Písomná informácia pre používateľov


Schválený text k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev. č.:
2011/08648, 2011/08649, 2011/08650
Príloha č.2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev.č.: 2010/07067


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Zelvartancombo 80 mg/12,5 mg
Zelvartancombo 160 mg/12,5 mg
Zelvartancombo 160 mg/25 mg
filmom obalené tablety

Valsartan a hydrochlorotiazid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Zelvartancombo a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Zelvartancombo
3. Ako užívať Zelvartancombo
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Zelvartancombo
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE ZELVARTANCOMBO A NA ČO SA POUžÍVA

Filmom obalené tablety Zelvartancombo obsahujú dve liečivá, nazvané
valsartan a hydrochlorotiazid.
Obe tieto látky pomáhajú upravovať vysoký krvný tlak (hypertenziu).
. Valsartan patrí do skupiny liekov označovaných ako “antagonisty
receptora angiotenzínu II”,ktoré pomáhajú znižovať vysoký krvný tlak.
Angiotenzín II je látka v tele, ktorá spôsobuje
zúženie ciev a tým vyvoláva zvýšenie krvného tlaku. Valsartan bráni
účinku angiotenzínu II.
Následkom je uvoľnenie ciev a zníženie krvného tlaku.
. Hydrochlorotiazid patrí do skupiny liekov nazývaných tiazidové
diuretiká (známe aj ako
„tablety na odvodnenie“). Hydrochlorotiazid zvyšuje tvorbu moču, čím
sa tiež znižuje krvný
tlak.

Zelvartancombo sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku, ktorý nie je
dostatočné znížený iba
jednou z týchto látok.

Vysoký krvný tlak zvyšuje pracovnú záťaž srdca a tepien. Ak sa nelieči,
môže poškodiť cievy mozgu,
srdca a obličiek a môže vyústiť do mŕtvice a zlyhania srdca alebo obličiek.
Vysoký krvný tlak zvyšuje
riziko srdcového infarktu. Zníženie krvného tlaku na normálne hodnoty
znižuje riziko vzniku týchto
ochorení.


2. SKÔR AKO UžIJETE ZELVARTANCOMBO

Neužívajte Zelvartancombo
. keď ste alergický (precitlivený) na valsartan, hydrochlorotiazid,
deriváty sulfónamidov (látky
chemicky príbuzné hydrochlorotiazidu), sójový olej, arašidový olej
alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku.
. ak ste viac ako 3 mesiace tehotná (je lepšie vyhnúť sa užívaniu
Zelvertancombo aj na začiatku tehotenstva – pozri časť o tehotenstve).
. ak máte závažné ochorenie pečene.
. ak máte závažné ochorenie obličiek.
. ak nemôžete močiť.
. ak Vás liečia pomocou umelej obličky.
. ak máte hladinu draslíka alebo sodíka v krvi nižšiu, než je obvyklé,
alebo ak máte hladinu
vápnika v krvi napriek liečbe vyššiu, než je obvyklé.
. ak máte dnu.

Ak sa Vás niečo z uvedeného týka, neužite tento liek a porozprávajte sa so
svojím lekárom.


Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Zelvartancombo
. ak užívate lieky šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady soli
obsahujúce draslík alebo iné
lieky, ktoré zvyšujú množstvo draslíka v krvi, napríklad heparín.
Možno bude potrebné, aby
Váš lekár pravidelne kontroloval množstvo draslíka vo Vašej krvi.
. ak máte nízke hladiny draslíka v krvi.
. ak máte hnačku alebo prudko vraciate.
. ak užívate vysoké dávky tabliet na odvodnenie (diuretík).
. ak máte závažné ochorenie srdca.
. ak máte zúženú obličkovú tepnu.
. ak ste nedávno dostali novú obličku.
. ak máte hyperaldosteronizmus. To je ochorenie, pri ktorom nadobličkové
žľazy tvoria príliš
veľa hormónu aldosterónu. Ak sa Vás to týka, použitie Zelvartancombo
sa neodporúča.
. ak máte ochorenie obličiek alebo pečene.
. ak máte horúčku, vyrážky a bolesť kĺbov, čo môžu byť prejavy
systémového lupus
erythematosus (SLE, takzvaná autoimunitná choroba).
. ak máte cukrovku, dnu, vysokú hladinu cholesterolu alebo tukov v krvi.
. ak ste mali alergické reakcie pri použití iných liekov na zníženie
krvného tlaku patriacich do
tejto skupiny (antagonisty receptorov angiotenzínu II), alebo máte
alergiu alebo astmu.
. môže zvyšovať citlivosť kože na slnko.

Použitie Zelvartancombo u detí a dospievajúcich (mladších ako 18 rokov) sa
neodporúča.

Musíte upozorniť svojho lekára, keď si myslíte, že ste tehotná (alebo že
môžete otehotnieť). Zelvartancombo sa neodporúča užívať na začiatku
tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, pretože
môže spôsobiť závažné poškodenie Vášho dieťaťa, keď sa užíva v tomto období
(pozri časť o tehotenstve).

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Zelvartancombo s niektorými inými liekmi môže ovplyvniť účinok
liečby. Možno bude
potrebné zmeniť dávku, urobiť iné opatrenia alebo v niektorých prípadoch
ukončiť užívanie
niektorého z liekov. Platí to najmä pre nasledujúce lieky:

. lítium, liek používaný na liečbu niektorých typov duševných ochorení
lieky, ktoré ovplyvňujú alebo môžu byť ovplyvnené hladinami draslíka v
krvi, napríklad
digoxín, liek na úpravu srdcového rytmu, niektoré lieky na liečbu
psychóz
. lieky, ktoré môžu zvyšovať množstvo draslíka v krvi, napríklad doplnky
draslíka, náhrady soli
obsahujúce draslík, lieky šetriace draslík, heparín
. lieky, ktoré môžu znižovať množstvo draslíka v krvi, napríklad
kortikosteroidy, niektoré
preháňadlá
. diuretiká (tablety na odvodnenie), lieky na liečbu dny, napríklad
alopurinol, liečebné doplnky
vitamínu D a vápnika, lieky na liečbu cukrovky (lieky užívané vnútorne
alebo inzulíny)
. iné lieky na znižovanie krvného tlaku, napríklad betablokátory alebo
metyldopa, alebo lieky na zúženie krvných ciev alebo podporu činnosti
srdca, napríklad noradrenalín alebo adrenalín
. lieky na zvyšovanie hladiny cukru v krvi, napríklad diazoxid
. lieky na liečbu nádorových ochorení, napríklad metotrexát alebo
cyklofosfamid
. lieky proti bolesti
. lieky proti zápalu kĺbov
. lieky na uvoľňovanie svalstva, napríklad tubokurarín
. anticholinergiká, napríklad atropín alebo biperidén
. amantadín (liek používaný na prevenciu chrípky)
. cholestyramín a kolestipol (lieky používané na liečbu vysokých hladín
tukov v krvi)
. cyklosporín, liek používaný pri transplantácii orgánov na zabránenie
odvrhnutia orgánu
. niektoré antibiotiká (tetracyklíny), anestetiká a sedatíva
. karbamazepín, liek používaný na liečbu záchvatov kŕčov


Užívanie Zelvartancombo s jedlom a nápojmi
Zelvartancombo môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.
Vyvarujte sa pitia alkoholických nápojov, kým sa neporozprávate so svojím
lekárom. Alkohol môže
zosilniť pokles krvného tlaku a/alebo zvýšiť riziko závratov alebo mdloby.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

. Musíte upozorniť svojho lekára, keď si myslíte, že ste tehotná (alebo
že môžete
otehotnieť)
Lekár Vás zvyčajne požiada, aby ste prestali užívať Zelvartancombo ešte
pred otehotnením, alebo
ihneď, keď budete vedieť, že ste tehotná, a odporučí Vám užívať namiesto
Zelvartancombo iný liek.
Zelvartancombo sa neodporúča užívať na začiatku tehotenstva a nesmie sa
užívať, ak ste tehotná viac ako 3 mesiace, pretože môže spôsobiť závažné
poškodenie Vášho dieťaťa, keď sa užíva po 3. mesiaci tehotenstva.


. Upozornite svojho lekára, keď dojčíte alebo začínate dojčiť
Zelvartancombo sa neodporúča pre dojčiace matky a ak chcete dojčiť, lekár
Vám môže vybrať iný liek.
Platí to najmä vtedy, ak Vaše dieťa je novorodenec, alebo ak sa
narodilo predčasne.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Skôr, ako budete viesť vozidlo, obsluhovať stroje alebo vykonávať iné
činnosti, ktoré vyžadujú
sústredenie, musíte vedieť, aké účinky má na Vás Zelvartancombo. Tak ako
mnohé iné lieky, ktoré sa
používajú na liečbu vysokého krvného tlaku, aj Zelvartancombo môže v
zriedkavých prípadoch vyvolať závraty a ovplyvniť sústredenie.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Zelvartancombo
Tento liek obsahuje laktózu. Ak vám Váš lekár povedal, že neznášate
niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.
Zelvartancombo obsahuje sójový olej. Ak ste alergický na arašidy alebo
sóju, neužívajte tento liek.

Zelvartancombo 160/12,5 mg obsahuje tiež oranžovú žlť FCF (E110), ktorá
môže vyvolávať alergické reakcie.


