Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2009/01146

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Irinotecan Hospira 20 mg/ml infúzny koncentrát

trihydrát irinotekaniumchloridu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Irinotecan Hospira a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Irinotecan Hospira
3. Ako užívať Irinotecan Hospira
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Irinotecan Hospira
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE IRINOTECAN HOSPIRA A NA ČO SA POUŽÍVA

Irinotecan Hospira patrí do skupiny liekov nazývajúcich sa cytostatiká
(protirakovinové lieky). Irinotecan Hospira sa používa na liečbu
pokročilého karcinómu hrubého čreva alebo konečníka u dospelých v
pokročilom štádiu, buď v kombinácii s inými liekmi (kombinovaná liečba)
alebo samostatne (monoterapia).

Váš lekár môže na liečbu rakoviny hrubého čreva a konečníka použiť
kombináciu irinotekanu s 5-fluórouracilom/kyselinou listovou (5-FU/FA) a
bevacizumabom.

Váš lekár môže použiť na liečbu rakoviny hrubého čreva a konečníka
kombináciu irinotekanu s kapecitabínom s alebo bez bevacizumabu.

Váš lekár môže použiť kombináciu irinotekanu s cetuximabom na liečbu
rakoviny hrubého čreva (KRAS wild-type) známeho tým, že produkuje určitý
typ bunkových markerov ako sú receptory pre epidermálny rastový faktor
(EGFR), ktoré sú blokovatelné monoklonálnymi protilátkami.

Ak potrebujete akékoľvek iné informácie o Vašom zdravotnom stave, prosím,
spýtajte sa svojho lekára.


2. SKÔR AKO UŽIJETE IRINOTECAN HOSPIRA

Nebudete dostávať Irinotecan Hospira
- keď ste precitlivený (alergický) na trihydrát irinotekaniumchloridu
alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Irinotecan Hospira
keď máte akékoľvek iné črevné poruchy alebo keď ste mali črevnú obštrukciu
v minulosti
keď máte zvýšené hodnoty bilirubínu v krvi (viac ako 3-násobok hornej
hranice normálneho rozmedzia)
keď máte poruchy počtu krvných buniek (závažné poškodenie kostnej drene)
keď máte všeobecne zlý zdravotný stav (hodnotený podľa medzinárodného
štandardu)
keď užívate prírodný liek ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/)
keď ste tehotná alebo dojčíte alebo si myslíte, že ste tehotná.

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu alebo kapecitabínu,
ktoré sa môžu používať v kombinácii s irinotekanom, si pozrite v písomnej
informácii pre používateľov príslušných liekov.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Irinotecanu Hospira

Tento liek je určený len pre dospelých. Skontrolujte s Vašim lekárom, či
nebol tento liek predpísaný na použitie u detí. Zvláštna pozornosť je
potebná u starších pacientov.

Keďže Irinotecan Hospira je protirakovinový liek, bude Vám podávaný na
špecializovanom pracovisku a pod dohľadom lekára kvalifikovaného na
podávanie protirakovinových liekov. Špecializovaný personál Vám vysvetlí
nutnosť byť zvlášť opatrný počas liečby a po jej ukončení. Táto príbalová
informácia pre používateľov Vám má pomôcť si toto zapamätať.

Ak budete dostávať irinotekan v kombinácii s cetuximabom alebo
bevacizumabom alebo kapecitabínom, prosím, tiež si prečítajte písomnú
informáciu pre používateľov príslušného lieku.

Počas podávania irinotekanu (30 - 90 minút) a do 24 hodín po podaní môžete
pocítiť niektorý z nasledujúcich príznakov:
. hnačka
. potenie
. bolesť brucha
. slzenie očí
. poruchy zraku
. nadmerné slinenie v ústach

Medicínsky termín pre tieto príznaky je „akútny cholinergný syndróm“, ktorý
sa dá liečiť (atropínmi). Ak pocítite akýkoľvek s týchto príznakov, ihneď
to povedzte svojmu lekárovi, ktorý Vám dá potrebnú liečbu.

Po jednom dni po liečbe irinotekanom až do ďalšej liečby môžete pociťovať
rôzne príznaky, ktoré môžu byť vážne a môžu vyžadovať okamžitú liečbu a
prísny dohľad.
Takými môžu byť:

/Hnačka/
Ak Vám hnačka začne po viac ako 24 hodinách po podaní irinotekanu („neskorá
hnačka“), môže to byť vážne. Toto je časté okolo 5. dňa po podaní. Hnačka
sa má liečiť ihneď a pod prísnym dohľadom. Ihneď po prvej hnačkovitej
stolici nasleduje:
1. Vezmite si protihnačkový liek, ktorý Vám podal lekár, presne ako Vám
on/ona povedal/a. Bez konzultácie s lekárom sa liečba nesmie meniť.
Odporúčaný protihnačkový liek je loperamid (najskôr 4 mg a potom 2 mg
každé 2 hodiny, tiež aj v noci). Týmto spôsobom sa pokračuje najmenej
12 hodín po poslednej tekutej stolici. Odporúčaná dávka loperamidu sa
nesmie užívať po viac ako 48 hodinách.
2. Okamžite pite veľké množstvá vody a rehydratačných tekutín (napr.
voda, sóda, šumivé napoje, polievku alebo perorálnu rehydratačnú
liečbu).
3. Okamžite informujte Vášho lekára, ktorý má dohľad nad liečbou a
povedzte mu/jej o hnačke. Ak nemáte možnosť hovoriť s Vašim lekárom,
kontaktujte oddelenie v nemocnici, kde sa podáva irinotekan. Je veľmi
dôležité, aby vedeli o hnačke.

Hospitalizácia kvôli zvládnutiu hnačky je odporúčaná v nasledovných
prípadoch:
. ak máte hnačku a tiež aj horúčku (nad 38 °C)
. ak máte závažnú hnačku (a vracanie) s nadmernými stratami vody
vyžadujúcimi intravenóznu hydratáciu
. ak máte hnačku aj 48 hodín po začiatku jej liečby

Upozornenie! Nepoužívajte inú liečbu na hnačku okrem tej, ktorú Vám
predpísal Váš lekár a používajte tekutiny uvedené vyššie. Riaďte sa pokynmi
Vášho lekára. Protihnačková liečba sa nemá používať preventívne, dokonca
ani vtedy, ak ste mali neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

/Horúčka/
Ak sa zvýši telesná teplota nad 38 °C, môže to byť znakom infekcie, zvlášť
ak máte zároveň aj hnačku. Ak máte horúčku (nad 38 °C), ihneď sa obráťte na
svojho lekára alebo oddelenie v nemocnici, kde Vám podajú nevyhnutnú
liečbu.

/Nauzea (pocit nevoľnosti) a vracanie/
Ak máte nauzeu a/alebo vraciate, ihneď sa obráťte na svoho lekára alebo
oddelenie v nemocnici.

/Neutropénia/
Irinotekan môže spôsobovať pokles v počte niektorých bielych krviniek,
ktoré zohrávajú dôležitú úlohu v boji proti infekciám. Toto sa nazýva
neutropénia. Neutropénia býva počas liečby irinotekanom častá a je
reverzibilná (vratná). Váš lekár má pre Vás zariadiť pravidelné krvné
testy, kvôli kontrole počtu bielych krviniek. Neutropénia je vážna a má sa
okamžite liečiť a starostlivo monitorovať.

/Ťažkosti s dýchaním/
Ak máte akékoľvek ťažkosti s dýchaním, ihneď sa obráťte na svojho lekára.

/Poškodenie funkcie pečene/
Pred začiatkom liečby irinotekanom a pred každým nasledujúcim liečebným
cyklom Vám Váš lekár bude kontrolovať pečeňové testy (formou krvných
testov).

/Poškodenie funkcie obličiek/
Keďže tento liek nebol testovaný u pacientov s poruchami obličiek, prosím,
skontrolujte s Vašim lekárom, či nemáte problémy s obličkami.

Ak po návrate z nemocnice domov pociťujete jeden alebo viac z vyššie
opísaných príznakov, ihneď sa obráťte na lekára alebo nemocnicu, kde Vám
bola podaná liečba irinotekanom.

Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi. Toto platí aj pre
bylinné prípravky.

Nasledujúce liečivá môžu meniť účinok irinotekanu:
. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín (liečivá používané na liečbu
epilepsie)
. ketokonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií)
. rifampicín (používaný na liečbu tuberkulózy)
. prírodné liečivo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) sa nemá
užívať počas liečby ani medzi liečbami irinotekanom, pretože môže
znižovať účinok irinotekanu.
Ak podstúpite operáciu, prosím, oznámte Vášmu lekárovi alebo
anesteziológovi, že užívate tento liek, pretože môže meniť účinok iných
liekov používaných počas chirurgického zákroku.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná, nesmiete irinotekan dostávať.

Ak sa Vy alebo Váš partner liečite irinotekanom, musíte počas liečby a
najmenej 3 mesiace po jej ukončení zabrániť otehotneniu. Ak predsa len
počas tohto obdobia dôjde k otehotneniu, ihneď o tom informujte Vášho
lekára.

Počas liečby irinotekanom nesmiete dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

V niektorých prípadoch Irinotecan Hospira môže spôsobovať vedľajšie účinky,
ktoré môžu ovplyvňovať Vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Ak
nie ste si istý, overte si to u svojho lekára.

Počas prvých 24 hodín po podaní Irinotecan Hospira môžete pociťovať závraty
alebo mať poruchy zraku. Ak sa Vám to stane, neveďte vozidlo ani
neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Irinotecanu Hospira

Irinotecan Hospira obsahuje sorbitol. Ak Vám Váš lekár oznámil, že máte
intoleranciu (neznášanlivosť) na niektoré cukry (napr. fruktózová
intolerancia), obráťte sa na svojho lekára alebo nemocničného lekárnika
skôr, ako Vám podajú tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ IRINOTECAN HOSPIRA

Len pre dospelých.

