Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k notifikácii zmeny v registrácii ev.č.2009/07826


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Prosím prečítajte si pozorne celú túto informáciu pre používateľov, skôr
ako začnete užívať tento liek. Písomnú informáciu si odložte pre prípad, že
si ju budete potrebovať znova prečítať.
Ak prípadne máte ďalšie otázky, opýtajte sa prosím svojho lekára alebo
lekárnika.
Tento liek bol predpísaný len vám a preto ho nedávajte žiadnej ďalšej
osobe. Mohol by jej uškodiť, a to aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.


MYCOMAX® sir
(fluconazolum)
sirup


DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva k.s., Praha, Česká republika


ZLOžENIE LIEKU

/Čo obsahuje liek MYCOMAX/?
/Liečivo:/ fluconazolum (flukonazol) 5 mg v 1 ml sirupu
/Pomocné látky/: sorbitol 70% nekryštalizujúci, sodná soľ sacharínu, glycerol
85%, sodná soľ karmelózy, nátriumbenzoát, monohydrát kyseliny citrónovej,
čerešňová aróma, čistená voda


FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA

Antimykotikum na systémové použitie


CHARAKTERISTIKA

/Čo je MYCOMAX?/
MYCOMAX patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú triazolové antimykotiká.


INDIKÁCIE

/Na čo je určený liek MYCOMAX?/
MYCOMAX sa používa na liečbu infekcií, ktoré vyvolávajú huby / kvasinky
(mykotické infekcie). Najčastejšou príčinou týchto infekcií je kvasinka,
ktorá sa volá /Candida/.

Tento liek vám môže lekár odporučiť na liečbu nasledovných mykotických
infekcií:
. Mykotické infekcie slizníc dutiny ústnej alebo hrdla (soor), ktoré
vyvoláva /Candida/.
. Kandidové infekcie pľúc, močového systému a kože.
. Kandidové infekcie dutiny ústnej u pacientov, ktorí používajú zubné
protézy.
. MYCOMAX môže byť odporučený preventívne, aby sa zabránilo vzniku
mykotickej infekcie.
. MYCOMAX vám môže lekár odporučiť na liečbu kožných mykotických infekcií,
napríklad mykózy nôh športovcov, tinea pedis a infekcie nechtov
(onychomykózy).
. MYCOMAX sa používa v liečbe systémových infekcií, ktoré vyvoláva /Candida/,
ako sú infekcie krvného obehu, močových ciest alebo infekcie iných
orgánov.
. Liečení môžu byť aj pacienti s oslabením imunity a pacienti v intenzívnej
starostlivosti
. MYCOMAX môže byť odporučený v liečbe systémových infekcií, ktoré vyvoláva
Cryptococcus, napr. kryptokoková meningitída a infekcie na iných
miestach, ako sú infekcie pľúc alebo kože.
. MYCOMAX sa môže použiť aj preventívne, aby sa infekcia vyvolaná
/Cryptococcus/ nevrátila, ako aj na iné mykotické infekcie, ak váš imunitný
systém je porušený.
. MYCOMAX môže byť odporučený v liečbe kandidových infekcií ženských
pohlavných orgánov, ako je kandidóza pošvy vrátane rekurentných foriem
(3 alebo viac infekcií za rok), ako aj v liečbe kandidovej balanitídy u
mužov (zápal žaluďa a/alebo predkožky mužského pohlavného údu).
. MYCOMAX môže byť odporučený aj v liečbe zriedkavých mykotických infekcií,
ako kokcidiomykóza, parakokcidiomykóza, sporotrichóza a histoplazmóza.


INFORMÁCIE, KTORÉ JE POTREBNÉ POZNAŤ PRED UŽITÍM LIEKU


KONTRAINDIKÁCIE

. Podanie lieku je kontraindikované u pacientov s precitlivenosťou na
liečivo flukonazol alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku lieku alebo na
príbuzné azolové zlúčeniny. K alergickým prejavom patrí napríklad
svrbenie, začervenanie kože a ťažkosti s dýchaním.
. U pacientov liečených flukonazolom je kontraindikované súčasné podávanie
terfenadínu spolu s flukonazolom (ak sa flukonazol podáva viac dní v
dávke 400 mg denne alebo vyššej) a súčasné podávanie cisapridu.



INTERAKCIE

/Upozornite svojho lekára, ak užívate niektorý z nasledovných liekov!/
. warfarín alebo kumarínové prípravky (používajú sa na zníženie zrážavosti
krvi);
. azitromycín (makrolidové antibiotikum);
. benzodiazepíny (hypnotiká a sedatíva);
. perorálne deriváty sulfonylmočoviny, ako chlórpropamid, glibenklamid,
glipizid alebo tolbutamid (lieky používané na liečbu cukrovky);
. diuretiká ako hydrochlórotiazid (používajú sa na odvodnenie a liečbu
vysokého krvného tlaku);
. fenytoín (používa sa na liečbu epilepsie);
. rifampicín (antibiotikum);
. cyklosporín (používa sa napr. po transplantácii orgánov alebo kostnej
drene);
. teofylíny (používajú sa na liečbu astmy);
. terfenadín (používa sa na liečbu alergie);
. cisaprid (používa sa na liečbu ezofageálneho refluxu). Súčasné užívanie
cisapridu a lieku MYCOMAX je kontraindikované;
. astemizol (používa sa na liečbu alergie);
. rifabutín (antibiotikum);
. takrolimus (používa sa po transplantácii orgánov);
. zidovudín, známy aj ako azidothymidín alebo AZT (používa sa na liečbu
pacientov s HIV infekciou).



UPOZORNENIE

. Liečba flukonazolom sa má prerušiť, ak sa objavia klinické znaky a
symptómy hepatálnej lézie, ktorá by mohla súvisieť s flukonazolom.
. Flukonazol sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s potenciálne
proarytmogénnymi stavmi.

/Tehotenstvo a dojčenie/

MYCOMAX sa nemá počas tehotenstva podávať, okrem prípadov závažných alebo
potenciálne život ohrozujúcich mykotických infekcií, ak očakávaný prínos
podávania flukonazolu preváži nad možným rizikom pre plod.

Podávanie lieku dojčiacim matkám sa neodporúča.


/Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje/

MYCOMAX nemá vplyv na schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať
stroje.



DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA

/Ako sa má podávať MYCOMAX?/
MYCOMAX sirup je určený iba na perorálne užívanie (cez ústa).
Obvyklé dávky lieku na liečbu rôznych infekcií uvádzame v nasledujúcom
texte.
Ak si nie ste istý, prečo máte užívať MYCOMAX, opýtajte sa svojho lekára.


/Dospelí/

. V prípade kandidózy slizníc dutiny ústnej a hrdla (orofaryngeálnej
kandidózy) sa používa dávka 50 – 100 mg jedenkrát denne 7 – 14 dní,
prípadne dlhšie.

. V prípade kandidózy slizníc dutiny ústnej u pacientov so zubnými
protézami sa používa dávka 50 mg jedenkrát denne 14 dní. Protézu je
potrebné dezinfikovať.

. Pri kandidových infekciách pažeráka, neinvazívnych infekciách pľúc,
močových infekciách a v prípade kandidózy postihujúcej sliznice a kožu je
dávka 50 – 100 mg denne počas 14 - 30 dní.

. Pri profylaxii u pacientov s AIDS, aby sa zabránilo návratu infekcie
slizníc dutiny ústnej a hrdla (orofaryngeálnej kandidózy) sa používa
dávka 150 mg raz za týždeň.

. Na liečbu infekcie pohlavných orgánov (kandidóza pošvy, zápal žaluďa a
predkožky) sa používa dávka 150 mg jednorazovo.