3. AKO UžÍVAť ZELVARTANCOMBO

Vždy užívajte Zelvartancombo presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Pomôže
Vám to dosiahnuť čo
najlepšie výsledky a znížiť riziko vedľajších účinkov. Ak si nie ste niečím
istý, overte si to u svojho
lekára alebo lekárnika.
Ľudia, ktorí majú vysoký krvný tlak, si často nevšimnú žiadne príznaky
tohto ochorenia. Mnohí sa
môžu cítiť celkom normálne. Preto je veľmi dôležité, aby ste chodili k
svojmu lekárovi na dohodnuté
vyšetrenia, aj keď sa budete cítiť dobre.
Váš lekár Vám presne povie, koľko tabliet Zelvartancombo máte užívať. V
závislosti od Vašej
odpovede na liečbu Váš lekár môže navrhnúť zvýšenie alebo zníženie dávky.

. Zvyčajná dávka Zelvartancombo je jedna tableta denne.
. Dávku nemeňte, ani neprerušte liečbu bez toho, aby ste sa poradili so
svojím lekárom.
. Liek sa má užívať každý deň v rovnakom čase, obvykle ráno.
. Zelvartancombo môžete užívať s jedlom alebo bez jedla.
. Tabletu zapite pohárom vody.

Ak užijete viac Zelvartancombo ako máte
Ak sa u Vás vyskytnú silné závraty a/alebo mdloby, ľahnite si a ihneď sa
spojte so svojím lekárom.
Ak ste nedopatrením užili príliš veľa tabliet, spojte so svojím lekárom,
lekárnikom alebo nemocnicou.

Ak zabudnete užiť Zelvartancombo
Ak zabudnete užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak je však už
takmer čas na ďalšiu dávku, vynechajte dávku, na ktorú ste zabudli.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Zelvartancombo
Ukončenie liečby Zelvartancombo môže zhoršiť Váš vysoký krvný tlak.
Neprerušte užívanie lieku,
kým Vám to neodporučí Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo
lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Zelvartancombo môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Tieto vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť s určitou častosťou, ktorá je
určená takto:
. veľmi časté: postihujú viac ako 1 z 10 používateľov
. časté: postihujú 1 až 10 zo 100 používateľov
. menej časté: postihujú 1 až 10 z 1 000 používateľov
. zriedkavé: postihujú 1 až 10 z 10 000 používateľov
. veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 používateľov
. neznáme: častosť sa nedá odhadnúť z dostupných údajov.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné a vyžadujú okamžitú liečbu:

Okamžite navštívte svojho lekára, ak sa u Vás objavia príznaky angioedému,
napríklad:
. opuch tváre, jazyka alebo hrtana
. ťažkosti pri prehĺtaní
. žihľavka a ťažkosti s dýchaním

Ďalšie vedľajšie účinky:

/Menej časté/
. kašeľ
. nízky krvný tlak
. slabé závraty
. odvodnenie (príznaky sú smäd, suchosť úst a jazyka, zriedkavé močenie,
tmavý moč, suchosť
kože)
. bolesť svalov
. únava
. mravčenie alebo strata citlivosti
. neostré videnie
. zvuky (napríklad syčanie, bzučanie) v ušiach

/Veľmi zriedkavé/
. závraty
. hnačka
. bolesť kĺbov

/Neznáme/
. ťažkosti s dýchaním
. závažné zníženie tvorby moču
. nízka hladina sodíka v krvi (niekedy spojená s nutkaním na vracanie,
únavou, zmätenosťou,
celkovou nevoľnosťou, záchvatmi kŕčov)
. nízka hladina draslíka v krvi (niekedy spojená so slabosťou svalov,
svalovými kŕčmi,
poruchami srdcového rytmu)
. nízka hladina bielych krviniek v krvi (s prejavmi ako horúčka, kožné
infekcie, bolesť hrdla
alebo vredy v ústach spôsobené infekciami, slabosť)
. zvýšená hladina bilirubínu v krvi (ktorá v závažných prípadoch môže
spôsobovať zožltnutie
kože a očí)
. zvýšená hladina močovinového dusíka a kreatinínu v krvi (ktorá môže
naznačovať poruchu
funkcie obličiek)
. zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi (ktorá v závažných prípadoch
môže vyvolať dnu)
. mdloba

Vedľajšie účinky hlásené pri samotnom valsartane alebo hydrochlorotiazide,
ktoré sa ale
nepozorovali pri lieku Zelvartancombo:

Valsartan

/Menej časté/
. pocit, že sa krúti okolie
. bolesť brucha

/Neznáme/
. kožné vyrážky so svrbením alebo bez neho, s niektorým z nasledujúcich
príznakov alebo
prejavov: horúčka, bolesť kĺbov, bolesť svalov, zdurené lymfatické
uzliny a/alebo príznaky
podobné chrípke
. vyrážky, purpurovočervené škvrny, horúčka, svrbenie (príznaky zápalu
krvných ciev)
. nízka hladina krvných doštičiek (niekedy s neobvyklým krvácaním alebo
podliatinami)
. vysoká hladina draslíka v krvi (niekedy so svalovými kŕčmi, poruchou
srdcového rytmu)
. alergické reakcie (s prejavmi ako vyrážky, svrbenie, žihľavka,
ťažkosti s dýchaním alebo
prehĺtaním, závraty)
. opuch, najmä tváre a hrdla; vyrážky; svrbenie
. zvýšenie hodnôt funkcie pečene
. znížená hladina hemoglobínu a znížený percentuálny obsah červených
krviniek v krvi (obe
môžu v závažných prípadoch vyvolať anémiu)
. zlyhanie obličiek

Hydrochlorotiazid

/Časté/

. svrbivé vyrážky a iné typy vyrážok
. znížená chuť do jedenia
. slabé nutkanie na vracanie a vracanie
. slabosť, mdloba pri postavení sa
. impotencia

/Zriedkavé/
. opuch a pľuzgiere na koži (spôsobené zvýšenou citlivosťou na slnko)
. zápcha, nepríjemné pocity v žalúdku alebo črevách, poruchy pečene
(žltá koža alebo oči)
. nepravidelný tep srdca
. bolesť hlavy
. poruchy spánku
. smutná nálada (depresia)
. nízka hladina krvných doštičiek (niekedy s krvácaním alebo
podliatinami pod kožou)

/Veľmi zriedkavé/
. zápal krvných ciev s prejavmi ako vyrážky, purpurovočervené škvrny,
horúčka
. svrbenie alebo sčervenanie kože
. pľuzgiere na perách, očiach alebo ústach
. odlupovanie kože
. horúčka
. vyrážky na tvári spojené s bolesťou kĺbov
. svalové poruchy
. horúčka (kožný lupus erythematosus)
. silná bolesť v hornej časti brucha; nedostatok alebo nízke hladiny
rôznych krviniek
. závažné alergické reakcie
. ťažkosti s dýchaním
. pľúcna infekcia; dýchavičnosť

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ ZELVARTANCOMBO

. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
. Nepoužívajte Zelvartancombo po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli, blistri a liekovke ako EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.
. Blister: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
. Liekovka: Tento liek nevyžaduje špeciálne podmienky na uchovávanie.
. Nepoužite balenie Zelvartancombo, ktoré je poškodené alebo nesie
známky nedovoleného
. zaobchádzania.
. Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.
Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť
životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Zelvartancombo obsahuje
. Liečivá sú valsartan a hydrochlorotiazid.
Ďalšie zložky sú: Jadro tablety: monohydrát laktózy, mikrokryštalická
celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, povidón K29-32, mastenec,
magnéziumstearát, bezvodý oxid kremičitý.
. Obal tablety obsahuje: polyvinyl alkohol, makrogol 3350, mastenec,
lecitín (obsahuje sójový olej) (E322), oxid titaničitý (E171), červený
oxid železitý (E172).
Zelvartancombo 80 mg/12,5 mg a 160/25 mg obsahuje: žltý oxid železitý
a čierny oxid železitý (E172),
Zelvartancombo 160 mg/12,5 mg obsahuje: oranžovú žlť FCF (E110)


Ako vyzerá Zelvartancombo a obsah balenia

Zelvartancombo 80 mg/12,5 mg : ružová, oválna, bikonvexná filmom obalená
tableta, 11x5,8 mm, s označením „V“ na jednej strane a „H“ na druhej
strane.

Zelvartancombo 160 mg/12,5 mg: červená, oválna, bikonvexná filmom obalená
tableta, 15x6 mm, s označením „V“ na jednej strane a „H“ na druhej strane.

Zelvartancombo 160 mg/25 mg: oranžová, oválna, bikonvexná filmom obalená
tableta, 15x6 mm, s označením „V“ na jednej strane a „H“ na druhej strane.


Liek je dostupný vo veľkostiach balenia obsahujúcich:
Blister:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet

Liekovka:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
PharmaSwiss Česká republika, s.r.o.
170 00 Praha 7
Česká republika

Výrobca
Actavis Ltd.
BLB016 Bulebel Industrial Estate, Zejtun ZTN3000
Malta

Balkanpharma – Dupnitsa AD
3 Samokovsko Schosse Str.
Dupnitsa 2600
Bulharsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
Poľsko: ZELVARTANCOMBO
Slovensko: Zelvartancombo 80 mg/12,5 mg
Zelvartancombo 160 mg/12,5 mg
Zelvartancombo 160 mg/25 mg


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 02/2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Schválený text k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev. č.:
2011/08648, 2011/08649, 2011/08650


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU







1. NÁZOV LIEKU


Zelvartancombo 80 mg/12,5 mg
Zelvartancombo 160 mg/12,5 mg
Zelvartancombo 160 mg/25 mg
filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


Každá tableta obsahuje 80 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta obsahuje 160 mg valsartanu a 12,5 mg hydrochlorotiazidu.