Irinotekan sa Vám podá ako infúzia do žily počas 30 - 90 minút. Dávka
závisí od Vášho veku, výšky, hmotnosti a celkového zdravotného stavu. Váš
lekár podľa výšky a hmotnosti vypočíta veľkosť povrchu Vášho tela v metroch
štvorcových (m2). Taktiež bude dávka záležať na tom, akú inú liečbu ste
dostali proti rakovine.
. Ak ste už boli liečený 5-fluórouracilom, tak obyčajne budete liečený
samotným irinotekanom, s počiatočnou dávkou 350 mg/m2 podávanou každé
tri týždne.
. Ak ste v minulosti nedostali chemoterapiu, obyčajne dostanete
180 mg/m2 irinotekanu každé 2 týždne. Potom bude nasledovať kyselina
folínová a 5-fluórouracil.
Ak budete dostávať irinotekan v kombinácii s cetuximabom, irinotekan sa
nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.
Ohľadom Vašej súčasnej liečby sa prosím, riaďte pokynmi Vášho lekára.

Tieto dávky môžu byť Vašim lekárom upravené v závislosti na Vašom stave
a akýchkoľvek nežiaducich účinkov, ktoré môžete mať.

Ak dostanete viac Irinotecanu Hospira ako máte

V prípade, že dostanete vyššiu dávku irinotekanu ako bola požadovaná,
vyskytujúce sa vedľajšie nežiaduce účinky môžu byť závažnejšie. Dostanete
maximálnu podpornú liečbu na prevenciu dehydratácie spôsobenej hnačkou a na
liečbu iných infekčných komplikácií. Ak si myslíte, že ste dostali vyššiu
dávku, prosím, obráťte sa na svojho lekára.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa používania tohto lieku,
spýtajte sa Vášho lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Irinotecan Hospira môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého. Váš lekár s Vami prediskutuje tieto
nežiaduce účinky a vysvetlí Vám riziká a prínosy Vašej liečby.

Niektoré z nasledujúcich vedľajších účinkov sa musia liečiť okamžite:
. Hnačka
. Zníženie počtu neutrofilných granulocytov, je to typ bielych krviniek,
ktoré hrajú dôležitú úlohu v boji proti infekciám
. Horúčka
. Nauzea a vracanie
. Ťažkosti s dýchaním (možný príznak závažných alergických reakcií)

Prosím, pozorne si prečítajte pokyny opísané v časti „Buďte zvlášť opatrný
pri užívaní Irinotecanu Hospira” a riaďte sa nimi, ak pocítite niektorý z
vyššie uvedených nežiaducich účinkov.

Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú:

/Veľmi časté vedľajšie účinky (viac ako 1 z 10 pacientov):/
. poruchy počtu krvných buniek vrátane abnormálne nízkeho počtu
neutrofilných granulocytov - typu bielych krviniek (neutropénia)
a zníženie množstva hemoglobínu v krvi (anémia)
. v kombinovanej liečbe trombocytopénia (zníženie počtu krvných
doštičiek) spôsobujúca modriny, náchylnosť ku krvácaniu a nadmerné
krvácanie
. v monoterapii horúčka
. v monoterapii infekcie
. závažná neskorá hnačka
. v monoterapii závažná nauzea (pocit nevoľnosti) a vracanie
(nevoľnosť)
. vypadávanie vlasov (po ukončení liečby sa rast vlasov obnoví)
. v kombinovanej liečbe, prechodné, mierne až stredne závažné zvýšenie
sérových hladín niektorých pečeňových enzýmov (ALT, AST, alkalická
fosfatáza) alebo bilirubínu

/Časté vedľajšie účinky (menej ako 1 z 10 pacientov ale viac ako 1 zo 100):/
. závažný prechodný akútny cholinergný syndróm; hlavné príznaky sú
definované ako pri včasnej hnačke a rôzne iné príznaky ako sú bolesť
brucha; červené, boľavé, svrbiace alebo zaslzené oči (konjuktivitída);
výtok z nosa (rinitída); nízky krvný tlak; sčervenanie spôsobené
rozšírením krvných ciev (vazodilatácia); potenie; zimnica; pocit
celkovej indisponovanosti a choroby; závraty; poruchy zraku; zúženie
zrenice; vlhnutie očí a zvýšenie slinivosti vyskytujúce sa počas
podania a počas prvých 24 hodín po podaní infúzie Irinotecan Hospira
. v monoterapii trombocytopénia (zníženie počtu krvných doštičiek)
spôsobujúca modriny, náchylnosť ku krvácaniu a nadmerné krvácanie
. v kombinovanej liečbe horúčka
. v kombinovanej liečbe infekcie
. infekcie spojené so závažným znížením počtu niektorých bielych krviniek
(neutropénia), ktoré viedlo v 3 prípadoch k úmrtiu
. horúčka spojená so závažným znížením počtu niektorých bielych krviniek
(febrilná neutropénia)
. v kombinovanej liečbe závažná nauzea (pocit nevoľnosti) a vracanie
(nevoľnosť)
. strata vody (dehydratácia), často spojená s hnačkou a/alebo vracaním
. zápcha
. pocit slabosti (asténia)
. v monoterapii prechodné, mierne až stredne závažné zvýšenie sérových
hladín niektorých pečeňových enzýmov (transamináz, alkalická fosfatáza)
alebo bilirubínu
. prechodné, mierne až stredne závažné zvýšenie hladín kreatinínu v krvi
. v kombinovanej liečbe prechodné výrazné (stupeň 3) zvýšenie sérových
hladín bilirubínu

/Menej časté vedľajšie účinky (menej ako 1 zo 100 pacientov ale viac ako 1 z/
/1000/):
. mierna alergická reakcia (kožná vyrážka vrátane začervenanej svrbivej
kože, urtikaria, konjuktivitída, rinitíta)
. mierne kožné reakcie
. mierne reakcie v mieste podania infúzie
. ochorenie pľúc, prejavujúce sa skráteným dychom, suchým kašľom
a praskaním pri nádychu (intersticiálna choroba pľúc); včasné účinky
ako sú ťažkosti s dychom
. čiastočné alebo celkové upchatie čreva (črevná obštrukcia, ileus),
krvácanie do žalúdka a čreva
. zápal čreva spôsobujúci bolesť brucha a/alebo hnačku (stav známy ako
pseudomembranózna kolitída)
. obličková nedostatočnosť, nízky krvný tlak alebo kardio-cirkulačné
zlyhanie u pacientov, ktorí boli dehydratovaní a mali hnačku a/alebo
vracali alebo mali sepsu

/Zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako 1 z 1000 pacientov, ale viac ako 1/
/z 10 000):/
. závažné alergické reakcie (anafylaktické/anafylaktoidné reakcie)
vrátane svrbenia rúk, nôh, členkov, tváre, pier na ústach alebo hrdla,
ktoré môže spôsobovať ťažkosti s prehĺtaním alebo mimoriadne ťažkosti s
dýchaním
. kontrakcie svalov alebo kŕče a znížená citlivosť (parestézia)
. zápal hrubého čreva spôsobujúci bolesť brucha (kolitída vrátane
tyfilitídy – zápalu slepého čreva, ischemická a ulceratívna kolitída)
. črevná perforácia
. strata chuti do jedla
. bolesť brucha
. zápal sliznice úst
. zníženie hladín draslíka a sodíka v krvi, väčšinou súvisiace s hnačkou
a vracaním
. symptomatický a asymptomatický zápal pankreasu (hlavne bolesť brucha)
. počas podania a po podaní zvýšený krvný tlak

/Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako 1 z 10 000 pacientov):/
. prechodné problémy s rečou
. zníženie hladín niektorých tráviacich enzýmov, ktoré rozkladajú cukry
(amyláza) a tuky (lipáza)
. 1 prípad nízkeho počtu krvných doštičiek spôsobený protilátkami proti
doštičkám

Ak dostávate irinotekan v kombinácii s cetuximabom, niektoré z vedľajších
účinkov, ktoré môžete pociťovať súvisia práve s touto kombináciou. Takýmto
vedľajším účinkom môže byť vyrážka podobná akné. Preto sa, prosím, uistite
a taktiež si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov cetuximabu.

Ak dostávate irinotekan v kombinácii s kapecitabínom, niektoré z vedľajších
účinkov, ktoré môžete pociťovať súvisia práve s touto kombináciou. Takéto
vedľajšie účinky môžu zahrňovať: veľmi časté krvné zrazeniny, časté
alergické reakcie, infarkt myokardu a horúčka u pacientov s nízkym počtom
bielych krviniek. Preto sa, prosím, uistite a taktiež si prečítajte písomnú
informáciu pre používateľov kapecitabínu.

Ak dostávate irinotekan v kombinácii s kapecitabínom a bevacizumabom,
niektoré z vedľajších účinkov, ktoré môžete pociťovať súvisia práve s touto
kombináciou. Takéto vedľajšie účinky zahŕňajú: nízky počet bielych
krviniek, krvné zrazeniny, vysoký tlak a infarkt myokardu. Preto sa,
prosím, uistite a taktiež si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
kapecitabínu.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú spomenuté v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ IRINOTECAN HOSPIRA

. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí. Nepoužívajte po dátume
exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a štítku. Dátum exspirácie sa
vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
. Koncentrát: Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu
pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke. Po otvorení sa injekčné
liekovky musia ihneď použiť, lebo neobsahujú žiadne antibakteriálne
stabilizačné prostriedky.
. Zriedený koncentrát: Len pre jednorazové použitie. Nepoužitý roztok sa
má zlikvidovať.
. Po nariedení: Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa
preukázala v 5 % (50 mg/ ml) roztoku glukózy a v chloride sodnom
9 mg/ml (0,9 %) počas 72 hodín pri teplote 2 - 8 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť okamžite. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použitia a podmienky uchovávania pred použitím
zodpovedá používateľ a normálne nemá byť čas dlhší ako 24 hodín pri
teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných
a platných aseptických podmienok.

Ak sú v koncentráte alebo v infúznom roztoku viditeľné častice, irinotekan
sa nesmie použiť.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Irinotecan Hospira obsahuje
. Liečivo je trihydrát irinotekániumchloridu. Každý mililiter (ml)
roztoku obsahuje 20 miligramov
(mg) trihydrát irinotekániumchloridu, čo zodpovedá 17,33 mg
irinotekanu.
. Ďalšie zložky sú sorbitol (E420), kyselina mliečna, voda na injekciu,
hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková (používajú sa na úpravu pH).

