Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 1 k notifikácii, ev.č. 2009/11731-Z1A
Príloha č. 1 k notifikácii, ev.č. 2009/11732-Z1B

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽKY

Letrozol Sandoz 2,5 mg filmom obalené tablety
letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľky sa dozviete:
1. Čo je Letrozol Sandoz 2,5 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Letrozol Sandoz 2,5 mg
3. Ako užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Letrozol Sandoz 2,5 mg
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Letrozol Sandoz 2,5 mg A NA ČO SA POUŽÍVA

Letrozol patrí do skupiny liečiv nazývaných inhibítory aromatáz. Je určený
na hormonálnu (alebo endokrinnú) liečbu rakoviny prsníka. Rast nádoru
prsníka je pravidelne stimulovaný estrogénmi – ženskými pohlavnými
hormónmi. Letrozol znižuje množstvo estrogénov tým, že zabraňuje enzýmu
(aromatáze) zúčastniť sa na ich tvorbe. Následkom toho sa spomalí alebo
zastaví rast nádorových buniek a/alebo ich šírenie do iných častí tela.

Letrozol sa používa na zabránenie návratu rakoviny prsníka. Môže sa užívať
buď hneď po operácii prsníka alebo po 5-ročnej liečbe tamoxifénom.
Letrozol sa používa aj na zabránenie šírenia nádorových buniek do iných
častí tela u pacientok v pokročilom štádiu ochorenia.

Letrozol sa má používať iba:
4. na liečbu rakoviny prsníka u žien s pozitívnymi estrogénovými
receptormi (rýchlosť rastu nádoru je ovplyvnená estrogénmi)
5. na liečbu žien po menopauze (vymiznutie menštruácie po prechode).


2. SKÔR AKO UŽIJETE Letrozol Sandoz 2,5 mg

Neužívajte Letrozol Sandoz 2,5 mg
- keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Letrozolu Sandoz 2,5 mg (pozri časť /6/. /Čo Letrozol/
/Sandoz 2,5 mg obsahuje/)
- keď ešte mávate menštruáciu, t.j. ak ste zatiaľ neprešli menopauzou
- keď ste tehotná
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Letrozolu Sandoz 2,5 mg
- ak máte poruchu alebo ochorenie pečene alebo obličiek
- ak ste mali v minulosti osteoporózu alebo zlomeniny kostí. Letrozol
môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie Vašich kostí (osteoporóza)
následkom zníženia hladiny estrogénov vo Vašom tele. Váš lekár sa preto
môže rozhodnúť, že Vám zmeria kostnú minerálnu hustotu pred liečbou,
počas liečby a po liečbe. Váš lekár Vám môže predpísať liek na
prevenciu alebo liečbu straty kostnej hmoty.
Ak sa Vás týka niektorý z vyššie uvedených stavov, poraďte sa so svojím
lekárom predtým ako začnete užívať tento liek.

Deti a mladiství (mladší ako 18 rokov)
Deti a mladiství nesmú užívať letrozol.

Starší ľudia (65 rokov a viac)
Ženy vo veku 65 rokov a viac môžu užívať rovnakú dávku letrozolu ako
dospelé pacientky.

Užívanie iných liekov
Letrozol môže ovplyvňovať účinok iných liekov. Naopak, iné lieky môžu
ovplyvniť účinok letrozolu.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Letrozolu Sandoz 2,5 mg s jedlom a nápojmi
Jedlo a nápoje nemajú vplyv na účinok letrozolu.

Tehotenstvo a dojčenie
Letrozol sa nesmie užívať v tehotenstve a počas dojčenia, pretože môže mať
škodlivý účinok na Vaše dieťa.
Ak si myslíte, že ste tehotná, vyhľadajte ihneď svojho lekára.

Letrozol sa používa len na liečbu rakoviny prsníka u žien po menopauze. Ak
ste však len nedávno prešli menopauzou alebo ste v období okolo
menopauzy, Váš lekár Vám vysvetlí, prečo je nutné vykonať tehotenský
test pred začiatkom užívania letrozolu a odporučí Vám antikoncepciu,
pretože ešte môžete otehotnieť.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak máte závraty, cítite sa unavená, ospalá alebo celkovo chorá, neveďte
vozidlo ani neobsluhujte žiadne zariadenie alebo stroj, pokiaľ sa opäť
nebudete cítiť dobre.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Letrozolu Sandoz 2,5 mg
Letrozol Sandoz 2,5 mg obsahuje laktózu (mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár
povedal, že neznášate niektoré cukry, ako je laktóza, kontaktujte svojho
lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ Letrozol Sandoz 2,5 mg

Vždy užívajte Letrozol Sandoz 2,5 mg presne tak, ako Vám povedal Váš lekár.
Ak si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Zvyčajná dávka je jedna tableta raz denne.
U starších pacientok alebo u pacientok s miernym poškodením funkcie
obličiek nie je potrebná úprava dávky.

Ak užijete viac Letrozolu Sandoz 2,5 mg, ako máte
Ak ste užili príliš veľa letrozolu alebo ak niekto iný náhodne užil Vaše
tablety, ihneď sa poraďte so svojím lekárom, choďte do najbližšej
lekárne alebo nemocnice.