Každá tableta obsahuje 160 mg valsartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu.

Pomocné látky:
Každá Zelvartancombo 80 mg/12,5 mg filmom obalená tableta
obsahuje 29.72 mg monohydrátu laktózy a 0.25 mg lecitínu (obsahuje sójový
olej).

Každá Zelvartancombo 160 mg/12,5 mg filmom obalená tableta
obsahuje 71,94 mg monohydrátu laktózy a 0.5 mg lecitínu (obsahuje sójový
olej) a 0,56 mg oranžovej žlti FCF (E110).

Každá Zelvartancombo 160 mg/25 mg filmom obalená tableta
obsahuje 59,44 mg monohydrátu laktózy a 0.5 mg lecitínu (obsahuje sójový
olej).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA


Filmom obalená tableta

Zelvartancombo 80 mg/12,5 mg : ružová, oválna, bikonvexná filmom obalená
tableta, 11x5,8 mm, s označením „V“ na jednej strane a „H“ na druhej
strane.

Zelvartancombo 160 mg/12,5 mg: červená, oválna, bikonvexná filmom obalená
tableta, 15x6 mm, s označením „V“ na jednej strane a „H“ na druhej strane.

Zelvartancombo 160 mg/25 mg: oranžová, oválna, bikonvexná filmom obalená
tableta, 15x6 mm, s označením „V“ na jednej strane a „H“ na druhej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE



4.1 Terapeutické indikácie


Liečba esenciálnej hypertenzie u dospelých.

Zelvartancombo ako fixná kombinácia je indikovaný u pacientov, ktorých
krvný tlak nie je dostatočne
znížený monoterapiou valsartanom alebo hydrochlorotiazidom.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


/Dávkovanie/

Odporúčaná dávka Zelvartancombo 80 mg/12,5 mg , Zelvartancombo
160 mg/12,5 mg , Zelvartancombo 160 mg/25 mg je jedna filmom obalená
tableta raz denne. Odporúča
sa titrácia dávok jednotlivých zložiek. V každom prípade sa má dodržať
titrácia jednotlivých zložiek
nahor k najbližšej dávke, aby sa znížilo riziko hypotenzie a iných
nežiaducich udalostí.
Ak je to klinicky vhodné, možno zvážiť priamu zmenu z monoterapie na fixnú
kombináciu u
pacientov, ktorých krvný tlak nie je dostatočne znížený monoterapiou
valsartanom alebo
hydrochlorotiazidom za predpokladu, že sa dodržuje odporúčané poradie
titrácie dávok jednotlivých
zložiek.
Klinická odpoveď na Zelvartancombo sa má hodnotiť po začiatku liečby a ak
sa krvný tlak neupraví,
dávka sa môže zvýšiť zvyšovaním ktorejkoľvek zo zložiek až na maximálnu
dávku Zelvartancombo
320 mg/25 mg.

Antihypertenzný účinok sa v zásade dosiahne do 2 týždňov.
U väčšiny pacientov sa maximálne účinky pozorujú do 4 týždňov. U niektorých
pacientov však môže
byť potrebných 4-8 týždňov liečby. Počas titrácie dávok sa to má vziať do
úvahy.

/Spôsob podávania/
Zelvartancombo sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla a má sa podávať s
vodou.

/Osobitné populácie/

/Porucha funkcie obličiek/
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens
kreatinínu ( 30 ml/min) sa nevyžaduje úprava dávkovania. Pre
hydrochlorotiazidovú zložku je Zelvartancombo
kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (pozri
časti 4.3, 4.4 a 5.2).

/Porucha funkcie pečene/
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez
cholestázy dávka valsartanu nemá prekročiť 80 mg (pozri časť 4.4).
Zelvartancombo je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie
pečene (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.2).

/Starší pacienti:/
U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania.

/Pediatrickí pacienti/
Zelvartancombo sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli
chýbajúcim údajom o
bezpečnosti a účinnosti.


4.3 Kontraindikácie


. Precitlivenosť na valsartan, hydrochlorotiazid, iné sulfónamidové
deriváty, sójový olej, arašidový olej alebo na ktorúkoľvek z pomocných
látok.
. Druhý a tretí trimester gravidity (časť 4.4 a 4.6).
. Ťažká porucha funkcie pečene, biliárna cirhóza a cholestáza.
. Ťažká porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min),
anúria.
. Refraktérna hypokaliémia, hyponatriémia, hyperkalciémia a
symptomatická hyperurikémia.



4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zmeny sérových elektrolytov
/Valsartan/
Súbežné použitie s doplnkami draslíka, diuretikami šetriacimi draslík,
náhradami solí obsahujúcimi draslík alebo inými liekmi, ktoré môžu zvýšiť
hladinu draslíka (napr. heparín) sa neodporúča.
Podľa potreby sa má monitorovať hladina draslíka.

/Hydrochlorotiazid/
Pri liečbe tiazidovými diuretikami vrátane hydrochlorotiazidu sa
zaznamenala hypokaliémia.
Odporúča sa časté monitorovanie draslíka v sére.
Liečba tiazidovými diuretikami vrátane hydrochlorotiazidu sa spája
s hyponatriémiou a hypochloremickou alkalózou. Tiazidy vrátane
hydrochlorotiazidu zvyšujú vylučovanie horčíka močom, čo môže spôsobiť
hypomagneziémiu. Tiazidové diuretiká znižujú vylučovanie vápnika. Môže to
spôsobiť hyperkalciémiu.
Tak ako u každého pacienta, ktorý dostáva diuretickú liečbu, vo vhodných
intervaloch sa majú
pravidelne stanovovať elektrolyty v sére.


Pacienti s depléciou sodíka a/alebo objemu
U pacientov, ktorí dostávajú tiazidové diuretiká vrátane
hydrochlorotiazidu, sa majú sledovať klinické
príznaky nerovnováhy tekutín alebo elektrolytov.

U pacientov so závažnou depléciou sodíka a/alebo objemu, napríklad u
takých, ktorí dostávajú vysoké
dávky diuretík, sa môže po začatí liečby Zelvartancombo v zriedkavých
prípadoch vyskytnúť
symptomatická hypotenzia. Deplécia sodíka a/alebo objemu sa musí upraviť
pred začiatkom liečby
Zelvartancombo, napríklad znížením dávky diuretika.

Pacienti so závažným chronickým zlyhávaním srdca alebo inými ochoreniami
spojenými so stimuláciou renín-angiotenzín-aldosterónového systému
U pacientov, ktorých funkcia obličiek môže závisieť od aktivity renín-
angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti s ťažkým kongestívnym
zlyhaním srdca), bola liečba inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín
spojená s oligúriou a/alebo progresívnou azotémiou a v zriedkavých
prípadoch s akútnym zlyhaním obličiek. Použitie Zelvartancombo u pacientov
s ťažkým chronickým zlyhávaním srdca sa nehodnotilo.
Z tohto dôvodu nie je možné vylúčiť, že inhibícia renín-angiotenzín-
aldosterónového systému po podaní Zelvartancombo sa môže spájať s poruchu
funkcie obličiek. Zelvartancombo sa u týchto pacientov nemá používať.

Stenóza renálnej artérie
Zelvartancombo sa nemá používať na liečbu hypertenzie u pacientov s
jednostrannou alebo
obojstrannou stenózou renálnej artérie alebo so stenózou artérie solitárnej
obličky, pretože hladina
močoviny v krvi a kreatinínu v sére sa u týchto pacientov môže zvýšiť.

Primárny hyperaldosteronizmus
Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom nemajú byť liečení
Zelvartancombo, pretože ich systém renín-angiotenzín nie je aktivovaný.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne, hypertrofická
obštrukčná kardiomyopatia
Tak ako pri všetkých ostatných vazodilatanciách, osobitná opatrnosť sa
vyžaduje u pacientov s aortálnou alebo mitrálnou stenózou alebo
hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (HOCM).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek s klírensom kreatinínu ? 30 ml/min
nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 4.2).Pri podávaní
Zelvartancombo u pacientov s poruchou funkcie obličiek sa odporúča
pravidelné monitorovanie hladín draslíka, kreatinínu a kyseliny močovej
v sére.

Transplantácia obličky
V súčasnosti nie sú skúsenosti s bezpečným použitím Zelvartancombo u
pacientov, ktorým nedávno
transplantovali obličku.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene bez
cholestázy sa Zelvartancombo má používať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Systémový lupus erythematosus
Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu spôsobujú podľa hlásení
exacerbáciu alebo aktiváciu
systémového lupus erythematosus.

Iné metabolické poruchy
Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu môžu zmeniť glukózovú
toleranciu a zvýšiť hladiny
cholesterolu, triacylglycerolov a kyseliny močovej v sére. U pacientov s
diabetes môže byť potrebné
upraviť dávkovanie inzulínu alebo perorálnych antidiabetík.
Tiazidy môžu znižovať vylučovanie vápnika močom a spôsobovať prechodné a
mierne zvýšenie
hladín vápnika v sére, aj keď nie sú prítomné známe poruchy metabolizmu
vápnika. Výrazná
hyperkalciémia môže svedčiť o základnom hyperparatyreoidizme. Tiazidy sa
majú vysadiť ešte pred
vykonaním testov funkcie príštitnych teliesok.