Irinotecan Hospira je vo forme infúzneho koncentrátu (koncentrovaný roztok,
ktorý sa zriedi na roztok, ktorý sa podáva ako pomalá infúzia po kvapkách).

Liek sa dáva do sklenených obalov nazývaných injekčné liekovky, obsahujúce
40 mg (2 ml), 100 mg (5 ml) a 500 mg (25 ml) trihydrát
irinotekániumchloridu. Injekčné liekovky sú zabalené v ochrannom plaste,
aby sa znížilo riziko rozliatia pri rozbití injekčných liekoviek – toto je
uvedené ako ONCO-TAIN® injekčné liekovky.

Injekčné liekovky sú dostupné v jednorazových baleniach. Nie všetky
veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Hospira UK Limited
Queensway
Royal Leamington Spa
Warwickshire CV31 3RW
Veľká Británia

Výrobca:

Hospira UK Limited, Warwickshire, Veľká Británia
SVUS Pharma a.s., Hradec Králové, Česká republika

Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená vo februári 2010.
-------------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov


POKYNY NA POUŽITIE, ZAOBCHÁDZANIE A LIKVIDÁCIU


Podobne ako pri iných potenciálne toxických zlúčeninách je potrebná
opatrnosť pri zaobchádzaní a príprave roztokov irinotekanu.


|Pokyny na použitie/zaobchádzanie |
|Podobne ako pri iných antineoplastických látkach, irinotekan sa musí |
|pripraviť opatrne, a tiež sa s ním musí opatrne zaobchádzať. Musia sa |
|používať ochranné okuliare, maska na tvár a rukavice. Tehotné ženy |
|nesmú zaobchádzať s cytostatikami. Ak sa koncentrát irinotekanu alebo |
|roztoky na infúziu dostanú do kontaktu s kožou, koža sa musí ihneď |
|dôkladne omyť mydlom a vodou. Ak sa koncentrát irinotekanu alebo |
|roztoky na infúziu dostanú do kontaktu so sliznicou, sliznica sa musí |
|ihneď omyť vodou. |
| |
|Príprava intravenóznej infúzie |
|Podobne ako iné infúzie aj infúzia irinotekanu sa musí pripraviť |
|asepticky. |
| |
|Ak sa v injekčnej liekovke alebo v infúznom roztoku spozoruje |
|zrazenina, liek sa musí zlikvidovať v súlade so štandardnými predpismi |
|na likvidáciu cytotoxických látok. |
| |
|Za aseptických podmienok odoberte požadované množstvo irinotekanu |
|z injekčnej liekovky kalibrovanou striekačkou a vstrieknite do 250 ml |
|infúzneho vaku alebo do fľaše obsahujúcej buď chlorid sodný 9 mg/ml |
|(0,9 %) alebo len 5 % (50 mg/ml) roztok glukózy. Infúzia sa potom musí |
|dôkladne premiešať otáčaním v ruke. |
| |
|Likvidácia |
|Všetky materiály používané na riedenie a podávanie sa musia zlikvidovať|
|podľa lokálnych platných postupov na likvidáciu cytotoxických látok. |

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2009/01146

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Hospira 20 mg/ml infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje 20 mg trihydrát irinotekaniumchloridu, čo zodpovedá
17,33 mg irinotekanu.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 40 mg trihydrát
irinotekaniumchloridu.
Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg trihydrát
irinotekaniumchloridu.
Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 500 mg trihydrát
irinotekaniumchloridu.

Pomocné látky:
Obsahuje sorbitol, (E420) 45,0 mg/ml
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1



LIEKOVÁ FORMA


Infúzny koncentrát

Číry, bezfarebný, až svetložltý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Irinotecan Hospira je určený na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym
karcinómom.
. V kombinácii s 5-fluórouracilom (5-FU) a kyselinou folínovou (FA) u
pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie na pokročilé ochorenie.
. V monoterapii u pacientov, ktorí neboli úspešne liečení zavedeným
liečebným režimom s 5-FU.

Irinotekan v kombinácii s cetuximabom je indikovaný na liečbu pacientov
s KRAS wild-type metastatickým kolorektálnym karcinómom exprimujúcim
receptory pre epidermálny rastový faktor (EGFR), u ktorých predtým
neprebehla liečba metastatického ochorenia alebo po zlyhaní cytotoxickej
liečby zahrňujúcej irinotekan (pozri časť 5.1).

Irinotekan v kombinácii s 5-FU, FA a bevacizumabom je indikovaný na liečbu
pacientov s metastatickým karcinómom hrubého čreva alebo konečníka v prvej
línii.

Irinotekan v kombinácii s kapecitabínom s alebo bez bevacizumabu je
indikovaný na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom
v prvej línii.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Rozriedený infúzny roztok Irinotecanu Hospira sa má
podávať do periférnej alebo centrálnej žily.





Odporúčaná dávka


Dávky irinotekanu uvedené v tomto súhrne charakteristických vlastností
lieku sa vzťahujú na mg trihydrát irinotekaniumchloridu.

/V monoterapii (pre pacientov, ktorí už boli liečení)/

Odporúčaná dávka irinotekanu je 350 mg/m2 podávaná vo forme intravenóznej
infúzie v priebehu 30-ich až 90-ich minút každé tri týždne (pozri časť 4.4
a 6.6).

/V kombinovanej liečbe (pre pacientov, ktorí ešte neboli liečení)/

Bezpečnosť a účinnosť irinotekanu v kombinácii s 5-fluórouracilom (5-FU)
a kyselinou folínovou (FA) sa potvrdili v nasledujúcom režime (pozri časť
5.1 )
. Irinotekan a 5-FU/FA každé 2 týždne

Odporúčaná dávka irinotekanu je 180 mg/m2 podávaná každé 2 týždne vo forme
intravenóznej infúzie v priebehu 30-ich až 90-ich minút, a potom nasleduje
infúzia FA a 5-FU.

Pre dávkovanie a spôsob podávania súbežne s cetuximabom, pozri písomnú
informáciu pre používateľov príslušného lieku. Bežne sa podáva rovnaká
dávka irinotekanu ako bola použitá v posledných cykloch predchádzajúceho
režimu obsahujúcom Irinotecan Hospira. Irinotekan sa nesmie podať skôr ako
1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.

Pre dávkovanie a spôsob podávania súbežne s bevacizumabom, pozri súhrn
charakteristických vlastností príslušného lieku.

Pre dávkovanie a spôsob podávania v kombinácii s kapecitabínom, prosím,
pozrite časť 5.1 a príslušnú časť v súhrne charakteristických vlastností
príslušného lieku.

/Úpravy dávkovania/

Irinotekan sa má podávať po náležitom zotavení zo všetkých nežiaducich
účinkov na 0. alebo 1. stupeň podľa stupnice NCI-CTC (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria) a po úplnom ustúpe hnačky spôsobenej
liečbou.

Na začiatku nasledujúcej infúznej liečby sa má dávka irinotekanu, a ak je
to vhodné aj dávka 5-FU, znížiť podľa najhoršieho stupňa nežiaducich
účinkov, ktoré boli pozorované pred infúziou. Liečba sa má odložiť o 1 až 2
týždne až do zotavenia z nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou.

Dávka irinotekanu a/alebo 5-FU sa má znížiť o 15 až 20 %, ak dochádza
k nasledovným nežiaducim účinkom:
. hematologická toxicita (neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia
[neutropénia 3. – 4. stupňa a horúčka 2. – 4. stupňa], trombocytopénia a
leukopénia [4. stupeň]),
. nehematologická toxicita (3. – 4. stupeň).

Odporúčania pre úpravy dávky cetuximabu podávaného v kombinácii
s irinotekanom sa musia riadiť písomnou informáciou pre používateľov
príslušného lieku.

Na úpravy dávok bevacizumabu podávaného v kombinácii s irinotekanom/5-FU/FA
sa pozrite v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Podľa súhrnu charakteristických vlastností kapecitabínu sa v kombinácii
s kapecitabínom odporúča znížiť počiatočnú dávku kapecitabínu na
800 mg/m2 dvakrát denne u 65-ročných alebo starších pacientov. Tiež si
pozrite odporúčania na úpravy dávok v kombinovanom režime, ktoré sú uvedené
v súhrne charakteristických vlastností kapecitabínu.

/Trvanie liečby/

Liečba s irinotekanom má pokračovať až do objektivizácie progresie choroby
alebo do príznakov neakceptovateľnej toxicity.

/Osobitné skupiny pacientov/

/Pacienti so zhoršenou funkciou pečene:/

/Monoterapia:/
U pacientov s WHO výkonnostným stavom (performance status) ( 2 sa má
počiatočná dávka irinotekanu určiť podľa hladiny bilirubínu v krvi (až do 3-
násobku hornej hranice normy [ULN]). U pacientov s hyperbilirubinémiou
a protrombínovým časom vyšším ako 50 % je klírens irinotekanu znížený
(pozri časť 5.2), a preto je riziko hematotoxicity vyššie. U takejto
skupiny pacientov sa má týždenne monitorovať kompletný krvný obraz.

. U pacientov s hladinami bilirubínu až do 1,5-násobku ULN je odporúčaná
dávka irinotekanu 350 mg/m2

. U pacientov s hladinami bilirubínu až medzi 1,5 až 3-násobku ULN je
odporúčaná dávka irinotekanu 200 mg/m2

. Pacienti s hladinami bilirubínu viac ako 3-násobok ULN sa nemajú
liečiť s irinotekanom (pozri časť 4.3 a 4.4).

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so zhoršenou funkciou pečene,
ktorí sú liečení irinotekanom v kombinovanej liečbe.

/Pacienti so zhoršenou renálnou funkciou:/

Liečba s irinotekanom sa neodporúča u pacientov so zhoršenou renálnou
funkciou, pretože v tejto skupine pacientov sa štúdie neuskutočnili (pozri
časť 4.4 a 5.2).