Ak zabudnete užiť Letrozol Sandoz 2,5 mg
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Vynechanú
dávku preskočte a ďalšiu tabletu užite v zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg
Neprestaňte užívať Letrozol Sandoz 2,5 mg bez toho, aby ste sa poradili so
svojím lekárom, hoci sa cítite dobre.Váš lekár Vám povie, ako dlho máte
tablety užívať. Môže byť potrebné, aby ste liek užívali mesiace alebo
aj roky.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Letrozol Sandoz 2,5 mg môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina vedľajších účinkov je mierna až stredne závažná a obvykle vymiznú
niekoľko dní až týždňov po ukončení liečby. Niektoré vedľajšie účinky,
ako sú návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu
byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo Vašom tele.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné.
Tieto vedľajšie účinky sú zriedkavé alebo menej časté (t.j.vyskytujú sa
u viac ako 1 z 10 000, ale menej ako 1 zo 100 liečených pacientok).
. únava, ochrnutie alebo strata citlivosti v rukách alebo nohách alebo v
inej časti tela, strata koordinácie, nutkanie na vracanie alebo
ťažkosti pri hovorení alebo dýchaní (príznaky poškodenia mozgu, napr.
porážka)
. náhla dusivá bolesť na hrudi (príznak srdcovej poruchy)
. sťažené dýchanie, bolesť na hrudi, mdloby, zrýchlený tlkot srdca,
modravé sfarbenie kože alebo náhla bolesť v rukách alebo nohách
(chodidlách) (príznaky vzniku krvnej zrazeniny)
. opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktoré sú veľmi citlivé a prípadne
bolestivé na dotyk
. vysoká horúčka, zimnica alebo vriedky v ústach spôsobené infekciou
(nedostatok bielych krviniek)
. závažné pretrvávajúce rozmazané videnie.

Ak sa u Vás vyskytne ktorýkoľvek z vyššie uvedených stavov, okamžite
vyhľadajte svojho lekára.

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa môžu vyskytnúť:

Veľmi časté (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 liečených pacientok)
. zvýšené potenie
. bolesť kostí a kĺbov (artralgia)
. návaly tepla, únava, vrátane slabosti alebo straty sily

Časté (vyskytujúce sa u viac ako 1 zo 100, ale menej ako 1 z 10 liečených
pacientok)
. zvýšenie alebo strata chuti do jedla, vysoká hladina cholesterolu
. smutná nálada (depresia)
. bolesť hlavy, závraty
. nutkanie na vracanie, vracanie, poruchy trávenia, zápcha, hnačka
. vypadávanie vlasov a kožná vyrážka
. bolesť svalov, bolesť kostí, rednutie alebo oslabenie Vašich kostí
(osteoporóza), vedúca v niektorých prípadoch ku zlomeninám kostí (pozri
tiež časť /2. Skôr ako užijete Letrozol Sandoz 2,5 mg/)
. zvýšenie telesnej hmotnosti
. celkový pocit choroby (malátnosť), opuch ramien, rúk, chodidiel,
členkov (periférny edém)

Menej časté (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 1000, ale menej ako 1 zo 100
liečených pacientok)
. infekcie močových ciest
. nádorová bolesť
. pokles počtu bielych krviniek
. opuch tela (celkový edém)
. úzkosť, nervozita, podráždenosť
. ospanlivosť, nespavosť, poruchy pamäti, poruchy zmyslov (najmä hmatu),
poruchy chuti, mozgový infarkt (cievna mozgová príhoda)
. sivý zákal (katarakta), podráždenie očí, rozmazané videnie
. búšenie srdca, zrýchlený tlkot srdca
. zápal žíl, zvýšený krvný tlak, problémy so srdcom (ischemická srdcová
príhoda)
. skrátený dych, kašeľ
. bolesť brucha, zápal sliznice v ústach, sucho v ústach
. zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov
. svrbenie, suchá koža, žihľavka
. stuhnutosť kĺbov
. časté močenie
. krvácanie z pošvy, výtok z pošvy alebo suchosť pošvy, bolesť prsníkov
. horúčka, suchosť slizníc, smäd
. úbytok telesnej hmotnosti

Zriedkavé (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 000, ale menej ako 1 z 1000
liečených pacientok)
. tvorba krvnej zrazeniny v tepne v pľúcach (pľúcna embólia), upchatie
tepny krvnou zrazeninou (arteriálna trombóza), cievna mozgová príhoda
(cerebrovaskulárny infarkt)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Letrozol Sandoz 2,5 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Letrozol Sandoz 2,5 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený
na blistri a škatuľke po EXP. Prvé dve číslice označujú mesiac a
posledné štyri číslice označujú rok. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letrozol Sandoz 2,5 mg obsahuje

- Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg
letrozolu.
- Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza
(E460), hydrolyzát kukuričného škrobu, sodná soľ karboxymetylškrobu,
magnéziumstearát (E572), koloidný oxid kremičitý (E551).
Filmová vrstva obsahuje makrogol, mastenec (E553b), hypromelózu (E464),
oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172).

Ako vyzerá Letrozol Sandoz 2,5 mg a obsah balenia

Letrozol Sandoz 2,5 mg sú žlté, okrúhle, vypuklé, filmom obalené tablety
s označením „L900“ na jednej strane a „2.5“ na druhej strane.