Fotosenzitivita
Pri tiazidových diuretikách boli hlásené prípady reakcií z fotosenzitivity
(pozri časť 4.8). Ak sa počas
liečby vyskytne reakcia z fotosenzitivity, odporúča sa liečbu ukončiť. Ak
sa opätovné podanie
diuretika považuje za potrebné, odporúča sa chrániť oblasti vystavené
slnečnému žiareniu alebo
umelému UVA.

Gravidita
Liečba antagonistami receptorov angiotenzínu II (AIIRA) sa nemá začať počas
gravidity. Ak sa
nepretržitá liečba AIIRA nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce
graviditu je potrebné
previesť na alternatívnu antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený
bezpečnostný profil pri použití
počas gravidity. Keď sa potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite
ukončiť a ak je to potrebné,
má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

/Všeobecné upozernenia/
Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých sa v minulosti preukázala
precitlivenosť
na iné antagonisty receptorov angiotenzínu II.
Výskyt reakcií z precitlivenosti na hydrochlorotiazid je pravdepodobnejší
u pacientov s alergiou a astmou.

Galaktózová intolerancia, lapónsky deficit laktázy alebo glukózo-
galaktózová malabsorpcia
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú
užívať tento liek.

Lecitín
Pacienti s hypersenzitivitou na arašidy alebo sóju nesmú tento liek užívať.



Zelvartancombo 160/12,5 mg obsahuje tiež oranžovú žlť FCF (E110), ktorá
môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie spojené s valsartanom aj hydrochlorotiazidom

/Súčasné použitie sa neodporúča/
/Lítium:/
Počas súbežného podávania lítia s inhibítormi ACE a tiazidom vrátane
hydrochlorotiazidu sa zaznamenalo reverzibilné zvýšenie sérových
koncentrácií a toxocity lítia.
Kvôli nedostatku skúseností so súčasným použitím valsartanu a lítia sa táto
kombinácia neodporúča. Ak sa preukáže, že táto kombinácia je potrebná,
odporúča sa starostlivé sledovanie hladín lítia v sére.


/Súčasné použitie vyžadujúce opatrnosť/
/Iné antihypertenzíva/
Zelvartancombo môže zvyšovať účinky iných liekov s antihypertenznými
vlastnosťami (napr. ACEI,
betablokátorov, blokátorov kalciových kanálov).

/Presorické amíny/ (napr. noradrenalín, adrenalín)
Je možná znížená odpoveď na presorické amíny, ale nie natoľko, aby sa
vylúčilo ich použitie.

/Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), vrátane selektívnych inhibítorov/
/COX-2, kyseliny/
acetylsalicylovej >3 g/deň), a neselektívne NSAID
NSAID môžu oslabiť antihypertenzný účinok antagonistov angiotenzínu II aj
hydrochlorotiazidu, ak
sa podávajú súčasne. Okrem toho súčasné použitie Zelvartancombo a NSAID
môže viesť k zhoršeniu
funkcie obličiek a zvýšeniu draslíka v sére. Preto sa odporúča sledovanie
funkcie obličiek na začiatku
liečby, ako aj náležitá hydratácia pacienta.

Interakcie spojené s valsartanom

/Súčasné použitie sa neodporúča/
/Diuretiká šetriace draslík, doplnky draslíka, náhrady solí s obsahom/
/draslíka a iné látky, ktoré môžu/
zvýšiť hladiny draslíka
Ak sa liek, ktorý ovplyvňuje hladiny draslíka, považuje za potrebný v
kombinácii s valsartanom,
odporúča sa sledovanie hladín draslíka v plazme.

/Žiadna interakcia/
V liekových interakčných štúdiách s valsartanom sa nezistili žiadne
klinicky významné
farmakokinetické interakcie s valsartanom alebo s niektorou z nasledujúcich
látok: cimetidín,
warfarín, furosemid, digoxín, atenolol, indometacín, hydrochlorotiazid,
amlodipín, glibenklamid.
Digoxín a indometacín môžu interagovať s hydrochlorotiazidovou zložkou
Zelvartancombo (pozri
interakcie spojené s hydrochlorotiazidom).

Interakcie spojené s hydrochlorotiazidom

/Súčasné použitie vyžadujúce opatrnosť/
/Lieky spojené s úbytkom draslíka a hypokaliémiou/ (napr. kaliuretické
diuretiká, kortikosteroidy,
laxatíva, ACTH, amfotericín, karbenoxolón, penicilín G, kyselina salicylová
a deriváty)
Ak sa tieto lieky majú predpísať s kombináciou hydrochlorotiazidu a
valsartanu, odporúča sa sledovať
hladinu draslíka v plazme. Tieto lieky môžu potenciovať účinok
hydrochlorotiazidu na draslík v sére
(pozri časť 4.4).

/Lieky, ktoré môžu vyvolať torsades de pointes/
. Antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, hydrochinidín, dizopyramid)
. Antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid,
ibutilid)
. Niektoré antipsychotiká (napr. tioridazín, chlórpromazín,
levomepromazín, trifluoperazín,
cyamemazín, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid,
haloperidol, droperidol)
. Iné (napr. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycín i.v.,
halofantrín, ketanserín, mizolastín,
pentamidín, sparfloxacín, terfenadín, vinkamín i.v.)
Vzhľadom na riziko hypokaliémie sa hydrochlorotiazid má podávať opatrne v
spojení s liekmi, ktoré
môžu vyvolať torsades de pointes.

/Digitálisové glykozidy/
Hypokaliémia alebo hypomagneziémia vyvolané tiazidmi sa môžu vyskytnúť ako
neželané účinky
napomáhajúce vzniku srdcových arytmií vyvolaných digitálisom.

/Soli vápnika a vitamín D/
Podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu s vitamínom D
alebo soľami vápnika môže
potenciovať zvýšenie vápnika v sére.

/Antidiabetiká/ (perorálne lieky a inzulín)
Liečba tiazidom môže ovplyvniť glukózovú toleranciu. Môže byť potrebná
úprava dávky
antidiabetika.
Metformín sa má používať opatrne vzhľadom na riziko laktátovej acidózy
vyvolanej možným
funkčným zlyhaním obličiek pripisovaným hydrochlorotiazidu.

/Betablokátory a diazoxid/
Súčasné užívanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu s
betablokátormi môže zvýšiť riziko
hyperglykémie. Tiazidové diuretiká vrátane hydrochlorotiazidu môžu zosilniť
hyperglykemizujúci
účinok diazoxidu.

/Lieky používané na liečbu dny/ (probenecid, sulfínpyrazón a alopurinol)
Môže byť potrebná úprava dávok urikosurík, pretože hydrochlorotiazid môže
zvýšiť hladinu kyseliny
močovej v sére. Môže byť potrebné zvýšiť dávkovanie probenecidu alebo
sulfínpyrazónu. Súčasné
podávanie tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu môže zvyšovať
incidenciu reakcií z
precitlivenosti na alopurinol.

/Anticholinergiká/ (napr. atropín, biperidén)
Biologická dostupnosť diuretík tiazidového typu sa môže zvýšiť
anticholinergikami, zjavne pre
zníženie gastrointestinálnej motility a rýchlosti vyprázdňovania žalúdka.

/Amantadín/
Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu zvyšovať riziko nežiaducich účinkov
spôsobených
amantadínom.

/Cholestyramínové a kolestipolové živice/
Absorpcia tiazidových diuretík vrátane hydrochlorotiazidu je zhoršená v
prítomnosti aniónových
iónomeničových živíc.

/Cytotoxické látky/ (napr. cyklofosfamid, metotrexát)
Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu môžu znižovať vylučovanie cytotoxických
látok obličkami a
potenciovať ich myelosupresívne účinky.

/Nedepolarizujúce relaxanciá kostrového svalstva/ (napr. tubokurarín)
Tiazidy vrátane hydrochlorotiazidu potenciujú účinok derivátov kurare.

/Cyklosporín/
Súčasná liečba cyklosporínom môže zvýšiť riziko hyperurikémie a komplikácií
typu dny.

/Alkohol, anestetiká a sedatíva/
Môže sa vyskytnúť potenciovanie ortostatickej hypotenzie.

/Metyldopa/
Vyskytli sa ojedinelé hlásenia hemolytickej anémie u pacientov, ktorí
dostávali súčasnú liečbu
metyldopou a hydrochlorotiazidom.

/Karbamazepín/
U pacientov, ktorí dostávajú hydrochlorotiazid súčasne s karbamazepínom,
môže vzniknúť
hyponatriémia. Takých pacientov je preto potrebné informovať o možnosti
hyponatriemických reakcií
a je potrebné ich náležite sledovať.

/Kontrastné látky obsahujúce jód/
V prípade dehydratácie vyvolanej diuretikami je zvýšené riziko akútneho
zlyhania obličiek, najmä pri
vysokých dávkach jódovanej látky. Pacienti majú byť pred podaním
rehydratovaní.