. U žien, ak majú časté infekcie pošvy (3 a viac počas jedného roka), sa
podáva MYCOMAX preventívne na zabránenie návratu infekcie v dávke 150 mg
raz za mesiac počas 4 – 12 mesiacov, prípadne dlhšie.

. Na liečbu kožných mykotických infekcií sa užíva 150 mg jedenkrát týždenne
alebo 50 mg jedenkrát denne počas 2 – 4 týždňov. U športovcov liečba
mykotickej infekcie nohy vyžaduje 6-týždňovú liečbu.

. Na liečbu kožnej infekcie, ktorá sa nazýva tinea versicolor, sa používa
dávka 300 mg raz za týždeň počas 2 týždňov, v niektorých prípadoch môže
byť potrebné podať dávku 300 mg aj v treťom týždni. V iných prípadoch
postačí jednorazová dávka 300 – 400 mg. Inou možnosťou je podávanie 50 mg
jedenkrát denne po dobu 2 – 4 týždňov.

. Na liečbu infekcií nechtov (onychomykóz) sa používa dávka 150 mg raz
týždenne počas 3 – 6 mesiacov. V prípade postihnutia nechtov palcov
liečba trvá 6 – 12 mesiacov.

. Na liečbu systémových infekcií, ktoré vyvoláva /Candida/, sa podáva prvý
deň 400 mg a pokračuje sa dávkou 200 – 400 mg denne. V prípade život
ohrozujúcich infekcií spôsobených /Candidou/ môžeme dávku zvýšiť na 800 mg
flukonazolu jedenkrát denne.

. Na profylaxiu, aby sa zabránilo návratu infekcie, sa používa dávka
50 – 400 mg denne, pokiaľ trvá riziko návratu infekcie.

. Na liečbu infekcií vyvolaných /Cryptococcus/ sa podáva prvý deň 400 mg a
pokračuje sa dávkou 200 – 400 mg jedenkrát denne počas 6 – 8 týždňov,
prípadne dlhšie.

. V prípade život ohrozujúcich infekcií vyvolaných /Cryptococcus/ možno dávku
flukonazolu zvýšiť na 800 mg raz denne.

. V profylaxii kryptokokovej meningitídy, aby sa zabránilo návratu infekcie
u pacientov s AIDS, sa podáva dávka 200 mg denne doživotne.

. Na liečbu kokcidiomykózy, parakokcidiomykózy, sporotrichózy a
histoplazmózy sa používa dávka 200 – 400 mg denne počas 2 rokov, prípadne
dlhšie.


/Deti/

. Deťom vo veku od 4 týždňov do 15 rokov sa v liečbe infekcií slizníc
podáva dávka 3 mg/kg raz denne, v prvý deň liečby sa môže podať dávka
6 mg/kg. V liečbe systémových infekcií, ktoré vyvoláva /Candida/ alebo
/Cryptococcus,/ sa podáva dávka 6 - 12 mg/kg raz denne. V prevencii
mykotických infekcií sa podáva dávka 3 – 12 mg/kg raz denne počas trvania
rizika infekcie.

. Novorodencom vo veku od 3 do 4 týždňov sa podávajú rovnaké dávky ako u
starších detí, ale každých 48 hodín.

. Novorodencom do 2 týždňov života sa podávajú rovnaké dávky ako u detí vo
veku od 4 týždňov do 15 rokov, ale túto dávku podávame každých 72 hodín.


/Starší pacienti/

V prípade, ak nie je súčasne prítomné ochorenie obličiek, tak sa podávajú
bežné denné dávky.


/Pacienti s poruchou funkcie obličiek/

Váš lekár vám môže upraviť dávkovanie lieku podľa funkcie obličiek. Dávky,
ktoré vám budú odporučené, môžu byť iné ako tie, ktoré sú uvedené vyššie.

Váš lekár vám povie, aké dávky vám alebo vášmu dieťaťu odporučil. Ak nie
ste si niečím istý, spýtajte sa vášho lekára alebo lekárnika.

/Ako máte liek MYCOMAX sirup užívať?/
. Na odmeranie dávky je priložená odmerka, ktorá naplnená po hornú rysku
obsahuje 20 ml. Rysky na odmerke označujú delenie po 1 ml. 1 ml
sirupu obsahuje 5 mg flukonazolu. Pred prehltnutím ponechajte cca 2
minúty v ústach („výplach“).
. Odporúča sa užívať liek každý deň v rovnakom čase.
. Liek môžete užiť nalačno alebo spolu s jedlom.

/Čo urobiť v prípade predávkovania sa liekom?/
Predávkovanie (užitie nadmerného množstva lieku) môže spôsobiť, že sa
budete cítiť zle. Informujte o tom ihneď vášho lekára alebo navštívte
najbližšiu lekársku pohotovosť.


/Čo urobiť v prípade, ak zabudnete užiť dávku lieku?/

Nemusíte mať obavy. Ak ste zabudli užiť dávku lieku, vynechajte ju už a
pokračujte užitím ďalšej dávky v správnom čase.



NEžIADUCE ÚČINKY

/Spôsobuje MYCOMAX nežiaduce účinky?/
Liečba je bežne dobre tolerovaná. MYCOMAX, ako aj iné lieky, môže niekedy
spôsobiť nežiaduce účinky.

/Nežiaduce účinky, ktoré sa najčastejšie môžu vyskytnúť, sú:/
. nevoľnosť,
. ťažoba žalúdka,
. riedka stolica,
. plynatosť.

Tieto nežiaduce účinky bývajú mierne. Ak by ste mali niektorý z týchto
nežiaducich účinkov a bol by závažný, obťažoval vás, alebo pretrvával,
informujte svojho lekára.

Ďalším nežiaducim účinkom, ktorý sa môže najčastejšie vyskytnúť, je raš
(kožná reakcia). Ak sa počas liečby povrchových infekcií vyskytne raš,
ktorý váš lekár považuje za súvisiaci s užívaním lieku MYCOMAX, preruší
jeho ďalšie užívanie. Ak sa raš vyskytne počas liečby systémových závažných
infekcií, váš lekár vás bude starostlivo sledovať. Preruší podávanie lieku
MYCOMAX v prípade, ak sa vyskytnú niektoré druhy kožných reakcií (bulózne
lézie alebo erythema multiforme).
U pacientov užívajúcich flukonazol sa môže niekedy vyskytnúť bolesť hlavy.


/Zriedkavo sa vyskytujúce nežiaduce účinky/

U pacientov, ktorí užívali MYCOMAX, sa ojedinele vyskytli prípady závažného
poškodenia pečene. Tieto prípady sa vyskytli najmä u pacientov, ktorí boli
celkovo v ťažkom stave. Prejavy poškodenia pečene po prerušení liečby bežne
vymizli. V prípade, ak sa vyskytnú prejavy poškodenia pečene, ktoré podľa
vášho lekára súvisia s podávaním lieku MYCOMAX, lekár preruší jeho ďalšie
podávanie.

U pacientov, ktorým sa podával MYCOMAX, boli ojedinele opísané zmeny vo
výsledkoch krvných, pečeňových, močových a iných biochemických testov. Nie
je isté, či súviseli s podávaním lieku MYCOMAX. Ak by sa takéto abnormality
objavili u vás, váš lekár vás bude starostlivo sledovať.

U pacientov, ktorým bol podávaný MYCOMAX, boli výnimočne pozorované
závažné kožné reakcie. Pacienti s AIDS sú náchylnejší na vznik závažných
kožných reakcií, ktoré môžu vyvolať mnohé lieky.