Letrozol Sandoz 2,5 mg je balený v blistroch po 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90,
98 alebo 100 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovensko

Výrobcovia

Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandsko

Synthon Hispania S.L.
Castelló 1
Polígono Las Salinas
08830 sant Boi de Llobregat
Španielsko

Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder strasse 51-61
59320 Ennigerloh
Nemecko

Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1526 Ľubľana
Slovinsko

Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP)pod nasledovnými názvami:

Bulharsko Letrozol Sandoz
Česká republika Dracenax 2,5 mg
Estónsko Letrozole Sandoz 2,5 mg
Maďarsko Letrozol Sandoz 2,5 mg filmtabletta
Lotyšsko Letrozole Sandoz 2,5 mg apvalkotas tablets
Holandsko Letrozol Sandoz 2,5 mg, filmomhulde tabletten
Poľsko Sukontix
Portugalsko Letrozol Sandoz
Rumunsko Zotrol 2,5 mg comprimate filmate
Slovenská republika Letrozol Sandoz 2,5 mg filmom obalené tablety
Slovinsko Letrozol Lek 2,5 mg filmsko obložene tablete
Španielsko Letrozol Sandoz 2,5 mg comprimidos recubiertos con
película EFG

Táto písomná informácia pre používateľky bola naposledy schválená
v 01/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2107/7045


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Letrozol Sandoz 2,5 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocná látka: každá tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s označením „L900“ na
jednej strane a „2.5“ na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

. Adjuvantná liečba včasného štádia karcinómu prsníka u
postmenopauzálnych žien s pozitívnymi hormonálnymi receptormi.
. Dlhodobá adjuvantná liečba včasného štádia hormonálne závislého
karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré v predchádzajúcich 5
rokoch dostávali štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.
. Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým hormonálne
závislým karcinómom prsníka.
. Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien v stave prirodzene alebo
umelo navodenej menopauzy, u ktorých došlo po predchádzajúcej liečbe
antiestrogénmi k recidíve alebo progresii ochorenia.

Účinnosť liečby nebola dokázaná pri liečbe karcinómu prsníka u pacientok
s negatívnymi hormonálnymi receptormi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky
Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok
nie je potrebná úprava dávky.

Pri adjuvantnej liečbe sa odporúča liečiť pacientku 5 rokov alebo do
výskytu recidívy nádoru. Dostupné sú klinické skúsenosti s adjuvantnou
liečbu trvajúcou 2 roky (priemerná dĺžka liečby bola 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s dlhodobou adjuvantnou liečbou
trvajúcou 4 roky (priemerná dĺžka liečby).

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba
letrozolom pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti
Neaplikovateľné.

Pacientky s poškodením funkcie pečene a/alebo obličiek
U pacientok s renálnou insuficienciou, s klírensom kreatinínu viac ako
30 ml/min, nie je potrebná úprava dávkovania.

V prípade renálnej insuficiencie s klírensom kreatinínu nižším ako
30 ml/min alebo u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Letrozol je kontraindikovaný:
o u pacientok so známou precitlivenosťou na letrozol alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok
o v predmenopauzálnom endokrinnom stave; v gravidite; počas laktácie
(pozri časti 4.6 a 5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok s nejasným postmenopauzálnym stavom sa musia pred začiatkom
liečby stanoviť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa jednoznačne
potvrdil stav menopauzy.

Poškodenie funkcie obličiek
Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu
menej ako 10 ml/min. Pred podávaním letrozolu týmto pacientkam sa má
dôsledne zvážiť potenciálne riziko/prínos.

Poškodenie funkcie pečene
Letrozol sa skúmal len u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U mužských dobrovoľníkov bez onkologického
ochorenia so závažným poškodením funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C
podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) boli systémová expozícia
a terminálny polčas zvýšené 2 až 3-násobne v porovnaní so zdravými
dobrovoľníkmi. Letrozol sa má preto u týchto pacientok podávať
s opatrnosťou a po dôkladnom zvážení pomeru riziko/prínos (pozri časť 5.2).

Účinky na kosť
Letrozol je účinná látka znižujúca hladinu estrogénov. Priemerná dĺžka
sledovania 30 mesiacov pri adjuvantnej a 49 mesiacov pri dlhodobej
adjuvantnej liečbe nie je dostatočná na komplexné zhodnotenie rizika
fraktúr spojených s dlhodobou liečbou letrozolom. U žien s osteoporózou
a/alebo fraktúrami v anamnéze alebo u ktorých je zvýšené riziko osteoporózy
sa má denzitometricky zmerať minerálna hustota kostí pred začiatkom
adjuvantnej a dlhodobo adjuvantnej liečby a má sa monitorovať kvôli riziku
rozvoja osteoporózy počas liečby a následne po liečbe s letrozolom.
Ak je to potrebné, má sa začať liečba alebo profylaxia osteoporózy a liečba
má byť dôsledne monitorovaná (pozri časť 4.8).

Tablety letrozolu obsahujú laktózu. Pacientky so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné
užívanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným
liekovým interakciám.
Okrem toho, po preskúmaní údajov z databázy klinických skúšaní sa
nepreukázali klinicky významné interakcie s inými bežne predpisovanými
liečivami.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii
s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450.
CYP2A6 a CYP3A4 nezohrávajú významnú úlohu v metabolizme liečiv. Z tohto
dôvodu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých
eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky
terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauze alebo vo fertilnom veku
Pred začiatkom liečby letrozolom má lekár vysvetliť pacientke nevyhnutnosť
vykonať tehotenský test a ženám v plodnom veku (t.j. ženám v perimenopauze
alebo na začiatku postmenopauzy) má odporučiť vhodnú kontraceptívnu metódu,
pokiaľ sa postmenopauzálny stav jednoznačne nepotvrdí (pozri časti 4.4
a 5.3).