4.6 Gravidita a laktácia


/Gravidita/

Valsartan
Použitie antagonistov receptora angiotenzínu II (AIIRA) sa neodporúča počas
prvého trimestra
gravidity (pozri časť 4.4). Použitie AIIRA je kontraindikované počas
druhého a tretieho trimestra
gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologické dôkazy týkajúce sa rizika teratogenity po expozícii
inhibítorom ACE počas prvého
trimestra gravidity neposkytli jednoznačné závery, malé zvýšenie rizika
však nemožno vylúčiť. Zatiaľ
čo nie sú kontrolované epidemiologické údaje o riziku pri inhibítoroch
receptorov angiotenzínu II
(AIIRA), podobné riziká pre túto skupinu liekov môžu existovať. Ak sa
nepretržitá liečba AIIRA
nepovažuje za nevyhnutnú, pacientky plánujúce graviditu je potrebné
previesť na alternatívnu
antihypertenznú liečbu, ktorá má potvrdený bezpečnostný profil pri použití
počas gravidity. Keď sa
potvrdí gravidita, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to potrebné,
má sa začať alternatívna
liečba.
Je známe, že expozícia AIIRA pri liečbe počas druhého a tretieho trimestra
gravidity vyvoláva u ľudí
fetotoxické účinky (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión, spomalenie
osifikácie lebky) a
toxické účinky u novorodencov (zlyhanie obličiek, hypotenzia,
hyperkaliémia) (pozri aj časť 5.3).
Ak dôjde k expozícii AIIRA od druhého trimestra gravidity, odporúča sa
ultrazvukové vyšetrenie
funkcie obličiek a lebky.
Dojčatá, ktorých matky užívali AIIRA, je potrebné dôsledne sledovať pre
hypotenziu (pozri aj časť
4.3 a 4.4).

Hydrochlorotiazid
S použitím hydrochlorotiazidu počas gravidity, najmä počas prvého
trimestra, sú obmedzené
skúsenosti. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné. Hydrochlorotiazid
prechádza cez placentu. Na
základe farmakologického mechanizmu účinku môže použitie hydrochlorotiazidu
počas druhého a
tretieho trimestra ohroziť fetoplacentárnu perfúziu a môže mať účinky na
plod a novorodenca, ako sú
žltačka, poruchy rovnováhy elektrolytov a trombocytopénia.

/Laktácia/
Nie sú dostupné informácie o použití valsartanu počas dojčenia.
Hydrochlorotiazid sa vylučuje do
ľudského mlieka. Preto sa použitie Zelvartancombo počas dojčenia
neodporúča. Vhodnejšie sú iné
druhy liečby s lepšie stanovenými bezpečnostnými profilmi počas dojčenia,
najmä pri dojčení
novorodenca alebo predčasne narodeného dieťaťa.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Zelvartancombo na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidla a obsluhe strojov sa má
vziať do úvahy, že občas sa môžu vyskytnúť závraty alebo únava.


4.8 Nežiaduce účinky


Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach a laboratórne nálezy
vyskytujúce sa častejšie pri
valsartane s hydrochlorotiazidom ako pri placebe a individuálne
postmarketingové hlásenia sú
uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov. Nežiaduce reakcie, o
ktorých je známe, že sa
vyskytujú pri každej zložke lieku podávanej osobitne, ale ktoré sa
nepozorovali v klinických
skúšaniach, sa môžu vyskytnúť počas liečby valsartanom/hydrochlorotiazidom.

Nežiaduce liekové reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako
prvé, pomocou nasledovnej
konvencie: veľmi časté (? l/10); časté (? l/100 až < l/10); menej časté (?
l/1 000 až < 1/100);
zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme
(z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v
poradí klesajúcej
závažnosti.

Tabuľka 1. Frekvencia nežiaducich reakcií pri valsartane/hydrochlorotiazide

|Poruchy metabolizmu a | |
|výživy | |
|Menej časté |Dehydratácia |
|Poruchy nervového | |
|systému | |
|Veľmi zriedkavé |Závraty |
|Menej časté |Parestézia |
|Neznáme |Synkopa |
|Poruchy oka | |
|Menej časté |Neostré videnie |
|Poruchy ucha a labyrintu| |
|Menej časté |Tinnitus |
|Poruchy ciev | |
|Menej časté |Hypotenzia |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej časté |Kašeľ |
|Neznáme |Pľúcny edém nekardiogénneho |
| |pôvodu |
|Poruchy | |
|gastrointestinálneho | |
|traktu | |
|Veľmi zriedkavé |Hnačka |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Menej časté |Myalgia |
|Veľmi zriedkavé |Artralgia |
|Poruchy obličiek a | |
|močových ciest | |

|Neznáme | Zhoršená funkcia obličiek |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Menej časté Únava |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Neznáme | Zvýšená kyselina močová v sére, |
| |zvýšený bilirubín |
| | a kreatinín v sére, |
| |hypokaliémia, hyponatriémia, |
| |zvýšenie močovinového dusíka v krvi, neutropénia |
| | |

/Ďalšie informácie o jednotlivých zložkách tohto lieku:/
Nežiaduce účinky, ktoré boli v minulosti hlásené pri jednotlivých zložkách
tohto lieku, môžu byť aj potenciálnymi nežiaducimi účinkami lieku
Zelvartancombo, dokonca aj vtedy, keď neboli pozorované v klinických
štúdiách alebo v období po uvedení na trh.


|Tabuľka 2. Frekvencia nežiaducich reakcií pri valsartane |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Neznáme |Zníženie hemoglobínu, zníženie |
| |hematokritu, |
| |trombocytopénia |
|Poruchy imunitného systému | |
|Neznáme |Iné reakcie z precitlivenosti/alergické |
| |reakcie, vrátane |
| |sérovej choroby |
|Poruchy metabolizmu a výživy | |
|Neznáme |Zvýšenie draslíka v sére |
|Poruchy ucha a labyrintu | |
|Menej časté |Vertigo |
|Poruchy ciev | |
|Neznáme |Vaskulitída |
|Poruchy gastrointestinálneho | |
|traktu | |
|Menej časté |Bolesť brucha |
|Poruchy pečene a žlčových ciest | |
|Neznáme |Zvýšenie hodnôt funkcie pečene |
|Poruchy kože a podkožného | |
|tkaniva | |
|Neznáme |Angioedém, exantém, svrbenie |
|Poruchy obličiek a močových | |
|ciest | |
|Neznáme |Zlyhanie obličiek |

Tabuľka 3. Frekvencia nežiaducich reakcií pri hydrochlorotiazide

Hydrochlorotiazid sa vo veľkom rozsahu predpisoval po mnoho rokov, často vo
vyšších dávkach, ako
sú dávky podávané v Zelvartancombo. U pacientov liečených monoterapiou
tiazidovými diuretikami
vrátane hydrochlorotiazidu boli hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie:


|Poruchy krvi a lymfatického | |
|systému | |
|Zriedkavé |Trombocytopénia niekedy s purpurou |
|Veľmi zriedkavé |Agranulocytóza, leukopénia, |
| |hemolytická anémia, |
| |útlm kostnej drene |
|Poruchy imunitného systému | |
|Veľmi zriedkavé |Reakcie z precitlivenosti |
|Psychické poruchy | |
|Zriedkavé |Depresia, poruchy spánku |
|Poruchy nervového systému | |
|Zriedkavé |Bolesť hlavy |
|Poruchy srdca a srdcovej | |
|činnosti | |
|Zriedkavé |Srdcové arytmie |
|Poruchy ciev | |
|Časté |Posturálna hypotenzia |

|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Veľmi zriedkavé |Ťažkosti s dýchaním vrátane |
| |pneumonitídy |
| |a pľúcneho edému |
|Poruchy gastrointestinálneho | |
|traktu | |
|Časté |Strata chuti do jedenia, slabá |
| |nauzea a vracanie |
|Zriedkavé |Zápcha, nepríjemné pocity v |
| |žalúdku a črevách |
|Veľmi zriedkavé |Pankreatitída |
|Poruchy pečene a žlčových ciest | |
|Zriedkavé |Intrahepatálna cholestáza alebo |
| |žltačka |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva| |
|Časté |Urtikária a iné formy exantému |
|Zriedkavé |Fotosenzibilizácia |
|Veľmi zriedkavé |Nekrotizujúca vaskulitída a |
| |toxická epidermálna |
| |nekrolýza, kožné reakcie podobné |
| |lupus |
| |erythematosus, reaktivácia kožného|
| |lupus |
| |erythematosus |
|Poruchy reprodukčného systému a | |
|prsníkov | |
|Časté |Impotencia |


4.9 Predávkovanie


/Symptómy/
Predávkovanie valsartanom môže mať za následok výraznú hypotenziu, ktorá
môže viesť k poruchám
vedomia, obehovému kolapsu a/alebo šoku. Okrem toho sa následkom
predávkovania
hydrochlorotiazidovou zložkou môžu objaviť aj nasledujúce príznaky a
prejavy: nauzea, somnolencia,
hypovolémia a porucha elektrolytov spojená so srdcovými arytmiami a
svalovými kŕčmi.

/Liečba/
Terapeutické opatrenia závisia od času požitia a typu a závažnosti
symptómov, pričom prvoradý
význam má stabilizovanie stavu cirkulácie.
Ak vznikne hypotenzia, pacienta je potrebné uložiť na chrbát a urýchlene sa
mu majú doplniť tekutiny
a soli.
Valsartan sa nedá odstrániť hemodialýzou pre silnú väzbu na plazmu, zatiaľ
čo odstránenie
hydrochlorotiazidu sa dosiahne dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisty angiotenzínu II
a diuretiká,(valsartan a diuretiká)
ATC kód: C09DA03

/Valsartan/hydrochlorotiazid/
V dvojito slepom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u
pacientov s krvným
tlakom nedostatočne zníženým hydrochlorotiazidom 12,5 mg sa pozorovalo
významne väčšie
priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu
80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 12,5 mg
(5,2/2,9 mmHg)
a hydrochlorotiazidom 25 mg (6,8/5,7 mmHg). Navyše významne vyšší
percentuálny podiel pacientov
reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ?10 mmHg) na
valsartan/hydrochlorotiazid
80/12,5 mg (60%) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 12,5 mg (25%) a
hydrochlorotiazidom 25 mg
(27%).