U malého počtu pacientov sa môžu vyskytnúť alergické reakcie na lieky. Ak
by sa u vás objavili niektoré z uvedených ťažkostí, informujte o tom ihneď
lekára:
. sťažené dýchanie, pocit stlačeného hrudníka, piskoty v hrudníku pri
dýchaní alebo chrčanie;
. opuchnuté viečka, tvár alebo pery;
. vyrážky na koži alebo svrbiace červené škvrny na koži;
. svrbenie na celom tele, žihľavka.


U niektorých pacientov boli pozorované veľmi zriedkavé prípady predĺženia
QT intervalu a poruchy srdcového rytmu.


/Ak by ste sa cítili zle, alebo by sa vyskytli iné ťažkosti, ktoré si/
/neviete vysvetliť, informujte o tom ihneď svojho lekára./


VAROVANIE

/Tento liek je určený vám. Nedávajte ho užívať nikomu inému, lebo pre neho/
/môže byť nevhodný!/
/NEUŽITE tento liek po uplynutí času použiteľnosti, ktorý je uvedený na/
/obale!/


UCHOVÁVANIE

V suchu, pri teplote 10-25°C, chráňte pred svetlom.
/Liek sa nesmie používať po uplynutí času použiteľnosti vyznačeného na/
/obale./
/Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí!/




BALENIE

1 sklenená fľaša 100 ml, plastová odmerka 20 ml.
Vzhľad lieku: číry bezfarebný sirup


Ďalšie informácie

V tejto písomnej informácii pre používateľov nie sú uvedené všetky
informácie o tomto lieku. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, alebo vám
čokoľvek nie je jasné, spýtajte sa, prosím, svojho lekára alebo lekárnika.
Informácie uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov sa týkajú
iba lieku MYCOMAX.


Dátum poslednej revízie textu

Júl 2009

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii ev.č.2009/07826


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU
MYCOMAX sir

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Liečivo: fluconazolum 5 mg v 1 ml sirupu.
Úplný zoznam pomocných látok: pozri časť 6.1

3. LIEKOVÁ FORMA
Sirup
Číry bezfarebný sirup


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba môže začať skôr, ako sú známe výsledky kultivácií a
laboratórnych vyšetrení. Antiinfekčná terapia sa však má podľa potreby
upraviť, keď tieto výsledky budú k dispozícii.

1. Kryptokokóza vrátane kryptokokovej meningitídy a iných lokalizáciách
infekcie (napr. pľúcnej, kožnej). Liečba je indikovaná tak u pacientov
neimunosuprimovaných, ako aj u pacientov s AIDS, po transplantácii
orgánov, či inak imunosuprimovaných. Flukonazol sa dá použiť v
udržiavacej liečbe na prevenciu relapsu kryptokokového ochorenia u
pacientov s AIDS.

2. Systémová kandidóza vrátane kandidémie, diseminovaná kandidóza a
ďalšie formy invazívnej kandidovej infekcie, ktoré zahŕňajú infekcie
peritonea, endokardu, oka, pľúc a močových ciest. Liečba je indikovaná
u pacientov so zhubným nádorovým ochorením, u pacientov liečených na
jednotkách intenzívnej starostlivosti a u pacientov, ktorí dostávajú
cytotoxickú alebo imunosupresívnu terapiu, alebo sú vplyvom iných
faktorov predisponovaní na kandidovú infekciu.

3. Slizničné kandidózy, ku ktorým patria orofaryngeálne, ezofageálne a
neinvazívne bronchopulmonálne infekcie, kandidúria, mukokutánna a
chronická orálna atrofická kandidóza (zápaly sprevádzajúce umelé
náhrady chrupu). Liečba je indikovaná tak u pacientov s normálnym
stavom imunity, ako aj u pacientov s poruchou imunitných funkcií.
Liečba je indikovaná aj u pacientov s AIDS na prevenciu relapsu
orofaryngeálnej kandidózy.

4. Kandidóza pohlavných orgánov. Vaginálna kandidóza, akútna a
recidivujúca. Liek sa podáva aj profylakticky pri recidivujúcej
vaginálnej kandidóze (3 a viac epizód za 1 rok) na zníženie výskytu
recidív. Kandidózna balanitída.

5. Prevencia mykóz u pacientov s nádorovými ochoreniami, u ktorých je
zvýšené riziko týchto infekcií v dôsledku cytotoxickej chemoterapie
alebo rádioterapie.

6. Dermatomykózy vrátane tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea
versicolor, tinea unguium (onychomykózy) a kožné kandidové infekcie.

7. Systémové, endemické mykózy u pacientov bez poruchy imunity,
kokcidioidomykóza, parakokcidioidomykóza, sporotrichóza a
histoplazmóza.

4. 2 Dávkovanie a spôsob podávania

Denná dávka flukonazolu musí rešpektovať druh a závažnosť mykotickej
infekcie.
Na liečbu väčšiny prípadov vaginálnej kandidózy stačí podať liek
jednorazovo. Infekcie, ktoré si vyžadujú viacnásobné dávkovanie, treba
liečiť až do klinického alebo laboratórneho potvrdenia ústupu aktívnej
mykotickej infekcie. Nedostatočná dĺžka liečby môže spôsobiť recidívu
aktívnej infekcie. U pacientov s AIDS, postihnutých kryptokokovou
meningitídou alebo recidivujúcou orofaryngeálnou kandidózou, je na
prevenciu relapsu obvykle nevyhnutné pokračovať v udržiavacej liečbe.

/Použitie u dospelých/


1. Bežné dávkovanie pri kryptokokovej meningitíde a iných lokalizáciách
kryptokokovej infekcie je 400 mg prvý deň liečby, ďalej 200 mg až
400 mg raz denne. Dĺžka liečby kryptokokových infekcií závisí od
klinickej a mykologickej odpovede, ale u kryptokokovej meningitídy
trvá bežne aspoň 6 – 8 týždňov.


Prevencia relapsu kryptokokovej meningitídy u pacientov s AIDS: po
ukončení úvodnej liečby sa ďalej podáva flukonazol doživotne v dávke
200 mg denne.

2. Na kandidémiu, diseminovanú kandidózu a ostatné invazívne kandidové
infekcie sa bežne podáva 400 mg prvý deň a ďalej 200 mg denne. Podľa
klinického stavu sa môže dávka zvýšiť na 400 mg denne. Dĺžka liečby
závisí od klinickej odpovede.

3. Na orofaryngeálnu kandidózu sa bežne podáva 50 mg až 100 mg raz denne
počas 7 – 14 dní. U pacientov so závažnou poruchou imunitných
mechanizmov môže liečba v prípade potreby pokračovať dlhodobejšie. Pri
atrofickej orálnej kandidóze súvisiacej s umelými zubnými protézami sa
obyčajne podáva 50 mg raz denne počas 14 dní a súčasne sa ošetruje
zubná protéza antiseptikami.


Na ostatné kandidové infekcie slizníc s výnimkou vaginálnej kandidózy
[pozri nižšie] (napr. pri ezofagitíde, neinvazívnych
bronchopulmonálnych infekciách, kandidúrii, mukokutánnych kandidózach
atď.) sa bežne podáva 50 mg až 100 mg denne počas 14 – 30 dní.


Ako prevenciu relapsu orofaryngeálnej kandidózy u pacientov s AIDS, po
úplnom ukončení úvodnej liečby, možno ďalej podávať flukonazol v dávke
150 mg raz týždenne.

4. Na liečbu vaginálnej kandidózy sa podáva 150 mg flukonazolu v jednej
perorálnej dávke.


Na zníženie výskytu recidivujúcej genitálnej kandidózy možno podávať
150 mg flukonazolu raz za mesiac. Dĺžka liečby sa posudzuje
individuálne, ale liečba bežne trvá 4 – 12 mesiacov. V niektorých
prípadoch je potrebné podávať túto dávku častejšie.


