Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clopidogrel Actavis 75 mg
filmom obalené tablety
klopidogrel


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Clopidogrel Actavis 75 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Clopidogrel Actavis 75 mg
3. Ako užívať Clopidogrel Actavis 75 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Clopidogrel Actavis 75 mg
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 MG A NA ČO SA POUŽÍVA

Clopidogrel Actavis patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky.
Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele
krvinky, ktoré sa zhlukujú počas zrážania krvi. Tým, že antiagregačné lieky
zabraňujú tomuto zhlukovaniu, znižujú možnosť vytvorenia krvných zrazenín
(tento proces sa nazýva trombóza)

Clopidogrel Actavis 75 mg sa používa na predchádzanie vzniku krvných
zrazenín (trombus) formujúcich sa v skôrnatených cievach (artériách), t.j.
procesu známom ako aterotrombóza, ktorý môže viesť k aterotrombotickým
príhodám (ako sú náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť).

Clopidogrel Actavis 75 mg Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením
krvných zrazenín a na zníženie rizika výskytu nasledujúcich závažných
príhod, pretože:
. máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza), a
. v minulosti ste prekonali infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu
alebo máte
ochorenie periférnych artérií, alebo
. ste pocítili silnú bolesť v hrudníku známu ako „nestabilná angína
pektoris“, alebo ste prekonali „infarkt myokardu“ (srdcový záchvat). Na
liečbu týchto ťažkostí môže lekár zaviesť do upchatej alebo zúženej tepny
tzv. stent, aby sa obnovil účinný prietok krvi. Váš lekár Vám má
predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (ktorá sa používa na zmiernenie
bolesti a zníženie teploty, ale aj na predchádzanie tvorbe krvných
zrazenín).


2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 MG

Neužívajte Clopidogrel Actavis 75 mg
. ak ste alergický (precitlivený) na klopidogrel, sójový olej, arašidový
olej alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek obsiahnutých v Clopidogrel
Actavis 75 mg (pozri časť 6 pre zoznam pomocných látok)
. ak trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak
máte žalúdočné vredy alebo krvácanie do mozgu.
. ak trpíte ťažkou poruchou funkcie pečene

Ak si myslíte, že sa Vás niečo z toho týka alebo ak máte o tom pochybnosti,
konzultujte to so svojím lekárom skôr, ako začnete užívať Clopidogrel
Actavis 75 mg.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrel Actavis 75 mg
Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledujúcich situácií, musíte o tom
informovať Vášho lekára pred tým, ako začnete užívať Clopidogrel Actavis:
. ak máte riziko krvácania vyplývajúce z
- ochorení, pri ktorých je riziko vnútorného krvácania (ako napríklad
žalúdočné vredy)
- krvného ochorenia, ktoré spôsobuje náchylnosť na vnútorné krvácanie
(krvácanie do tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela).
- nedávneho vážneho zranenia
- nedávneho chirurgického zákroku (vrátane zubného)
- z plánovaného chirurgického zákroku (vrátane zubného) počas
najbližších sedem dní
. ak Vám v posledných siedmych dňoch vznikla v mozgovej tepne zrazenina
(mozgová príhoda z nedokrvenia)
. ak trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene


Počas užívania Clopidogrel Actavis 75 mg:
. Pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným), povedzte svojmu
lekárovi, že užívate Clopidogrel Actavis 75 mg
. Okamžite, ako sa u Vás vyvinie zdravotný stav (tiež známy ako
trombotická trombocytopenická purpura alebo TTP), ktorý zahŕňa horúčku,
modriny pod kožou, ktoré sa môžu javiť ako červené veľmi malé bodky s
alebo bez nevysvetliteľnej extrémnej únavy, zmätku, žltnutia kože alebo
očí (žltačka) (pozri časť “ MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY”), oznámte to svojmu
lekárovi .
. Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne, čo súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, ktorým sa
predchádza vzniku krvných zrazenín. Ľahké porezania alebo zranenia, ako
porezanie pri holení, Vás zvyčajne nemusia znepokojovať. Ak Vás však
krvácanie znepokojuje, okamžite kontaktujte svojho lekára (pozri časť 4
“MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY”)
. Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
Clopidogrel Actavis 75 mg nie je určený deťom alebo dospievajúcim.

Užívanie iných liekov:
Povedzte, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak užívate alebo ste v
poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis.
Niektoré lieky môžu ovplyvniť účinky Clopidogrel Actavis 75 mg a naopak.

Osobitne máte informovať svojho lekára v prípade, že užívate
. perorálne antikoagulanciá (lieky používané na zníženie zrážanlivosti
krvi)
. nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na zmiernenie
bolesti a/alebo zápalov svalov a kĺbov
. heparín alebo iné lieky na zníženie zrážanlivosti krvi
. inhibítory protónovej pumpy (napr. omeprazol) na tráviace ťažkosti
. flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacín alebo chloramfenikol, čo sú lieky
na bakteriálne a plesňové infekcie
. cimetidín, čo je liek na tráviace ťažkosti
. fluoxetín, fluvoxamín alebo moklobemid, čo sú lieky na liečbu depresie
. karbamazepín alebo oxkarbamazepín, čo sú lieky na liečbu niektorých
foriem epilepsie
. tiklopidín, iný antiagregačný liek.

Ak ste pocítili silnú bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo
srdcový záchvat), Váš lekár Vám môže predpísať Clopidogrel Actavis v
kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou, liečivom, ktoré je prítomné v
mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie telesnej teploty. Občasné
užívanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu
24 hodín) by v zásade nemalo spôsobiť žiadne problémy, ale o dlhodobom
užívaní za iných okolností sa máte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Clopidogrelu Actavis s jedlom a nápojmi
Clopidogrel Actavis 75 mg sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie
Je vhodnejšie neužívať tento liek počas tehotenstva a dojčenia.