V dvojito slepom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u
pacientov s krvným
tlakom nedostatočne zníženým valsartanom 80 mg sa pozorovalo významne
väčšie priemerné zníženie
systolického/diastolického TK pri kombinácii valsartanu/hydrochlorotiazidu
80/12,5 mg
(9,8/8,2 mmHg) v porovnaní s valsartanom 80 mg (3,9/5,1 mmHg) a valsartanom
160 mg
(6,5/6,2 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov
reagoval (diastolický TK
<90 mmHg alebo zníženie ?10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg
(51%) v porovnaní
s valsartanom 80 mg (36%) a valsartanom 160 mg (37%).

V dvojito slepom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní s
faktoriálovým usporiadaním
porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hydrochlorotiazidu s ich
príslušnými zložkami sa
pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK
pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu 80/12,5 mg (16,5/11,8 mmHg) v porovnaní s
placebom (1,9/4,1 mmHg)
a hydrochlorotiazidom 12,5 mg (7,3/7,2 mmHg) aj valsartanom 80 mg (8,8/8,6
mmHg). Navyše
významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (diastolický TK <90
mmHg alebo zníženie
?10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 80/12,5 mg (64%) v porovnaní s
placebom (29%)
a hydrochlorotiazidom (41%).

V dvojito slepom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u
pacientov s krvným
tlakom nedostatočne zníženým hydrochlorotiazidom 12,5 mg sa pozorovalo
významne väčšie
priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu
160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg
(5,6/2,1 mmHg). Navyše
významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (TK <140/90 mmHg
alebo zníženie STK
?20 mmHg alebo zníženie DTK ?10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid
160/12,5 mg (50%)
v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (25%).

V dvojito slepom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u
pacientov s krvným
tlakom nedostatočne zníženým valsartanom 160 mg sa pozorovalo významne
väčšie priemerné
zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu 160/25 mg
(14,6/11,9 mmHg) aj valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4
mmHg) v porovnaní
s valsartanom 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdiel v znížení TK medzi dávkami
160/25 mg a
160/12,5 mg dosiahol tiež štatistickú významnosť. Navyše významne vyšší
percentuálny podiel
pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ?10 mmHg) na
valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) v porovnaní
s valsartanom
160 mg (49%).

V dvojito slepom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní s
faktoriálovým usporiadaním
porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hydrochlorotiazidu s ich
príslušnými zložkami sa
pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK
pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg
(22,5/15,3 mmHg) v
porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a príslušnými monoterapiami, t.j.
hydrochlorotiazidom
12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazidom 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a
valsartanom 160 mg
(12,1/9,4 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov
reagoval (diastolický TK
<90 mmHg alebo zníženie ?10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg
(81%) a
valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (76%) v porovnaní s placebom (29%)
a príslušnými
monoterapiami, t.j. hydrochlorotiazidom 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazidom
25 mg (54%) a
valsartanom 160 mg (59%).

V dvojito slepom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u
pacientov s krvným
tlakom nedostatočne zníženým hydrochlorotiazidom 12,5 mg sa pozorovalo
významne väčšie
priemerné zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu
160/12,5 mg (12,4/7,5 mmHg) v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg
(5,6/2,1 mmHg). Navyše
významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval (TK <140/90 mmHg
alebo zníženie STK
?20 mmHg alebo zníženie DTK ?10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid
160/12,5 mg (50%)
v porovnaní s hydrochlorotiazidom 25 mg (25%).

V dvojito slepom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u
pacientov s krvným
tlakom nedostatočne zníženým valsartanom 160 mg sa pozorovalo významne
väčšie priemerné
zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu 160/25 mg
(14,6/11,9 mmHg) aj valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (12,4/10,4
mmHg) v porovnaní
s valsartanom 160 mg (8,7/8,8 mmHg). Rozdiel v znížení TK medzi dávkami
160/25 mg a
160/12,5 mg dosiahol tiež štatistickú významnosť. Navyše významne vyšší
percentuálny podiel
pacientov reagoval (diastolický TK <90 mmHg alebo zníženie ?10 mmHg) na
valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg (68%) a 160/12,5 mg (62%) v porovnaní
s valsartanom
160 mg (49%).

V dvojito slepom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní s
faktoriálovým usporiadaním
porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hydrochlorotiazidu s ich
príslušnými zložkami sa
pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK
pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) a 160/25 mg
(22,5/15,3 mmHg) v
porovnaní s placebom (1,9/4,1 mmHg) a príslušnými monoterapiami, t.j.
hydrochlorotiazidom
12,5 mg (7,3/7,2 mmHg), hydrochlorotiazidom 25 mg (12,7/9,3 mmHg) a
valsartanom 160 mg
(12,1/9,4 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov
reagoval (diastolický TK
<90 mmHg alebo zníženie ?10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 160/25 mg
(81%) a
valsartan/hydrochlorotiazid 160/12,5 mg (76%) v porovnaní s placebom (29%)
a príslušnými
monoterapiami, t.j. hydrochlorotiazidom 12,5 mg (41%), hydrochlorotiazidom
25 mg (54%) a
valsartanom 160 mg (59%).

V dvojito slepom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u
pacientov s krvným
tlakom nedostatočne zníženým valsartanom 320 mg sa pozorovalo významne
väčšie priemerné
zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu 320/25 mg
(15,4/10,4 mmHg) aj valsartanu/hydrochlorotiazidu 320/12,5 mg (13,6/9,7
mmHg) v porovnaní
s valsartanom 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Rozdiel v znížení systolického TK medzi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg
dosiahol tiež štatistickú
významnosť. Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval
(diastolický TK
<90 mmHg alebo zníženie ?10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg
(75%) a
320/12,5 mg (69%) v porovnaní s valsartanom 320 mg (53%).

V dvojito slepom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní s
faktoriálovým usporiadaním
porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hydrochlorotiazidu s ich
príslušnými zložkami sa
pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK
pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg
(24,7/16,6 mmHg) v
porovnaní s placebom (7,0/5,9 mmHg) a príslušnými monoterapiami, t.j.
hydrochlorotiazidom
12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazidom 25 mg (14,5/10,8 mmHg) a
valsartanom 320 mg
(13,7/11,3 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov
reagoval (diastolický TK
<90 mmHg alebo zníženie ?10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg
(85%) a
320/12,5 mg (83%) v porovnaní s placebom (45%) a príslušnými monoterapiami,
t.j.
hydrochlorotiazidom 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazidom 25 mg (66%) a
valsartanom 320 mg
(69%).

V dvojito slepom, randomizovanom skúšaní kontrolovanom účinnou látkou u
pacientov s krvným
tlakom nedostatočne zníženým valsartanom 320 mg sa pozorovalo významne
väčšie priemerné
zníženie systolického/diastolického TK pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu 320/25 mg
(15,4/10,4 mmHg) aj valsartanu/hydrochlorotiazidu 320/12,5 mg (13,6/9,7
mmHg) v porovnaní
s valsartanom 320 mg (6,1/5,8 mmHg).
Rozdiel v znížení systolického TK medzi dávkami 320/25 mg a 320/12,5 mg
dosiahol tiež štatistickú
významnosť. Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov reagoval
(diastolický TK
<90 mmHg alebo zníženie ?10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg
(75%) a
320/12,5 mg (69%) v porovnaní s valsartanom 320 mg (53%).

V dvojito slepom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní s
faktoriálovým usporiadaním
porovnávajúcom rôzne kombinácie dávok valsartanu/hydrochlorotiazidu s ich
príslušnými zložkami sa
pozorovalo významne väčšie priemerné zníženie systolického/diastolického TK
pri kombinácii
valsartanu/hydrochlorotiazidu 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) a 320/25 mg
(24,7/16,6 mmHg) v
porovnaní s placebom (7,0/5,9 mmHg) a príslušnými monoterapiami, t.j.
hydrochlorotiazidom
12,5 mg (11,1/9,0 mmHg), hydrochlorotiazidom 25 mg (14,5/10,8 mmHg) a
valsartanom 320 mg
(13,7/11,3 mmHg). Navyše významne vyšší percentuálny podiel pacientov
reagoval (diastolický TK
<90 mmHg alebo zníženie ?10 mmHg) na valsartan/hydrochlorotiazid 320/25 mg
(85%) a
320/12,5 mg (83%) v porovnaní s placebom (45%) a príslušnými monoterapiami,
t.j.
hydrochlorotiazidom 12,5 mg (60%), hydrochlorotiazidom 25 mg (66%) a
valsartanom 320 mg
(69%).

V kontrolovaných klinických štúdiách s valsartanom + hydrochlorotiazidom sa
vyskytol pokles
draslíka v sére závislý od dávky. Zníženie draslíka v sére sa vyskytovalo
častejšie u pacientov, ktorí
dostávali 25 mg hydrochlorotiazidu, než u tých, ktorí dostávali 12,5 mg
hydrochlorotiazidu. V
kontrolovaných klinických skúšaniach s valsartanom/hydrochlorotiazidom bolo
zníženie hladiny
draslíka vyvolané hydrochlorotiazidom zmiernené šetrením draslíka účinkom
valsartanu.