Na liečbu kandidovej balanitídy sa podáva 150 mg flukonazolu v jednej
perorálnej dávke.

5. Odporúčané dávkovanie flukonazolu pri prevencii kandidózy je 50 mg až
400 mg raz denne v závislosti od individuálneho rizika vzniku
mykotickej infekcie. Pacientom s vysokým rizikom systémovej infekcie,
napr. tam, kde sa dá predpokladať výrazná či dlhodobejšia neutropénia,
sa odporúča podávať 400 mg denne v jednej dávke. Podávanie flukonazolu
má začať niekoľko dní pred očakávaným začiatkom neutropénie a v
podávaní sa pokračuje ešte 7 dní po vzostupe počtu neutrofilov nad
1000/(l.

6. Na kožné infekcie vrátane tinea pedis, corporis, cruris a kandidové
infekcie sa odporúča dávkovanie 150 mg raz týždenne alebo 50 mg raz
denne. Dĺžka liečby je 2 – 4 týždne, ale pri tinea pedis môže byť
potrebná 6-týždňová terapia.


Pri tinea versicolor sa odporúča dávka 300 mg raz týždenne počas
2 týždňov. Niektorým pacientom môže byť potrebné podať aj tretiu
300 mg dávku, kým iným pacientom môže stačiť dávka 300 mg až 400 mg
jednorazovo. Alternatívnym liečebným režimom je podávanie dávky 50 mg
raz denne počas 2 – 4 týždňov.


V liečbe onychomykóz (tinea unguium) sa odporúča dávka 150 mg raz
týždenne. Liečba má pokračovať až dovtedy, kým nie je onychomykózou
poškodený necht nahradený novým nechtom. Narastenie nového nechtu na
prstoch obvykle trvá 3 – 6 mesiacov a pri nechtoch na palcoch na nohe
6 – 12 mesiacov. Rýchlosť rastu nechtov je však veľmi individuálna a
závisí aj od veku pacienta. Aj po úspešnej liečbe dlhotrvajúcej
chronickej onychomykózy môže niekedy ostať necht zdeformovaný.

7. V liečbe systémových endemických mykóz sa môže podávať 200 mg až
400 mg flukonazolu denne niekedy až počas 2 rokov. Dĺžka liečby je
individuálna, trvá priemerne 11 – 24 mesiacov pri kokcidioidomykóze, 2
– 17 mesiacov pri parakokcidioidomykóze, 1 – 16 mesiacov pri
sporotrichóze a 3 – 17 mesiacov pri histoplazmóze.

/Použitie u detí/


Trvanie liečby, tak ako pri podobných infekciách u dospelých, závisí
od klinickej a mykologickej odpovede. Maximálna denná dávka pre
dospelých sa nesmie u detí prekročiť. Flukonazol sa podáva jednorazovo
každý deň.


Odporúčané dávkovanie flukonazolu pri slizničnej kandidóze je
3 mg/kg/deň. Prvý deň liečby je vhodné podať nasycovaciu dávku
6 mg/kg, čím sa rýchlejšie dosiahne ustálená hladina.


V liečbe systémovej kandidózy a kryptokokových infekcií sa odporúča
podávať 6 mg/kg/deň až 12 mg/kg/deň v závislosti od závažnosti
ochorenia.


V profylaxii mykotických infekcií u rizikových pacientov s poruchou
imunitných mechanizmov v dôsledku postchemoterapeutickej alebo
postradiačnej neutropénie sa podáva flukonazol v dávke
3 mg/kg/deň až 12 mg/kg/deň podľa závažnosti a trvania vyvolanej
neutropénie (/pozri Použitie u dospelých/).
(U detí s poruchou funkcie obličiek pozri /Použitie pri poruche/
/funkcie obličiek/).

/Použitie u detí do 4. týždňa veku/


U novorodencov prebieha vylučovanie flukonazolu pomaly. V prvých dvoch
týždňoch života sa podáva rovnaká dávka lieku v mg/kg ako u starších
detí, ale dávky sa podávajú každých 72 hodín. Počas 3. až 4. týždňa
života podávame rovnakú dávku každých 48 hodín.

/Použitie u starších osôb/


Ak nie je prítomná porucha funkcie obličiek, platí bežný spôsob
dávkovania. U pacientov s poruchou renálnej funkcie (klírens
kreatinínu nižší ako 50 ml/min) sa dávkovanie upravuje tak, ako je
uvedené nižšie.

/Použitie pri poruche funkcie obličiek/


Flukonazol sa vylučuje prevažne do moču v nezmenenej forme. Ak sa
podáva flukonazol jednorazovo, liečbu nie je potrebné upravovať. Ak sa
pacientom (vrátane detí) s poruchou renálnej funkcie podáva väčší
počet dávok flukonazolu, má sa podať úvodná nasycovacia dávka
50 mg až 400 mg. Po nasycovacej dávke sa ďalšie denné dávky (podľa
indikácie) majú upraviť podľa nasledovnej tabuľky:


|Klírens kreatinínu |% odporúčanej dávky |
|(ml/min) | |
| > 50 |100 % |
| ( 50 (bez dialýzy) |50 % |
| dialyzovaní pacienti |100 % po každej dialýze |



/Podávanie/


Flukonazol sa podáva buď perorálne alebo formou intravenóznej infúzie,
jej rýchlosť nemá prekročiť 10 ml/min. Spôsob podávania závisí od
klinického stavu pacienta. Pri prechode z intravenózneho spôsobu
podávania na perorálny (a naopak) sa denná dávka nemení. Flukonazol je
pripravený v 0,9 % roztoku NaCl, na každých 200 mg (t.z. fľaška s
obsahom 100 ml) pripadá po 15 mmol Na+ a Cl-. Vzhľadom na to, že sa
flukonazol dodáva riedený fyziologickým roztokom, treba u pacientov, u
ktorých je potrebné obmedziť príjem sodíka či tekutín, venovať
pozornosť množstvu podaných tekutín.

4. 3 Kontraindikácie

Podanie lieku je kontraindikované u pacientov s precitlivenosťou na
liečivo flukonazol alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku lieku alebo na
príbuzné azolové zlúčeniny.


Na základe výsledkov interakčnej štúdie pri podávaní viacnásobných
dávok je kontraindikované súčasné podávanie terfenadínu spolu s
flukonazolom, ak sa flukonazol podáva viac dní v dávke 400 mg denne
alebo vyššej (pozri časť 4.5. Liekové a iné interakcie).


U pacientov liečených flukonazolom je kontraindikované súčasné
podávanie cisapridu (pozri časť 4.5. Liekové a iné interakcie).

4. 4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas podávania flukonazolu boli zriedkavo zaznamenané prípady
závažnej hepatotoxicity vrátane fatálnych, ktoré sa vyskytli
predovšetkým u pacientov so závažným základným ochorením. V prípade
hepatotoxicity súvisiacej s flukonazolom nebol pozorovaný žiaden súvis
s celkovou dennou dávkou, dĺžkou liečby, pohlavím, ani vekom pacienta.
Prejavy hepatotoxicity súvisiace s flukonazolom sú po prerušení liečby
bežne reverzibilné. Ak sa počas liečby flukonazolom objavia
abnormality pečeňových testov, pacientov treba monitorovať, aby
nedošlo k závažnejšej hepatálnej lézii. Liečba flukonazolom sa má
prerušiť, ak sa objavia klinické znaky a symptómy hepatálnej lézie,
ktorá by mohla súvisieť s flukonazolom.