/Starší ľudia:/

U starších pacientov sa špecifické farmakokinetické štúdie neuskutočnili.
Avšak vzhľadom k častejšiemu výskytu zhoršenia biologických funkcií, sa u
pacientov v tejto skupine musí dávka nastaviť opatrne. Táto skupina
pacientov vyžaduje intenzívnejší dohľad (pozri časť 4.4).

3. Kontraindikácie

Chronické zápalové črevné choroby a/alebo obštrukcie čreva (pozri časť
4.4).


Anamnéza závažných hypersenzitívnych reakcií na trihydrát
irinotekaniumchloridu alebo na niektorú z pomocných látok.


Gravidita a laktácia (pozri časť 4.4. a 4.6).

Bilirubín > 3- násobok ULN (pozri časť 4.4).


Závažné poškodenie kostnej drene.


WHO výkonnostný stav > 2.


Súbežné používanie s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.5).

Ďalšie kontraindikácie cetuximabu alebo bevacizumabu alebo kapecitabínu,
pozri písomnú informáciu pre používateľov príslušných liekov.

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Používanie irinotekanu sa má obmedziť len na oddelenia špecializované na
podávanie cytotoxickej chemoterapie pod dozorom kvalifikovaného lekára
v používaní protinádorovej chemoterapie.

S ohľadom na typ a výskyt nežiaducich účinkov, sa irinotekan predpíše len
v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaného prínosu a možného rizika
liečby:

• u pacientov s rizikovým faktorom, najmä u pacientov s výkonnostným
stavom WHO = 2.

. v niektorých zriedkavých prípadoch, kde sa predpokladá, že pacienti
pravdepodobne nedodržia odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich
účinkov (potreba okamžitej protihnačkovej terapie v kombinácii s vysokým
príjmom tekutín pri výskyte neskorej hnačky). U takýchto pacientov sa
odporúča prísny dohľad počas hospitalizácie.

Ak sa irinotekan používa v monoterapii, obyčajne sa používa trojtýždňový
dávkovací režim. Napriek tomu je možné uvažovať o týždennom dávkovacom
režime (pozri časť 5) u pacientov, ktorých treba prísnejšie sledovať, alebo
u ktorých je zvláštne riziko závažnej neutropénie.


Neskorá hnačka


Pacienti majú byť upozornení na riziko neskorej hnačky, t.j. hnačka, ktorá
sa môže vyskytnúť po viac ako 24 hodinách po podaní irinotekanu a
kedykoľvek pred ďalším podaním lieku. Začiatok prvej hnačkovitej stolice
bol v monoterapii priemerne päť dní po infúzii irinotekanu. Pacienti majú
informovať svojho lekára o výskyte hnačky a musí sa okamžite začať s
vhodnou liečbou.

Zvýšené riziko hnačky majú pacienti, ktorí v minulosti podstúpili
rádioterapiu brucha/panvy, ďalej tí, ktorí majú počiatočnú hyperleukocytózu
a tí, ktorí majú výkonnostný stav ? 2 a ženy. Pri nedostatočnej liečbe môže
byť hnačka život ohrozujúcim stavom, najmä ak je sprevádzaná neutropéniou.

Akonáhle sa objaví prvá hnačkovitá stolica, pacient musí začať prijímať
značný objem tekutiny s obsahom elektrolytov a súčasne treba začať
adekvátnu protihnačkovú liečbu. Musia sa vykonať osobitné opatrenia, aby sa
zaistilo, že klinika, ktorá podáva irinotekan zabezpečí aj protihnačkovú
liečbu. Po prepustení z nemocnice pacienti musia dostať predpísané lieky,
aby sa liečba mohla začať ihneď, keď sa hnačka objaví. O objavení sa hnačky
musia pacienti informovať svojho lekára alebo kliniku, kde dostali
irinotekan.

V súčasnosti odporúčaná liečba proti hnačke pozostáva z vysokých dávok
loperamidu (spočiatku 4 mg a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má
pokračovať 12 hodín po poslednej hnačkovitej stolici a nesmie sa meniť.
V žiadnom prípade sa nemá loperamid podávať v týchto dávkach dlhšie ako 48
hodín vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea. Liečba má trvať aspoň
12 hodín.

V prípade hnačky spojenej so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov
< 500/mm3) je nutné okrem protihnačkovej liečby naviac podať profylakticky
širokospektrálne antibiotikum.

Okrem liečby antibiotikami sa na zvládnutie hnačiek odporúča hospitalizácia
v nasledujúcich prípadoch:
. Hnačka spojená s horúčkou,
. Závažná hnačka (vyžadujúca intravenóznu rehydratáciu),
. Hnačka trvajúca dlhšie ako 48 hodín po prvej vysokej dávke loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky, a to ani u pacientov, ktorí už
mali neskorú hnačku pri podávaní lieku v minulosti.

Ak pacient mal závažnú hnačku, tak sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich
cykloch (pozri časť 4.2).


/Hematológia/


Počas liečby s irinotekanom sa odporúča týždenné sledovanie krvného obrazu.
Pacienti majú byť poučení o riziku neutropénie a význame horúčky. Febrilná
neutropénia (teplota > 38 °C a počet neutrofilov ? 1000/mm3) sa má urgentne
liečiť so širokospektrálnymi intravenózne podávanými antibiotikami počas
hospitalizácie v nemocnici.

U pacientov s anamnézou závažnej hematologickej toxicity sa odporúča
zníženie dávky pri nasledujúcom podaní lieku (pozri časť 4.2).

Pacienti so závažnou hnačkou majú zvýšené riziko infekcií a hematologickej
toxicity. U týchto pacientov sa musí monitorovať kompletný krvný obraz.

Pacienti so zníženou aktivitou uridín difosfát glukuronozyltransferázy
(UGT1A1).

UGT1A1 detoxifikuje SN-38 na SN-38 glukuronid. Jedinci s vrodeným deficitom
UGT1A1 (Crigler-Najjarov syndróm typu 1 a typu 2 alebo jednici s
homozygotnou formou Gilbertovho syndrómu) majú zvýšené riziko toxicity pri
podaní irinotekanu. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie počiatočnej
dávky.

/Zhoršená funkcia pečene/

Pred začatím liečby a pred každým cyklom sa majú vyšetriť pečeňové testy.

U pacientov s hodnotami bilirubínu v rozsahu 1,5 až 3-násobok ULN sa musí
každý týždeň monitorovať kompletný krvný obraz, pretože majú znížený
klírens irinotekanu (pozri časť 5.2), a teda zvýšené riziko hematoxicity.
Pre pacientov s hodnotami bilirubínu > 3-násobok ULN pozri časť 4.3.




/Nauzea a vracanie/



Profylaktická liečba s antiemetikom sa odporúča pred každým podávaním
irinotekanu. Nauzea a vracanie sa vyskytujú veľmi často. Pacienti
s vracaním spojeným s neskorou hnačkou majú byť ihneď hospitalizovaní.


/Akútny cholinergný syndróm/

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka
a niektoré iné príznaky ako potenie, kŕče v bruchu, slzenie, mióza
a slinenie), má sa podať atropín sulfát (0,25 mg podkožne) pokiaľ nie je
z klinického hľadiska kontraindikovaný (pozri časť 4.8).

U pacientov s astmou je potrebná opatrnosť. V prípade, že by pacient dostal
akútny a závažný cholinergný syndróm sa pred ďalšou aplikáciou irinotekanu
odporúča profylakticky podať atropín sulfát.

/Poruchy dýchania/

Počas terapie irinotekanom bolo zriedkavo pozorované intersticiálne pľúcne
ochorenie, prejavujúce sa formou pľúcnych infiltrátov. Intersticiálne
pľúcne ochorenie môže byť fatálne. Medzi možné rizikové faktory vzniku
intersticiálneho pľúcneho ochorenia patrí používanie pneumotoxických
liekov, rádioterapia a používanie rastových faktorov. Prípadné respiračné
symptómy u pacientov s rizikovými faktormi majú byť pred a počas terapie
irinotekanom starostlivo sledované.


/Starší pacienti/


Vzhľadom k zvýšenej frekvencii poklesu biologických funkcií, napr. funkcie
pečene, sa má u starších pacientov liečba irinotekanom podávať opatrne
(pozri časť 4.2).

/Pacienti s obštrukciou čreva/

Kým sa obštrukcia čreva neodstráni, pacienti sa nesmú liečiť s irinotekanom
(pozri časť 4.3).


/Pacienti so zhoršenou obličkovou činnosťou/


U tejto skupiny pacientov sa štúdie neuskutočnili (pozri časť 4.2 a 5.2).




/Iné/


Keďže liek obsahuje sorbitol, tak nie je vhodný pre pacientov s dedičnou
fruktózovou intoleranciou. V zriedkavých prípadoch sa pozoroval výskyt
renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo cirkulačného šoku a to
u pacientov, ktorí boli dehydratovaní v súvislosti s hnačkou a/alebo
vracaním alebo mali sepsu.

Ženy vo fertilnom veku a muži musia počas liečby a aspoň tri mesiace po
skončení liečby používať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).

Súbežné podávanie irinotekanu so silným inhibítorom (napr. ketokonazol)
alebo induktorom (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín,
hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný)) cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4)
môže meniť metabolizmus irinotekanu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakciu medzi irinotekanom a látkami blokujúcimi
neuromuskulárny prenos. Irinotekan je anticholinesteráza a lieky, ktoré
majú anticholinesterázovú aktivitu môžu predlžovať neuromuskulárnu blokádu
vyvolanú suxametóniom a môžu antagonizovať neuromuskulárnu blokádu
nedepolarizujúcich liekov.

Niekoľko štúdií preukázalo, že súčasné podávanie antikonvulzív indukujúcich
cytochróm P450 3A (CYP3A) (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín)
vedie k zníženiu expozície irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a
k zníženiu farmakodynamického účinku.
Účinok týchto antikonvulzív sa zobrazuje zmenšením AUC SN-38 a SN-38G o 50
alebo viac percent. Okrem indukcie enzýmov CYP3A môže zvýšená
glukuronidácia a zvýšená biliárna exkrécia zohrať úlohu v znížení expozície
irinotekanu a jeho metabolitov.