V súčasnosti nie sú známe priaznivé účinky valsartanu v kombinácii s
hydrochlorotiazidom na
kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu.
Epidemiologické štúdie ukázali, že dlhodobá liečba hydrochlorotiazidom
znižuje riziko
kardiovaskulárnej mortality a morbidity.

/Valsartan/
Valsartan je perorálne účinný a špecifický antagonista receptorov
angiotenzínu II (Ang II). Pôsobí selektívne na receptor podtypu AT1, ktorý
je zodpovedný za známe účinky angiotenzínu II. Zvýšené plazmatické hladiny
Ang II po blokáde receptora AT1 valsartanom môžu stimulovať neblokovaný
receptor AT2, ktorý zrejme vyvažuje účinok receptora AT1. Valsartan nemá
žiadnu čiastočnú agonistickú aktivitu na receptore AT1 a má mnohonásobne
(približne 20 000-krát) väčšiu afinitu k receptoru AT1 ako k receptoru
AT2. O valsartane nie je známe, že by sa viazal alebo blokoval iné
receptory hormónov alebo iónové kanály, o ktorých sa vie, že sú významné v
kardiovaskulárnej regulácii.

Valsartan neinhibuje ACE, známy aj ako kinináza II, ktorý premieňa Ang I na
Ang II a rozkladá bradykinín. Keďže neexistuje žiadny účinok na ACE a
žiadne potenciovanie bradykinínu ani
substancie P, je nepravdepodobné, že by antagonisty angiotenzínu II boli
spojené s kašľom.
V klinických štúdiách porovnávajúcich valsartan s inhibítorom ACE bol
výskyt suchého kašľa významne nižší (p<0,05) u pacientov liečených
valsartanom ako u pacientov liečených inhibítorom ACE (2,6 % oproti 7,9 %).
V klinickej štúdii s pacientmi s anamnézou suchého kašľa počas liečby
inhibítorom ACE malo kašeľ 19,5 % zúčastnených pacientov liečených
valsartanom a 19,0 % jedincov liečených tiazidovým diuretikom v porovnaní
so 68,5% pacientov liečených ACE inhibítorom (p<0,05)..

Podávanie valsartanu pacientom s hypertenziou spôsobuje zníženie krvného
tlaku bez ovplyvnenia srdcovej frekvencie. U väčšiny pacientov nastupuje
antihypertenzný účinok po podaní jednorazovej perorálnej dávky v priebehu
2 hodín a maximálne zníženie krvného tlaku sa dosiahne v priebehu 4-
6 hodín. Antihypertenzný účinok pretrváva viac ako 24 hodín po podaní
dávky. Počas opakovaného podávania sa maximálne zníženie krvného tlaku pri
akejkoľvek dávke zvyčajne dosiahne v priebehu 2-4 týždňov a zostáva
zachované počas dlhodobej liečby. Pri podávaní v kombinácii
s hydrochlorotiazidom sa dosiahne významné ďalšie zníženie krvného tlaku.

Náhle vysadenie valsartanu nebolo spojené s nárazovou hypertenziou, ani
ďalšími nežiaducimi
klinickými udalosťami.
U pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 a mikroalbuminúriou sa
preukázalo, že valsartan
znižoval vylučovanie albumínu močom. Štúdia MARVAL (Micro Albuminuria
Reduction with
Valsartan) hodnotila znižovanie vylučovania albumínu močom (UAE)
valsartanom (80-160 mg/raz
denne) oproti amlodipínu (5-10 mg/raz denne) u 332 pacientov s diabetom
typu 2 (priemerný vek:
58 rokov; 265 mužov) s mikroalbuminúriou (valsartan: 58 ?g/min; amlodipín:
55,4 ?g/min),
normálnym alebo vysokým krvným tlakom a zachovanou funkciou obličiek
(kreatinín v krvi
<120 ?mol/l). Po 24 týždňoch sa UAE znížilo (p <0,001) o 42% (–24,2 ?g/min;
95% CI: –40,4 až –
19,1) pri valsartane a asi o 3% (–1,7 ?g/min; 95% CI: –5,6 až 14,9) pri
amlodipíne, napriek podobnej
miere zníženia krvného tlaku v oboch skupinách. Štúdia zníženia proteinúrie
Diovanom (Diovan
Reduction of Proteinuria (DROP)) ďalej skúmala účinnosť valsartanu pri
znížení UAE u
391 pacientov s hypertenziou (TK = 150/88 mmHg), s diabetom typu 2,
albuminúriou (priemer =
102 ?g/min; 20-700 ?g/min) a zachovanou funkciou obličiek (priemerný
kreatinín v sére =
80 ?mol/l). Pacienti boli randomizovaní na jednu z 3 dávok valsartanu (160,
320 a 640 mg/raz denne)
a liečení 30 týždňov. Cieľom štúdie bolo stanovenie optimálnej dávky
valsartanu na zníženie UAE u
pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2. Po 30 týždňoch bola
percentuálna zmena UAE oproti
východiskovej hodnote významne znížená o 36% pri 160 mg valsartanu (95% CI:
22 až 47%), a
o 44% pri 320 mg valsartanu (95% CI: 31 až 54%). Záverom štúdie bolo, že
160-320 mg valsartanu u
pacientov s hypertenziou a s diabetom typu 2 vyvolalo klinicky významné
zníženie UAE.

/Hydrochlorotiazid/
Miesto účinku tiazidových diuretík je primárne v distálnom stočenom tubule
obličiek. Ukázalo sa, že
v kôre obličiek sa vyskytuje vysokoafinitný receptor ako primárne väzbové
miesto pre pôsobenie
tiazidových diuretík a inhibíciu transportu NaCl v distálnom stočenom
tubule. Tiazidy účinkujú
prostredníctvom inhibície symportéra Na+Cl-, možno kompetíciou o miesto
Cl-, čím ovplyvňujú
mechanizmy reabsorpcie elektrolytov: priamo zvyšujú vylučovanie sodíka a
chloridu v približne
rovnakom rozsahu, a týmto diuretickým účinkom nepriamo znižujú objem plazmy
s následným
zvýšením plazmatickej aktivity renínu, sekrécie aldosterónu a strát
draslíka močom, aj znížením
draslíka v sére. Spojenie renínu a aldosterónu je sprostredkované
angiotenzínom II, takže pri
súčasnom podávaní valsartanu je pokles draslíka v sére menej výrazný, než
je pokles pozorovaný pri
monoterapii hydrochlorotiazidom.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


/Valsartan/hydrochlorotiazid/
Systémová dostupnosť hydrochlorotiazidu je pri súčasnom podaní s
valsartanom znížená asi o 30%.
Kinetika valsartanu nie je výrazne ovplyvnená súčasným podávaním
hydrochlorotiazidu. Táto
pozorovaná interakcia nemá žiadny dopad na kombinované použitie valsartanu
a hydrochlorotiazidu,
pretože kontrolované klinické skúšania ukázali jasný antihypertenzný
účinok, a to väčší, ako účinok
dosiahnutý pri podávaní každého liečiva samotného alebo pri podávaní
placeba.

/Valsartan/
/Absorpcia/
Po perorálnom podaní samotného valsartanu sa maximálne koncentrácie
valsartanu v plazme dosahujú
za 2-4 hodiny. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je 23%. Jedlo
znižuje expozíciu (meranú
ako AUC) valsartanu asi o 40% a maximálnu koncentráciu v plazme (Cmax) asi
o 50%, hoci asi
8 hodín po podaní sú koncentrácie valsartanu v plazme podobné v skupinách,
ktoré ho užili s jedlom a
nalačno. Toto zníženie AUC však nesprevádza klinicky významné zníženie
terapeutického účinku, a
valsartan sa preto môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

/Distribúcia/
Rovnovážny distribučný objem valsartanu po intravenóznom podaní je asi 17
litrov, čo naznačuje, že
valsartan sa do tkanív významne nedistribuuje. Vysoký podiel valsartanu sa
viaže na bielkoviny séra
(94-97%), predovšetkým na sérový albumín.

/Biotransformácia/
Valsartan vo veľkej miere nepodlieha biotransformácii, keďže asi len 20%
dávky sa nájde vo forme
metabolitov. V plazme sa identifikoval hydroxymetabolit v nízkych
koncentráciách (menej ako 10%
AUC valsartanu). Tento metabolit nie je farmakologicky aktívny.

/Eliminácia/
Valsartan preukazuje multiexponenciálnu kinetiku rozkladu (t˝? <1 h a t˝ß
okolo 9 h). Valsartan sa
eliminuje predovšetkým stolicou (asi 83% dávky) a močom (asi 13% dávky),
hlavne ako nezmenený
liek. Po intravenóznom podaní je plazmatický klírens valsartanu asi 2 l/h a
obličkový klírens je
0,62 l/h (asi 30% celkového klírensu). Polčas valsartanu je 6 hodín.

