylučovania je obličkami, pričom približne 80 % podanej dávky, ktorá sa
objaví v moči, tvorí liek v nezmenenej forme. Klírens flukonazolu je priamo
úmerný klírensu kreatinínu. Cirkulujúce metabolity sa nepreukázali.

Dlhý polčas eliminácie z plazmy odôvodňuje liečbu jednorazovou dávkou
v prípade vaginálnej kandidózy a dávkovanie raz denne a raz týždenne pri
ostatných indikáciách.

Farmakokinetika pri poškodení funkcie obličiek
U pacientov so závažnou renálnou insufucienciou (GFR < 20 ml/min) sa
biologický polčas zvýšil z 30 na 98 hodín. V dôsledku toho je potrebné
zníženie dávky. Flukonazol sa odstraňuje hemodialýzou a do menšej miery
peritoneálnou dialýzou. Po troch hodinách hemodialýzy sa z krvi vylúči
približne 50 % flukonazolu.

Farmakokinetika u detí
Farmakokinetické údaje boli vyhodnotené u 113 pediatrických pacientov
z 5 štúdií; 2 štúdií s jednorazovou dávkou, 2 štúdií s opakovanými dávkami
a jednej štúdie s predčasne narodenými novorodencami. Údaje z jednej štúdie
sa nedali interpretovať vzhľadom na zmeny v zložení lieku počas štúdie.
Ďalšie údaje sa získali zo štúdie, kde sa podával liek z humanitárnych
dôvodov (“compassionate use”).

Po podaní 2 - 8 mg/kg flukonazolu deťom vo veku medzi 9 mesiacmi až
15 rokmi sa zistila AUC asi 38 µg.h/ml na každú 1 mg/kg dávku. Priemerný
plazmatický eliminačný polčas flukonazolu kolísal medzi 15 a 18 hodinami
a distribučný objem bol po opakovaných dávkach približne 880 ml/kg. Po
jednorazovej dávke sa zistil vyšší eliminačný polčas flukonazolu, a to
približne 24 hodín. Toto je porovnateľné s plazmatickým eliminačným
polčasom flukonazolu po jednorazovom podaní 3 mg/kg /i.v./ deťom vo veku
11 dní – 11 mesiacov. Distribučný objem v tejto vekovej skupine bol asi
950 ml/kg.

Skúsenosti s flukonazolom u novorodencov sú limitované na farmakokinetické
štúdie u predčasne narodených novorodencov. Priemerný vek pri podaní prvej
dávky u 12 predčasne narodených novorodencov s priemerným gestačným vekom
okolo 28 týždňov bol 24 hodín (v rozsahu 9 - 36 hodín) a priemerná pôrodná
hmotnosť bola 0,9 kg (v rozsahu 0,75 – 1,10 kg). Liečbu dokončilo
7 pacientov; pacientom sa každých 72 hodín podávalo maximálne
5 intravenóznych infúzií v dávke 6 mg/kg. Priemerný polčas (v hodinách) bol
prvý deň 74 (v rozmedzí 44 – 185), ktorý postupne klesal na priemerný
polčas 53 (v rozmedzí 30 - 131) na siedmy deň a na 47 (v rozmedzí 27 – 68)
na 13. deň. Plocha pod krivkou ((g.h/ml) bola 1. deň 271 (v rozmedzí 173 -
385), pričom postupne narastala a na 7. deň bola jej priemerná hodnota 490
(v rozmedzí 292 - 734) a na 13. deň poklesla na priemernú hodnotu 360
(v rozmedzí 167 – 566). Distribučný objem (ml/kg) bol 1. deň 1 183
(v rozmedzí 1 070 - 1 470) a postupne narastal na priemernú hodnotu 1184
(v rozmedzí 510 - 2 130) na 7. deň a 1 328 (v rozmedzí 1 040 – 1 680) na
13. deň.