Počas podávania flukonazolu boli ojedinele zaznamenané prípady
exfoliatívnych kožných reakcií, ako sú Stevens–Johnsonov syndróm a
toxická epidermálna nekrolýza. Pacienti s AIDS sú náchylnejší na
závažné kožné reakcie počas užívania liekov. Ak sa u pacienta
liečeného na povrchovú mykotickú infekciu objaví exantém, ktorý by
mohol súvisieť s flukonazolom, liečba týmto liekom sa má prerušiť. Ak
sa objaví exantém počas liečby systémovej alebo invazívnej mykotickej
infekcie, odporúča sa pacienta starostlivo sledovať a liečba
flukonazolom sa má prerušiť v prípade, ak sa objavia bulózne lézie
alebo erythema multiforme.


Pri podávaní flukonazolu v dávkach nižších ako 400 mg denne spolu s
terfenadínom je potrebné pacientov starostlivo sledovať (pozri časť
4.5. Liekové a iné interakcie).


Podobne ako pri iných azoloch sú známe zriedkavé prípady
anafylaktických reakcií.

Niektoré azoly vrátane flukonazolu boli dávané do súvisu s predĺžením
QT intervalu na elektrokardiograme. Počas postmarketingového
sledovania boli pozorované veľmi zriedkavé prípady predĺženia QT
intervalu a poruchy srdcového rytmu typu torsade de pointes u
pacientov užívajúcich flukonazol. Tieto hlásenia zahrňovali ťažko
chorých pacientov s viacerými rizikovými faktormi pre vznik týchto
porúch, ako sú ochorenie srdca charakterizované zmenou jeho
anatomických štruktúr, odchýlky v elektrolytoch a konkomitantná
liečba, ktoré sa mohli podieľať na ich vzniku.

Flukonazol sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s týmito
potenciálne proarytmogénnymi stavmi.

4. 5 Liekové a iné interakcie

/Antikoagulanciá/
V interakčnej štúdii sa zistilo, že flukonazol predlžoval u zdravých
mužov pri podávaní warfarínu protrombínový čas (o 12 %). Podobne ako
v prípade iných azolových antimykotík sa v postmarketingovom období
pozorovali rôzne prejavy krvácania – (hematómy, epistaxia,
gastrointestinálne krvácanie, hematúria, meléna). Tieto prejavy
súviseli s predĺžením protrombínového času u pacientov, ktorí užívali
flukonazol súčasne s warfarínom. U pacientov, ktorí užívajú kumarínový
typ antikoagulancií, je potrebné pozorne monitorovať protrombínový
čas.


/Azitromycín/
Otvorená, randomizovaná, trojnásobne skrížená štúdia u 18 zdravých
jedincov hodnotila účinok jednorazovej 1 200 mg perorálnej dávky
azitromycínu na farmakokinetiku jednorazovej 800 mg perorálnej dávky
flukonazolu, ako aj účinok flukonazolu na farmakokinetiku
azitromycínu. Medzi flukonazolom a azitromycínom nebola pozorovaná
významná farmakokinetická interakcia.

/Benzodiazepíny (s krátkym účinkom trvania)/
Po perorálnom podaní midazolamu súčasne s flukonazolom sa podstatne
zvýšili koncentrácie midazolamu a výskyt psychomotorických prejavov.
Zdá sa, že tieto účinky midazolamu sú výraznejšie pri súčasnom
perorálnom podávaní flukonazolu, než pri flukonazole podanom
intravenózne. Ak je u pacientov liečených flukonazolom súčasne
nevyhnutná liečba benzodiazepínmi, tak je potrebné venovať pozornosť
zníženiu dávok benzodiazepínov a pacienti musia byť starostlivo
sledovaní.

/Cisaprid/
U pacientov, ktorí užívali súčasne cisaprid a flukonazol, boli opísané
prípady kardiálnych príhod vrátane torsade de pointes. Kontrolovaná
štúdia ukázala, že súčasné podávanie flukonazolu 200 mg raz denne a
cisapridu 20 mg štyrikrát denne viedlo k významnému zvýšeniu
plazmatických koncentrácií cisapridu a predĺženiu QTc intervalu. U
pacientov liečených flukonazolom je kontraindikovaná súčasná liečba
cisapridom (pozri časť 4.3 Kontraindikácie).

/Cyklosporín/
Kinetická štúdia u pacientov po transplantácii obličiek ukázala, že
200 mg flukonazolu denne pozvoľne zvyšuje koncentráciu cyklosporínu. V
inej štúdii, v ktorej sa opakovane podávali dávky flukonazolu 100 mg
denne, nedošlo u pacientov po transplantácii kostnej drene ku zmenám v
hladinách cyklosporínu. Odporúča sa monitorovať plazmatické
koncentrácie cyklosporínu u pacientov, ktorí súčasne užívajú
flukonazol.

/Hydrochlórotiazid/
V kinetickej interakčnej štúdii, v ktorej bol zdravým dobrovoľníkom
užívajúcim flukonazol viackrát podávaný hydrochlórotiazid, sa
pozorovalo zvýšenie plazmatických koncentrácií flukonazolu o 40 %.
Takéto zvýšenie nevyžaduje zmenu dávkovania flukonazolu pri súčasnom
podávaní diuretík, ale je potrebné pri indikovaní liečby flukonazolom
na to pamätať.

/Perorálne kontraceptíva/
Vykonali sa tri kinetické štúdie s kombinovanými perorálnymi
kontraceptívami a opakovane podávaným flukonazolom. V štúdii, v ktorej
sa podávalo 50 mg flukonazolu, sa nepozorovala významnejšia zmena
hladiny ani u jedného z hormónov, kým pri dávke 200 mg denne bola AUC
(plocha pod krivkou) etinylestradiolu zvýšená o 40 % a levonorgestrelu
o 24 %. V štúdii, v ktorej sa podávalo 300 mg flukonazolu denne, sa
pozorovalo zvýšenie AUC etinylestradiolu o 24 % a noretindrónu o 13 %.
Je teda nepravdepodobné, že by opakované podávanie flukonazolu v
týchto dávkach ovplyvňovalo účinnosť kombinovaných perorálnych
kontraceptív.

/Fenytoín/
Súčasné podávanie flukonazolu a fenytoínu môže klinicky významne
zvýšiť hladinu fenytoínu. Ak je nevyhnutné podávať oba lieky súčasne,
treba sledovať hladiny fenytoínu a jeho dávkovanie je potrebné
upravovať tak, aby sa udržiavala terapeutická hladina.

/Rifabutín/
Jestvujú správy o tom, že dochádza k interakcii pri podávaní
flukonazolu spolu s rifabutínom. Táto interakcia vedie k zvýšeniu
sérových koncentrácií rifabutínu. Boli opísané prípady uveitídy pri
súčasnom podávaní flukonazolu s rifabutínom. Pri užívaní rifabutínu
spolu s flukonazolom je potrebné pacientov starostlivo sledovať.

/Rifampicín/
Súčasné podávanie flukonazolu a rifampicínu malo za následok zníženie
AUC (plochy pod krivkou) flukonazolu o 25 % a skrátenie jeho polčasu
o 20 %. Pokiaľ užíva pacient súčasne oba lieky, je potrebné zvážiť
zvýšenie dávok flukonazolu.

/Perorálne antidiabetiká zo skupiny derivátov sulfonylmočoviny/
Flukonazol u zdravých dobrovoľníkov predlžoval sérový polčas súčasne
podávaných perorálnych sulfonylmočovinových antidiabetík
(chlórpropamid, glibenklamid, glipizid a tolbutamid). Flukonazol a
perorálne sulfonylmočovinové antidiabetiká je možné diabetikom
podávať súčasne, treba však myslieť na možnosť hypoglykemického stavu.