/Hydrochlorotiazid/
/Absorpcia/
Absorpcia hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je rýchla (tmax približne
2 h) a absorpčné
vlastnosti sú podobné pri liekových formách suspenzie aj tabliet. Absolútna
biologická dostupnosť
hydrochlorotiazidu po perorálnom podaní je 60-80%. Súčasné podávanie s
jedlom podľa hlásení
zvyšuje aj znižuje systémovú dostupnosť hydrochlorotiazidu v porovnaní s
podávaním nalačno. Tieto
účinky sú malé a majú minimálny klinický význam. V terapeutickom rozmedzí
je vzostup priemernej
AUC lineárny a úmerný dávke. Po opakovanom podávaní hydrochlorotiazidu sa
kinetika nemení
a akumulácia je minimálna, keď sa podáva raz denne.

/Distribúcia/
Kinetika distribúcie a eliminácie bola všeobecne popísaná biexponenciálnou
funkciou rozkladu.
Zdanlivý distribučný objem je 4-8 l/kg.
Cirkulujúci hydrochlorotiazid sa viaže na sérové bielkoviny (40-70%),
hlavne na sérový albumín.
Hydrochlorotiazid sa tiež akumuluje v erytrocytoch v hladine približne 1,8-
krát vyššej ako v plazme.

/Eliminácia/
Pri hydrochlorotiazide sa >95% absorbovanej dávky vylúči ako nezmenená
látka močom. Obličkový
klírens sa skladá z pasívnej filtrácie a aktívnej sekrécie do renálneho
tubulu. Terminálny polčas je
6-15 hodín.

/Osobitné populácie pacientov/

/Starší pacienti/
U niektorých starších osôb sa pozorovala o niečo vyššia systémová expozícia
valsartanu v porovnaní
s mladšími osobami, hoci sa nepreukázal žiadny klinický význam tohto
zistenia.
Obmedzené údaje naznačujú, že systémový klírens hydrochlorotiazidu je
znížený u zdravých aj
hypertenzných starších osôb v porovnaní s mladými zdravými dobrovoľníkmi.

/Poškodenie funkcie obličiek/
U pacientov s klírensom kreatinínu 30-70 ml/min nie je potrebná úprava
odporúčaných dávok
Zelvartancombo.

Nie sú dostupné žiadne údaje o Zelvartancombo u pacientov so závažným
poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) a u pacientov
podrobujúcich sa dialýze. Valsartan sa vo vysokej miere viaže na
plazmatické bielkoviny a preto sa nedá odstrániť dialýzou, zatiaľ čo
hydrochlorotiazid sa odstráni dialýzou.

Obličkový klírens hydrochlorotiazidu pozostáva z pasívnej filtrácie a
aktívnej sekrécie do renálneho
tubulu. Funkcia obličiek významne ovplyvňuje kinetiku hydrochlorotiazidu,
ako sa dá očakávať
pri látke, ktorá sa eliminuje takmer výlučne obličkami (pozri časť 4.3).

/Poškodenie funkcie pečene/
Vo farmakokinetickej štúdii u pacientov s ľahkou (n=6) až stredne ťažkou
(n=5) poruchou funkcie
pečene bola expozícia valsartanu zvýšená približne 2-násobne v porovnaní so
zdravými
dobrovoľníkmi.
Nie sú dostupné žiadne údaje o použití valsartanu u pacientov s ťažkým
poškodením funkcie pečene
(pozri časť 4.3). Ochorenie pečene významne neovplyvňuje farmakokinetiku
hydrochlorotiazidu.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Potenciálna toxicita kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu po
perorálnom podávaní sa skúmala
u potkanov a opíc kozmáčov v štúdiách trvajúcich až šesť mesiacov.
Nevyskytli sa žiadne nálezy,
ktoré by vylučovali použitie terapeutických dávok u človeka.

Zmeny vyvolané kombináciou v štúdiách chronickej toxicity boli
najpravdepodobnejšie spôsobené
zložkou valsartanu. Toxikologickým cieľovým orgánom boli obličky, pričom
reakcia bola výraznejšia
u kozmáčov než u potkanov. Kombinácia viedla k poškodeniu obličiek
(nefropatia s tubulárnou
bazofíliou, vzostup močoviny v plazme, plazmatického kreatinínu a draslíka
v sére, zvýšenie objemu
moču a elektrolytov v moči od 30 mg/kg/deň valsartanu + 9 mg/kg/deň
hydrochlorotiazidu u potkanov
a 10 + 3 mg/kg/deň u kozmáčov), pravdepodobne prostredníctvom zmeny
renálnej hemodynamiky.
Tieto dávky u potkanov predstavujú 0,9- a 3,5-násobok maximálnej
odporúčanej dávky valsartanu a
hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m2. Tieto dávky u kozmáčov
predstavujú 0,3-
a 1,2-násobok maximálnej odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu
u ľudí (MRHD)
prerátané na mg/m2. (Výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň
valsartanu v kombinácii s
25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s hmotnosťou 60 kg.)

Vysoké dávky kombinácie valsartanu a hydrochlorotiazidu spôsobili zníženie
ukazovateľov červených
krviniek (počet červených krviniek, hemoglobín, hematokrit, od 100 + 31
mg/kg/deň u potkanov
a 30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov). Tieto dávky u potkanov predstavujú 3,0- a
12-násobok maximálnej
odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané
na mg/m2. Tieto dávky
u kozmáčov predstavujú 0,9- a 3,5-násobok maximálnej odporúčanej dávky
valsartanu a
hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) prerátané na mg/m2. (Výpočty predpokladajú
perorálnu dávku
320 mg/deň valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a
pacienta s hmotnosťou 60 kg.).

U kozmáčov sa pozorovalo poškodenie sliznice žalúdka (od 30 + 9 mg/kg/deň).
Kombinácia spôsobila
tiež hyperpláziu aferentných arteriol obličiek (pri 600 + 188 mg/kg/deň u
potkanov a od
30 + 9 mg/kg/deň u kozmáčov). Tieto dávky u kozmáčov predstavujú 0,9- a 3,5-
násobok maximálnej
odporúčanej dávky valsartanu a hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m2.
Tieto dávky
u potkanov predstavujú 18- a 73-násobok maximálnej odporúčanej dávky
valsartanu a
hydrochlorotiazidu u ľudí (MRHD) na mg/m2. (Výpočty predpokladajú perorálnu
dávku 320 mg/deň
valsartanu v kombinácii s 25 mg/deň hydrochlorotiazidu a pacienta s
hmotnosťou 60 kg.)

Zdá sa, že vyššie uvedené účinky sú spôsobené farmakologickými účinkami
vysokých dávok
valsartanu (blokáda inhibície uvoľňovania renínu vyvolanej angiotenzínom
II, so stimuláciou buniek
produkujúcich renín) a vyskytujú sa tiež pri inhibítoroch ACE. Zdá sa, že
tieto nálezy nie sú
významné pre použitie terapeutických dávok valsartanu u ľudí.
Kombinácia valsartanu a hydrochlorotiazidu nebola testovaná na mutagenitu,
poškodenie
chromozómov alebo karcinogenitu, pretože nie sú dôkazy o interakcii medzi
týmito dvoma látkami.
Tieto testy sa však vykonali osobitne s valsartanom a hydrochlorotiazidom a
neposkytli žiadny dôkaz
mutagenity, poškodenia chromozómov alebo karcinogenity.

Maternálne toxické dávky u potkanov (600 mg/kg/deň) počas posledných dní
gestácie a laktácie viedli
u potomkov k nižšiemu prežívaniu, nižšiemu prírastku hmotnosti a
oneskorenému vývoju (oddelenie
vonkajšej chrupavkovej časti ucha a otvorenie ušného kanála) (pozri časť
4.6). Tieto dávky u
potkanov (600 mg/kg/deň) sú približne 18-krát vyššie ako maximálna
odporúčaná dávka pre ľudí
na mg/m2 (výpočty predpokladajú perorálnu dávku 320 mg/deň a pacienta s
hmotnosťou 60 kg).
Podobné nálezy sa pozorovali pri valsartane/hydrochlorotiazide u potkanov a
králikov. V štúdiách
embryofetálneho vývoja (Segment II) s valsartanom/hydrochlorotiazidom u
potkanov a králikov sa
nenašli dôkazy o teratogenite; pozorovala sa však fetotoxicita spojená s
toxicitou pre matky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza
Monohydrát laktózy
Sodná soľ kroskarmelózy
Povidón K29-32
Mastenec
Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý

/Obal/
Zelvartancombo 80 mg/12,5 mg
Polyvinyl alkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)

Zelvartancombo 160 mg/12,5 mg
Polyvinyl alkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Oranžová žlť FCF (E110)

Zelvartancombo 160 mg/25 mg
Polyvinyl alkohol
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350
Lecitín (obsahuje sójový olej) (E322)
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Čierny oxid železitý (E172)


6.2 Inkompatibility


Neaplikovateľné


6.3 Čas použiteľnosti


Blister: 30 mesiacov
Liekovka: 3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister:
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.



Liekovka:
Tento liek si nevyžaduje špeciálne podmienky na uchovávanie.


6.5 Druh obalu a obsah balenia


PVC/PE/PVDC/Al blistre
Veľkosti balenia:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.

PE liekovka:
7, 14, 28, 30, 56, 98 a 280 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Neaplikovateľné.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


PharmaSwiss Česká republika, s.r.o.
170 00 Praha 7
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA


Zelvartancombo 80 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0023/09-S
Zelvartancombo 160 mg/12,5 mg filmom obalené tablety: 58/0024/09-S
Zelvartancombo 160 mg/25 mg filmom obalené tablety: 58/0025/09-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


30.1.2009



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Február 2012