Písomná informácia pre používateľov


PrÍLOHA Č. 2 K NOTIFIKÁCII O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 2011/01717



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clopithan 75 mg filmom obalené tablety

klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Clopithan 75 mg filmom obalené tablety a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Clopithan 75 mg filmom obalené tablety
3. Ako užívať Clopithan 75 mg filmom obalené tablety
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Clopithan 75 mg filmom obalené tablety
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CLOPITHAN A NA ČO SA POUŽÍVA

Clopithan 75 mg filmom obalené tablety patrí do skupiny liekov nazývaných
protidoštičkové (antiagregačné) lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé
častice v krvi, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Protidoštičkové
lieky znižujú možnosť vytvorenia krvných zrazenín (proces nazývaný
trombóza) tým, že zabraňujú ich zhlukovaniu.

Clopithan 75 mg filmom obalené tablety sa užíva na prevenciu vzniku krvných
zrazenín (trombov), ktoré sa tvoria v skôrnatených krvných cievach
(artériách), procesom známym ako aterotrombóza, ktorý môže viesť k
aterotrombotickým príhodám (ako je mozgová príhoda, srdcový záchvat
alebo smrť).

Clopithan 75 mg filmom obalené tablety Vám bol predpísaný na pomoc pri
predchádzaní krvným zrazeninám a na zníženie rizika výskytu týchto
závažných príhod, pretože:

- trpíte ochorením so skôrnatenými tepnami (tiež známym ako
ateroskleróza) a
- ste prekonali infarkt myokardu, mozgovú príhodu alebo trpíte
ochorením známym ako periférne arteriálne ochorenie, alebo
- ste mali ťažkú bolesť na hrudníku známu ako „nestabilná angína“
alebo „infarkt myokardu“ (srdcový infarkt). Na liečbu tohto ochorenia
Vám lekár môže dať stent v upchatej alebo zúženej tepne, na obnovenie
plynulého toku krvi. Váš lekár by Vám mal predpísať aj kyselinu
acetylsalicylovú (látku prítomnú v mnohých liekoch proti bolesti alebo
na zníženie horúčky, rovnako ako na prevenciu zrážania krvi).


2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPITHAN 75 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY

Neužívajte Clopithan 75 mg filmom obalené tablety
- keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Clopithanu 75 mg filmom obalené tablety.
- keď trpíte ochorením, ktoré momentálne spôsobuje krvácanie, ako je
žalúdočný vred alebo krvácanie do mozgu;
- keď trpíte závažným ochorením pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás týka ktorýkoľvek z týchto bodov, alebo ak máte
akékoľvek pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom pred tým, ako
začnete užívať Clopithan 75 mg filmom obalené tablety.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopithanu 75 mg filmom obalené tablety
Ak sa Vás týka ktorákoľvek zo situácií uvedených nižšie, mali by ste to
oznámiť svojmu lekárovi predtým, ako začnete užívať Clopithan 75 mg
filmom obalené tablety:

. ak ste vystavený riziku krvácania, ako je
- ochorenie, pri ktorom je vyššie riziko vnútorného krvácania (napríklad
žalúdočný vred)
- ochorenia krvi, ktoré spôsobuje, že ste náchylnejší k vnútornému
krvácaniu (krvácanie do všetkých tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho
tela)
- nedávne závažné zranenie
- nedávny chirurgický zákrok (vrátane zubného)
- plánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného) v priebehu nasledujúcich
siedmich dní
. ak ste mali v priebehu posledných siedmich dní zrazeninu v tepne Vášho
mozgu (ischemická mozgová príhoda)
. ak trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Počas užívania Clopithanu 75 mg filmom obalené tablety:
• Mali by ste informovať svojho lekára v prípade plánovanej operácie
(vrátane zubného výkonu).
• Tiež by ste mali okamžite informovať svojho lekára, ak sa u Vás objavia
zmeny zdravotného stavu, (tiež známy ako trombotická trombocytopenická
purpura alebo TTP), ktorý zahŕňa horúčku alebo podkožné podliatiny, ktoré
môžu vyzerať ako červené drobné bodky, s alebo bez nevysvetliteľnej
výraznej únavy, zmätenosť, žltnutie kože alebo očí (žltačka) (pozri časť 4
„MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY“).
• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako
zvyčajne. Súvisí to so spôsobom účinku Vášho lieku, pretože zabraňuje
schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania alebo
poranenia, napr. porezanie, poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Ak Vás však Vaše krvácanie znepokojuje, mali by ste
okamžite kontaktovať svojho lekára (pozri časť 4 „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE
ÚČINKY“).
• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.