Gravidita
Letrozol je kontraindikovaný v gravidite (pozri časti 4.3 a 5.3).

Laktácia
Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas liečby letrozolom sa pozorovala únava a závraty a menej často bola
hlásená somnolencia. Preto sa pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov
odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol bol vo všeobecnosti dobre znášaný vo všetkých štúdiách v rámci
liečby pokročilého karcinómu prsníka prvej línie a druhej línie ako aj
v adjuvantnej liečbe včasného štádia karcinómu prsníka. Nežiaduce reakcie
sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok liečených letrozolom kvôli
metastázam, u približne 70-75% pacientok pri adjuvantnej liečbe (v oboch
skupinách – letrozol aj tamoxifén) a u približne 40% pacientok pri
dlhodobej adjuvantnej liečbe (v oboch skupinách – letrozol aj placebo). Vo
všeobecnosti, pozorované nežiaduce reakcie sú prevažne mierne až stredne
závažné. Väčšinu nežiaducich reakcií môžno pripísať normálnym
farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr. návaly tepla).

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami v klinických štúdiách boli
návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Viaceré nežiaduce reakcie možno
pripísať normálnym farmakologickým následkom deficitu estrogénov (napr.
návaly tepla, alopécia a vaginálne krvácanie).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom boli na základe priemerne 28-
mesačného sledovania významne častejšie v skupine s letrozolom oproti
placebu zaznamenané nasledujúce nežiaduce udalosti bez ohľadu na kauzalitu:
návaly tepla (50,7% oproti 44,3%), artralgia/artritída (28,5% oproti 23,5%)
a myalgia (10,2% oproti 7,0%). Väčšina týchto nežiaducich udalostí sa
pozorovala v priebehu prvého roku liečby. U pacientok liečených letrozolom
v porovaní s placebo skupinou, bol výskyt osteoporózy a fraktúr kostí
vyšší, ale nie významný (7,5% oproti 6,3% a 6,7% oproti 5,9%).

V aktualizovanej analýze počas dlhodobej adjuvantnej liečby s priemerným
trvaním 47 mesiacov v skupine s letrozolom a 28 mesiacov v skupine
s placebom boli v skupine s letrozolom v porovnaní s placebo skupinou
hlásené významne častejšie nasledujúce nežiaduce udalosti bez ohľadu na
kauzalitu: návaly tepla (60,3% oproti 52,6%), artralgia/artritída (37,9%
oproti 26,8%) a myalgia (15,8% oproti 8,9%). Väčšina týchto nežiaducich
udalostí bola pozorovaná v priebehu prvého roku liečby. U pacientok
užívajúcich placebo, ktoré presunuli do skupiny s letrozolom sa pozorovala
podobná schéma celkových nežiaducich reakcií. U pacientok, ktoré užívali
letrozol bol výskyt osteoporózy a fraktúr kostí kedykoľvek po randomizácii
vyšší oproti placebo skupine (12,3% oproti 7,4% a 10,9% oproti 7,2%).
U pacientok, ktorým zmenili liečbu (užívali letrozol) bola hlásená
novodiagnostikovaná osteoporóza v 3,6% prípadov, zatiaľ čo fraktúra kostí
bola hlásená u 5,1% pacientok, kedykoľvek po presune z jednej skupiny do
druhej.

Pri adjuvantnej liečbe v rôznych časoch po randomizácii sa vyskytli
v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom nasledujúce nežiaduce
udalosti bez ohľadu na kauzalitu: tromboembolické príhody (1,5% oproti
3,2%, p(0,001), angina pectoris (0,8% oproti 0,8%), infarkt myokardu (0,7%
oproti 0,4%) a srdcové zlyhanie (0,9% oproti 0,4%, p=0,006).

Nasledovné nežiaduce liekové reakcie, uvedené v Tabuľke 1, boli hlásené
v klinických štúdiách s letrozolom a postmarketingovom sledovaní.

Nežiaduce reakcie sú zoradené pod organovými systémami podľa frekvenie
výskytu v poradí klesajúcej závažnosti s použitím nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (?1/10), časté (?1/100 až <1/10), menej časté (?1/1000 až
<1/100), zriedkavé (?1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000)
vrátane jednotlivých hlásení.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy
Menej časté: infekcie močových ciest

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty
a polypy)
Menej časté: nádorová bolesť (neaplikovateľné pri adjuvantnej
a dlhodobej adjuvantnej liečbe)

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: leukopénia

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: anorexia, zvýšenie chuti do jedla,
hypercholesterolémia
Menej časté: celkový edém

Psychické poruchy
Časté: depresia
Menej časté: úzkosť (vrátane nervozity), podráždenosť

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, závraty
Menej časté: somnolencia, insomnia, zhoršenie pamäti, dyzestézia
(vrátane parestézie a hypestézie), poruchy chuti,
cerebrovaskulárna príhoda

Poruchy oka
Menej časté: katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: palpitácie, tachykardia

Poruchy ciev
Menej časté: tromboflebitída (vrátane povrchovej a hlbokej žilovej
tromboflebitídy), hypertenzia, ischemické srdcové príhody
Zriedkavé: pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny
infarkt

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: dyspnoe, kašeľ

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: nauzea, vracanie, dyspepsia, obstipácia, diarea
Menej časté: bolesť brucha, stomatitída, sucho v ústach