Farmakokinetika u starších osôb
Farmakokinetická štúdia bola vykonaná u 22 jedincov vo veku 65 rokov alebo
starších, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku 50 mg flukonazolu.
Desať z týchto pacientov dostávalo súbežne diuretiká. Hodnota
Cmax 1,54 (g/ml sa dosiahla 1,3 hodiny po podaní. Priemerná hodnota AUC
bola 76,4 ± 20,3 (g(h/ml a priemerný terminálny polčas bol 46,2 hodín.
Tieto hodnoty farmakokinetických parametrov sú vyššie než analogické
hodnoty hlásené u normálnych mladých dobrovoľníkov mužského pohlavia.
Súbežné podávanie diuretík nezmenilo významne AUC alebo Cmax. Okrem toho
klírens kreatinínu (74 ml/min), percento lieku izolovaného v moči
v nezmenenej podobe (0 - 24 h, 22 %) a odhadovaná hodnota renálneho
klírensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg) u starších osôb boli všeobecne
nižšie než hodnoty u mladších dobrovoľníkov. Zdá sa teda, že zmena
v hladinách flukonazolu u starších osôb súvisí so zníženou funkciou
obličiek u tejto skupiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách
považovaných za dostatočne vyššie, než je maximálna expozícia u ľudí, čo
poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Karcinogenéza
U myší a potkanov, ktorí boli liečení perorálne počas 24 mesiacov dávkami
2,5 mg/kg/deň, 5 mg/kg/deň alebo 10 mg/kg/deň (približne 2 - 7-krát vyššími
než je odporúčaná dávka u ľudí), nebol dokázaný žiadny karcinogénny účinok
flukonazolu. U samcov potkana, ktorí boli liečení dávkami 5 mg/kg/deň
a 10 mg/kg/deň, bola zaznamenaná zvýšená incidencia hepatocelulárnych
adenómov.

Reprodukčná toxicita
Flukonazol podávaný perorálne v denných dávkach 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo
20 mg/kg alebo intravenózne v dávkach 5 mg/kg, 25 mg/kg alebo 75 mg/kg
neovplyvnil fertilitu samcov ani samíc u potkanov.

Pri dávkach 5 alebo 10 mg/kg sa nepozorovali žiadne účinky na plod; nárast
výskytu anatomických variácií plodu (nadpočetné rebrá, dilatácia obličkovej
panvičky) a oneskorená osifikácia sa pozorovali pri dávkach 25 a 50 mg/kg
a vyšších. Pri dávkach v rozsahu od 80 mg/kg po 320 mg/kg sa zvýšila
embryoletalita u potkanov a fetálne abnormality zahŕňali zvlnené rebrá,
rázštep podnebia a abnormálnu kraniofaciálnu osifikáciu.
Pri perorálnej dávke 20 mg/kg bol začiatok pôrodu mierne oneskorený a pri
intravenóznej aplikácii 20 mg/kg a 40 mg/kg bola u niekoľkých samíc
pozorovaná dystokia (sťažený pôrod) a protrahovaný pôrod. Tieto poruchy
boli spojené s miernym zvýšením počtu mŕtvonarodených mláďat a znížením
neonatálneho prežitia pri týchto dávkach. Ovplyvnenie pôrodu súvisí
s druhovo-špecifickým účinkom vysokých dávok flukonazolu znižujúcim
estrogén. U žien liečených flukonazolom sa takáto hormonálna zmena
nezistila (pozri časť 5.1).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
monohydrát laktózy
kukuričný škrob
koloidný oxid kremičitý bezvodý
magnéziumstearát
nátriumlaurylsulfát

Zloženie obalu kapsuly:
50 mg kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)
patentová modrá V (E131)

100 mg kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)
erytrozín (E127)
patentová modrá V (E131)

150 mg kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)
patentová modrá V (E131)

Potlač:
šelak (lak), čierny oxid železitý, n-butanol, bezvodý etanol, čistená voda,
propylénglykol, bezvodý etanol denaturovaný metanolom, izopropylalkohol,
30 % roztok amoniaku, hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6..5 Druh obalu a obsah balenia

50 mg a 150 mg kapsuly: priehľadné PVC blistrové balenia alebo biele
nepriehľadné PVC/PVDC blistrové balenia uzatvorené s hliníkovou fóliou.

100 mg kapsuly: priehľadné PVC blistrové balenia alebo biele nepriehľadné
PVC blistrové balenia uzatvorené s hliníkovou fóliou.

Každé balenie obsahuje 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10, 12, 14, 20, 28, 30, 42, 50,
60, 100 alebo 500 tvrdých kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Pfizer Europe MA EEIG
Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13 9NJ
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)


Diflucan 50 mg tvrdé kapsuly: 26/0121/91–C/S
Diflucan 100 mg tvrdé kapsuly: 26/0110/12–S
Diflucan 150 mg tvrdé kapsuly: 26/0111/12–S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


Dátum 1. registrácie: 27. február 1991 / Predĺženie registrácie do: bez
časového obmedzenia



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


02/2012

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke
Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv Slovenskej republiky www.sukl.sk.