Clopithan 75 mg filmom obalené tablety nie je určený na používanie u detí
alebo mladistvých.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Clopithanu 75 mg filmom obalené
tablety alebo naopak.


Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate
• perorálne antikoagulanciá, čo sú lieky na zníženie zrážanlivosti krvi,
• nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na zmiernenie
bolesti a/alebo zápalov
svalov a kĺbov,
• heparín alebo iné injekčne podávané lieky na zníženie zrážanlivosti krvi,
• omeprazol, esomeprazol alebo cimetidín, lieky na zažívacie ťažkosti,
• flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacín alebo chloramfenikol, čo sú lieky
na bakteriálne a plesňové
infekcie,
• fluoxetín, fluvoxamín alebo moklobemid, čo sú lieky na liečbu depresie,
• karbamazepín alebo oxkarbamazepín, čo sú lieky na liečbu niektorých
foriem epilepsie,
• tiklopidín, iný antiagregačný liek.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris
alebo srdcový záchvat),
môžu Vám Clopithan 75 mg filmom obalené tablety predpísať v kombinácii s
kyselinou acetylsalicylovou. Je to látka prítomná v mnohých liekoch na
zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie kyseliny
acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by nemalo
spôsobiť žiadne problémy, ale pri dlhodobom podávaní za iných okolností sa
musíte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Clopithanu 75 mg filmom obalené tablety s jedlom a nápojmi
Clopithan 75 mg filmom obalené tablety sa môže užívať s jedlom alebo bez
jedla.

Tehotenstvo a dojčenie
Počas tehotenstva je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná alebo máte podozrenie, že môžete byť tehotná, mali by ste to
oznámiť svojmu lekárovi alebo lekárnikovi pred užitím Clopithanu 75 mg
filmom obalené tablety. Ak otehotniete počas užívania Clopithanu 75 mg
filmom obalené tablety, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, keďže sa
odporúča neužívať klopidogrel počas tehotenstva.

Liek sa nesmie užívať v období dojčenia.
Ak dojčíte alebo plánujete dojčiť, poraďte sa so svojím lekárom skôr, ako
začnete užívať tento liek.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Je nepravdepodobné, že by Clopithan 75 mg filmom obalené tablety
ovplyvňoval Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopithanu 75 mg filmom obalené
tablety
Clopithan 75 mg filmom obalené tablety obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár
povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu), kontaktujte
svojho lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ CLOPITHAN 75 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY

Vždy užívajte Clopithan 75 mg filmom obalené tablety presne tak, ako Vám
povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára
alebo lekárnika.

Ak ste mali ťažkú bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris alebo
infarkt myokardu), môže Vám lekár dať 300 mg Clopithanu 75 mg filmom
obalené tablety (4 tablety po 75 mg) v jednej dávke pri začatí liečby.
Potom je zvyčajná dávka jedna 75 mg tableta Clopithanu 75 mg filmom obalené
tablety denne, ktorá sa užíva perorálne s jedlom alebo bez jedla a každý
deň v rovnakom čase.

Clopithan máte užívať tak dlho, ako Vám ho bude predpisovať Vás lekár.

Ak užijete viac Clopithanu 75 mg filmom obalené tablety, ako máte
Vyhľadajte svojho lekára alebo najbližšiu pohotovosť z dôvodu zvýšeného
rizika krvácania.

Ak zabudnete užiť Clopithan 75 mg filmom obalené tablety
Ak zabudnete užiť dávku Clopithanu a spomeniete si na to v priebehu 12
hodín od svojej zvyčajnej dávky, tabletu užite okamžite a potom užite
svoju ďalšiu tabletu vo zvyčajnom čase.

Ak si na dávku spomeniete po viac ako 12 hodinách, jednoducho užite ďalšiu
jednorazovú dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby
ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Clopithan 75 mg filmom obalené tablety
Neukončujte liečbu pokiaľ Vám tak nepovedal Váš lekár. Pred ukončením
liečby kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clopithan 75 mg filmom obalené tablety môže
spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Na vyjadrenie frekvencie výskytu možných vedľajších účinkov sa použila
nasledovná klasifikácia:
• veľmi časté (vyskytujú sa viac ako u 1 z 10 pacientov)
• časté (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100)
• menej časté (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1 000)
• zriedkavé (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10 000)
• veľmi zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta z 10 000)
• neznáme (frekvenciu nie je možné odhadnúť z dostupných údajov)

Okamžite vyhľadajte svojho lekára, ak sa u Vás vyskytne:
- horúčka, príznaky infekcie alebo extrémnej vyčerpanosti. Môžu byť
dôsledkom zriedkavého zníženia počtu niektorých krviniek.
- príznaky problémov s pečeňou, ako je zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené s krvácaním, ktoré sa prejavuje ako červené
veľmi malé bodky pod kožou, alebo bez krvácania a/alebo zmätenosť
(pozri časť 2 „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopithanu 75 mg filmom
obalené tablety“).
- opuch v ústach alebo ochorenia kože, ako sú vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži. Môžu byť príznakmi alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom, ktorý sa udáva v súvislosti s podávaním
klopidogrelu je krvácanie.
Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, modriny,
hematóm (nezvyčajné krvácanie alebo modriny pod kožou), krvácanie z
nosa, krv v moči. V malom počte prípadov bolo tiež hlásené krvácanie v
oku, vo vnútri hlavy, v pľúcach alebo v kĺboch.

Ak sa u Vás vyskytne predĺžené krvácanie pri užívaní Clopithanu 75 mg
filmom obalené tablety
Ak sa porežete alebo poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako
zvyčajne. Súvisí to so spôsobom účinku Vášho lieku, pretože zabraňuje
schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania alebo
poranenia, napr. porezanie, poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Ak Vás však Vaše krvácanie znepokojuje, mali by ste
okamžite kontaktovať svojho lekára (pozri časť 2 „Buďte zvlášť opatrný
pri užívaní Clopithanu 75 mg filmom obalené tablety“).

Ďalšie vedľajšie účinky hlásené ku klopidogrelu sú:

/Časté vedľajšie účinky:/
Hnačka, bolesť brucha, porucha trávenia alebo pálenie záhy.

/Menej časté vedľajšie účinky:/
Bolesť hlavy, žalúdočný vred, vracanie, nevoľnosť, zápcha, nadmerná
plynatosť v žalúdku alebo v črevách, vyrážky, svrbenie, závrat, pocit
brnenia a necitlivosti.

/Zriedkavé vedľajšie účinky:/
Závrat.

/Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky :/
Žltačka; závažná bolesť brucha s bolesťou chrbta alebo bez nej; horúčka,
ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom; generalizované alergické
reakcie; opuch v ústach; kožné pľuzgiere; kožná alergia; zápal úst
(stomatitída); pokles krvného tlaku; zmätenosť; halucinácie; bolesť
kĺbov; bolesť svalov; zmeny v chuti.

Okrem toho Vám Váš lekár môže zistiť zmeny vo výsledkoch krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ CLOPITHAN 75 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Clopithan 75 mg filmom obalené tablety po dátume exspirácie,
ktorý je uvedený na blistroch a na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa
vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 30(C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nepoužívajte Clopithan 75 mg filmom obalené tablety, ak spozorujete
akýkoľvek viditeľný znak poškodenia lieku.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopithan 75 mg filmom obalené tablety obsahuje
Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
klopidogrel besilátu).

Ďalšie zložky sú:
/Jadro tablety:/
Kukuričný škrob, predželatínový
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón typ A
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Kyselina stearová typ 50

/Filmová vrstva:/
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (464)
Oxid titaničitý (E171)
Triacetín (E1518)
Červený oxid železitý (E172)

Leštidlo:
Karnaubský vosk

Ako vyzerá Clopithan 75 mg filmom obalené tablety a obsah balenia

Clopithan 75 mg filmom obalené tablety sú ružové, okrúhle, bikonvexné,
filmom obalené tablety s označením „75“ na jednej strane a s priemerom
približne 8,3 mm.

Clopithan 75 mg filmom obalené tablety je dostupný v blistrových baleniach
po:
10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 211
8054 Graz, Rakúsko


Výrobca
Genericon Pharma Gesellschaft m.b.H
Hafnerstrasse 211
8054 Graz, Rakúsko

Specifar S.A.
1, 28 Octovriou str.,
12351 Ag. Varvara
Atény, Grécko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
SE: Clopidogrel Genericon 75 mg filmdragerade tabletter
AT: Clopidogrel Genericon 75 mg Filmtabletten
BG: Clopidogrel Genericon 75 mg filmirana tabletka
CZ: Clopithan 75 mg potahované tablety
HU: Clopithan 75 mg filmtabletta
RO: Clopithan 75 mg
SK: Clopithan 75 mg filmom obalené tablety

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 08/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


P RÍLOHA Č. 1 K NOTIFIKÁCII O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č.:
2011/05757



Súhrn charakteristických vlastností lieku


1. NÁZOV LIEKU

Clopithan 75 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
klopidogrel besilátu).

Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje 2,80 mg monohydrátu
laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Ružové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s označením „75“ na
jednej strane a s priemerom približne 8,3 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný u dospelých na prevenciu aterotrombotických
príhod:

( u dospelých pacientov po infarkte myokardu (od niekoľkých dní do
menej ako 35 dní), po ischemickej mozgovej príhode (od 7 dní do menej
ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym
ochorením.

Ďalšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
. Dospelí a starší pacienti
Klopidogrel sa má podávať vo forme jednej dennej dávky 75 mg.

Ak dôjde k vynechaniu dávky:
- Za menej ako 12 hodín po pravidelnom plánovanom čase: pacienti majú
ihneď užiť dávku a potom ďalšiu dávku v pravidelnom plánovanom čase.
- Viac ako 12 hodín: pacienti majú užiť ďalšiu dávku v pravidelnom
plánovanom čase a dávka sa nemá zdvojnásobiť.


. Pediatrická populácia

Clopidogrel sa nesmie používať u detí z dôvodu obáv týkajúcich sa
bezpečnosti (pozri časť
5.1

. Poškodenie funkcie obličiek
Terapeutické skúsenosti u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú
obmedzené (pozri časť 4.4).

. Poškodenie funkcie pečene
Terapeutické skúsenosti u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie
pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania
Na perorálne použitie.
Môže sa podať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Závažná porucha funkcie pečene.
. Aktívne patologické krvácanie, ako je peptický vred alebo
intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Krvácanie a hematologické poruchy/
Vzhľadom na riziko krvácania a hematologických nežiaducich reakcií sa má
okamžite zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov,
len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace o krvácaní
(pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných protidoštičkových látkach,
klopidogrel sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí môžu byť
vystavení zvýšenému riziku krvácania po úraze, chirurgickom zákroku alebo
iných patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení s KAS,
heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými
protizápalovými liekmi (NSAID) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa
majú pozorne sledovať akékoľvek znaky krvácania, vrátane okultného
krvácania, predovšetkým počas prvých týždňov liečby a/alebo po invazívnych
kardiologických alebo po chirurgických zákrokoch. Súbežné podávanie
klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože to môže
zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a protidoštičkový účinok je
dočasne nežiaduci, klopidogrel sa má vysadiť 7 dní pred chirurgickým
zákrokom. Pred akýmkoľvek plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým,
ako začnú pacienti užívať nový liek, majú informovať lekára a zubára, že
užívajú klopidogrel. Klopidogrel predlžuje čas krvácania a má sa používať
s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú lézie s náchylnosťou ku krvácaniu
(predovšetkým gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacientov je potrebné informovať o tom, že zastavenie krvácania môže trvať
dlhšie ako zvyčajne počas užívania klopidogrelu (samotného alebo v
kombinácii s KAS) a že majú hlásiť akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto
alebo trvanie) svojmu lekárovi.

/Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)/
Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola veľmi zriedkavo hlásená po
používaní klopidogrelu, niekedy po krátkodobej expozícii. Vyznačuje sa
trombocytopéniou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou sprevádzanou buď
neurologickými nálezmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je
potenciálne fatálne ochorenie, ktoré si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane
plazmaferézy.

/Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda/
Klopidogrel sa neodporúča počas prvých 7 dní po akútnej ischemickej
mozgovej príhode vzhľadom na chýbajúce údaje.

/Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)/
Farmakogenetika
U pacientov, ktorí sú pomalí CYP2C19 metabolizéri, sa pri odporúčanom
dávkovaní klopidogrelu tvorí menej aktívneho metabolitu a má nižší vplyv na
funkciu trombocytov. K dispozícii sú testy, ktoré slúžia na zistenie
CYP2C19 genotypu pacienta.

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne
pomocou CYP2C19,
predpokladá sa, že použitie liekov, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by
vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto
interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv
silno alebo mierne
inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri
tiež časť 5.2).

/Poruchy obličiek/
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom sú u pacientov s poruchou renálnej
funkcie obmedzené. Preto sa klopidogrel má používať u týchto pacientov s
opatrnosťou (pozri časť 4.2).

/Poruchy pečene/
Skúsenosti u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Preto sa má klopidogrel podávať
opatrne u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Pomocné látky
Clopithan 75 mg filmom obalené tablety obsahuje monohydrát laktózy.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
deficitu Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať
tento liek.


4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá: súbežné podávanie klopidogrelu s perorálnymi
antikoagulanciami sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4). Hoci podávanie klopidogrelu
75 mg/deň neovplyvnilo farmakokinetiku S-warfarínu alebo medzinárodný
normalizovaný pomer
(International Normalised Ratio, INR) u pacientov užívajúcich dlhodobo
warfarín, podávanie
klopidogrelu s warfarínom zvyšuje riziko krvácania vzhľadom na vzájomne
nezávislé účinky na
hemostázu.

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: klopidogrel sa má používať opatrne
u pacientov, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa (pozri
časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (KAS): KAS neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanej ADP, ale
klopidogrel zosilňuje účinok KAS na agregáciu krvných doštičiek indukovanú
kolagénom. Súbežné podávanie 500 mg KAS dvakrát denne počas jedného dňa
však významne nezvyšovalo predĺženie času krvácania, ktoré bolo spôsobené
užívaním klopidogrelu. Farmakodynamická interakcia medzi klopidogrelom a
kyselinou acetylsalicylovou je možná, čo môže viesť k zvýšenému riziku
krvácania. Preto je pri súbežnom používaní potrebná opatrnosť (pozri časť
4.4). Klopidogrel a KAS sa však spolu podávali po dobu až jedného roka
(pozri časť 5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch si
klopidogrel nevyžadoval úpravu dávky heparínu ani neovplyvňoval účinok
heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu nemalo žiadny vplyv na
inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanú klopidogrelom.
Farmakodynamická interakcia medzi klopidogrelom a heparínom je možná, čo
môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Preto je pri súbežnom používaní
potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súbežného podávania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov
s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky významného krvácania bol
podobný ako výskyt pozorovaný pri súbežnom podávaní trombolytík a heparínu
s KAS (pozri časť 4.8).

NSAID: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo
súbežné podávanie klopidogrelu a naproxénu okultné gastrointestinálne
krvácanie. Vzhľadom na chýbajúce interakčné štúdie s inými NSAID však nie
je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho
krvácania pri všetkých NSAID. Preto sa NSAID vrátane Cox-2 inhibítorov
a klopidogrel majú súbežne podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Iné súbežné terapie:

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne
pomocou CYP2C19,
predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by
vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto
interakcie je nejasná.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému používaniu liečiv
silno alebo mierne
inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

Medzi lieky, ktoré inhibujú CYP2C19, patrí omeprazol a esomeprazol,
fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín,
ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy (PPI):/

Podávanie omeprazolu 80 mg denne buď v rovnakom čase ako klopidogrel alebo
s 12 hodinovým
odstupom znížilo expozíciu aktívnemu metabolitu o 45% (nasycovacia dávka) a
o 40% (udržiavacia
dávka). Tento pokles bol spojený so znížením inhibície agregácie
trombocytov o 39% (nasycovacia
dávka) a 21% (udržiavacia dávka). Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s
klopidogrelom rovnakú interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) /
farmakodynamickej (PD)
interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym príhodám boli hlásené aj
z observačných aj
z klinických štúdií. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť
súčasnému užívaniu omeprazolu
alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4).

U pantoprazolu a lansoprazolu sa pozorovalo menej výrazné zníženie
expozície metabolitu. Plazmatické koncentrácie aktívneho metabolitu sa pri
súčasnej liečbe pantoprazolom 80 mg jedenkrát
denne znížili o 20% (nasycovacia dávka) a o 14% (udržiavacia dávka). Toto
bolo spojené so znížením
priemernej inhibície agregácie trombocytov o 15% a o 11%. Tieto výsledky
dokazujú, že klopidogrel
sa môže podávať súčasne s pantoprazolom.

Neexistuje dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej
šťavy, ako napr. H2 blokátory
(okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do
protidoštičkového
pôsobenia klopidogrelu.

Iné súčasne podávané lieky:
Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával
súčasne s inými liekmi.
Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické a farmakokinetické
interakcie. Ak sa klopidogrel
podával súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a
nifedipín, nepozorovali sa
žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti
klopidogrelu
významne neovplyvnilo.

Súbežné podávanie klopidogrelu neovplyvnilo farmakokinetiku digoxínu ani
teofylínu. Antacidá neovplyvňovali mieru absorpcie klopidogrelu.

Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid ktoré sú
metabolizované CYP2C9 sa môžu bezpečne podávať súbežne s klopidogrelom.

S výnimkou informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií
uvedených vyššie, interakčné štúdie s klopidogrelom a s niektorými liekmi,
ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením, sa
neuskutočnili. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, však
užívali súbežne s klopidogrelom rôzne lieky, vrátane diuretík, beta-
blokátorov, ACEI, antagonistov vápnika, liekov znižujúcich cholesterol,
koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu), antiepileptík
a antagonistov GPIIb/IIIa bez dôkazu o klinicky významných nežiaducich
interakciách.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu
počas tehotenstva, ako preventívne opatrenie nie je vhodné používať
klopidogrel počas gravidity.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na
graviditu/,/ embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri
časť 5.3).