Ak ste tehotná alebo sa domnievate, že ste tehotná, povedzte to Vášmu
lekárovi alebo lekárnikovi skôr, ako začnete užívať Clopidogrel Actavis 75
mg. Ak otehotniete počas užívania Clopidogrelu Actavis 75 mg, ihneď to
konzultujte so svojim lekárom, pretože sa počas tehotenstva neodporúča
užívať klopidogrel.

Ak užívate Clopidogrel Actavis 75 mg, poraďte sa o dojčení so svojím
lekárom.

Skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa zo svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Clopidogrel Actavis 75 mg neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť motorové
vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopidogrel Actavis 75 mg
Clopidogrel Actavis 75 mg obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry (napríklad laktózu), pred začatím užívania tohto
lieku kontaktujte svojho lekára.
Clopidogrel Actavis 75 mg obsahuje sójový olej. Ak ste alergický na arašidy
alebo sóju, neužívajte tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 MG

Vždy užívajte Clopidogrel Actavis 75 mg presne tak, ako Vám povedal Váš
lekár. Ak si nie ste s niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo
lekárnika.

Ak ste mali silnú bolesť na hrudníku (nestabilná angina alebo srdcový
infarkt), lekár Vám môže jedenkrát na začiatku liečby predpísať 300 mg
Clopidogrelu Actavis (jedna 300 mg tableta alebo štyri 75 mg tablety).
Potom zvyčajná denná dávka je jedna 75 mg tableta Clopidogrelu Actavis 75
mg užívaná perorálne (ústami) s jedlom alebo bez jedla, každý deň v
rovnakom čase.

Clopidogrel Actavis 75 mg musíte užívať tak dlho, ako Vám predpíše Váš
lekár.

Ak užijete viac Clopidogrelu Actavis 75 mg ako máte
Okamžite kontaktujte Vášho lekára alebo pohotovostné oddelenie najbližšej
nemocnice, pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Clopidogrel Actavis 75 mg
Ak zabudnete užiť dávku Clopidogrelu Actavis 75 mg, ale spomeniete si počas
nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania, užite tabletu okamžite
a nasledujúcu dávku užite v zvyčajnom čase.
Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách od
zvyčajného času užitia, užite až nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase.
Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Pri baleniach 7, 14, 28 a 56 tabliet si môžete skontrolovať podľa kalendára
vytlačeného na blistri, kedy ste užili poslednú tabletu Clopidogrelu
Actavis 75 mg.

Ak prestanete užívať Clopidogrel Actavis 75 mg
Neukončujte liečbu sami od seba. Pred prerušením kontaktujte Vášho lekára
alebo lekárnika. Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa používania tohto lieku,
opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clopidogrel Actavis 75 mg môže spôsobovať
vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite sa skontaktuje so svojím lekárom, ak pocítite:
- horúčku, príznaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť spôsobené
zriedkavým znížením
počtu niektorých krviniek.
- príznaky pečeňových ťažkostí ako sú zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené s
krvácaním, ktoré sa prejavuje pod kožou ako červené nezreteľné bodky,
alebo bez neho
a/alebo so zmätenosťou (pozri časť 2 “Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní Clopidogrel
Actavis 75 mg”)
- opuch v ústach alebo poruchy kože ako vyrážky a svrbenie, pľuzgiere
na koži, ktoré môžu byť
prejavmi alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom (vyskytuje sa u 1 až 10 pacientov zo 100),
ktorý sa udáva v súvislosti s podávaním Clopidogrel Actavis 75 mg je
krvácanie. Krvácanie sa môže prejaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev,
modriny, podliatiny (neobvyklé krvácanie alebo podliatiny pod kožou),
krvácanie z nosa, krv v moči.
Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie do oka, vnútrolebečné krvácanie,
krvácanie do pľúc alebo kĺbov.

Ak pri užívaní Clopidogrelu Actavis 75 mg dlhšie krvácate
Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako
zvyčajne, čo súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, ktorým sa predchádza
vzniku krvných zrazenín. Ľahké porezania alebo zranenia, ako porezanie pri
holení, Vás zvyčajne nemusia znepokojovať. Ak Vás však krvácanie
znepokojuje, okamžite kontaktujte svojho lekára (pozri časť 2 “Buďte zvlášť
opatrný pri užívaní Clopidogrel Actavis 75 mg”).

Ďalšími vedľajšími účinkami, ktoré boli zaznamenané v súvislosti s užívaním
Clopidogrelu Actavis 75 mg sú:

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100): hnačky,
bolesť brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1 000):
bolesť hlavy, žalúdočné vredy, vracanie, nutkanie na vracanie, zápcha,
nadmerná plynatosť v žalúdku alebo v črevách, vyrážky, svrbenie, točenie
hlavy, mravenčenie alebo tŕpnutie

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000): závrat.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 pacienta z 10 000):
žltačka; ťažká bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej;
horúčka; ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom; generalizované
alergické reakcie; opuch v ústach; pľuzgiere na koži; alergické prejavy na
koži; zápal sliznice ústnej dutiny (stomatitída); pokles krvného tlaku;
zmätenosť; halucinácie; bolesti kĺbov; svalové bolesti; poruchy chuti.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok, ktorý nie je uvedený
v tejto písomnej informácií pre
užívateľa alebo ak budete pociťovať niektorý z vedľajších účinkov ako
závažný, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ CLOPIDOGREL ACTAVIS 75 MG

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Clopidogrel Actavis 75 mg po dátume exspirácie, ktorý je
uvedený na škatuli.

PVC/PE/PVDC-Al blistre balenia: Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Al/Al bistre balenia a nádoba na tablety: Uchovávajte pri teplote do 30°C.