Štúdia ukázala, že súbežné podanie ketokonazolu má za následok pokles AUC
hlavného oxidačného metabolitu APC na 87 % a vzrast AUC SN-38 na 109 %
v porovnaní so stavom, keď sa irinotekan podáva samostatne. U pacientov
súbežne užívajúcich lieky, ktoré inhibujú (napr. ketokonazol) alebo
indukujú (napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín) liekový
metabolizmus CYP3A je potrebná opatrnosť. Súbežné podanie irinotekanu s
inhibítorom/induktorom tejto metabolickej cesty môže zmeniť metabolizmus
irinotekanu a treba sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n = 5), kde bol irinotekan 350 mg/m2
podávaný súčasne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) v dávke
900 mg, bol pozorovaný 42 % pokles plazmatických koncentrácií aktívneho
metabolitu irinotekanu, SN-38.

Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) znižuje plazmatické hladiny SN-
38. Z tohto dôvodu sa Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný) nemá
podávať s irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súbežné podanie 5-FU/FA v kombinovanom režime nemení farmakokinetické
vlastnosti irinotekanu.

Neexistuje žiadny dôkaz, že cetuximab ovplyvňuje bezpečnostný profil
irinotekanu alebo naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekanu rovnaké u pacientov
užívajúcich irinotekan/5-FU/FA samotné a v kombinácii s bevacizumabom.
Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli analyzované
v podskupine pacientov (približne 30 v každej liečebnej skupine).
Koncentrácie SN-38 boli v priemere o 33 % vyššie u pacientov užívajúcich
irinotekan/5-FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní
s irinotekanom/5-FU/FA samotným. Vplyvom vyššej interindividuálnej
variability a limitovanej vzorky pacientov nie je isté, či zvýšenie hladín
SN-38 bolo spôsobené bevacizumabom. Prítomné bolo malé zvýšenie nežiaducich
účinkov v zmysle hnačky a leukocytopénie. Viac redukcií dávky irinotekanu
bolo hlásených u pacientov užívajúcich irinotekan/5-FU/FA v kombinácii
s bevacizumabom.

Pacientom, u ktorých sa rozvinula závažná hnačka, leukocytopénia alebo
neutropénia pri kombinácii bevacizumabu a irinotekanu, sa majú upraviť
dávky irinotekanu tak, ako je to uvedené v časti 4.2.

4.6 Gravidita a laktácia


Gravidita


Nie sú k dispozícii žiadne informácie o liečbe irinotekanom u gravidných
žien. Irinotekan preukázal embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu
u zajacov a potkanov. Preto sa irinotekan nesmie používať počas gravidity
(pozri časť 4.3 a 4.4).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku, ktoré dostávajú irinotekan, majú ihneď oznámiť
svojmu lekárovi ak dôjde k otehotneniu (pozri časť 4.3 a 4.4). Ženy vo
fertilnom veku a muži musia počas liečby a aspoň tri mesiace po skončení
liečby používať antikoncepčné opatrenia.

Laktácia



14C-irinotekan sa našiel v mlieku dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa
irinotekan vylučuje do ľudského materského mlieka. Počas liečby s
irinotekanom sa má dojčenie prerušiť kvôli možným nežiaducim účinkom na
dojčené dieťa (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti musia byť upozornení na možné závraty alebo poruchy zraku, ku
ktorým môže dôjsť v priebehu 24 hodín po podaní irinotekanu a je potrebné
ich upozorniť, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak by sa
tieto príznaky objavili.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky opísané v tejto kapitole sa vzťahujú na irinotekan.
Neexistuje žiadny dôkaz, že cetuximab ovplyvňuje bezpečnostný profil
irinotekanu alebo naopak. V kombinácii s cetuximabom boli ďalšie
zaznamenané nežiaduce účinky tie, ktoré sa očakávali v súvislosti s podaním
cetuximabu (ako je akneiformná vyrážka 88 %). Preto sa odvolávame na
písomnú informáciu pre používateľov príslušného lieku.

Informácie o nežiaducich reakciách v kombinácii s bevacizumabom si pozrite
v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.

Nežiaduce účinky zaznamenané u pacientov liečených kapecitabínom
v kombinácii s irinotekanom, okrem tých, ktoré boli pozorované
v monoterapii kapecitabínom alebo pri vyšších skupinách frekvencií, v
porovnaní s monoterapiou kapecitabínom zahŕňajú: /veľmi časté, všetky stupne/
/nežiaducich účinkov/: trombóza/embólia; /časté, všetky stupne nežiaducich/
/účinkov:/ hypersenzitívne reakcie, srdcová ischémia/infarkt; /časté,3. a 4./
/stupeň nežiaducich účinkov:/ febrilná neutropénia. Úplné informácie
o nežiaducich účinkoch kapecitabínu si pozrite v súhrne charakteristických
vlastností kapecitabínu.

Nežiaduce účinky 3. a 4. stupňa zaznamenané u pacientov liečených
kapecitabínom v kombinácii s irinotekanom a bevacizumabom, okrem tých,
ktoré boli pozorované pri monoterapii kapecitabínom alebo pri vyšších
skupinách frekvencií, v porovnaní s monoterapiou kapecitabínom
zahŕňajú: /časté, 3. a 4. stupeň nežiaducich účinkov:/ neutropénia,
trombóza/embólia, hypertenzia a srdcová ischémia/infarkt. Úplné informácie
o nežiaducich účinkoch kapecitabínu a bevacizumabu si pozrite v súhrne
charakteristických vlastností príslušných liekov.

765 pacientom, ktorým sa liek podával v odporúčanej dávke
350 mg/m2 v monoterapii a 145 pacientom liečených irinotekanom
v kombinovanej liečbe s 5-FU/FA každé dva týždne s odporúčanou dávkou
180 mg/m2 sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce účinky, ktoré boli
považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace s podaním irinotekanu.

Nežiaduce účinky sú zosumarizované v nasledujúcej tabuľke podľa frekvencií
MedDRA. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Veľmi časté: ? 1/10
Časté: ? 1/100 až < 1/10
Menej časté: ? 1/1000 až < 1/100
Zriedkavé: ? 1/10 000 až < 1/1000
Veľmi zriedkavé < 1/10 000; neznáme (z dostupných údajov)


|Orgánový systém |Frekvencia |Nežiaduci účinok |
|Infekcie a nákazy|Menej časté |U pacientov, ktorý mali sepsu bola |
| | |pozorovaná renálna insuficiencia, |
| | |hypotenzia alebo kardiocirkulačné |
| | |zlyhanie. |
|Poruchy krvi a |Veľmi časté |Neutropénia (reverzibilná a |
|lymfatického | |nekumulatívna) |
|systému | |Anémia |
| | |Trombocytopénia v prípade kombinovanej |
| | |liečby Infekčné komplikácie v |
| | |monoterapii. |
| |Časté |Febrilná neutropénia |
| | |Infekčné komplikácie v kombinovanej |
| | |liečbe. |
| | |Infekčné komplikácie spojené so závažnou|
| | |neutropéniou, v 3 prípadoch viedli k |
| | |úmrtiu. |
| | |Trombocytopénia počas monoterapie. |
| |Veľmi |Zaznamenaný bol jeden príprad periférnej|
| |zriedkavé |trombocytopénie s antitrombocytovými |
| | |protilátkami |
|Poruchy |Menej časté |Mierne alergické reakcie |
|imunitného | | |
|systému | | |
| |Zriedkavé |Anafylaktické/Anafylaktoidné reakcie |
|Poruchy |Veľmi |Syndróm nádorového rozpadu |
|metabolizmu a |zriedkavé | |
|výživy | | |
|Poruchy nervového|Veľmi |Prechodné poruchy reči |
|systému |zriedkavé | |
|Poruchy srdca a |Zriedkavé |Hypertenzia počas alebo po infúzii |
|srdcovej činnosti| | |
|Poruchy dýchacej |Menej časté |Intersticiálne pľúcne ochorenie |
|sústavy, hrudníka| |prejavujúce sa formou pľúcnych |
|a mediastína | |infiltrátov |
| | |Včasné účinky ako dyspnoe |
|Poruchy |Veľmi časté |Závažná neskorá hnačka. |
|gastrointestináln| |Závažná nauzea a vracanie počas |
|eho traktu | |monoterapie |
| |Časté |Závažná nauzea a vracanie v prípade |
| | |kombinovanej liečby |
| | |Dehydratácia (spojená s hnačkou a/alebo |
| | |vracaním). |
| | |Zápcha týkajúca sa podania irinotekanu |
| | |a/alebo loperamidu. |
| |Menej časté |Pseudomembranózna kolitída (jeden prípad|
| | |bol potvrdený bakteriologicky: |
| | |Clostridium difficile) |
| | |Renálna insuficiencia, hypotenzia alebo |
| | |kardio-cirkulačné zlyhanie ako dôsledok |
| | |dehydratácie spojenej s hnačkou a/alebo |
| | |vracaním |
| | |Obštrukcia čreva, ilea alebo |
| | |gastrointestinálne krvácanie |
| |Zriedkavé |Kolitída, vrátane tyfilitídy, |
| | |ischemickej a ulceratívnej kolitídy |
| | |Intestinálna perforácia |
| | |Iné mierne účinky zahrňujú anorexiu, |
| | |bolesť brucha a mukozitídu |
| | |Symptomatická alebo asymptomatická |
| | |pankreatitída |
|Poruchy kože a |Veľmi časté |Alopécia (reverzibilná) |
|podkožného | | |
|tkaniva | | |
| |Menej časté |Mierne kožné reakcie |
|Poruchy kostrovej|Zriedkavé |Včasné účinky ako sú svalové sťahy alebo|
|a svalovej | |kŕče a parestézia |
|sústavy a | | |
|spojivového | | |
|tkaniva | | |
|Celkové poruchy a|Veľmi časté |Horúčka bez infekcie a bez súčasnej |
|reakcie v mieste | |závažnej neutropénie v monoterapii |
|podania | | |
| |Časté |Závažný prechodný akútny cholinergný |
| | |syndróm (hlavné príznaky sú skorá hnačka|
| | |a rôzne iné symptómy ako je bolesť |
| | |brucha, konjunktivitída, rinitída, |
| | |hypotenzia, vazodilatácia, potenie, |
| | |zimnica, nevoľnosť, závraty, poruchy |
| | |zraku, myóza, slzenie a zvýšené |
| | |slinenie) |
| | |Asténia |
| | |Horúčka bez infekcie a bez súčasnej |
| | |závažnej neutropénie v kombinovanej |
| | |liečbe. |
| |Menej časté |Reakcie v mieste podania infúzie |
|Laboratórne a |Veľmi časté |V kombinovanej terapii, prechodné |
|funkčné | |zvýšenie sérových hladín (1. a 2. |
|vyšetrenia | |stupeň) buď ALT, AST, alkalickej |
| | |fosfatázy alebo bilirubínu bolo |
| | |pozorované u pacientov, ktorí nemali |
| | |rastúcie metastázy pečene. |
| |Časté |V monoterapii bolo zaznamenané |
| | |prechodné, mierne až stredne závažné |
| | |zvýšenie sérových hladín ALT, AST, |
| | |alkalickej fosfatázy alebo bilirubínu |
| | |u pacientov, ktorí nemali rastúce |
| | |metastázy pečene. |
| | |Prechodné, mierne až stredne závažné |
| | |zvýšenie sérových hladín kreatinínu. |
| | |V kombinovanej liečbe, prechodné hladiny|
| | |bilirubínu v sére 3. stupňa |
| |Zriedkavé |Hypokalémia |
| | |Hyponatrémia |
| |Veľmi |Zvýšenie amylázy a/alebo lipázy |
| |zriedkavé | |