/Takrolimus/
Správy potvrdzujú, že dochádza k interakcii pri podávaní flukonazolu
spolu s takrolimom. Táto interakcia vedie k zvýšeniu sérových
koncentrácií takrolimu. Boli opísané prípady nefrotoxicity pri
súčasnom podávaní takrolimu s flukonazolom. Pri užívaní takrolimu
spolu s flukonazolom je potrebné pacientov starostlivo sledovať.

/Terfenadín/
Pretože bol popísaný výskyt závažných dysrytmií v dôsledku predĺženia
QTc intervalu u pacientov, ktorí užívali azolové antimykotiká spolu s
terfenadínom, vykonali sa interakčné štúdie. V jednej štúdii s dávkou
200 mg flukonazolu denne sa nepotvrdilo predĺženie QTc intervalu. V
ďalšej štúdii s dávkami 400 mg a 800 mg flukonazolu denne sa ukázalo,
že podávanie flukonazolu v dávke 400 mg denne alebo vyššej vedie k
signifikantnému zvýšeniu plazmatických koncentrácií terfenadínu, ak sa
aplikuje súčasne. Súčasné podávanie flukonazolu v dávkach 400 mg denne
a vyšších spolu s terfenadínom je kontraindikované (pozri časť 4.3.
Kontraindikácie). Pri podávaní flukonazolu v dávkach nižších ako
400 mg denne spolu s terfenadínom je potrebné pacientov starostlivo
sledovať.

/Teofylín/
V placebom kontrolovanej interakčnej štúdii došlo po podávaní 200 mg
flukonazolu počas 14 dní k 18 %-nému poklesu priemerného plazmatického
klírensa teofylínu. U pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky
teofylínu, alebo ktorí sú z iného dôvodu vystavení väčšiemu riziku
toxicity teofylínu, je potrebné pri súčasnej liečbe flukonazolom
sledovať možné prejavy teofylínovej toxicity a v prípade potreby
primerane upraviť liečbu.

/Zidovudín/
V dvoch kinetických štúdiách sa pozorovala zvýšená hladina zidovudínu
veľmi pravdepodobne spôsobená zníženou konverziou zidovudínu na jeho
hlavný metabolit. V prvej štúdii sa sledovala hladina zidovudínu u
pacientov s AIDS alebo ARC pred a po podaní 200 mg flukonazolu počas
15 dní. Došlo k významnému zvýšeniu AUC (plochy pod krivkou
plazmatickej koncentrácie) zidovudínu (20 %). V druhej, randomizovanej
dvojfázovej dvojito skríženej štúdii, sa zisťovali hladiny zidovudínu
u pacientov s HIV infekciou. V dvoch prípadoch s odstupom 21 dní
pacienti dostávali zidovudín 200 mg každých 8 hodín, a to buď
samostatne alebo s flukonazolom v dávke 400 mg denne počas 7 dní. Pri
súčasnom podávaní flukonazolu došlo k podstatnému zvýšeniu AUC
zidovudínu (74 %). Pacientov, ktorí užívajú túto kombináciu, treba
monitorovať vzhľadom na možnosť nežiaducich účinkov spojených s vyššou
hladinou zidovudínu.


Podávanie flukonazolu pacientom, ktorí súčasne užívajú astemizol alebo
iné lieky metabolizované cytochrómovým systémom P–450, môže byť
spojené so zvýšením sérových koncentrácií týchto liekov. Keďže nie je
k dispozícii dostatok údajov, aby sa mohol urobiť definitívny záver,
odporúča sa zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní flukonazolu a
pacientov treba starostlivo sledovať.


V interakčných štúdiách sa ďalej zistilo, že absorpcia flukonazolu po
perorálnom podaní spolu s jedlom, cimetidínom a antacidami alebo po
celotelovom ožiarení pri transplantácii kostnej drene nie je klinicky
významne ovplyvnená.


Lekári majú vziať do úvahy aj to, že hoci sa štúdie skúmajúce ďalšie
liekové interakcie dosiaľ nevykonali, sú ďalšie interakcie možné.

4. 6 Gravidita a laktácia
/Použitie v gravidite/


U ťarchavých žien sa nevykonali postačujúce a kontrolované štúdie.
Boli opísané prípady viacerých kongenitálnych abnormalít u detí,
ktorých matky sa liečili 3 a viac mesiacov vysokými dávkami
flukonazolu (400 mg/deň až 800 mg/deň) na kokcidioidomykózu. Súvislosť
podávania flukonazolu s týmito prípadmi nie je zrejmá. U zvierat sa
pozorovali nežiaduce účinky na plod len pri podávaní vysokých dávok,
ktoré spôsobovali toxicitu matkám.

Pri podávaní 5 mg/kg alebo 10 mg/kg neboli pozorované účinky na plod.
Pri dávkach 25 mg/kg a 50 mg/kg a vyšších bol pozorovaný nárast
výskytu anatomických variácií plodu (nadpočetné rebrá, dilatácia
obličkovej panvičky) a oneskorená osifikácia. Pri dávkach od 80 mg/kg
(približne 20 – 60-násobok odporúčanej humánnej dávky) do 320 mg/kg sa
zvýšila embryonálna mortalita u potkanov. Z fetálnych anomálií boli
pozorované deformácie rebier, rozštep podnebia a abnormálna
kraniofaciálna osifikácia. Tieto účinky sa vyskytujú v dôsledku
inhibície syntézy estrogénov u potkanov a môžu byť spôsobené známymi
účinkami zníženia estrogénov na tehotenstvo, organogenézu a pôrod.

Flukonazol sa nemá počas ťarchavosti podávať, okrem prípadov závažných
alebo potenciálne život ohrozujúcich mykotických infekcií, ak
očakávaný prínos podávania flukonazolu preváži nad možným rizikom pre
plod.

/Použitie počas laktácie/


Flukonazol sa v materskom mlieku nachádza v koncentráciách, ktoré sú
podobné plazmatickým, preto sa podávanie dojčiacim matkám neodporúča.

4. 7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Skúsenosti ukazujú, že je nepravdepodobné, aby liečba flukonazolom
ovplyvnila schopnosti pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4. 8 Nežiaduce účinky

Flukonazol je vo všeobecnosti dobre tolerovaný.

/K najčastejším nežiaducim účinkom po použití flukonazolu, ktoré boli/
/pozorované počas klinických štúdií, patria:/


/Poruchy nervového systému/: bolesti hlavy




/Poruchy gastrointestinálneho traktu:/ bolesť, hnačka, flatulencia,
nauzea

/Poruchy pečene a žlčových ciest:/ hepatotoxicita vrátane zriedkavých
prípadov úmrtia, zvýšené hodnoty alkalickej fosfatázy, bilirubínu,
ALT, AST

/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/ exantém


U niektorých pacientov, najmä s iným závažným základným ochorením,
napríklad s AIDS alebo s karcinómom, boli počas liečby flukonazolom
ako aj porovnávanými liekmi pozorované zmeny vo výsledkoch renálnych a
hematologických parametrov a poruchy hepatálnych funkcií (pozri časť
4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní). Klinický význam
týchto nálezov a ich súvislosť s liečbou sú neisté.