Lieky sa nemajú likvidovať odpadovou vodou ani domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopidogrel Actavis 75 mg obsahuje

Aktívnou zložkou je klopidogrel ako bisulfát.
Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu

/Ďalšie zložky sú/: bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, krospovidón
typu A, glycerol dibehenát, jadro tablety: mastenec, polyvinyl alkohol,
mastenec, makrogol 3350, lecitín (sójový olej)(E322), oxid titaničitý
(E172) a červený oxid železitý.

Ako vyzerá Clopidogrel Actavis 75 mg a obsah balenia
Filmom obalená tableta.
Ružová okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta s priemerom 9 mm, na
jednej strane s vrytým znakom „I“.

/Veľkosti balenia:/
Blistre: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 alebo 100 tabliet.
Nádoba na tablety: 100 tabliet.

Nie všetky balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Actavis Group PTC ehf.
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Island

Výrobca:
Actavis Ltd.
Zejtun
Malta


Tento liek je registrovaný v členských štátoch EU pod nasledovnými menami:

Dánsko Clopidogrel Pergamus
Bulharsko Clopidogrel Actavis
Česká republika Clopidogrel Actavis 75 mg
Estónsko Clopidogrel Actavis
Maďarsko Clopidogrel Actavis
Litva Clopidogrel Actavis 75 mg plévele dengtos tabletés
Lotyšsko Clopidogrel Actavis
Poľsko Clopidogrel Actavis
Slovinsko Klopidogrel Actavis 75 mg filmsko obložene tablete
Rumunsko Clopidogrel Actavis 75 mg comprimate filmate


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 02/2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Actavis 75 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 97,86 mg klopidogrel bisulfátu, čo
zodpovedá 75 mg klopidogrelu.

Pomocné látky: každá filmom obalená tableta obsahuje 78,14 bezvodej laktózy
a 0,29 mg lecitínu (obsahuje sójový olej) (E322)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

/Clopidogrel Actavis 75 mg/ sú: ružové, 9 mm okrúhle, bikonvexné, filmom
obalené tablety s vyrytým „I“ na jednej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u
dospelých:

• u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je
od niekoľkých dní až do 35 dní), po náhlej ischemickej cievnej mozgovej
príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako 6
mesiacov) alebo pacienti s diagnostikovaným periférnym arteriálnym
ochorením.
. u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- akútny koronárny syndróm bez elevácie segmentu ST (nestabilná
angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov
podrobujúcich sa zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom
zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA)
- akútny infarkt myokardu s eleváciou segmentu ST v kombinácii s
ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných na
trombolytickú liečbu.


Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

. Dospelí a pacienti vo vyššom veku
Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg spolu s jedlom alebo
bez jedla.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt
myokardu):
liečba klopidogrelom sa má začať jednou nasycovacou dávkou 300 mg, s
následným podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg raz denne (spolu s
kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v dávke od 75 mg do 325 mg denne).
Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom
krvácania, neodporúča sa, aby dávkovanie ASA presahovalo 100 mg.
Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z
klinických skúšaní podporujú užívanie klopidogrelu počas 12 mesiacov,
pričom maximálny prínos sa pozoroval v 3. mesiaci užívania (pozri časť
5.1).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou segmentu ST:
klopidogrel sa má podávať v jednej dennej dávke 75 mg s počiatočnou
nasycovacou dávkou 300 mg v kombinácii s ASA a trombolytikami alebo bez
nich. U pacientov starších ako 75 rokov sa klopidogrel má začať podávať
bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba sa má začať čím skôr, hneď ako
sa objavia príznaky, a má trvať najmenej 4 týždne. Prínos kombinácie
klopidogrelu s ASA sa po období dlhšom ako 4 týždne v tomto nastavení
neskúmal (pozri časť 5.1).

. Farmakogenetika
Nízky CYP2C19 metabolizmus je spojený so zníženou odpoveďou na klopidogrel.
Optimálny dávkovací režim pre nízkych metabolizérov nebol doteraz stanovený
(pozri časť 5.2).

. Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola doteraz
stanovená.

. Poškodenie funkcie obličiek
Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené
(pozri časť 4.4).

. Poškodenie funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo, sójový olej, arašidový olej alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok.
• Ťažké poškodenie funkcie pečene.
• Aktívne patologické krvácanie, ako napríklad peptický vred alebo
intrakraniálne krvácanie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Krvácanie a poruchy krvi
Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií, ak sa
počas liečby objavia klinické príznaky poukazujúce na krvácanie, musí sa
ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných primeraných testov
(pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach,
klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou pacientom so zvýšeným rizikom
krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných
patologických stavoch a tiež pacientom liečených ASA, heparínom,
inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými
liekmi (NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov je potrebné
starostlivo sledovať akékoľvek príznaky krvácania, vrátane okultného
krvácania, a to najmä počas prvých týždňov liečby a/alebo po invazívnom
kardiologickom alebo chirurgickom výkone. Súčasné podávanie klopidogrelu s
perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu
krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a antiagregačný účinok je
dočasne nežiaduci,
podávanie klopidogrelu sa musí 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia
informovať lekára a
zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom
alebo pred tým, ako
začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí
podávať s opatrnosťou
pacientom s poškodeniami s predispozíciou ku krvácaniu (najmä
gastrointestinálnemu alebo
intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby
klopidogrelom (buď
samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek
nezvyčajné krvácanie
(miesto alebo doba trvania) musia hlásiť svojmu lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
Po užívaní klopidogrelu bola veľmi zriedkavo hlásená trombotická
trombocytopenická purpura (TTP), niekedy po krátkodobom podávaní.
Charakterizuje ju trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia
sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo
horúčkou. TTP je potenciálne smrteľný stav, ktorý si vyžaduje okamžitú
liečbu vrátane plazmaferézy.

Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda
Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej
mozgovej príhody sa
vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Cytochróm P450 2C19 (CYP 2C19)
Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky
redukovanou funkciou CYP2C19 vystavení mwnšiemu systémovému účinku
aktívneho metabolitu klopidogrelu a majú znížené protidoštičkové odpovede a
vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení kardiovaskulárnej príhode
nasledujúcej po infarkte myokardu ako je to u pacientov s normálnou
funkciou CYP2C19 ( pozri časť 5.2.).

Keďže klopidogrel je metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, predpokladá sa, že užívanie liekov, ktoré inhibujú
aktivitu tohto enzýmu, bude viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu
klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému používaniu liekov
silno alebo mierne inhibujúcich CYP 2C19 (zoznam inhibítorov CYP 2C19,
pozri časť 4.5, tiež časť 5.2).

Poruchy obličiek
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie
obličiek sú nedostatočné.
Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Poruchy pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú
diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať
opatrne (pozri časť 4.2).

Intolerancia galaktózy, lapónsky deficit laktázy, glukózo-galaktózova
malabsorpcia
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
/lapónskeho/ deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú
užívať tento liek.

Lecitín
Ak má pacient hypersenzitivitu na arašidy alebo sóju, tento liek nesmie
užívať.

Nádoba na tablety obsahuje vysušovadlo, ktorý sa nesmie prehltnúť.

4.5 Liekové a iné interakcie

/Perorálne antikoagulanciá:/ súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa
neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.4).

/Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa:/ pacientom, ktorí sú súbežne liečení
inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa má klopidogrel podávať s opatrnosťou
(pozri časť 4.4).

/Kyselina acetylosalicylová (ASA):/ ASA neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu
ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale klopidogrel zvyšuje účinok ASA
na agregáciu
trombocytov indukovanú kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA
dvakrát denne
počas jedného dňa nepredĺžilo výrazne čas krvácania spôsobený užívaním
klopidogrelu. Existuje
možnosť farmakodynamickej interakcie medzi klopidogrelom a kyselinou
acetylosalicylovou, ktorá
vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súčasnom
podávaní potrebná opatrnosť
(pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až
počas 1 roka (pozri časť 5.1).

/Heparín:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola
počas užívania
klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval
účinok heparínu na
koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje
inhibíciu agregácie
trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamickej
interakcie medzi
klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania.
Vzhľadom na to je pri ich
súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

/Trombolytiká:/ bezpečnosť súčasného podávania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou
alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom
myokardu. Výskyt klinicky
závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní ASA
a trombolytikami a heparínom (pozri časť 4.8).

/Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs):/ v klinickej štúdii uskutočnenej
na zdravých
dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxénu okultné
gastrointestinálne
krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s
inými NSAIDs nie je
v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho
krvácania pri všetkých NSAIDs.
Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov
musí podávať opatrne
(pozri časť 4.4).

/Iné súčasne podávané lieky:/
Keďže klopidogrel je metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, očakáva sa, že užívanie liekov, ktoré inhibujú
tento enzým, bude viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu
klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému používaniu liekov
inhibujúcich CYP 2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

Medzi lieky, ktoré inhibujú CYP2C19, patria omeprazol a exomeprazol,
fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín,
ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy(PPI):/
V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa podával klopidogrel (300 mg
ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň) sám a s omeprazolom (80 mg v rovnakom
čase ako klopidogrel) počas piatich dní. Keď sa podával klopidogrel spolu
s omeprazolom, expozícia aktívnemu metabolitu klopigodrelu sa znížila na
45 % (prvý deň) a na 40 % (piaty deň). Pri súčasnom podávaní klopidogrelu
s omeprazolom sa znížila priemerná inhibícia krvného zrážania (IPA)
5 ?M ADP na 39 % (24 hodín) a na 21 % (piaty deň). V ďalšej štúdii sa
ukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu s 12 hodinovým odstupom
nezabránilo ich interakcii, ktorú pravdepodobne vyvoláva inhibičný účinok
omeprazolu na CYP 2C19. Predpokladá sa, že ezomeprazol bude s klopidogrelom
vykazovať rovnakú interakciu.

V observačných aj klinických štúdiách sa zistili nekonzistentné údaje o
klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK)/farmakodynamickej (PD)
interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súbežnému použitiu
omeprazolu alebo ezomeprazolu (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii
dostatočné informácie o farmakodynamickej interakcii klopidogrelu
a ostatných inhibítorov protónovej pumpy.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné lieky, ktoré znižujú množstvo žalúdočnej
kyseliny, ako napr. H2-blokátory (okrem cimetidínu, ktorý je inhibítor
CYP 2C19) alebo antacidá, zasahujú do antiagregačnej aktivity klopidogrelu.