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: zvýšené potenie
Časté: alopécia, vyrážka (vrátane erytematózneho, makulopapulárneho,
psoriatiformného a vezikulárneho exantému)
Menej časté: pruritus, suchá koža, urtikária

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté: artralgia
Časté: myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, fraktúry kostí
Menej časté: artritída

Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: časté močenie

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: vaginálne krvácanie, vaginálny výtok, suchosť
vagíny, bolesť prsníkov

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: návaly tepla, únava vrátane asténie
Časté: malátnosť, periférny edém
Menej časté: pyrexia, suchosť slizníc, smäd

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: nárast telesnej hmotnosti
Menej časté: úbytok telesnej hmotnosti

4.9 Predávkovanie

Zaznamenané boli jednotlivé prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa žiadna špecifická liečba predávkovania. Liečba má byť
symptomatická a podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzýmový inhibítor, ATC kód: L02B G04

Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov);
antineoplastická látka.

Farmakodynamické účinky
Odstránenie estrogénom sprostredkovaných, stimulačných účinkov na rast je
predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípade, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná
liečba. U postmenopauzálnych žien sú estrogény tvorené hlavne pôsobením
enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým
androsténdión a testosterón – na estrón a estradiol. Supresia biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto
dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu
kompetitívnou väzbou na hem aromatázy cytochrómu P450, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách.

U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérový estrón o 75 - 78% a estradiol o 78% oproti
východiskovým hodnotám. Maximálny pokles sa dosiahne za 48 – 78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia dávky
0,1 - 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu
o 75 – 95% oproti východiskovým hodnotám u všetkých liečených pacientok.
Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod
hranicou detekcie, čo naznačuje, že s týmito dávkami sa dosiahne vyššia
supresia estrogénov. Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej
liečby u všetkých takýchto pacientok.


Letrozol je veľmi špecifický v inhibícii činnosti aromatázy. Zníženie
tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. U postmenopauzálnych
pacientok liečených dennými dávkami letrozolu 0,1 – 5 mg sa nezistili
žiadne klinicky významné zmeny v hodnotách plazmatických koncentrácií
kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH
alebo aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12
týždňoch liečby s dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg
a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu ani kortizolu.
Suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu, alebo
plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok
liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku hromadeniu androgénnych prekurzorov. U pacientok nie
sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani činnosť štítnej
žľazy, ako sa zistilo testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.

Adjuvantná liečba
V multicentrickej, dvojito slepej klinickej štúdii bolo randomizovaných
viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo-pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu do jednej z nasledujúcich variantov
liečby:

Variant 1:
A: liečba tamoxifénom 5 rokov
B: liečba letrozolom 5 rokov
C: liečba tamoxifénom 2 roky, po ktorých nasledovali 3 roky liečby
letrozolom
D: liečba letrozolom 2 roky, po ktorých nasledovali 3 roky liečby
tamoxifénom

Variant 2:
A: liečba tamoxifénom 5 rokov
B: liečba letrozolom 5 rokov

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky z monitorovaných skupín v každej
randomizovanej skupine bez zmeny liečby a údaje získané 30 dní po prechode
na inú liečbu v dvoch skupinách so zmenou liečby. Analýza monoterapie
v porovnaní so sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po dosiahnutí
potrebného počtu udalostí.

Medián sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76% pacientok bolo sledovaných
viac ako 2 roky a 16% (1252 pacientok) 5 rokov a dlhšie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez
príznakov ochorenia (DFS), ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie do
najbližšej udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená recidíva
(metastázy) primárneho ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho
karcinómu prsníka, vznik druhého primárneho nádoru mimo prsníka alebo smrť
z akýchkoľvek príčin bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s nádorom.
Letrozol znížil riziko recidívy o 19% v porovnaní s tamoxifénom (pomer
rizika 0,81; p=0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0% pacientok liečených
letrozolom a 81,4% tamoxifénom. Zlepšenie DFS pri liečbe letrozolom sa
pozoruje už po 12 mesiacoch a pretrváva po viac ako 5 rokoch. Letrozol tiež
významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už predtým
bola podaná adjuvantná chemoterapia (pomer rizika 0,72; p=0,018), alebo nie
(pomer rizika 0,84; p=0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne).
Pri celkovom prežívaní nebol významný rozdiel medzi oboma druhmi liečby
(pomer rizika 0,86; p=0,15). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia
(vzdialené metastázy), náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa
významne líšilo v celom súbore (pomer rizika 0,73; p=0,001), aj vo vopred
špecifikovaných stratifikovaných podskupinách. V porovnaní s tamoxifénom
letrozol významne znížil riziko systémovej recidívy o 17% (pomer rizika
0,83; p=0,02).

Letrozol síce znížil riziko výskytu kontralaterálneho karcinómu prsníka,
rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (pomer rizika 0,61;
p=0,09). Explanačná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol
štatisticky významne účinnejší oproti tamoxifénu v znižovaní rizika
recidívy u pacientok s pozitívnymi uzlinami (pomer rizika 0,71; 95%
interval spoľahlivosti 0,59; 0,85; p=0,0002), zatiaľ čo u pacientok
s negatívnymi uzlinami nebol štatisticky významný rozdiel medzi liečbami
(pomer rizika 0,98; 95% interval spoľahlivosti 0,77; 1,25; p=0,89). Tento
znížený prínos z liečby u pacientok s negatívnymi uzlinami potvrdila
exploračná analýza interakcií (p=0,03).