Najčastejším (? 1/10) nežiaducim účinkom limitujúcim dávku irinotekanu bola
neskorá hnačka (objavujúca sa po viac ako 24 hodinách po podaní)
a ochorenia krvi vrátane neutropénie, anémie a trombocytopénie.

Často bol pozorovaný závažný, prechodný, akútny cholinergný syndróm. Hlavné
príznaky boli definované ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky ako bolesti
brucha, konjuktivitída, rinitída, hypotenzia, vazodilatácia, potenie,
zimnica, nevoľnosť, závrate, poruchy zraku, mióza, slzenie a zvýšené
slinenie, vyskytujúce sa v priebehu alebo počas prvých 24 hodín po podaní
infúzie irinotekanu. Tieto príznaky vymiznú po podaní atropínu (pozri časť
4.4).

Neskorá hnačka
/V monoterapii/: Závažná hnačka bola pozorovaná u 20 % pacientov, ktorí
dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných cyklov bola
závažná hnačka pozorovaná v 14 %. Priemerný čas začiatku prvej hnačkovitej
stolice bol päť dní po infúzii irinotekanu.

/V kombinovanej terapii/: Závažná hnačka bola pozorovaná u 13,1 %, ktorí
dodržiavali odporúčania pre zvládnutie hnačky. Z hodnotiteľných liečebných
cyklov bola závažná hnačka pozorovaná v 3,9 %.

Poruchy krvi

/Neutropénia/

Neutropénia bola reverzibilná a nie kumulatívna; priemerný čas na
dosiahnutie maximálneho poklesu bol 8 dní, či už pri užívaní monoterapie
alebo kombinovanej terapie.

V monoterapii:Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov a bola závažná
(počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) u 22,6 % pacientov. Z hodnotiteľných
liečebných cyklov 18 % malo počet neutrofilov < 1000 buniek/mm3 vrátane
7,6 % s počtom neutrofilov < 500 buniek /mm3. K úplnej úprave došlo v
priebehu 22 dní. Horúčka so závažnou neutropéniou bola zaznamenaná u 6,2 %
pacientov a v 1,7 % liečebných cykloch. Infekčné komplikácie sa vyskytli
u asi 10,3 % pacientov (2,5 % liečebných cyklov). Tieto prípady boli
spojené so závažnou neutropéniou u asi 5,3 % pacientov (1,1 % liečebných
cyklov) a mali za následok smrť v dvoch prípadoch.

V kombinovanej terapii:Neutropénia bola pozorovaná u 82,5 % pacientov
a bola závažná (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) u 9,8 % pacientov. Z
hodnotiteľných liečebných cyklov 67,3 % malo počet neutrofilov < 1000
buniek /mm3 vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov < 500 buniek /mm3. K úplnej
úprave došlo v priebehu 7 - 8 dní.Horúčka so závažnou neutropéniou bola
zaznamenaná u 3,4 % pacientov a v 0,9 % liečebných cykloch. Infekčné
komplikácie sa vyskytli asi u 2 % pacientov (0,5 % liečebných cyklov)
a boli spojené so závažnou neutropéniou u asi 2,1 % pacientov (0,5 %
liečebných cyklov) a v jednom prípade mali za následok smrť.

/Anémia/

V monoterapii: Anémia bola pozorovaná u 58,7 % pacientov (8 %
s hemoglobínom < 8 g/dl a 0,9 % s hemoglobínom < 6,5).

V kombinovanej liečbe: Anémia bola zaznamenaná u 97,2 % pacientov (2,1 % s
hemoglobínom < 8 g/dl).

/Trombocytopénia/

V monoterapii: Trombocytopénia (< 100 000 buniek/mm3) bola pozorovaná
u 7,4 % pacientov a v 1,8 % cyklov, pričom u 0,9 % pacientov a v 0,2 %
cyklov bol počet krvných doštičiek < 50 000 buniek/mm3. Takmer u všetkých
pacientov došlo k úprave v priebehu 22 dní.

Kombinovaná liečba: Trombocytopénia (? 100 000 buniek /mm3) bola pozorovaná
u 32,6 % pacientov a v 21,8 % liečebných cykloch. Nebola pozorovaná žiadna
závažná trombocytopénia (< 50 000 buniek /mm3).

V post-marketingovom sledovaní bol zaznamenaný jeden prípad periférnej
trombocytopénie asociovanej s tvorbou protidoštičkových protilátok.

9. Predávkovanie

Predávkovania boli hlásené pri dávkach až do približne dvojnásobných ako je
odporúčaná liečebná dávka, čo môže byť fatálne. Najvýznamnejšími hlásenými
nežiaducimi účinkami boli závažná neutropénia a závažná hnačka. Nie je
známe žiadne antidotum na irinotekan. Nevyhnutná je podporná liečba na
zabránenie dehydratácie následkom hnačky a na liečbu akýchkoľvek infekčných
komplikácií.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antineoplastické látky

ATC Kód: L01XX19




Experimentálne údaje


Irinotekan je semisyntetický derivát kamptotecínu. Je to antineoplastická
látka, ktorá pôsobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I.
Metabolizuje sa karboxylesterázou vo väčšine tkanív na SN-38, ktorý sa
ukázal účinnejší v porovnaní s irinotekanom v purifikovanej topoizomeráze I
a viac cytotoxický ako irinotekanu voči niekoľkým myšacím a ľudským
kultúram z tumoróznych buniek. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom
alebo SN-38-om spôsobuje poruchy na jednotlivých reťazcoch DNA, čo vedie
k blokáde replikácie DNA a má za následok cytotoxicitu. Cytotoxický účinok
je časovo závislý a špecifický pre S-fázu.

/In vitro/ nie sú irinotekan a SN-38 rozpoznávané P-glykoproteinom (MDR)
a irinotekan vykazuje cytotoxickú aktivitu proti bunkovým líniam
rezistentným na doxorubicín a vinblastín.

Irinotekan má naviac široký protinádorový účinok /in vivo/ proti myšacím
modelom tumorov (P03 duktálny adenokarcinóm pankreasu, MA16/C adenokarcinóm
prsnej žľazy, C38 a C51 adenokarcinóm hrubého čreva) a proti ľudským
xenoimplantátom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, MX-1 adenokarcinóm
prsnej žľazy, ST-15 a SC-16 adenokarcinóm žalúdka). Irinotekan účinkuje
proti nádorom exprimujúcim P-glykoproteín (MDR) (P388 leukémie rezistentné
na vinkristín a doxorubicín).

Okrem protinádorového účinku irinotekanu je najvýznamnejším farmakologickým
účinkom irinotekanu inhibícia acetylcholinesterázy.


Klinické údaje



/V monoterapii/ pre druhú líniu liečby metastatického kolorektálneho
karcinómu:


Viac ako 980 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých
zlyhala predchádzajúca liečba s 5-FU, bolo zaradených do klinických štúdií
II/III. fázy a boli liečení v trojtýždňovom dávkovacom režime. Účinnosť
irinotekanu bola sledovaná u 765 pacientov s progresiou ochorenia na
terapii s 5-FU v dobe zaradenia do štúdie.

| |III. fáza |
| | |
| | |
| | |
| | |
| | |
|Prežívanie bez | |
|progresie po 6 | |
|mesiacoch (%) | |
|Prežívanie po 12 | |
|mesiacoch (%) | |
|Stredná doba | |
|prežitia | |
|(mesiacov) | |
| |irinotekan oproti najlepšej|irinotekan oproti 5-FU |
| |podpornej liečbe (BSC) | |
| |irinotekan|Podporn|p |irinotekan|5-FU |p |
| | |á |hodnoty| | |hodnoty |
| | |liečba | | | | |
| |n = 183 |n = 90 | |n = 127 |n = 12| |
| | | | | |9 | |
| |NA |NA | |33,5 |26,7 |p = 0,03|
| | | | | | | |
| |36,2 |13,8 |p = 0,0|44,8 |32,4 | |
| | | |001 | | |p = 0,03|
| |9,2 |6,5 | |10,8 |8,5 |51 |
| | | |p = 0,0| | | |
| | | |001 | | |p = 0,03|
| | | | | | |51 |

NA: neaplikovateľné

Do klinických štúdií II. fázy bolo zaradených 455 pacientov, ktorí sa
liečili v trojtýždňovom dávkovacom režime, prežívanie bez progresie
ochorenia bolo po 6 mesiacoch 30 % a stredná doba prežitia bola 9 mesiacov.
Stredná doba do objavenia sa progresie ochorenia bola 18 týždňov.