/Inésúčasne podávané lieky/
S cieľom zistenia potencionálnej farmakodynamickej a fakmakokinetickej
interakcie medzi klopidogrelom a ďalšími sprievodnými liečivami boli
vykonané viaceré klinické štúdie, v ktorých nebola zistená žiadna klinicky
významná farmakodynamická interakcia pri súčasnom podávaní klopidogrelu s
atenolom, nifedipínom alebo s kombináciou atenololu a nifedipínu. Súčasné
podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti
klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom užívaní
klopidogrelu nezmenila. Antacidá neovplyvnili absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že
karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu
P450 2C9, čo môže potencionálne viesť k zvýšeniu plazmatických hladín
liečiv ako fenytoín a tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú metabolizované
cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE naznačujú, že fenytoín a
tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových
interakcií, štúdie zamerané na interakciu klopidogrelu s niektorými liekmi,
ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením, neboli
vykonané. U pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, v ktorých
súčasne s klopidogrelom užívali rôznorodé liečivá, ako napríklad diuretiká,
betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie
hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane
inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/IIIa, sa neobjavili klinicky
významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Vzhľadom na to, že nie sú k dispozícií žiadne klinické údaje o vystavení sa
klopidogrelu počas tehotenstva, v rámci bezpečnostných opatrení je
vhodnejšie klopidogrel počas gravidity neužívať.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame alebo nepriame škodlivé
účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny
vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka. Z bezpečnostného hľadiska sa počas liečby klopidogrelom nemá
pokračovať v laktácií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel má len zanedbateľný alebo žiaden vplyv na schopnosť viesť
motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac než 42 000
pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000
pacientov liečených 1 rok alebo viac. Klinicky relevantné nežiaduce reakcie
pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené ďalej.
V CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň dobre tolerovaná v porovnaní s
ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie
boli získané nielen z klinických štúdií, ale boli aj spontánne hlásené.

Najčastejšou hlásenou reakciou v prvom mesiaci liečby v klinických štúdiách
a získanou aj z post marketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených
klopidogrelom alebo ASA
9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri
ASA u 1,6% pacientov.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii
klopidogrel+ASA závislý na dávke
ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii
placebo+ASA
(<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život
ohrozujúce, klinicky
závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1
mesiac (klopidogrel: 9,6%;
placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6
mesiacov (klopidogrel: 3,8%;
placebo: 1,6%), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12
mesiacov (klopidogrel: 1,9%;
placebo: 1,0%). V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom,
ktorým bola zastavená
liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom,
nedošlo k závažnému
krvácaniu (4,4% klopidogrel+ASA vs 5,3% placebo+ASA). U pacientov, ktorí
pokračovali v liečbe
v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii
klopidogrel+ASA sa
počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe+ASA v
6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4
%) verzus skupina
placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný medzi
skupinami (1,3% verzus
1,1% pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné
v celých
podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom
fibrinolytickej alebo
heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania
nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% verzus 0,5% v klopidogrel + ASA
a v placebo + ASA
skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z
klinických štúdií alebo zo
spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím
nasledovných konvencií:
časté (?1/100, <1/10);
menej časté (?1/1000, <1/100);
zriedkavé (?1/10 000, <1/1000);
veľmi zriedkavé (<1/10 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.


|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy krvi a | |Trombocytopéni|Neutropénia, |Trombotická |
|lymfatického | |a, leukopénia,|aj závažná |trombocytopenick|
|systému | |eozinofília | |á purpura (TTP) |
| | | | |(pozri časť |
| | | | |4.4), aplastická|
| | | | |anémia, |
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | |ťažká |
| | | | |trombocytopénia,|
| | | | |granulocytopénia|
| | | | |, anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba, |
|imunitného | | | |anafylaktoidné |
|systému | | | |reakcie |
|Psychiatrické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniálne| |Poruchy chuti |
|nervového | |krvácanie | | |
|systému | |(niektoré | | |
| | |prípady boli | | |
| | |hlásené s | | |
| | |fatálnym | | |
| | |koncom), | | |
| | |bolesť hlavy, | | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka | | |
| | |(konjuktiválne| | |
| | |, okulárne, | | |
| | |sietnicové) | | |
|Poruchy ucha a | | |Vertigo | |
|labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná |
| | | | |hemoragia, |
| | | | |hemoragia z |
| | | | |pooperačných |
| | | | |rán, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie z |
|dýchacej | | | |respiračného |
|sústavy, | | | |traktu |
|hrudníka a | | | |(hemoptýza, |
|mediastína | | | |pľúcna |
| | | | |hemoragia), |
| | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointestin|Gastrický a |Retroperitone|Gastrointestinál|
|gastointestinál|álne |duodenálny |álne |ne a |
|neho traktu |krvácanie, |vred, |krvácania |retroperitoneáln|
| |hnačka, |gastritída, | |e krvácanie s |
| |abdominálna |vracanie, | |fatálnym koncom,|
| |bolesť, |nauzea, | |pankreatitída, |
| |dyspepsia |obstipácia, | |kolitída |
| | |flatulencia | |(vrátane |
| | | | |ulceróznej alebo|
| | | | |lymfocytickej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy pečene | | | |Akútne zlyhanie |
|a žlčových | | | |pečene, |
|ciest | | | |hepatitída, |
| | | | |abnormálne |
| | | | |hodnoty |
| | | | |pečeňových |
| | | | |testov |
|Poruchy kože a |Modrina |Vyrážka, | |Bulózna |
|podkožného | |pruritus, | |dermatitída |
|tkaniva | |krvácanie kože| |(toxická |
| | |(purpura) | |epidermálna |
| | | | |nekrolýza, |
| | | | |Stevensov-Johnso|
| | | | |nov syndróm, |
| | | | |erythema |
| | | | |multiforme), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, |
| | | | |ekzém, lichen |
| | | | |planus |
|Poruchy | | | |Muskulo-skeletál|
|kostrovej a | | | |ne krvácanie |
|svalovej | | | |(hemartróza), |
|sústavy a | | | |artritída, |
|spojivového | | | |artralgia, |
|tkaniva | | | |myalgia |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefrití|
|obličiek a | | | |da, zvýšenie |
|močových ciest | | | |kreatinínu v |
| | | | |krvi |
|Celkové poruchy|Krvácanie v | | |Horúčka |
|a reakcie v |mieste vpichu | | | |
|mieste podania | | | | |
|Laboratórne a | |Predĺžený čas | | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |pokles počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |pokles počtu | | |
| | |trombocytov | | |

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, je
potrebné zvážiť adekvátnu terapiu.
Nie je známe žiadne antidotum proti farmakologickému účinku klopidogrelu.
Ak sa vyžaduje promptná korekcia predĺženého času krvácania, transfúzia
trombocytov môže zvrátiť účinok klopidogrelu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem
heparínu, ATC kód: B01AC/04.