U pacientok užívajúcich letrozol sa pozoroval nižší počet sekundárnych
malignít v porovnaní s tamoxifénom (1,9% oproti 2,4%). Pri liečbe
letrozolom bol najmä nižší výskyt karcinómu endometria v porovnaní
s tamoxifénom (0,2% oproti 0,4%).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú 2 podskupín liečených sekvenčne z randomizovanej varianty 1, t.j.
týkajú sa len podskupín liečených monoterapiou.


Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) a celkové prežívanie
(ITT populácia)


| |letrozol|tamoxifén|Pomer rizika |Hodnota |
| | | |(95% CI)1 |p2 |
| |n=4003 |n=4007 | | |
|Prežívanie bez príznakov | | | | |
|ochorenia (primárny cieľový |351 |428 |0,81 (0,70; |0,0030 |
|ukazovateľ) | | |0,93) | |
|- udalosti (definícia podľa | | | | |
|protokolu, celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez vzdialeného |184 |249 |0,73 (0,60; |0,0012 |
|ochorenia (metastázy) | | |0,88) | |
|(sekundárny cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Celkové prežívanie | | | | |
|(sekundárny cieľový |166 |192 |0,86 (0,70; |0,1546 |
|ukazovateľ) | | |1,06) | |
|- počet úmrtí (celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez systémového | | | | |
|ochorenia (sekundárny cieľový|323 |383 |0,83 (0,72; |0,0172 |
|ukazovateľ) | | |0,97) | |
|Kontralaterálny karcinóm | | | | |
|prsníka (invazívny) |19 |31 |0,61 (0,35; |0,0910 |
|(sekundárny cieľový | | |1,08) | |
|ukazovateľ) | | | | |
|1 CI = interval spoľahlivosti |
|2 Log-rank test, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie a použitia |
|predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie |



Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) a celkové prežívanie
podľa stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT
populácia)


| |Pomer rizika (95% CI)1 |Hodnota p2 |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia: |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia | | |
|- Áno |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|- Nie |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|Celkové prežívanie: | | |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59; 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia | | |
|- Áno |0,76 (0,51; 1,14) |0,1848 |
|- Nie |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|Prežívanie bez vzdialeného| | |
|ochorenia: | | |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia | | |
|- Áno |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|- Nie |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|1 CI = interval spoľahlivosti |
|2 Coxov model hladiny významnosti |


Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza - Cieľové ukazovatele účinnosti
v randomizovaných skupinách liečených monoterapiou (ITT populácia)

|Cieľový |Variant |Štatistické |letrozol |tamoxifén |
|ukazovateľ | |hľadisko | | |
|prežívanie bez|1 |Udalosti / n |100 / 1546 |137 / 1548 |
|príznakov | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(primárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ, | | | | |
|definovaný | | | | |
|protokolom) | | | | |
| | |HR (95% CI2), p3|0,73 (0,56; 0,94), 0,0159 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), p |0,85 (0,69; 1,04), 0,1128 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |277 / 2463 |339 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), p |0,80 (0,68; 0,94), 0,0061 |
| | | | |
|prežívanie bez|1 |Udalosti / n |80 / 1546 |110 / 1548 |
|príznakov | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(okrem | | | | |
|sekundárnych | | | | |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95% CI), p |0,73 (0,54; 0,97), 0,0285 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), p |0,82 (0,67; 1,02), 0,0753 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |239 / 2463 |297 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), p |0,79 (0,66; 0,93), 0,0063 |
| | | | |
|Prežívanie bez|1 |Udalosti / n |57 / 1546 |72 / 1548 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95% CI), p |0,79 (0,56; 1,12), 0,1913 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), p |0,77 (0,59; 1,00), 0,0532 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |155 / 2463 |196 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), p |0,78 (0,63; 0,96), 0,0195 |
| | | | |
|Celkové |1 |Udalosti / n |41 / 1546 |48 / 1548 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95% CI), p |0,86 (0,56; 1,30), 0,4617 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), p |0,84 (0,64; 1,10), 0,1907 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |139 / 2463 |164 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95% CI), p |0,84 (0,67; 1,06), 0,1340 |
| | | | |
|1 HR = pomer rizika |
|2 CI = interval spoľahlivosti |
|3 hodnota p vychádza z log-rank testu stratifikovaného podľa |
|adjuvantnej chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby |
|a podľa náhodne priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie |
|pre celkovú analýzu |

Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov,
73% pacientok bolo liečených dlhšie ako 2 roky, 22% pacientok dlhšie ako 4
roky. Medián dĺžky sledovania bol 30 mesiacov pri letrozole aj tamoxiféne.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom sa
zaznamenali u 78% pacientok liečených letrozolom v porovnaní so 73%
pacientok liečených tamoxifénom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce
udalosti pri liečbe letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia,
zvýšenie telesnej hmotnosti a nauzea. Z týchto nežiaducich udalostí sa len
artralgia vyskytovala významne častejšie pri liečbe letrozolom ako pri
liečbe tamoxifénom (20% oproti 13%). Liečba letrozolom bola spojená
s vyšším rizikom výskytu osteoporózy (2,2% oproti 1,2% pri tamoxiféne).
Celkový počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod, bez ohľadu na
kauzalitu, hlásený v ktoromkoľvek čase po randomizácii bol u pacientok
v oboch liečených skupinách podobný (10,8% pri letrozole, 12,2% pri
tamoxiféne). Z toho boli tromboembolické príhody hlásené významne menej
často pri liečbe letrozolom (1,5%) ako pri liečbe tamoxifénom (3,2%)
(/p/<0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhanie bolo hlásené významne častejšie pri
liečbe letrozolom (0,9%) ako pri liečbe tamoxifénom (0,4%) (/p/=0,006).
U pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového sérového cholesterolu
boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie celkového sérového cholesterolu nad
1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4%
pacientok v skupine s letrozolom oproti 1,1% pacientok v skupine
s tamoxifénom.