Ďalej bolo do nekomparatívnych štúdií II. fázy zaradených 304 pacientov
liečených v týždňovom dávkovacom režime dávkami 125 mg/m2 podávaných ako
intravenózna infúzia trvajúca 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich
týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách
bola stredná doba do progresie ochorenia 17 týždňov a stredná doba prežitia
bola 10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil bol pozorovaný pri týždňovom
dávkovacom režime u 193 pacientov pri počiatočnej dávke
125 mg/m2 v porovnaní s trojtýždňovým dávkovacím režimom. Stredná doba do
objavenia sa prvej hnačkovitej stolice bola 11. deň.

/V kombinovanej terapii pri liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu/
/v prvej línii/

V kombinovanej terapii s kyselinou folínovou a 5-fluórouracilom

Do klinickej štúdie III. fázy bolo zaradených 385 dovtedy neliečených
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, a to buď do
dvojtýždňového režimu (pozri časť 4.2) alebo do týždňového režimu.
V dvojtýždňovom režime sa na 1.deň podával irinotekan v dávke
180 mg/m2 každé dva týždne a následne bola podávaná infúzia s FA
(200 mg/m2 ako intravenózna infúzia trvajúca 2 hodiny) a 5-FU
(400 mg/m2 ako intravenózny bolus, a potom 600 mg/m2 ako intravenózna
infúzia trvajúca 22 hodín). Na 2. deň sa v rovnakom režime a v rovnakej
dávke podávala FA a 5-FU.
V týždňovom režime sa podával irinotekan v dávke 80 mg/m2 a následne
infúzia s FA (500 mg/m2 ako intravenózna infúzia trvajúca 2 hodiny), a
potom 5-FU (2300 mg/m2 ako intravenózna infúzia trvajúca 24 hodín) počas 6
týždňov.

V štúdii s kombinovanou liečbou sa použili dva vyššie uvedené liečebné
režimy, účinnosť irinotekanu bola vyhodnotená u 198 pacientov:

| |Kombinované |Týždenný režim|Dvojtýždňový |
| |režimy | |režim |
| |(n = 198) |(n = 50) |(n = 148) |
| |Irin. |5-FU/F|Irin.+5|5-FU/F|Irin. |5-FU/F|
| |+5-FU/F|A |-FU/FA |A |+5-FU/F|A |
| |A | | | |A | |
|Rýchlosť odpovede (%) |40,8 |23,1 |51,2 |28,6 |37,5 |21,6 |
|p hodnota | | | | | | |
| |p < 0,001 |p = 0,045 |p = 0,005 |
|Stredná doba do progresie |6,7 |4,4 |7,2 |6,5 |6,5 |3,7 |
|(mesiace) | | | | | | |
|p hodnota | | | | | | |
| |p < 0,001 |NS |p = 0,001 |
|Stredná doba trvania |9,3 |8,8 |8,9 |6,7 |9,3 |9,5 |
|odpovede (mesiace) | | | | | | |
|p hodnota | | | | | | |
| |NS |p = 0,043 |NS |
|Stredná doba trvania |8,6 |6,2 |8,3 |6,7 |8,5 |5,6 |
|odpovede a stabilizácia | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |
|p hodnota | | | | | | |
| |p < 0,001 |NS |p = 0,003 |
|Stredná doba do zlyhania |5,3 |3,8 |5,4 |5,0 |5,1 |3,0 |
|liečby (mesiace) | | | | | | |
|p hodnota | | | | | | |
| |p = 0,0014 |NS |p < 0,001 |
|Stredná doba prežitia |16,8 |14,0 |19,2 |14,1 |15,6 |13,0 |
|(mesiace) | | | | | | |
|p hodnota | | | | | | |
| |p = 0,028 |NS |p = 0,041 |

Irin: irinotekan
5-FU: 5-fluórouracil,
FA: kyselina folínová,
NS: nedôležité,
*: podľa protokolu populačných analýz

V týždňovom režime bol výskyt závažnej hnačky 44,4 % u pacientov liečených
irinotekanom v kombinácii s 5-FU/FA a 25,6 % u pacientov liečených len s 5-
FU/FA. Výskyt závažnej neutropénie (počet neutrofilov < 500 buniek/mm3) bol
5,8 % u pacientov liečených irinotekanom v kombinácii s 5-FU/FA a 2,4 % u
pacientov liečených len samotným 5-FU/FA.

Naviac priemerný čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu bol
signifikantne dlhší v skupine liečenej irinotekanom v kombinácii s 5-FU/FA
ako v skupine liečenej len samotným 5-FU/FA (p = 0,046).

Kvalita života sa v tejto štúdii III. fázy hodnotila na základe dotazníka
EORTC QLQ-C30. V skupine pacientov liečených irinotekanom nastal čas do
definitívneho zhoršenia stavu konštantne neskôr. Vývoj celkového
zdravotného stavu/kvalita života bol o niečo lepší v skupine pacientov
liečených irinotekanom v kombinácii, aj keď nie významne, čo poukazuje na
to, že účinnosť irinotekanu v kombinovanej liečbe možno dosiahnuť bez
ovplyvnenia kvality života.

/V kombinácii s cetuximabom/

EMR 62 202-013: Táto randomizovaná štúdia u pacientov s metastatickým
kolorektálnym karcinómom, u ktorých predtým neprebehla liečba
metastatického ochorenia, porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekanu
plus infúzia 5-fluórouracilu/kyseliny folínovej (5-FU/FA) (599 pacientov)
so samotnou rovnakou chemoterapiou (599 pacientov). Podiel pacientov s KRAS
wild-type nádormi, z populácie pacientov hodnotených u KRAS stavu, tvoril
64 %.

Údaje o účinnosti z tejto štúdie sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke:

| |Celková populácia |KRAS wild-type populácia |
|Variabilné/štat|Cetuximab |FOLFIRI |Cetuximab |FOLFIRI |
|istické |plus FOLFIRI|(n = 599) |plus FOLFIRI|(n = 176) |
| |(n = 599) | |(n = 172) | |
|ORR | | | | |
|% (95 % IS) |46,9 (42,9; |38,7 (34,8; |59,3 (51,6; |43,2 (35,8; |
| |51,0) |42,8) |66,7) |50,9) |
|p-hodnota |0,0038 |0,0025 |
|PFS | | | | |
|Hazard Ratio |0,85 (0,726; 0,998) |0,68 (0,501; 0,934) |
|(95 % IS) | | |
|p-hodnota |0,0479 |0,0167 |


IS = interval spoľahlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infúzia 5-FU/FA, ORR
= celkový počet objektívnych odpovedí (pacienti s kompletnou odpoveďou
alebo čiastočnou odpoveďou), PFS = čas prežívania bez progresie

/V kombinácii s cetuximabom po zlyhaní cytotoxickej terapie zahrňujúcej/
/irinotekan/

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola sledovaná v dvoch
klinických štúdiach. Kombinovanú liečbu prijímalo celkovo 356 pacientov
s EGFR-exprimujúcim metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých bola
anamnéza zlyhania cytotoxickej terapie zahrňujúcej irinotekan, a ktorí mali
minimálny Karnofský výkonnostný stav 60 %, pričom väčšina z nich mala tento
stav ? 80 %.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombinovanú liečbu
cetuximabu a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111
pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená klinická štúdia v jednej skupine pacientov
hodnotila kombinovanú terapiu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdii sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke:

|Klinická|n |ORR |DCR |PFS (mesiace)|OS (mesiace) |
|štúdia | | | | | |
| |
|EMR 62 |
|202-007 |
|EMR 62 202-007 |111 |12 |
| | |(10,8) |
|Počet pacientov |411 |402 |
|Celkové prežívanie | | |
|Stredná doba |15,6 |20,3 |
|[mesiace] | | |
|95 % interval |14,29 – 16,99 |18,46 – 24,18 |
|spolahlivosti | | |
|Pomer rizika b | |0,660 |
|p hodnota | |0,00004 |
|Prežívanie bez | | |
|progresie | | |
|Stredná doba |6,2 |10,6 |
|[mesiace] | | |
|95 % interval | |0,54 |
|spolahlivosti | | |
|Pomer rizika b | |< 0,0001 |
|Celkový počet | | |
|odpovedí | | |
|Percento [%] |34,8 |44,8 |
|95 % Interval |30,2 – 39,6 |39,9 – 49,8 |
|spolahlivosti | | |
|p hodnota | |0,0036 |
|Trvanie odpovede | | |
|Stredná doba |7,1 |10,4 |
|[mesiace] | | |
|25 – 75 Percentil |4,7 – 11,8 |6,7 – 15,0 |
|[mesiace] | | |
|a 5 mg/kg každé 2 týždne; b V porovnaní s kontrolnou skupinou |

/V kombinovanej liečbe s kapecitabínom/

Údaje z randomizovanej, kontrolovanej štúdie (CAIRO) III. fázy podporujú
užívanie kapecitabínu v počiatočnej dávke 1000 mg/m2 počas 2 týždňov každé
3 týždne v kombinácii s irinotekanom pre liečbu v prvej línii u pacientov
s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 820 pacientov bolo
randomizovaných dostávať buď postupnú liečbu (n = 410) alebo kombinovanú
liečbu (n = 410). Postupná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom
v prvej línii (1250 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní), irinotekanom
v druhej línii (350 mg/m2 v deň 1) a v tretej línii z kombinácie
kapecitabínu (1000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) s oxaliplatinou
(130 mg/m2 v 1. deň). Kombinovaná liečba pozostávala z liečby kapecitabínom
v prvej línii (1000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) kombinovaným s
irinotekanom (250 mg/m2 v 1. deň) (XELIRI) a v druhej línii z kapecitabínu
(1000 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní) plus oxaliplatina (130 mg/m2 v 1.
deň). Všetky liečebné cykly boli podávané v intervale 3 týždňov. Pri liečbe
v prvej línii, priemerný čas prežívania bez progresie v populácii všetkých
zaradených pacientov (intent-to treat) bol 5,8 mesiaca (95 % IS; 5,1 –
6,2 mesiaca) pre monoterapiu kapecitabínom a 7,8 mesiaca (95 % IS; 7,0 –
8,3 mesiaca) pre XELIRI (p = 0,0002).