Klopidogrel je prodrug, ktorého jeden metabolit je inhibítorom agregácie
trombocytov. Klopidogrel musí byť metabolizovaný enzýmami CYP450, aby
vytváral aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu trombocytov. Aktívny
metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje naviazanie adenozín-difosfátu
(ADP) na jeho doštičkové receptory P2Y12 a následnú ADP-sprostredkovanú
aktiváciu glykoproteínového GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu
trombocytov. V dôsledku ireverzibilnej väzby sú doštičky po celú dobu
svojho prežívania (približne 7-10 dní) inaktívne a normalizácia
doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť obnovy populácie trombocytov.
Agregácia trombocytov indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež
inhibovaná blokádou amplifikácie trombocytovej aktivácie uvoľneným ADP.
Pretože aktívny metabolit je vytváraný enzýmami CYP450, z ktorých niektoré
sú polymorfné alebo sú inhibované inými liekmi, u nie všetkých pacientov
bude agregácia trombocytov dostatočná.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-
indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie
rovnovážneho stavu medzi tretím a siedmym dňom. V rovnovážnom stave,
priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg/deň bola medzi 40% a
60%. V priebehu 5 dní po prerušení liečby sa agregácia trombocytov a čas
krvácania zvyčajne postupne vracali na východiskové hodnoty .

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu boli hodnotené v 4 dvojito-zaslepených
štúdiách zahrňujúcich viac ako 80,000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
porovnával klopidogrel s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa
klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v
kombinácií s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

/Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo/
/diagnostikované periférne arteriálne ochorenie/

V štúdií CAPRIE bolo zahrnutých 19,185 pacientov s aterotrombózou
manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou
náhlou cievnou mozgovou príhodou (medzi 7 dňami a 6 mesiacmi) alebo
diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli
náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325
mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po
infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte
myokardu.

Klopidogrel v porovaní s ASA významne znižoval výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939
príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA
(zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045),
čo zodpovedá ďalším 10
novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000
pacientov liečených
počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny
ukazovateľ, neukázala
výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu,
ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky
významný pri p = 0,003) u
pacientov zaradených na základe PAO (najmä u tých, ktorí mali v anamnéze
infarkt myokardu) (RRR = 23,7%; CI:8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky
nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s cievnou mozgovou
príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U pacientov, ktorí boli
zaradení do štúdie
výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel
numericky menej
účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%;
CI: -22,5 až 11,7
[p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos
klopidogrelu u pacientov nad 75
rokov menší ako u pacientov vo veku ?75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v
jednotlivých podskupinách,
nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách
kvalifikovaných podľa príhody
skutočné alebo náhodné.

/Akútny koronárny syndróm/

Do štúdie CURE bolo zaradených 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie segmentu ST (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok
záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace o ischémii. Pacienti
boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou alebo na
základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov
alebo troponínu I alebo T v porovnaní s hornou hranicou referenčného
rozpätia. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny s klopidogrelom
(nasycovacia dávka 300 mg, po nej 75 mg/deň, n = 6 259) alebo s placebom
(n = 6 303), pričom v oboch skupinách sa zároveň podávala ASA (75 – 325 mg
jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden
rok. V CURE sa 823 (6,6 %) pacienti súbežne liečili antagonistami
receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 % pacientov sa podávali heparíny a
relatívna miera krvácania nebola pri podávaní klopidogrelu a placeba
významne ovplyvnená sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne
ukazovateľ (kardiovaskulárna – KV – smrť, infarkt myokardu – IM, alebo
náhla cievna mozgová príhoda) bol 582 (9,3 %) v skupine s klopidogrelom a
719 (11,4 %) v skupine s placebom. V skupine s klopidogrelom sa dosiahlo
20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI: 10 – 28 %, p = 0,00009) – 17 %
zníženie relatívneho rizika u pacientov liečených konzervatívne, 29 %
u pacientov, ktorí podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu
angioplastiku (percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA) so
stentom alebo bez neho a 10 % u pacientov, ktorí podstúpili aorto-koronárne
premostenie ( coronary artery bypass graft, CABG). Relatívne riziko vzniku
nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa v štúdii počas
intervalu 0 – 1 mesiac znížilo o 22 % (CI: 8,6 – 33,4), počas 1 – 3
mesiacov o 32 % (CI: 12,8 – 46,4), 3 – 6 mesiacov o 4 % (CI: -26,9 – 26,7),
6 – 9 mesiacov o 6 % (CI: -33,5 – 34,3) a 9 – 12 mesiacov o 14 % (CI: -
31,6 – 44,2). Prínos pozorovaný v skupine klopidogrel + ASA sa po 3
mesiacoch liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko krvácania pretrvávalo
(pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE sa spájalo s poklesom potreby podávania
trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 – 57,5 %) a inhibítorov
GPIIb/IIIa (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 – 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny
ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna
ischémia), bol v skupine s klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine s
placebom 1 187 (18,8 %). V skupine s klopidogrelom sa relatívne riziko
znížilo o 14 % (95 % CI: 6 – 21 %, p = 0,0005). Tento prínos sa dosiahol
hlavne vďaka štatisticky významnému zníženiu incidencie IM (287 [4,6 %] v
skupine s klopidogrelom a 363 [5,8 %] v skupine s placebom. Nepozoroval sa
žiadny vplyv na mieru opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu
pektoris.