/Okrem toho boli po uvedení lieku na trh pozorované nasledujúce/
/nežiaduce účinky:/


/Poruchy krvi a lymfatického systému:/ leukopénia vrátane neutropénie a
agranulocytózy, trombocytopénia


/Poruchy imunitného systému:/ anafylaktické prejavy (zahrňujúce
angioedém, opuchy tváre, pruritus, urtikáriu)


/Poruchy metabolizmu a výživy:/ hypercholesterolémia,
hypertriacylglycerolémia, hypokaliémia


/Poruchy nervového systému:/ závraty, záchvaty, poruchy chuti


/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/: predĺženie QT intervalu, torsade de
pointes (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní)


/Poruchy gastrointestinálneho traktu:/ dyspeptické ťažkosti, vracanie


/Poruchy pečene a žlčových ciest:/ zlyhanie funkcie pečene, hepatitída,
hepatocelulárna nekróza, ikterus


/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/ alopécia, exfoliatívne kožné
poruchy vrátane Stevensovho–Johnsonovho syndrómu a toxickej
epidermálnej nekrolýzy

4. 9 Predávkovanie

Boli zaznamenané prípady predávkovania flukonazolom. V jednom prípade
u 42-ročného pacienta infikovaného vírusom HIV po užití 8 200 mg
flukonazolu boli opísané halucinácie a paranoidné správanie. Pacient
bol hospitalizovaný a stav sa upravil po 48 hodinách.


Pri predávkovaní môže byť symptomatická liečba (s podpornými
opatreniami a výplachom žalúdka v prípade potreby) postačujúca.


Hlavný spôsob vylučovania flukonazolu je do moču. Jeho eliminácia sa
dá zrejme urýchliť forsírovanou diurézou. Trojhodinová hemodialýza
zníži plazmatické hladiny asi o 50 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5. 1 Farmakodynamické vlastnosti
/Farmakoterapeutická skupina:/ Antimykotikum na systémové použitie /
triazolový derivát / flukonazol
ATC kód: J02AC01

Flukonazol, triazolové antimykotikum, je silný špecifický inhibítor
sterolovej syntézy v hubách.


Perorálne aj intravenózne podaný flukonazol bol účinný u mnohých
modelových mykotických infekcií u zvierat. Bola preukázaná jeho
účinnosť voči oportúnnym mykózam, napr. pri infekciách vyvolaných
/Candida sp./ vrátane systémovej kandidózy u zvierat s poruchou imunity,
/Cryptococcus neoformans/ vrátane intrakraniálnych infekcií, /Microsporum/
/sp./ a /Trichophyton sp/. Flukonazol bol účinný aj u zvieracích modelov
endemických mykóz vrátane infekcií /Blastomyces dermatitides/,
/Coccidioides immitis/ vrátane intrakraniálnych infekcií, /Histoplasma/
/capsulatum/ u normálnych aj u imunosuprimovaných zvierat.

Vyskytli sa správy o prípadoch superinfekcie inými druhmi kandíd než
/Candida albicans/, ktoré často nie sú primárne citlivé na liečbu
flukonazolom (napríklad /Candida krusei/). Tieto prípady si vyžadujú inú
antimykotickú liečbu.

Flukonazol má vysokú špecificitu voči enzýmom fungálneho cytochrómu
P–450. Flukonazol v dávke 50 mg denne podávaný počas 28 dní
neovplyvňuje plazmatické koncentrácie testosterónu u mužov ani
koncentrácie steroidných hormónov u žien vo fertilnom veku. Flukonazol
v dávke 200 mg až 400 mg denne nemá klinicky významný účinok na
hladiny endogénnych steroidov a hormonálnu odpoveď po stimulácii ACTH
u zdravých dobrovoľníkov mužského pohlavia. Interakčné štúdie
s antipyrínom naznačujú, že ani jedna, ani viac dávok 50 mg
flukonazolu neovplyvňuje metabolizmus tejto látky.

5. 2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti flukonazolu sú podobné po intravenóznom a
po perorálnom podaní. Perorálne podaný flukonazol sa dobre vstrebáva,
plazmatické hladiny (a systémová biologická dostupnosť) dosahujú viac
ako 90 % hladín po intravenóznej aplikácii. Podanie flukonazolu spolu
s jedlom neovplyvní jeho absorpciu. Vrchol plazmatickej koncentrácie
po podaní nalačno sa objaví za 30 – 90 minút a polčas plazmatickej
eliminácie je približne 30 hodín. Plazmatické koncentrácie sú úmerné
podanej dávke. 90 % hladiny rovnovážneho stavu sa pri opakovanom
dávkovaní v jednej dennej dávke dosiahne za 4 – 5 dní.


Podaním nasycovacej dávky (prvý deň liečby) vo výške dvojnásobku
bežnej dennej dávky sa 90 % hladiny rovnovážneho stavu dosiahne už na
druhý deň liečby. Zdanlivý distribučný objem lieku sa približuje
objemu celkovej telesnej vody. Väzba na plazmatické proteíny je nízka
(11 – 12 %).


Flukonazol dobre preniká do všetkých telesných tekutín. Hladiny
flukonazolu v slinách a v spúte sú podobné plazmatickým. Hladiny
flukonazolu v mozgovomiechovom moku u pacientov s mykotickou
meningitídou predstavujú asi 80 % príslušných plazmatických hladín.


Vysoké koncentrácie v koži, vyššie než koncentrácie v sére, dosahuje
flukonazol v stratum corneum, epidermis, dermis a tiež vo vylučovanom
pote. Flukonazol sa akumuluje v stratum corneum. Pri dávke 50 mg raz
denne bola koncentrácia flukonazolu po 12 dňoch 73 (g/g tkaniva
a 7 dní po ukončení liečby bola koncentrácia flukonazolu ešte 5,8 (g/g
tkaniva. Pri dávke 150 mg raz týždenne bola na 7. deň koncentrácia
flukonazolu v stratum corneum 23,4 (g/g tkaniva a 7 dní po druhej
dávke 7,1 (g/g tkaniva.


Koncentrácia flukonazolu v nechtoch po štyroch mesiacoch užívania
dávky 150 mg raz týždenne bola 4,05 (g/g v zdravých nechtoch a
1,8 (g/g v postihnutých nechtoch. Ešte 6 mesiacov po ukončení liečby
bolo možné zistiť prítomnosť flukonazolu v nechtoch.


Najvýznamnejšou exkrečnou cestou je vylučovanie obličkami, asi 80 %
podanej dávky sa vylučuje do moču v nezmenenej podobe. Klírens
flukonazolu je priamo úmerný klírensu kreatinínu. Cirkulujúce
metabolity neboli dokázané.


Dlhý plazmatický polčas eliminácie umožňuje liečbu jedinou dávkou,
ktorá sa používa pri vaginálnej kandidóze, a dávkovanie raz denne a
raz týždenne v ostatných indikáciách.


Koncentrácie flukonazolu v plazme a v slinách sa porovnávali po užití
jednej 100 mg dávky flukonazolu vo forme kapsuly alebo po 2-minútovom
vyplachovaní ústnej dutiny rovnakou dávkou flukonazolu vo forme
suspenzie a jej následnom prehltnutí. Maximálna koncentrácia
flukonazolu v slinách po podaní vo forme suspenzie bola zaznamenaná
5 minút po jej prehltnutí a bola 182-krát vyššia ako maximálna
koncentrácia v slinách po podaní vo forme kapsuly, ktorá bola
zaznamenaná 4 hodiny po užití. Po 4 hodinách od podania boli
plazmatické koncentrácie v slinách podobné. Priemerná AUC (0 – 96) v
slinách bola významne vyššia po podaní vo forme suspenzie v porovnaní
s kapsulou. Medzi kapsulami a suspenziou nebol zaznamenaný žiaden
významný rozdiel v eliminácii zo slín a v plazmatických
farmakokinetických ukazovateľoch.