Dlhodobá adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5100 postmenopauzálnych
pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnymi receptormi alebo
neznámym stavom receptorov, bola pacientkám bez príznakov ochorenia po
dokončení adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne
priradená buď liečba letrozolom alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná pri mediáne dĺžky sledovania približne 28
mesiacov (25% pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že
letrozol znížil riziko recidívy o 42% v porovnaní s placebom (pomer rizika
0,58; /p/=0,00003). Štatisticky významný prínos pre DFS v prospech letrozolu
sa pozoroval bez ohľadu na stav uzlín - negatívny stav uzlín: pomer rizika
0,48; /p/=0,002; pozitívny stav uzlín: pomer rizika 0,61; /p/=0,002.

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených celkovo 113 úmrtí (51 pri liečbe letrozolom, 62 pri liečbe
placebom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami celkovo
významný (pomer rizika 0,82; /p/=0,29).
Následne štúdia pokračovala, no bola odslepená a pacientky v placebo
skupine mohli prejsť do skupiny s letrozolom, ak si to želali. Po odslepení
štúdie sa viac ako 60% pacientok v placebo skupine rozhodlo prejsť na
liečbu letrozolom (t.j. neskorá populácia v dlhodobej adjuvantnaj liečbe).
Pacientky, ktoré prešli na liečbu letrozolom už nedostávali adjuvantnú
liečbu tamoxifénom počas priemerne 31 mesiacov (rozpätie 14 až 79
mesiacov).

Aktualizované analýzy v ITT populácii (populácia so zámerom liečiť sa) sa
vykonali pri mediáne následného sledovania 49 mesiacov. V skupine s
letrozolom najmenej 30% pacientok dokončilo 5 rokov a 59% najmenej 4 roky
následného sledovania. Letrozol v tejto aktualizovanej analýze DFS významne
znížil riziko recidívy karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (pomer
rizika 0,68%; 95% CI 0,55; 0,83; p=0,0001). Letrozol tiež významne znížil
pravdepodobnosť nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka
o 41% v porovnaní s placebom (pomer šancí 0,59; 95% CI 0,36; 0,96; p=0,03).
Rozdiel v prežívaní bez vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní
nebol významný.

Pri tejto aktualizácii (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) výsledky
z čiastkovej štúdie (zúčastnilo sa jej 226 pacientok) overujúcej denzitu
kostných minerálov (BMD) preukázali, že u pacientok liečených letrozolom
došlo k väčšiemu poklesu BMD v celej bedrovej oblasti oproti východiskovej
hodnote (medián poklesu 3,8% BMD v bedrovej oblasti oproti mediánu poklesu
2,0% v skupine s placebom (/p/=0,012; po úprave vzhľadom na použitie
bisfosfonátov /p/=0,018). U pacientok liečených letrozolom došlo k väčšiemu,
aj keď štatisticky nevýznamnému poklesu BMD v oblasti lumbálnej chrbtice.

V čiastkovej štúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia
kalciom a vitamínom D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 50 mesiacov)
z čiastkovej štúdie overujúcej hodnoty lipidov (zúčastnilo sa jej
347 pacientok) nepreukázali medzi skupinou s letrozolom a skupinou
s placebom významný rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote
akejkoľvek lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej štúdie ukázala, že kardiovaskulárne nežiaduce
príhody boli počas liečby hlásené u 11,1% pacientok v skupine s letrozolom
oproti 8,6% pacientok v skupine s placebom. Tieto príhody zahŕňali infarkt
myokardu (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); anginu pectoris vyžadujúcu
chirurgickú intervenciu (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), novovzniknutú alebo
zhoršujúcu sa anginu pectoris (letrozol 1,7% oproti placebu 1,2%),
tromboembolické príhody (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) a cerebrovaskulárne
príhody (letrozol 1,7% oproti placebu 1,3%).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že
letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života.

Rozdiely súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri
hodnoteniach pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej
bolesti, vitalite, sexuálnom fungovaní a vazomotorických účinkoch. Aj keď
boli tieto rozdiely štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky
relevantné.

Prvá línia liečby
Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito slepé klinické skúšanie, v ktorom sa
porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba 1. línie u
postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol
letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie (primárny
cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a
klinický prínos.

Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.


Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne následného sledovania 32 mesiacov


|Ukazovateľ |Štatistické hľadisko|letrozol |tamoxifén |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do |Medián |9,4 mesiaca |6,0 mesiacov |
|progresie | | | |
|ochorenia | | | |
| |(95% CI pre medián) |(8,9; |(5,4; |
| | |11,6 mesiaca) |6,3 mesiaca) |
| |pomer rizika (HR) |0,72 |
| |(95% CI pre HR) |(0,62; 0,83) |
| |p |<0,0001 |
|Miera |CR+PR |145 (32%) |95 (21%) |
|objektívnej | | | |
|odpovede na | | | |
|liečbu (ORR) | | | |
| |(95% CI pre mieru |(28, 36%) |(17, 25%) |
| |odpovede na liečbu) | | |
| |pomer šancí |1,78 |
| |(95% CI pre pomer |(1,32; 2,40) |
| |šancí) | |
| |p |0,0002 |
|Celková miera|CR+PR+NC>24 týždňov |226 (50%) |173 (38%) |
|klinického | | | |
|prínosu | | | |
| |pomer šancí |1,62 |
| |(95% CI pre pomer |(1,24; 2,11) |
| |šancí) | |
| |p |0,0004 |
|Čas do |Medián |9,1 mesiaca |5,7 mesiaca |
|zlyhania | | | |
|liečby | | | |
| |(95% CI pre medián) |(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| | |mesiaca) |mesiaca) |
| |pomer rizika |0,73 |
| |(95% CI pre HR) |(0,64; 0,84) |
| |p |<0,0001 |

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu
bola významne vyššia pri liečbe letrozolom než pri liečbe tamoxifénom, a to
tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov, ako aj u pacientok
s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne
vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola
podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné
miesto ochorenia. Priemerný čas do progresie ochorenia bol takmer
dvojnásobne dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného
mäkkého tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiaca pri
liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián
8,3 mesiaca pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom).
Miera odpovede na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom
u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50% pri liečbe
letrozolom oproti 34% pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi
metastázami (28% pri liečbe letrozolom oproti 17% pri liečbe tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na
druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50% pacientok
prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do
36 mesiacov. Priemerný čas do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na
tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifénu (log-rank test, p=0,53, nevýznamné). Liečba letrozolom
sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera
prežívania po 24 mesiacoch bola 64% v skupine liečenej letrozolom oproti
58% v skupine liečenej tamoxifénom. Absenciu výhody liečby letrozolom
vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie
umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne
dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95% CI 15 až
18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95% CI 8 až
12 mesiacov) (log-rank test, /p/=0,0047).

Liečba druhej línie
Boli uskutočnené dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa
porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a
aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom
prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte významne
nelíšil (p=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech
letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom, a to v celkovej
objektívnej odpovedi nádoru (24% oproti 16%, p=0,04) a v čase do zlyhania
liečby (p=0,04). Celková doba prežívania v oboch skupinách nebola významne
odlišná (p=0,2).

V druhej klinickej štúdii sa podiel odpovede sa pri letrozole 2,5 mg a
aminoglutetimide významne nelíšil (p=0,06). Letrozol 2,5 mg bol štatisticky
účinnejší ako aminoglutetimid, a to v čase do progresie (p=0,008), čase do
zlyhania liečby (p=0,003) a v celkovom prežívaní (p=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna
biologická dostupnosť: 99,9%). Jedlo mierne znižuje rýchlosť resorpcie
(medián tmax: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle; priemerná Cmax:
129 ( 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ( 18,6 nmol/l po jedle), ale miera
absorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje
za klinicky významný, a preto možno letrozol užívať bez ohľadu na príjem
potravy.

Distribúcia
Približne 60% letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumíny
(55%). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80%
koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zodpovedalo
približne 82% rádioaktivity v plazme nezmenenej látke. Systémová expozícia
metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo veľkej miere
distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom stave
je asi 1,87 ( 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia
Metabolický klírens na farmakologicky neúčinný karbinolový metabolit je
hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CLm=2,1 l/hod), je však pomerne
pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo
sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na
tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame
vylučovanie obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej
eliminácii letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu
značeného 14C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ( 7,6%
rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8 ( 0,9% v stolici. Aspoň 75%
rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 ( 7,8% dávky) sa
pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9% dvom
neidentifikovaným metabolitom a 6% nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý terminálny polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov.
Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako
koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 - 2-krát vyššie
ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po
jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky
letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa udržujú
dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza k pokračujúcemu hromadeniu
letrozolu.
Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientok
V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-
hodinový klírens kreatinínu 9 - 116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na
farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii,
na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene, bola
priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažným poškodením
funkcie pečene (stupeň B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37%
vyššia ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u
osôb bez zhoršenej funkcie. V štúdii, v ktorej sa porovnávala
farmakokinetika letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov s
cirhózou pečene a závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa
Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníčok (N=8), sa
zvýšilo AUC o 95% a t1/2 o 187%. Z tohto dôvodu sa musí letrozol podávať
s opatrnosťou týmto pacientkam a majú sa dôkladne zhodnotiť potenciálne
riziká oproti prínosu z liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti, vykonaných na štandardných
druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita ani toxicita pre cieľové
orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri
100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až
12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať
farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u oboch
druhov 0,3 mg/kg.

Sledovania mutagénneho potenciálu letrozolu /in vitro/ a /in vivo/ neodhalili
žiadne náznaky genotoxicity.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezaznamenali žiadne nádory, ktoré súviseli s liečbou. U samíc sa zistila
znížená incidencia benígnych a malígnych mamárnych nádorov pri všetkých
dávkach letrozolu.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov. Nedalo sa však
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov) alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri odporúčania v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so známym
farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety/:/

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Hydrolyzát kukuričného škrobu
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Magnéziumstearát (E572)
Koloidný oxid kremičitý (E551)

Filmová vrstva:
Makrogol (PEG 8000)
Mastenec (E553b)
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/Al blistre.

Veľkosti balenia: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených
tabliet v papierovej škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0570/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU