Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII, EV. Č. 2107/7046



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Letrozolum Polpharma 2,5 mg
filmom obalené tablety
/Letrozolum/

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť,
dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Letrozolum Polpharma 2,5 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Letrozolum Polpharma 2,5 mg
3. Ako užívať Letrozolum Polpharma 2,5 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Letrozolum Polpharma 2,5 mg
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE LETROZOLUM POLPHARMA 2,5 mg A NA ČO SA POUžÍVA

Letrozol patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory aromatázy. Je to
hormálna (alebo „endokrinná“) liečba rakoviny prsníka. Rast rakoviny
prsníka je často stimulovaný estrogénmi, čo sú ženské pohlavné hormóny.
Letrozol znižuje množstvo estrogénu blokovaním enzýmu (aromatáza), ktorý sa
zúčastňuje na tvorbe estrogénov. V dôsledku toho rakovinové bunky rastú
pomalšie alebo prestávajú rásť a/alebo sa nešíria do ďalších častí
organizmu.

Letrozol sa používa na prevenciu (predchádzanie) opakovanej rakoviny
prsníka. Môže sa použiť ako prvá liečba po chirurgickom zákroku alebo
následne po 5 rokoch po liečbe tamoxifénom.
Letrozol sa tiež používa na prevenciu rozšírenia nádoru prsníka do ďalších
častí organizmu u pacientok s pokročilým ochorením.

Letrozol sa má použiť len pre
nádor prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi
ženy po menopauze (po zániku menštruácie).


2. SKÔR AKO UžIJETE LETROZOLUM POLPHARMA 2,5 mg

Neužívajte Letrozolum Polpharma 2,5 mg
. keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek lieku Letrozolum Polpharma 2,5 mg (pozri časť 6 Čo
Letrozolum Polpharma 2,5 mg obsahuje).
. keď ešte stále mávate menštruáciu, t.j. ešte nie ste po menopauze
. keď ste tehotná.
. keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní lieku Letrozolum Polpharma 2,5 mg
. ak máte poruchy alebo ochorenia, ktoré postihujú pečeň alebo obličky.
. ak ste mali v minulosti osteoporózu alebo zlomeniny kostí. Letrozol
môže spôsobiť stenčenie alebo oslabenie Vašich kostí (osteoporóza)
v dôsledku zníženia hladiny estrogénov vo Vašom tele. Váš lekár sa
preto môže rozhodnúť stanoviť hustotu kostí pred liečbou, počas liečby
aj po nej. Váš lekár Vám môže dať liek na prevenciu alebo liečbu straty
kostnej hmoty.
Ak sa Vás týka niektorý z vyššie uvedených prípadov, oznámte to lekárovi
skôr, ako začnete užívať tento liek.

Deti a dospievajúci (mladší ako 18 rokov)
Deti a dospievajúci nesmú užívať letrozol.

Staršie pacientky (vo veku 65 a viac rokov)
Pacientky vo veku 65 a viac rokov môžu užívať letrozol v rovnakých dávkach
ako užívajú ostatné dospelé pacientky.

Užívanie iných liekov
Účinok iných liekov môže byť ovplyvnený letrozolom a zase, tieto iné lieky
môžu mať vplyv účinok letrozolu.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie lieku Letrozolum Polpharma s jedlom a nápojmi
Jedlo a nápoje nemajú vplyv na účinok letrozolu.

Tehotenstvo a dojčenie
Letrozol sa nesmie užívať počas tehotenstva a dojčenia, lebo môže poškodiť
vaše dieťa.
Obráťte sa ihneď na lekára, ak si myslíte, že ste tehotná.

Letrozol sa môže používať len na liečbu rakoviny prsníka u žien po
menopauze.
Ak ešte stále prechádzate menopauzou alebo ste menopauzou prešli nedávno,
Váš lekár Vás môže požiadať, aby ste podstúpili tehotenský test skôr, ako
začnete užívať letrozol a taktiež zváži, či je potrebné, aby ste počas
liečby používali antikoncepciu, aby ste predišli otehotneniu.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa s lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete závraty, únavu, ospalosť alebo sa vo všeobecnosti cítite zle,
neveďte vozidlo alebo neobsluhujte žiadne stroje alebo nástroje, pokým sa
zase nebude cítiť v poriadku..

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Letrozolum Polpharma 2,5 mg
Letrozol tablety obsahujú mliečny cukor laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal,
že neznášate niektoré cukry, napríklad laktózu, pred použitím tohto lieku
kontaktujte svojho lekára.


3. AKO UžÍVAť LETROZOLUM POLPHARMA 2,5 mg

Vždy užívajte letrozol presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Zvyčajná dávka je jedna tableta jedenkrát denne.
Úprava dávkovania u starších pacientok alebo u pacientok s miernou poruchou
funkcie obličiek nie je potrebná.

Ak užijete viac lieku Letrozolum Polpharma 2,5 mg ako máte
Ak užijete viac letrozolu alebo ak niekto omylom užil vaše tablety,
okamžite kontaktujte lekára, lekárnika alebo oddelenie pohotovosti v
najbližšej nemocnici.

Ak zabudnete užiť Letrozolum Polpharma 2,5 mg
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Preskočte
vynechanú dávku a ďalšiu tabletu užite v obvyklom čase.

Ak prestanete užívať Letrozolum Polpharma 2,5 mg
Ak sa už cítite lepšie, neprestaňte užívať letrozol bez toho, aby ste sa
o tom najskôr poradili so svojím lekárom. Váš lekár Vám poradí, ako dlho
budete pokračovať v užívaní tabliet. Môže to byť potrebné počas niekoľkých
mesiacov až rokov.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj letrozol môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky sú väčšinou mierne až stredne závažné a vo všeobecnosti
vymiznú po prvých dňoch až týždňoch liečby. Niektoré z týchto nežiaducich
účinkov, ako sú návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo vaginálne krvácanie,
môžu byť dôsledkom nedostatku estrogénov vo Vašom tele.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné.
Tieto nežiaduce účinky sú zriedkavé alebo menej časté (t. j. vyskytujú sa u
viac ako 1 z 10 000 a menej ako 1 zo 100 liečených pacientok).
. Ak sa vyskytne náhla slabosť, paralýza (ochrnutie) alebo strata citu
v rukách alebo nohách alebo v inej časti tela, strata koordinácie
(schopnosti zosúladiť pohyby/súhry pohybov), pocit na vracanie alebo
problémy pri rozprávaní alebo dýchaní (príznaky mozgovej poruchy, napr.
mŕtvica).
. Ak máte náhlu ťaživú bolesť na hrudníku (príznak srdcovej poruchy).
. Ak máte problémy s dýchaním, bolesť na hrudníku, pocit na odpadnutie,
rýchly tep srdca, modro sfarbenú kožu alebo náhlu bolesť v rukách alebo
nohách (môžu to byť príznaky tvorby krvnej zrazeniny).
. Ak máte opuch alebo sčervenanie pozdĺž žily, ktoré môže byť veľmi
citlivé a bolestivé na dotyk
. Ak máte silnú horúčku, zimnicu alebo vredy v ústnej dutine (nedostatok
bielych krviniek).
. Pretrvávajúce rozmazané videnie.

Ak sa u Vás vyskytne niektorý z vyššie uvedených prípadov, ihneď vyhľadajte
lekára.

Ostatné nežiaduce účinky môžu byť:

Veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 liečených pacientok):
. Zvýšené potenie
. Bolesť kostí a kĺbov (artralgia)
. Návaly tepla, únava vrátane slabosti alebo straty sily

Časté (vyskytujú sa u viac ako 1 zo 100, ale menej ako u 1 z 10 liečených
pacientok)
. Zvýšená chuť do jedla alebo nechutenstvo, vysoká hladina cholesterolu
. Skľúčená nálada (depresia)
. Bolesť hlavy, závraty
. Pocit na vracanie, vracanie, tráviace problémy, hnačka, zápcha
. Vypadávanie vlasov a kožná vyrážka
. Bolesť svalov, bolesť kostí, stenčenie alebo rednutie oslabenie kostí
(osteoporóza) spôsobujúce v niektorých prípadoch zlomeniny kostí (pozri
tiež časť 2 Skôr ako užijete Letrozolum Polpharma 2,5 mg )
. Zvýšenie telesnej hmotnosti
. Celkový pocit, že sa cítite zle (nevoľnosť), opuch rúk, dlaní, nôh,
členkov (periférny edém)

Menej časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 1 000, ale menej ako u 1 zo 100
liečených pacientok)
. Infekcie močovej sústavy
. Nádorová bolesť
. Zníženie počtu bielych krviniek
. Opuch viacerých častí tela (generalizovaný edém)
. Úzkosť, nervozita, podráždenosť
. Ospalosť, nespavosť, problémy s pamäťou, poručená citlivosť (zvlášť pri
dotyku), porucha chuti, mozgový infarkt (mozgovocievna príhoda)
. Zákal očných šošoviek (katarakta), podráždenie oka, rozmazané videnie
. Búšenie srdca, rýchly tep srdca
. Zápal ciev, zvýšený krvný tlak, problémy so srdcom (ischemická srdcová
príhoda)
. Dýchavičnosť, kašeľ
. Bolesť brucha, zápal sliznice v ústach, sucho v ústach
. Zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov
. Svrbenie, suchá koža, žihľavka
. Stuhnutosť kĺbov
. Častejšie močenie
. Krvácanie z pošvy, výtok alebo suchosť pošvy, bolesť prsníkov
. Horúčka, suchosť slizníc, smäd
. Pokles telesnej hmotnosti

Zriedkavé (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 000, ale menej ako u 1 z 1 000
liečených pacientok)
. Krvná zrazenina v pľúcnej tepne (pľúcna embólia), krvná zrazenina
v tepne (arteriálna trombóza), mŕtvica (mozgovocievny infarkt)


Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť LETROZOLUM POLPHARMA 2,5 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Letrozolum Polpharma 2,5 mg po dátume exspirácie, ktorý je
uvedený na blistri a škatuli po EXP. Prvé dve čísla predstavujú mesiac
a druhé štyri čísla rok. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letrozolum Polpharma 2,5 mg obsahuje

. Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg
letrozolu.
. Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza (E 460),
hydrolyzát kukuričného škrobu, sodná soľ karboxymetylškrobu,
magnéziumstearát (E 572), koloidný oxid kremičitý (E 551).
Ďalšie zložky v obale tablety sú makrogol, mastenec (E 553b),
hypromelóza (E 464), oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E
172).

Ako vyzerá Letrozolum Polpharma 2,5 mg a obsah balenia
Letrozol je žltá okrúhla filmom obalená tableta s označením L900 na jednej
stane a 2,5 na druhej strane.
Letrozol je dostupný v blistroch po 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 alebo
100 tabliet v škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A.
19 Pelplińska Str., 83-200 Starogard Gdański, Poľsko

Výrobca:
Synthon Hispania S.L.
C/Castelló, 1
Polígono Las Salinas
08830 Sant Boi de Llobregat
Barcelona
Španielsko

Synthon BV
Microweg 22
6545 CM Nijmegen
Holandsko

Rottendorf Pharma GmbH
Ostenfelder strasse 51-61
59320 Ennigerloh
Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
Bulharsko Letrozol Polpharma 2.5 mg
Česká republika Letrozolum Polpharma 2.5 mg
Estónsko Letrozole Polpharma 2.5 mg
Holandsko Letrozol Polpharma 2,5 mg
Litva Letrozolas Polpharma 2,5 mg pl?vele dengtos tablet?s
Lotyšsko Letrozolum Polpharma 2,5 mg apvalkot?s tabletes
Poľsko Letrozolum Polpharma
Rumunsko Letrozole Polpharma 2.5 mg
Maďarsko Letrozol Polpharma 2.5 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
vo februári 2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII, EV. Č. 2107/7046



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Letrozolum Polpharma 2,5 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje 61,5 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA


Filmom obalená tableta.

Žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety, s označením L900 na
jednej strane a 2,5 na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

. Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s receptorovo pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu
. Predĺžená adjuvantná liečba včasného hormonálne dependentného karcinómu
prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré podstúpili predchádzajúcu 5-
ročnú štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.
. Liečba prvej línie pokročilého hormonálne dependentného karcinómu
prsníka u postmenopauzálnych žien.
. Pokročilý karcinóm prsníka u žien v prirodzenom alebo umelo navodenom
postmenopauzálnom stave po recidíve alebo progresii ochorenia, ktoré
boli predtým liečené antiestrogénmi.

U pacientok s receptorovo negatívnym karcinómom prsníka sa účinnosť
nepreukázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok
nie je potrebná úprava dávky.

Odporúča sa adjuvantná liečba trvajúca 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde
k recidíve ochorenia. K dispozícii sú klinické skúsenosti s adjuvantnou
liečbou trvajúcou 2 roky (medián dĺžky liečby bol 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s predĺženou adjuvantnou liečbou
trvajúcou 4 roky (medián dĺžky liečby).
U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba
letrozolom pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti
Neaplikovateľné.

Pacientky s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek
U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu nad
30 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu pod
30 ml/min a u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

. Pacientky so známou precitlivenosťou na liečivo alebo na niektorú z
pomocných látok.
. Premenopauzálny endokrinný stav, gravidita, laktácia (pozri časti 4.6 a
5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa zdá byť neistý, sa pred
začiatkom liečby musia vyšetriť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa
stav menopauzy jasne potvrdil.

Porucha funkcie obličiek
Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu
pod 10 ml/min. U takýchto pacientok sa má pred podaním letrozolu
starostlivo zvážiť pomer medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

Porucha funkcie pečene
Letrozol sa skúmal iba u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U neonkologických mužských dobrovoľníkov so
závažnou poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia a konečný polčas zvýšili 2-
až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrozol sa preto má
takýmto pacientkam podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi
možnými rizikami a prínosmi liečby (pozri časť 5.2 ).

Vplyv na kosti
Letrozol je látka so silným účinkom na znižovanie hladín estrogénov. Medián
dĺžky sledovania 30 mesiacov pri adjuvantnej liečbe resp. 49 mesiacov pri
predĺženej adjuvantnej liečbe nie je dostatočný na komplexné zhodnotenie
rizika zlomenín spojeného s dlhodobým užívaním letrozolu. U žien
s osteoporózou a/alebo zlomeninami v anamnéze , alebo u žien vystavených
zvýšenému riziku vzniku osteoporózy sa má pred začiatkom adjuvantnej
a predĺženej adjuvantnej liečby formálne vyšetriť denzita kostných
minerálov pomocou denzitometrického vyšetrenia a počas liečby letrozolom
a po jej ukončení majú byť sledované kvôli vzniku osteoporózy. V prípade
potreby sa má začať s liečbou alebo profylaxiou osteoporózy spojenou
s dôkladným monitorovaním (pozri časť 4.8).

Letrozol Polpharma tablety obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými
dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy
alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.


4.5 Liekové a iné interakcie


Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné
podávanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným
liekovým interakciám.
Pri posúdení údajov z databázy klinických štúdií sa okrem toho nezistili
žiadne klinicky významné interakcie s ostatnými bežne predpisovanými
liekmi.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii
s inými protinádorovými liekmi.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450.
CYP2A6 a CYP3A4 nemajú významnú úlohu v metabolizme liečiv. Preto sa
vyžaduje opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých eliminácia závisí
hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo vo fertilnom veku
So ženami, ktoré môžu potenciálne otehotnieť (t.j. ženami v perimenopauze
alebo ktoré do stavu postmenopauzy prešli nedávno), musí lekár
prediskutovať potrebu vykonania tehotenského testu pred začiatkom liečby
letrozolom a používania vhodnej antikoncepcie až dovtedy, kým sa ich
postmenopauzálny stav úplne nepotvrdí (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita
Letrozol je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3 a 5.3).

Laktácia
Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Pri užívaní letrozolu sa pozorovala únava a závraty, somnolencia bola
hlásená menej často. Pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je preto
potrebná opatrnosť.


4.8 Nežiaduce účinky


Letrozol bol zvyčajne dobre znášaný vo všetkých štúdiách, v ktorých sa
používal ako liečba prvej a druhej línie pokročilého karcinómu prsníka
a ako liek v adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka.
Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok
s metastázujúcim ochorením liečených letrozolom, približne u 70-75 %
pacientok podstupujúcich adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj
v skupine s tamoxifénom) a približne u 40 % pacientok podstupujúcich
predĺženú adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj v skupine s
placebom). Pozorované nežiaduce reakcie boli vo všeobecnosti mierneho alebo
stredne závažného charakteru. Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla), ktorý je prirodzeným dôsledkom
farmakologického pôsobenia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly
tepla, artralgia, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce reakcie možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a vaginálne krvácanie),
ktorý je prirodzeným dôsledkom farmakologického pôsobenia.

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom, bol na základe sledovania s
mediánom dĺžky trvania 28 mesiacov, zaznamenaný významne častejší výskyt
nežiaducich účinkov v skupine s letrozolom ako v skupine s placebom, a to
bez ohľadu na príčinnú súvislosť - návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %),
artralgia/artritída (28,5 % oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %).
Väčšina týchto nežiaducich účinkov sa pozorovala počas prvého roku liečby.
U pacientok užívajúcich letrozol sa oproti pacientkam užívajúcim placebo
zistil vyšší, ale nie významný výskyt osteoporózy (7,5 % oproti 6,3 %)
a zlomenín kostí (6,7 % oproti 5,9 %).



Pri aktualizovanej analýze predĺženej adjuvantnej liečby s mediánom dĺžky
liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo, sa vyskytli
nasledovné nežiaduce reakcie bez ohľadu na príčinu, častejšie pre letrozol
ako pre placebo: návaly tepla (60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída
(37,9 % oproti 26,8 %) a myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina z týchto
nežiaducich reakcií sa pozorovala počas prvého roka liečby. U pacientok
s placebom, ktoré prešli na liečbu na letrozolom, sa pozorovali vo
všeobecnosti podobné nežiaduce reakcie. U pacientok užívajúcich letrozol v
porovnaní s pacientkami užívajúcimi placebo bol v ktoromkoľvek čase počas
randomizácie pozorovaný vyšší výskyt osteoporózy a zlomenín (12,3 % oproti
7,4 % resp. 10,9 % oproti 7,2 %). Po prechode na liečbu letrozolom boli
v ktoromkoľvek čase počas randomizácie zaznamenané nové diagnózy
osteoporózy u 3,6 % pacientok, zatiaľ čo zlomeniny sa vyskytli u 5,1 %
pacientok.

Pri adjuvantnej liečbe sa v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení
liečby vyskytli v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom
nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť:
tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, p<0,001), angina pectoris
(0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové
zlyhanie (0,9 % oproti 0,4 %, p/=/0,006).

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek uvedené v tabuľke 1 boli hlásené
v klinických štúdiách s letrozolom a v období po jeho uvedení na trh:

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa kategórií frekvencie, najčastejšie ako
prvé, s použitím nasledujúceho pravidla: veľmi časté (? 1/10), časté
(? 1/100 až < 1/10), menej časté ( ? 1/1000 až < 1/100, zriedkavé (? 1/10
000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), vrátane jednotlivých
hlásení.

Tabuľka 1:

|Infekcie a nákazy |
|Menej |Infekcia močovej sústavy |
|časté: | |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a|
|polypy) |
|Menej |Nádorová bolesť (neaplikovateľné pri adjuvantnej |
|časté: |a predĺženej adjuvantnej liečbe) |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej |Leukopénia |
|časté: | |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté: |Anorexia, zvýšená chuť do jedla, hypercholesterolémia |
|Menej |Generalizovaný edém |
|časté: | |
| |
|Psychické poruchy a ochorenia |
|Časté: |Depresia |
|Menej |Úzkosť vrátane nervozity a podráždenosti |
|časté: | |
|Poruchy nervového systému |
|Časté: |Bolesť hlavy, závraty |
|Menej |Somnolencia, insomnia, zhoršená pamäť, dyzestézia vrátane |
|časté: |parestézie a hypoestézie, poruchy vnímania chuti, |
| |cerebrovaskulárna príhoda |
|Poruchy oka |
|Menej |Katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie |
|časté: | |
| |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej |Palpitácie, tachykardia |
|časté: | |
|Poruchy ciev |
|Menej |Tromboflebitída vrátane povrchovej a hlbokej |
|časté: |tromboflebitídy, hypertenzia, ischemické srdcové príhody |
|Zriedkavé:|Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny |
| |infarkt |
| |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej |Dyspnoe, kašeľ |
|časté: | |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté: |Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej |Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach |
|časté: | |
| |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej |Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov |
|časté: | |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi |Zvýšené potenie |
|časté: | |
|Časté: |Alopécia, vyrážka vrátane erytematóznej, makulopapulóznej, |
| |psoriatiformnej a vezikulárnej vyrážky |
|Menej |Pruritus, suchosť kože, urtikária |
|časté: | |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi |Artralgia |
|časté: | |
|Časté: |Myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí |
|Menej |Artritída |
|časté: | |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej |Zvýšená frekvencia močenia |
|časté: | |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej |Vaginálne krvácanie, výtok z pošvy, suchosť pošvy, bolesť |
|časté: |prsníkov |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi |Návaly tepla, únava vrátane asténie |
|časté: | |
|Časté: |Nevoľnosť, periférny edém |
|Menej |Pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
|časté: | |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté: |Zvýšenie telesnej hmotnosti |
|Menej |Úbytok telesnej hmotnosti |
|časté: | |

4.9 Predávkovanie

Boli hlásené ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.

Špecifická liečba v prípade predávkovania nie je známa, liečba má byť
symptomatická a podporná.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Enzýmový inhibítor
ATC kód: L02B G04

Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov);
antineoplastická látka.

Farmakodynamické účinky
Odstránenie stimulačných účinkov na rast sprostredkovaných estrogénmi je
predpokladom na odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná
liečba. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény hlavne pôsobením
aromatázy, enzýmu, ktorý premieňa nadobličkové androgény - predovšetkým
androsténdión a testosterón - na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive preto
možno dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Aromatázu inhibuje
kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P450 aromatázy, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, v ktorých sú
prítomné.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75-78 % a estradiolu o 78 %
oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48-78 h.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia denné
dávky 0,1 až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu
a estrónsulfátu o 75-95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých
liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty
estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detekcie testu, čo svedčí o tom, že
týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia tvorby estrogénov. Supresia
tvorby estrogénov pretrvávala u všetkých pacientok počas celej liečby.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibícii aktivity aromatázy. Porucha
steroidogenézy v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych
pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg letrozolu sa nezistili
žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu,
aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, ani aktivity
renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby
dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nepreukázal
zníženie tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidmi
a mineralokortikoidmi preto nie je potrebná.

Nezistili sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu ani plazmatických
koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených
dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo svedčí o tom, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku kumulácii prekurzorov androgénov. Plazmatické hladiny
LH a FSH, ani funkcia štítnej žľazy (stanovená testom na vychytávanie TSH,
T4 a T3) nie sú letrozolom ovplyvnené.

Adjuvantná liečba
V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo viac ako
8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu randomizovaných k jednému
z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom
C. 2-ročná liečba tamoxifénom a následná 3-ročná liečba letrozolom
D. 2-ročná liečba letrozolom a následná 3-ročná liečba tamoxifénom

Variant 2:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 zobrazujú výsledky vychádzajúce z údajov získaných
v skupinách liečených monoterapiou v každom náhodne priradenom variante
liečby a z údajov získaných v dvoch skupinách s plánovanou zmenou liečby,
a to v období 30 dní od zmeny liečby. Analýza monoterapie oproti sekvenčným
endokrinným terapiám sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu hodnotených
udalostí.

Medián dĺžky sledovania pacientok bol 26 mesiacov, pričom 76 % pacientok
bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) 5 a viac rokov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov
ochorenia („disease-free survival“, DFS), ktoré bolo definované ako čas od
náhodného priradenia liečby do výskytu úplne prvej udalosti, ktorou bola
lokoregionálna recidíva alebo vzdialené metastázy primárneho ochorenia,
vznik invazívneho karcinómu v kontralaterálnom prsníku, objavenie sa
ďalšieho primárneho nádoru iného ako je karcinóm prsníka alebo smrť
z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom.
Letrozol znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard
ratio 0,81; p=0,003). Miera 5-ročného DFS bola 84,0 % pri liečbe letrozolom
a 81,4 % pri liečbe tamoxifénom. Zlepšenie DFS je pri liečbe letrozolom
pozorované už po 12 mesiacoch a pretrváva viac ako 5 rokov. Letrozol
v porovnaní s tamoxifénom významne znížil aj riziko recidívy, a to bez
ohľadu na to, či predchádzajúca adjuvantná chemoterapia bola podaná (hazard
ratio 0,72; p=0,018), alebo či podaná nebola (hazard ratio 0,84; p=0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených celkovo 358 úmrtí (166 pri liečbe letrozolom a 192 pri
liečbe tamoxifénom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi oboma typmi
liečby významný (hazard ratio 0,86; p=0,15). Prežívanie bez vzdialených
metastáz ochorenia (náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie) sa významne
líšilo ako v celej populácii pacientok (hazard ratio 0,73; p=0,001), tak aj
vo vopred určených stratifikovaných podskupinách. Letrozol významne znížil
riziko systémového zlyhania o 17 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard ratio
0,83; p=0,02).

Hoci letrozol znížil riziko vzniku karcinómu v kontralaterálnom prsníku,
rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (hazard ratio 0,61;
p=0,09). Explanatórna analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol
bol v znižovaní rizika recidívy u pacientok s pozitívnymi uzlinami (HR
0,71; 95 % interval spoľahlivosti - „IS“ 0,59, 0,85; p=0,0002) významne
účinnejší ako tamoxifén, zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol
medzi oboma typmi liečby zjavný štatisticky významný rozdiel (HR 0,98; 95%
CI 0,77; 1,25; p=0,89).“

Explanatórna analýza Tento znížený prínos pre pacientky s negatívnymi
uzlinami potvrdila exploračná analýza interakcií (p=0,03).

Pacientky liečené letrozolom mali oproti pacientkam liečeným tamoxifénom
menší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Pri liečbe
letrozolom oproti liečbe tamoxifénom bol nižší najmä výskyt karcinómu
endometria (0,2 % oproti 0,4 %).


Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú 2 skupín liečených sekvenčnou terapiou z náhodne priradeného
variantu 1, t.j. zohľadňujú iba skupiny liečené monoterapiou.

Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT
populácia)

| |Letrozol |Tamoxifén |Hazard Ratio|p2 |
| |n=4 003 |n=4 007 | | |
| | | |(95 % IS)1 | |
|Prežívanie bez | 351 | 428 | 0,81 (0,70;| 0,0030 |
|príznakov ochorenia | | |0,93) | |
|(primárne) | | | | |
|- udalosti (definícia | | | | |
|podľa protokolu | | | | |
|celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 (0,60; |0,0012 |
|vzdialených metastáz | | |0,88) | |
|ochorenia (sekundárne)| | | | |
|Celkové prežívanie | 166 | 192 | 0,86 (0,70;| 0,1546 |
|(sekundárne) | | |1,06) | |
|- počet úmrtí | | | | |
|(celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez | 323 | 383 | 0,83 (0,72;| 0,0172 |
|systémových príznakov | | |0,97) | |
|(sekundárne) | | | | |
|Karcinóm (invazívny) |19 |31 |0,61 (0,35; |0,0910 |
|v kontralaterálnom | | |1,08) | |
|prsníku (sekundárne) | | | | |
|1IS = interval spoľahlivosti, |
|2 log-rank test stratifikovaný podľa randomizovaného variantu liečby |
|a použitia predchádzajúcej |
|adjuvantnej chemoterapie |

Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa
stavu uzlín
a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT
populácia)

| |Hazard Ratio, 95 % IS1 pre hazard |p2 |
| |ratio | |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59; 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51; 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialených metastáz ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |
|1IS = interval spoľahlivosti |
|2 Coxov model hladiny významnosti |

Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza: Cieľové ukazovatele účinnosti
v skupinách liečených
monoterapiou podľa náhodne priradených variantov
liečby (ITT populácia)

|Cieľový |Variant |Štatistické |Letrozol |Tamoxifén |
|ukazovateľ | |hľadisko | | |
|DFS (primárny |1 |Udalosti / n |100 / 1 546 |137 / 1 548 |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ, | | | | |
|definícia | | | | |
|podľa | | | | |
|protokolu) | | | | |
| | |HR1 (95 % IS2),|0,73 (0,56; 0,94), 0,0159 |
| | |p3 | |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,85 (0,69; 1,04), 0,1128 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |277 / 2 463 |339 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,80 (0,68; 0,94), 0,0061 |
| | | | |
|DFS (okrem |1 |Udalosti / n |80 / 1 546 |110 / 1 548 |
|sekundárnych | | | | |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,73 (0,54; 0,97), 0,0285 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,82 (0,67; 1,02), 0,0753 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |239 / 2463 |297 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,66; 0,93), 0,0063 |
| | | | |
|Prežívanie bez|1 |Udalosti / n |57 / 1 546 |72 / 1 548 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,56; 1,12), 0,1913 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,77 (0,59; 1,00), 0,0532 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |155 / 2 463 |196 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,78 (0,63; 0,96), 0,0195 |
| | | | |
|Celkové |1 |Udalosti / n |41 / 1 546 |48 / 1 548 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,86 (0,56; 1,30), 0,4617 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,64; 1,10), 0,1907 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |139 / 2 463 |164 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,67; 1,06), 0,1340 |
| | | | |
|1HR = hazard ratio |
|2IS = interval spoľahlivosti |
|3Daná p-hodnota vychádza z log-rank testu stratifikovaného podľa |
|adjuvantnej chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby |
|a podľa náhodne priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie |
|pre celkovú analýzu |

Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov,
pričom 73 % pacientok bolo liečených viac ako 2 roky, 22 % pacientok viac
ako 4 roky. Medián dĺžky sledovania bol 30 mesiacov pri liečbe letrozolom
aj pri liečbe tamoxifénom.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom boli hlásené
u 78 % pacientok liečených letrozolom oproti 73 % pacientok liečených
tamoxifénom. Najčastejšie nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe
letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej
hmotnosti a nauzea. Z nich sa iba artralgia vyskytovala významne častejšie
pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 % pri
liečbe tamoxifénom). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom
osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri liečbe tamoxifénom). Celkový počet
kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod hlásených bez ohľadu na
príčinnú súvislosť v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení liečby
bol u pacientok v oboch liečebných skupinách podobný (10,8 % pri liečbe
letrozolom, 12,2 % pri liečbe tamoxifénom). Z nich boli tromboembolické
príhody hlásené významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri
liečbe tamoxifénom (3,2 %) (p<0,001), zatiaľ čo zlyhanie srdca bolo hlásené
významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe tamoxifénom
(0,4 %) (p=0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty celkového
sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie celkového
sérového cholesterolu nad 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia
(ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti 1,1 %
pacientok v skupine s tamoxifénom.

Predĺžená adjuvantná liečba
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych
pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom
receptorov, bola pacientkam bez príznakov ochorenia po dokončení
adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne priradená buď
liečba letrozolom, alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná s mediánom okolo 28 mesiacov od začiatku štúdie
(25% pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov) ukázala, že letrozol
znížil riziko recidívy o 42% v porovnaní s placebom (hazard ratio 0,58;
p=0,00003). Štatisticky významný prínos pre DFS v skupine s letrozolom sa
pozoroval nezávisle od stavu uzlín – uzliny negatívne: hazard ratio 0,48;
p=0,002; uzliny pozitívne: hazard ratio 0,61; p=0,002.




V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie
(„overal survival“, OS), bolo hlásených celkovo 113 úmrtí (51 pri liečbe
letrozolom, 62 pri liečbe placebom). Rozdiel v OS nebol medzi liečbami
celkovo významný (hazard ratio 0,82; /p/=0,29).
Potom štúdia pokračovala nezaslepeným spôsobom a pacientky, ak si to
priali, prešli na liečbu letrozolom. Keď už štúdia nebola zaslepená, viac
ako 60% pacientok zo skupiny s placebom, schopných prejsť na inú liečbu,
žiadalo preradiť do skupiny s letrozolom (t.j. oneskorená populácia
s predĺženou adjuvantnou liečbou). Pacientky zo skupiny s placebom, ktoré
prešli na liečbu letrozolom, boli bez adjuvantnej liečby tamoxifénom počas
doby s mediánom 31 mesiacov (rozsah 14 až 79 mesiacov).

Aktualizácia analýz podľa liečebného zámeru (intent-to-treat analyses) bola
vykonaná s mediánom 49 mesiacov od začiatku štúdie V skupine s letrozolom
najmenej 30% pacientok absolvovalo celých 5 rokov sledovania a 59% najmenej
4 roky sledovania. Pri aktualizácii analýzy DFS, letrozol v porovnaní
s placebom významne znižoval riziko recidívy rakoviny prsníka (hazard ratio
0,68; 95% IS 0,.55;, 0.83 ; p=0,0001). Letrozol tiež významne znížil
pravdepodobnosť novej invazívnej kontralaterálnej rakoviny o 41%
v porovnaní s placebom (ratio pravdepodobnosti 0,59; 95% IS 0.36, 0,96;
p´0,03). Nezaznamenal sa žiadny významný rozdiel v dĺžke prežívania bez
vzdialených metastáz ochorenia alebo v dĺžke celkového prežívania.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej
štúdie (zúčastnilo sa jej 226 pacientok) overujúcej denzitu kostných
minerálov („bone mineral density“, BMD) preukázali, že po 2 rokoch došlo
u pacientok liečených letrozolom k väčšiemu poklesu BMD v celej bedrovej
oblasti oproti východiskovej hodnote (medián poklesu 3,8 % BMD v bedrovej
oblasti oproti mediánu poklesu 2,0 % v skupine s placebom (p=0,012; po
úprave vzhľadom na použitie bisfosfonátov p=0,018). U pacientok liečených
letrozolom došlo k väčšiemu, aj keď štatisticky nevýznamnému poklesu BMD
v oblasti lumbálnej chrbtice.

V čiastkovej štúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia
vápnikom a vitamínom D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 50 mesiacov) čiastkovej
štúdie overujúcej hodnoty lipidov (zúčastnilo sa jej 347 pacientok)
nepreukázali medzi skupinou s letrozolom a skupinou s placebom významný
rozdiel v hodnote celkového cholesterolu ani v hodnote akejkoľvek lipidovej
frakcie.

Aktualizovaná analýza celej štúdie ukázala, že kardiovaskulárne nežiaduce
príhody boli počas liečby hlásené u 11,1 % pacientok v skupine s letrozolom
oproti 8,6 % pacientok v skupine s placebom do zmeny liečby. Tieto príhody
zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); anginu pectoris
vyžadujúcu chirurgickú intervenciu (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 % ),
novovzniknutú alebo zhoršujúcu sa anginu pectoris (letrozol 1,7 % oproti
placebu 1,2 %), tromboembolické príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,4 %)
a cerebrovaskulárnu príhodu (letrozol 1,7 % oproti placebu 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že
letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života.

Rozdiely súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri
hodnoteniach pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej
bolesti, vitalite, sexuálnych a vazomotorických parametroch. Aj keď boli
tieto rozdiely štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky
relevantné.

Liečba prvej línie
Vykonala sa jedna kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca
účinok 2,5 mg letrozolu s 20 mg tamoxifénu v liečbe prvej línie
postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol
letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia
(primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania
liečby a klinický prínos.
Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5:

Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne dĺžky sledovania 32 mesiacov

|Ukazovateľ |Štatistické hľadisko|Letrozol |Tamoxifén |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do |Medián |9,4 mesiacov |6,0 mesiacov |
|progresie | | | |
|ochorenia | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,9; |(5,4; |
| | |11,6 mesiacov) |6,3 mesiacov) |
| |Hazard ratio (HR) |0,72 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,62; 0,83) |
| |p |<0,0001 |
|Miera |CR+PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|objektívnej | | | |
|odpovede na | | | |
|liečbu | | | |
|(„objective | | | |
|response | | | |
|rate“, ORR) | | | |
| |(95 % IS pre mieru |(28; 36 %) |(17, 25 %) |
| |odpovede na liečbu) | | |
| |Pomer šancí |1,78 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,32; 2,40) |
| |šancí) | |
| |p |0,0002 |
|Celková miera|CR+PR+NC>24 týždňov |226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinického | | | |
|prínosu | | | |
| |Pomer šancí |1,62 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,24; 2,11) |
| |šancí) | |
| |p |0,0004 |
|Čas do |Medián |9,1 mesiacov |5,7 mesiacov |
|zlyhania | | | |
|liečby | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| | |mesiacov) |mesiacov) |
| |Hazard ratio |0,73 |
| |(95 % CI pre HR) |(0,64; 0,84) |
| |p |<0,0001 |

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu
bola významne vyššia pri liečbe letrozolom než pri liečbe tamoxifénom, a to
tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov, ako aj u pacientok
s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne
vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola
podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné
miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol takmer dvojnásobne
dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého
tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiacov pri liečbe
tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca
pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiacov pri liečbe tamoxifénom). Miera odpovede
na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok
s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pri liečbe letrozolom oproti
34 % pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 %
pri liečbe letrozolom oproti 17 % pri liečbe tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkam pri progresii ochorenia prejsť na
druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok
prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do
36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na
tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v liečbe prvej línie pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifénu (log-rank test, p=0,53, nevýznamné). Liečba letrozolom
sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera
prežívania v 24. mesiaci bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti
58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Neprítomnosť výhody liečby letrozolom
vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie
umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne
dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiacov, 95 % IS 15 až
18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiacov, 95 % IS 8 až
12 mesiacov) (log-rank test, p=0,0047).

Liečba druhej línie
Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické štúdie porovnávajúce dve dávky
letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom
u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli
predtým liečené antiestrogénmi.

Čas do progresie ochorenia sa pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe megestrolacetátom významne nelíšil (p=0,07). Štatisticky významné
rozdiely v prospech 2,5 mg dávky letrozolu oproti megestrolacetátu sa
pozorovali v celkovej miere objektívnej odpovede nádoru na liečbu (24 %
oproti 16 %, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (p=0,04). Celkové
prežívanie sa medzi týmito 2 skupinami významne nelíšilo (p=0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe aminoglutetimidom významne nelíšila (p=0,06). Letrozol v 2,5 mg
dávke bol oproti aminoglutetimidu štatisticky účinnejší v čase do progresie
ochorenia (p=0,008), v čase do zlyhania liečby (p=0,003) a v celkovom
prežívaní (p=0,002).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje
rýchlosť absorpcie (medián tmax 1 hodina po podaní nalačno oproti 2 hodinám
po podaní s jedlom; a medián Cmax 129 ± 20,3 nmol/l po podaní nalačno
oproti 98,7 ± 18,6 nmol/l po podaní s jedlom), ale miera absorpcie (AUC) sa
nemení. Tento mierny vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky
významný, a preto sa letrozol môže užívať nezávisle od jedla.

Distribúcia
Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60 % a viaže sa
najmä na albumín (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje
približne 80 % hodnoty koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme
nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol
sa rýchlo a vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý
distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia
Hlavnou cestou eliminácie letrozolu je premena na farmakologicky inaktívny
metabolit karbinol (metabolický klírens Clm=2,1 l/h). Rýchlosť premeny je
v porovnaní s rýchlosťou hepatálnej perfúzie (asi 90 l/h) nízka.“
Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať
letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných
metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú pre celkovú
elimináciu letrozolu iba malý význam. Do 2 týždňov po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa
88,2 ± 7,6 % rádioaktivity zistilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici.
Minimálne 75 % rádioaktivity zistenej v moči do 216 hodín (84,7 ± 7,8 %
dávky) sa pripisovalo glukuronidovanému karbinolu, asi 9 % dvom
neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je približne 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg dávky sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až
6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-
násobne vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej 2,5 mg dávke
a zároveň sú 1,5- až 2-násobne vyššie ako rovnovážne hodnoty odhadnuté
z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo poukazuje na miernu
nelinearitu farmakokinetiky letrozolu pri podávaní 2,5 mg dennej dávky.
Keďže rovnovážny stav sa udržiava dlhodobo, je možné konštatovať, že
nedochádza k pretrvávajúcej kumulácii letrozolu.

Vek nemá vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientov
V štúdii zahŕňajúcej 19 dobrovoľníčok s rôznymi stupňami poruchy funkcie
obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu v rozmedzí 9-116 ml/min) sa po
podaní jednorazovej 2,5 mg dávky nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku
letrozolu. V podobnej štúdii zahŕňajúcej osoby s rôznymi stupňami poruchy
funkcie pečene bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne
závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie)
o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále bola v rozpätí hodnôt
pozorovaných u osôb bez poruchy funkcie pečene. V štúdii, ktorá porovnávala
farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov
s cirhózou pečene a závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníkov (N=8), sa hodnota AUC
zvýšila o 95 % a hodnota t1/2 o 187 %. Letrozol sa preto má takýmto
pacientkam podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi možnými
rizikami a prínosmi liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti vykonaných na štandardných
živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová toxicita ani toxicita na
cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky stredne závažnej
toxicity pri dávke 100 mg/kg.

V štúdiách na potkanoch a psoch overujúcich toxicitu po opakovaných dávkach
podávaných až 12 mesiacov sa hlavné nálezy pripisujú farmakologickému
účinku látky. U oboch živočíšnych druhov sa nepozorovali žiadne nežiaduce
účinky pri dávke 0,3 mg/kg.

Štúdie /in vitro/ aj /in vivo/ overujúce mutagénny potenciál letrozolu
nepreukázali žiadne genotoxické účinky.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezistili nádory súvisiace s liečbou. U samíc sa pri všetkých hodnotených
dávkach zistil znížený výskyt benígnych a malígnych nádorov mliečnej žľazy.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie výskytu malformácii plodov. Nebolo však možné
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri odporúčanie v častiach 4.3 a 4.6).

Predklinické pozorovania sa obmedzili iba na tie, ktoré mali súvis so
známym farmakologickým účinkom, pretože zo štúdií na zvieratách iba tieto
majú význam z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí.




6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE



6.1 Zoznam pomocných látok



Jadro tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E 460)
Hydrolyzát kukuričného škrobu
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Magnéziumstearát (E 572)
Koloidný oxid kremičitý (E 551)

Obal tablety
Makrogol (PEG 8000)
Mastenec (E 553b)
Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti


2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/hliníkové blistre.
Veľkosti balenia: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 tabliet v papierovej
škatuli.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Pharmaceutical Works POLPHARMA S.A.
19 Pelplińska Str., 83-200 Starogard Gdański, Poľsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


44/0094/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


február 2009