Výsledky získané v populáciách s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s
nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q IM, pacienti s nízkym až vysokým
rizikom, s diabetom, s potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom,
pohlavím atď.) sa zhodovali s výsledkami primárnej analýzy. Najmä údaje z
analýzy 2 172 pacientov /post-hoc/ (17 % z celkového počtu v štúdii CURE),
ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v
porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 % RRR (zníženie relatívneho
rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny ukazovateľ (KV smrť,
IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné 23,9 % RRR pre druhý
združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda
alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v
tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Takže výsledky
z tejto podskupiny sú v súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej
akútnej a dlhodobej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH,
antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a
inhibítory ACE). Účinnosť klopidogrelu sa pozorovala nezávisle od dávky ASA
(75 – 325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola hodnotila u pacientov s akútnym IM
s eleváciou segmentu ST v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných,
dvojito zaslepených štúdiách CLARITY a COMMIT.

Štúdie CLARITY sa zúčastnilo 3 491 pacientov so začiatkom infarktu myokardu
s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacientom
sa podával klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, po nej 75 mg/deň,
n = 1 752) alebo placebo (n = 1 739), v obidvoch skupinách v kombinácii
s ASA (nasycovacia dávka 150 – 325 mg, po nej 75 – 162 mg/deň),
fybrinolytikom a podľa vhodnosti heparínom. Pacienti boli sledovaní 30 dní.
Primárny ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej
infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrti alebo
rekurentného IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, ktorí
nepodstúpili angiografiu, bol primárny ukazovateľ smrť alebo rekurentný
infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia
pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ? 65 rokov. Celkovo sa
99,7 % pacientov podávali fybrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %,
bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory,
54,7 % inhibítory ACE a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v
skupine s placebom dosiahlo primárny ukazovateľ, čo predstavovalo 6,7 %
zníženie absolútneho rizika a 36 % zníženie relatívneho rizika v prospech
klopidogrelu (95 % CI: 24,47 %, p < 0,001), ktorý sa spájal hlavne
so znížením výskytu okludovaných artérií spôsobujúcich infarkt. Prínos bol
konzistentný vo všetkých vopred definovaných podskupinách, vrátane veku a
pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fybrinolytika
alebo heparínu.

Štúdie COMMIT s faktoriálnym dizajnom 2 x 2 sa zúčastnilo 45 852 pacientov
so začiatkom príznakov suspektného IM do 24 hodín s abnormalitami ECG
podporujúcimi tento stav (napr. elevácia ST, depresia ST alebo blokáda
ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n = 22 961)
alebo placebo (n = 22 891) v kombinácii s ASA (162 mg/deň) počas 28 dní
alebo do prepustenia z nemocnice. Združenými primárnymi ukazovateľmi boli:
smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt opakovaného infarktu, náhla cievna
mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 %
pacientov ? 60 rokov (26 % ? 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorým sa
podávali fibrinolytiká.

Klopidogrel významne znižoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek
príčiny o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie opakovaného
infarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p = 0,002), čo
predstavuje absolútny pokles 0,5 % a 0,9 % v uvedenom poradí. Tento prínos
bol konzistentný, čo sa týka veku, pohlavia, podávania/nepodávania
fibrinolytík a bol pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Klopidogrel sa po jednotlivej a opakovanej perorálnej dávke 75 mg za deň
rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické hladiny nezmeneného
klopidogrelu (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej perorálnej dávke 75
mg) sa dosahujú približne 48 minút po podaní. Vzhľadom na vylučovanie
metabolitov klopidogrelu močom absorpcia je najmenej 50 %.

/Distribúcia/
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa /in/
/vitro/ reverzibilne viažu na plazmatické proteíny (98%, resp. 94%). Väzba je
/in vitro/ v širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

/Biotransformácia/
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. /In vitro/ a /in vivo/ je
klopidogrel metabolizovaný v dvoch hlavných metabolických cestách: jedna je
sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na inaktívne deriváty
kyseliny karboxylovej (85% cirkulujúcich metabolitov) a druhá je
sprostredkovaná viacerými izoenzýmami cytochrómu P450. Klopidogrel sa
najprv metabolizuje na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následným
metabolizmom 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktívny metabolit, tiolový derivát
klopidogrelu. /In vitro/ je táto metabolická cesta sprostredkovaná CYP3A4,
CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in/
/vitro/, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek, čím
inhibuje agregáciu trombocytov.

Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne
50% klopidogrelu vylúčených močom a približne 46% stolicou počas 120-hodín
po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg bol polčas rozpadu
klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol
eliminačný polčas rozpadu hlavného cirkulujúceho (inaktívneho) metabolitu 8
hodín.

/Farmakogenetika/
Klopidogrel aktivuje viacero polymorfných enzýmov CYP450. CYP2C19 sa
zúčastňuje na tvorbe tak aktívneho metabolitu ako aj intermediárneho
metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu
klopidogrelu a antiagregačný efekt, hodnotený /ex vivo/ pomocou merania
agregácie krvných doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela
CYP2C19*1 zodpovedá za plne funkčný metabolizmus, zatiaľ čo alely
CYP2C192 a CYP2C193 zodpovedajú za znížený metabolizmus. Alely CYP2C19*2
a CYP2C19*3 reprezentujú 85 % aliel zodpovedných za znížený metabolizmus
u bielych a 99 % u aziatov. Ostatné alely spojené so zníženým metabolizmom
zahŕňajú CYP2C194, 5, 6, 7, a*8, v bežnej populácií sú však menej
časté. Publikované frekvencie bežných fenotypov a genotypov CYP2C19 sú
uvedené v tabuľke nižšie.