Údaje z predbežnej analýzy multicentrickej randomizovanej, kontrolovanej
štúdie (AIO KRK 0604) II. fázy podporujú užívanie kapecitabínu
v počiatočnej dávke 800 mg/m2 počas 2 týždňov každé 3 týždne v kombinácii
s irinotekanom a bevacizumabom pre liečbu v prvej línii u pacientov
s metastatickým kolorektálnym karcinómom. 115 pacientov bolo
randomizovaných na liečbu kapecitabínom kombinovaným s irinotekanom
(XELIRI) a bevacizumabom: kapecitabín (800 mg/m2 dvakrát denne počas 2
týždňov, potom nasleduje 7-dňová prestávka), irinotekan (200 mg/m2 ako 30-
minútová infúzia v 1. deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg ako 30
až 90-minútová infúzia v 1. deň každé 3 týždne); celkovo 118 pacientov bolo
randomizovaných na liečbu s kapecitabínom kombinovaným s oxaliplatinou plus
bevacizumabom; kapecitabín (1000 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, potom
nasleduje 7-dňová prestávka), oxaliplatina (130 mg/m2 ako 2-hodinová
infúzia v 1. deň každé 3 týždne) a bevacizumab (7,5 mg/kg ako 30 až 90-
minútová infúzia v 1. deň každé 3 týždne). Prežívanie bez progresie v 6
mesiaci u intent-to treat populácii bol 80 % (XELIRI plus bevacizumab)
oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celkový počet odpovedí (kompletné
plus čiastočné odpovede) bol 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 %
(XELIRI plus bevacizumab).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavných príznakov toxicity spojených s podávaním irinotekanu
(napr. neutropénia a hnačka) súvisí s expozíciou (AUC) materskej látky a
metabolitu SN-38. V monoterapii, bola zaznamenaná signifikantná korelácia
medzi hematologickou toxicitou (pokles bielych krviniek a neutrofilov
v najhlbšom bode) alebo intenzitou hnačky a hodnotami AUC irinotekanu aj
metabolitu SN-38.

2. Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii I. fázy so 60 pacientmi s režimom dávok 100 až 750 mg/m2 formou 30-
minútovej intravenóznej infúzie podávanej každé tri týždne, vykázal
irinotekan bifázický alebo trifázický eliminačný profil. Priemerný
plazmatický klírens bol 15 l/h/m2 a distribučný objem v rovnovážnom stave
(Vss): 157 l/m2. Priemerný plazmatický polčas prvej fázy trojfázového
modelu bol 12 minút, druhej fázy 2,5 hodín a polčas terminálnej fázy bol
14,2 hodín. SN-38 vykázal bifázický eliminačný profil s priemerným polčasom
eliminácie v terminálnej fáze 13,8 hodín. Na konci podávania infúzie pri
odporúčanej dávke 350 mg/m2 sa dosiahli priemerné plazmatické koncentrácie
irinotekanu 7,7 µg/ml a SN-38 56 ng/ml a priemerná plocha pod krivkou (AUC)
bola v prvom prípade 34 µg.h/ml a v druhom prípade 451 ng.h/ml. Veľká
interindividuálna variabilita farmakokinetických parametrov bola pozorovaná
predovšetkým u SN-38.

Do populačnej farmakokinetickej analýzy s irinotekanom bolo zaradených 148
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, ktorí boli liečení
rôznymi režimami a rôznymi dávkami v klinickej štúdii II. fázy.
Farmakokinetické parametre odhadované podľa trojkompartmentového modelu
boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v štúdiách I. fázy. Všetky
štúdie ukázali, že expozícia irinotekanu (CPT-11) a SN-38 stúpa
proporcionálne s podávanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia od
počtu predchádzajúcich cyklov a režimu podávania dávok.

Väzbovosť na plazmatické bielkoviny /in vitro/ boli u irinotekanu približne
65 % a u SN-38 približne 95 %.

Štúdie hmotnostnej rovnováhy a metabolizmu s liekom označeným 14-C
ukázali, že viac ako 50 % intravenózne podanej dávky irinotekanu sa vylúči
v nezmenenej forme, 33 % stolicou hlavne žlčou a 22 % močom.

Sú dva spôsoby metabolizmu, každým z nich sa metabolizuje aspoň 12 %
dávky:

. Hydrolýza karboxylesterázou na aktívny metabolit SN-38. SN-38 sa
eliminuje prevažne glukuronidáciou, a ďalej žlčovou a renálnou exkréciou
(menej ako 0,5 % dávky irinotekanu). Glukuronid SN-38 sa následne
pravdepodobne hydrolyzuje v črevách.

. Oxidácia podporovaná enzýmami CYP3A vedie k otvoreniu vonkajšieho
piperidínového jadra s tvorbou derivátu kyseliny aminopentánovej (APC)
a primárneho aminoderivátu (NPC) (pozri časť 4.5).

V plazme prevažuje nezmenený irinotekan, potom nasleduje APC, glukuronid SN-
38 a SN-38. Len SN-38 má významný cytotoxický účinok.

U pacientov s bilirubinémiou medzi 1,5 až 3-násobkom hornej hranice normy
klesá klírens irinotekanu o 40 %. U týchto pacientov má dávka
200 mg/m2 irinotekanu plazmatickú expozíciu lieku porovnateľnú s expozíciou
pri dávke 350 mg/m2 u pacientov s rakovinou s normálnymi hepatálnymi
parametrami.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Irinotekan a SN-38 sa preukázali mutagénne /in vitro/ v chromozomálnych
aberačných testoch na CHO-bunkách ako aj v mikronukleových testoch na
myšiach /in vivo/. V Amesovom teste sa však mutagénny potenciál nedokázal.

U potkanov liečených raz týždenne v priebehu 13 týždňov maximálnou dávkou
150 mg/m2 (menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí) sa v období 91
týždňov po ukončení terapie nepozorovali žiadne tumory spojené s terapiou.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní dávky sa uskutočnili na
myšiach, potkanoch a na psoch. Hlavné toxické účinky sa pozorovali na
hematopoetický a lymfatický systém. U psov bola zaznamenaná neskorá hnačka
spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou sliznice čreva. U psov sa pozorovala
aj alopécia. Závažnosť týchto účinkov sa viazala na dávku a účinky boli
reverzibilné.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Sorbitol (E420)
Kyselina mliečna (E270)
Hydroxid sodný a/alebo kyselina chlorovodíková (na úpravu pH 3,5)
Voda na injekciu

2. Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v kapitole 6.6.

3. Čas použiteľnosti

Neotvorené: 3 roky.

Po otvorení sa injekčné liekovky musia ihneď použiť, lebo neobsahujú žiadne
antibakteriálne stabilizačné prostriedky.

Stabilita po rozriedení:
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala v 5 % (50 mg/
ml) roztoku glukózy a v chloride sodnom 9 mg/ml (0,9 %) počas 72 hodín pri
teplote 2 - 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť okamžite.
Ak sa nepoužije ihneď, za čas použitia a podmienky uchovávania pred
použitím zodpovedá používateľ a normálne nemá byť čas dlhší ako 24 hodín
pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných
a platných aseptických podmienok.

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte injekčné liekovky v pôvodnom obale. Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčné liekovky irinotekanu infúzneho koncentrátu sa majú chrániť pred
svetlom.

Podmienky uchovávania zriedeného roztoku, pozri časť 6.3.

5. Druh obalu a obsah balenia

. 40 mg/2ml: Jedna 5 ml Onco-Tain® hnedá injekčná liekovka zo skla typu I
s fluórobutylovou gumennou zátkou obalenou teflónom na vnútornej strane.
. 100 mg/5ml: Jedna 5 ml Onco-Tain® hnedá injekčná liekovka zo skla typu I
s fluórobutylovou gumennou zátkou obalenou teflónom na vnútornej strane.
. 500 mg/25ml: Jedna 30 ml Onco-Tain® hnedá injekčná liekovka zo skla typu
I s fluórobutylovou gumennou zátkou obalenou teflónom na vnútornej
strane.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku. Nie všetky veľkosti balenia
musia byť uvedené na trh.

Onco-Tain® je externý ochranný systém injekčnej liekovky navrhnutý firmou
Hospira.

6. Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

Pred použitím sa musí rozriediť. Len na jednorazové použitie. Akýkoľvek
nepoužitý roztok sa musí zlikvidovať.

Ako aj iné antineoplastické látky sa musí Irinotecan Hospira 20 mg/ml
infúzny koncentrát pripraviť opatrne a taktiež sa s ním musí opatrne
zaobchádzať. Musia sa používať ochranné okuliare, maska na tvár a rukavice.
Gravidné ženy nesmú zaobchádzať s cytostatikami.

Ak sa Irinotecan Hospira 20 mg/ml infúzny koncentrát alebo roztoky na
infúziu dostanú do kontaktu s kožou, musí sa ihneď dôkladne omyť mydlom
a vodou. Ak sa Irinotecan Hospira 20 mg/ml infúzny koncentrát alebo roztoky
na infúziu dostanú do kontaktu so sliznicou, musí sa ihneď omyť vodou.

Príprava na intravenózn/u infúziu./ Ako všetky iné infúzie, infúzia
irinotekanu sa musí pripraviť asepticky (pozri časť 6.3).

Ak sa v injekčnej liekovke alebo v roztoku infúzie spozoruje precipitát,
liek sa musí zlikvidovať v súlade s lokálnymi štandardnými predpismi na
likvidáciu cytotoxických látok.

Za aseptických podmienok odoberte požadované množstvo koncentrátu
irinotekanu z injekčnej liekovky kalibrovanou striekačkou a vstrieknite do
250 ml infúzneho vaku alebo do fľaše obsahujúcej buď chlorid sodný 9 mg/ml
(0,9 %) alebo len 5 % (50 mg/ml) roztok glukózy. Infúzia sa potom musí
dôkladne rozmiešať otáčaním v ruke.

/Likvidácia./ Všetky materiály používané na riedenie a podávanie sa musia
zlikvidovať podľa lokálnych platných postupov na likvidáciu cytotoxických
látok.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Hospira UK Limited
Queensway
Royal Leamington Spa
Warwickshire CV31 3RW
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0252/04-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

7. 10. 2004


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2010