/Farmakokinetika u detí/


U detí sa udávajú tieto farmakokinetické údaje:


| | | | |
|Vek dieťaťa |Dávka (mg/kg) |Polčas (h) |AUC |
| | | |((g.h/ml) |
|11 dní – 11 |jednorazovo – IV |23 |110.1 |
|mesiacov |3 mg/kg | | |
|9 mesiacov – 13 |jednorazovo – |25.0 |94.7 |
|rokov |perorálne | | |
| |2 mg/kg | | |
|9 mesiacov – 13 |jednorazovo – |19.5 |362.5 |
|rokov |perorálne | | |
| |8 mg/kg | | |
|5 rokov – 15 rokov|opakovane –IV |17.4 |67,4 |
| |2 mg/kg | | |
|5 rokov – 15 rokov|opakovane –IV |15.2 |139,1 |
| |4 mg/kg | | |
|5 rokov – 15 rokov|opakovane –IV |17.6 |196,7 |
| |8 mg/kg | | |
|Priemerný vek |opakovane – |15.5 |41.6 |
|7 rokov |perorálne | | |
| |3 mg/kg | | |


* posledný deň

Predčasne narodeným novorodencom (gestačný vek asi 28 týždňov) bol
podávaný flukonazol intravenozne v dávke 6 mg/kg každý tretí deň,
maximálne 5 dávok počas ich pobytu na jednotke intenzívnej
starostlivosti. Prvý deň bol priemerný polčas 74 h (v rozmedzí
44 – 185), postupne klesal na priemerný polčas 53 h (30 – 131) na
siedmy deň a na 47 h (27 – 68) trinásty deň.

Priemerná hodnota plochy pod krivkou ((g.h/ml) bola 1. deň 271 (v
rozmedzí 173 – 385), postupne narastala a 7. deň bola priemerná
hodnota AUC 490 (292 – 734) a 13. deň poklesla na priemernú hodnotu
360 (167 – 566).

Distribučný objem bol 1. deň 1 183 ml/kg (v rozmedzí 1 070 – 1 470),
postupne narastal na priemernú hodnotu 1184 (510 – 2 130) na 7. deň
a 1 328 (1 040 – 1 680) 13. deň.



/Farmakokinetika u starších osôb/



Farmakokinetická štúdia bola vykonaná u 22 jedincov vo veku 65 rokov
alebo starších, ktorí dostali jednorazovú perorálnu dávku 50 mg
flukonazolu. Desať z týchto pacientov dostávalo súčasne diuretiká.
Hodnota Cmax 1,54 (g/ml sa dosiahla 1,3 hodiny po podaní. Priemerná
hodnota AUC bola 76,4 ± 20,3 (g(h/ml a priemerný terminálny polčas bol
46,2 hodín. Tieto hodnoty farmakokinetických parametrov sú vyššie než
analogické hodnoty hlásené u normálnych mladých dobrovoľníkov mužského
pohlavia. Súčasné podávanie diuretík nezmenilo významne AUC alebo
Cmax. Okrem toho klírens kreatinínu (74 ml/mm), percento lieku
izolovaného v moči v nezmenenej podobe (0 – 24 h, 22 %) a hodnota
renálneho klírensu flukonazolu (0,124 ml/min/kg) u starších osôb boli
všeobecne nižšie než hodnoty u mladších dobrovoľníkov. Zdá sa teda, že
zmena v hladinách flukonazolu u starších osôb súvisí so zníženou
funkciou obličiek u tejto skupiny. Graf závislosti terminálnych
polčasov eliminácie každého jedinca voči klírensu kreatinínu v
porovnaní s predpokladanou krivkou závislosti polčasu – klírensu
kreatinínu odvodenou od normálnych jedincov a jedincov s meniacim sa
stupňom renálnej insuficiencie ukázal, že 21 z 22 jedincov splnilo
95 % limit spoľahlivosti na krivke závislosti predpokladaného polčasu
– klírensu kreatinínu. Tieto výsledky sú v súlade s hypotézou, že
vyššie hodnoty farmakokinetických parametrov, ktoré sa pozorovali u
starších jedincov v porovnaní s normálnymi mladými dobrovoľníkmi
mužského pohlavia, sú následkom zníženej funkcie obličiek, ktorá sa
očakáva u starších jedincov.

5. 3. Predklinické údaje o bezpečnosti

/Karcinogenéza/


U myší a potkanov, ktorí boli liečení perorálne počas 24 mesiacov
dávkami 2,5 mg/kg/deň, 5 mg/kg/deň a 10 mg/kg/deň (približne 2 – 7-
krát vyššími než dávky odporúčané pre človeka), nebol dokázaný žiadny
karcinogénny účinok flukonazolu. U samcov potkana, ktorí boli liečení
dávkami 5 mg/kg/deň a 10 mg/kg/deň, bola zaznamenaná zvýšená
incidencia hepatocelulárnych adenómov.

/Mutagenéza/


Pred metabolickou aktiváciou flukonazolu i po nej testy mutagenity
u 4 kmeňov /S. typhimurium/ a v systéme myšacieho lymfómu L5178Y
potvrdili negatívne výsledky. Cytogenetické štúdie /in vivo/ (bunky
kostnej drene myši po perorálnom podaní flukonazolu) aj /in/
/vitro/ (ľudské lymfocyty, vystavené pôsobeniu flukonazolu v dávke
1 000 (g/ml) nepriniesli dôkaz o chromozomálnych mutáciách.

/Ovplyvnenie fertility/


Flukonazol podávaný v dávkach 5 mg/kg, 10 mg/kg alebo 20 mg/kg denne
perorálne ani v dávkach 5 mg/kg, 25 mg/kg alebo 75 mg/kg denne
parenterálne neovplyvnil fertilitu samcov ani samíc potkana, aj keď
bolo zaznamenané mierne oneskorenie pôrodu pri dávkach 20 mg/kg
perorálne. V perinatálnej štúdii u potkanov s intravenóznou aplikáciou
v dávkach 5 mg/kg, 20 mg/kg a 40 mg/kg bola u niektorých samíc pri
dávkach 20 mg/kg (5 – 15-krát vyššie dávky, ako sú odporučené dávky v
humánnej medicíne) a 40 mg/kg, nie však pri dávkach 5 mg/kg,
pozorovaná dystokia (sťažený pôrod) a protrahovaný pôrod. Tieto
poruchy boli spojené s miernym zvýšením počtu mŕtvonarodených mláďat a
znížením neonatálneho prežitia pri týchto dávkach. Ovplyvnenie pôrodu
u potkanov súvisí s druhovo-špecifickým účinkom vysokých dávok
flukonazolu znižujúcim estrogén. U žien sa takáto hormonálna zmena
nezistila (pozri časť 5.1. Farmakodynamické vlastnosti).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
sorbitolum 70% non cristallisabile, saccharinum natricum, glycerolum
85%, carmellosum natricum, natrii benzoas, acidum citricum
monohydricum, aroma cerasi, aqua purificata.


6.2 Inkompatibility
Nie sú známe


6.3 Čas použiteľnosti
3 roky


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
V suchu, pri teplote 10-25°C, chrániť pred svetlom.


6.5 Druh obalu a obsah balenia
Druh obalu: Hnedá sklenená fľaša s bezpečnostným PP skrutkovým
uzáverom, plastová odmerka 20 ml, písomná informácia pre používateľov,
papierová škatuľka.


Balenie: 100 ml


6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Na vnútorné užívanie.


Návod na otváranie liekovky s bezpečnostným uzáverom
Fľaša je opatrená bezpečnostným uzáverom, ktorý zabraňuje otvoreniu
deťmi. Pri otváraní sa uzáver stlačí silno nadol a odskrutkuje proti
smeru hodinových ručičiek. Po použití treba uzáver opäť pevne
zaskrutkovať.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Zentiva k.s., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
26/0151/00-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
19.7.2000


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
júl 2009