Frekvencia Fenotypu a Genotypu CYP2C19



Frekvencia (%)
| |Biela rasa |Čierna rasa|Žltá rasa |
| |(n=1356) |(n=966) |(n=573) |
|Rozsiahly metabolizmus: |74 |66 |38 |
|CYP2C191/1 | | | |
|Intermediárny metabolizmus: |26 |29 |50 |
|CYP2C191/2 or 1/3 | | | |
|Nízky metabolizmus: CYP2C192/2, |2 |4 |14 |
|2/3 or 3/3 | | | |

Do dnešného dňa vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho
metabolitu klopidogrelu bol hodnotený na 227 pacientoch v 7 známych
štúdiách. Znížený CYP2C19 metabolizmus u intermediárnych a slabých
metabolizérov znížil Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 - 50% po 300
alebo 600 mg úvodných dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach. Nižšia
expozícia aktívnemu metabolitu viedla k zníženej inhibícii agregácie
krvných doštičiek alebo k zvýšenej reziduálnej aktivite krvných doštičiek.
Do dnešného dňa, znížená odpoveď na klopidogrel u intermediárnych a slabých
metabolizérov bola opísaná v 21 publikovaných štúdiách zahŕňajúcich 4 520
pacientov. Relatívne rozdiely medzi genotypovými skupinami sú v
jednotlivých štúdiách rozličné v závislosti od metódy použitej pre
hodnotenie odpovede, ale vo všeobecnosti sú vyššie ako 30%.

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bola
hodnotená v 2 post hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n =
465] aTRITON-TIMI 38 [n = 1 477]) a v 5 kohortových štúdiách (spolu n = 6
489). V štúdií CLARITY a v jednej z kohortových štúdií (n = 765; Trenk)
genotyp významne neovplyvňoval výskyt kardiovaskulárnych príhod. V štúdii
TRITON-TIMI 38 a v 3 kohortových štúdiách (n = 3 516; Collet, Sibbing,
Giusti) pacienti so zhoršeným metabolickým statusom (kombinovaní
intermediárni a slabí metabolizéri) mali vyšší výskyt kardiovaskulárnych
príhod (smrť, infarkt myokardu, ischemická cievna mozgová príhoda) alebo
trombóz stentu v porovnaní s rozsiahlymi metabolizérmi.

Farmakogenetické testovanie môže identifikovať genotypy spojené s
variabilitou v aktivite CYP2C19.

Môžu existovať genetické varianty iných CYP450 enzýmov, ktoré ovplyvňujú
schopnosť vytvárať aktívny metabolit klopidogrelu.

Osobitné populácie pacientov

U týchto osobitných populácií pacientov nie je známa farmakokinetika
aktívneho metabolitu klopidogrelu.

/Pacienti s ochoreniami obličiek/
Po opakovaných dávkach klopidogrelu 75 mg/deň u pacientov s vážnymi
ochoreniami obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia
ADP indukovanej agregácie krvných doštičiek nižšia (25%) ako u zdravých
pacientov, pričom predĺženie času krvácania bolo podobné ako u zdravých
pacientov, ktorým bolo podávaná dávka klopidogrelu 75 mg/deň. Klinická
tolerancia bola dobrá v oboch sledovaných skupinách pacientov.

/Pacienti s ochoreniami pečene/
Po opakovaných dávkach klopidogrelu 75 mg/deň počas 10 dní u pacientov s
vážnymi ochoreniami pečene, inhibícia ADP-indukovanej agregácie krvných
doštičiek bola podobná ako u zdravých osôb. Priemerné predĺženie času
krvácania bolo takisto podobné v oboch skupinách.

/Pacienti rôznych rás/
Prevalencia aliel CYP2C19, ktorá spôsobuje intermediárny a slabý CYP2C19
metabolizmus je rozdielna v závislosti od rasy/etnickej príslušnosti (pozri
Farmakogenetika). Z literatúry sú pre ázijskú populáciu dostupné obmedzené
údaje pre zhodnotenie klinických dôsledkov genotypizácie tohto CYP.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a
paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto zmeny sa vyskytli pri
dávkach predstavujúcich najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s
klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy
zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutických dávkach klopidogrelu neboli u
ľudí pozorované žiadne účinky na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach boli u potkanov a paviánoch zaznamenané
žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu podávaného 78 týždňov
myšiam a 104 týždňov potkanom v dávkach až do 77 mg/kg/deň (predstavujúcej
najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75
mg/deň).

Genotoxická aktivita klopidogrelu bola testovaná vo rôznych /in vitro/ a /in/
/vivo/ genotoxických štúdiách a nebola preukázaná.

Vplyv klopidogrelu na fertilitu samčekov a samičiek potkanov nebol zistený
a nemá ani teratogénny potenciál u potkanov alebo králikov. Pri podávaní
dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie vývoja
potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne
označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo alebo jeho metabolity
prechádzajú do materského mlieka. Z tohto dôvodu nie je možné vylúčiť možný
priamy účinok (mierna toxicita) alebo nepriamy účinok (nízka vnímavosť
chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety/:
bezvodá laktóza
mikrokryštalická celulóza
krospovidón (typ A)
glycerol-dibehenát
mastenec

/Obal tablety/:
polyvinylalkohol
mastenec
makrogol 3350
lecitín (sójový olej) (E322)
oxid titaničitý (E171)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

PVC/PE/PVDC-Al blistre: 1 rok
Al/Al blistre a nádoba na tablety: 3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

PVC/PE/PVDC-Al blistre: Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Al/Al blistre a nádoba na tablety: Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC-Al alebo Al/Al blistre
Nádoba na tablety (HDPE) s uzáverom na zacvaknutie (LDPE) a bezpečnostným
krúžkom a vysušovadlom (silkagél).

/Veľkosti balenia:/
Blistre: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90 alebo 100 tabliet.
Nádoba na tablety: 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Island

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0362/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

8.6.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2012