Laktácia
Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do materského mlieka u ľudí.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka. Ako preventívne opatrenie počas liečby klopidogrelom sa nemá
pokračovať s dojčením.
Fertilita
Štúdie na zvieratách nepreukázali vplyv klopidogrelu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť klopidogrelu sa hodnotila u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa
zúčastnili klinických štúdií, vrátane viac ako 9 000 pacientov liečených po
dobu 1 roka alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované v
štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené nižšie. Celkovo bol v
CAPRIE štúdii klopidogrel v dávke 75 mg/deň porovnateľný s KAS v dávke
325 mg/deň bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Okrem skúseností z
klinických štúdií boli nežiaduce reakcie hlásené aj spontánne.

Krvácanie je najčastejšou reakciou hlásenou v klinických štúdiách, rovnako
ako aj v postmarketingových skúsenostiach, kde bolo najčastejšie hlásené
počas prvého mesiaca liečby.

V štúdii CAPRIE bol celkový výskyt akéhokoľvek krvácania u pacientov
liečených klopidogrelom alebo KAS 9,3%. Výskyt závažných prípadov bol
podobný pre klopidogrel a pre KAS.

V štúdii CURE v priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu nedošlo
k zvýšeniu závažného krvácania v súvislosti s klopidogrelom plus KAS u
pacientov, ktorí ukončili liečbu viac ako päť dní pred chirurgickým
zákrokom U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní
pred vykonaním koronárneho bypassu, bola miera príhod 9,6% pre klopidogrel
plus KAS a 6,3% pre placebo plus KAS.

V štúdii CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine s klopidogrelom
plus KAS oproti skupine s placebom plus KAS. Výskyt závažného krvácania
bol podobný medzi skupinami. Tento výskyt sa zhodoval v podskupinách
pacientov definovaných základnými vlastnosťami a typom fibrinolytickej
alebo heparínovej liečby.

V štúdii COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách.
Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli buď počas klinických štúdií alebo
ktoré boli hlásené spontánne, sú uvedené v tabuľke nižšie. Ich frekvencia
je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (( 1/100 až < 1/10);
menej časté (( 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1 000);
veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú
nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy krvi | |Trombocytopén|Neutropénia, |Trombotická |
|a | |ia, |vrátane |trombocytopenická |
|lymfatického | |leukopénia, |závažnej |purpura (TTP) |
|systému | |eozinofília |neutropénie |(pozri časť 4.4), |
| | | | |aplastická anémia,|
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | |závažná |
| | | | |trombocytopénia, |
| | | | |granulocytopénia, |
| | | | |anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba, |
|imunitného | | | |anafylaktoidné |
|systému | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniáln| |Poruchy chuti |
|nervového | |e krvácanie | | |
|systému | |(niektoré | | |
| | |prípady boli | | |
| | |hlásené | | |
| | |s fatálnym | | |
| | |následkom), | | |
| | |bolesť hlavy,| | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka| | |
| | |(zo spojovky,| | |
| | |okulárne, | | |
| | |sietnicové) | | |
|Poruchy ucha | | |Vertigo | |
|a labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná hemorágia,|
| | | | |hemorágia |
| | | | |z operačnej rany, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie |
|dýchacej | | | |z dýchacej sústavy|
|sústavy, | | | |(hemoptýza, pľúcna|
|hrudníka a | | | |hemorágia), |
|mediastína | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointe|Vred žalúdka |Retroperitone|Gastrointestinálna|
|gastrointesti|sti-nálna |a duodenálny |álna |a |
|nál-neho |hemorágia,|vred, |hemorágia |retroperitoneálna |
|traktu |hnačka, |gastritída, | |hemorágia s |
| |bolesť |vracanie, | |fatálnym |
| |brucha, |nauzea, | |následkom, |
| |dyspepsia |zápcha, | |pankreatitída, |
| | |flatulencia | |kolitída (vrátane |
| | | | |ulceróznej alebo |
| | | | |lymfocytickej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy | | | |Akútne zlyhanie |
|pečene a | | | |pečene, |
|žlčových | | | |hepatitída, |
|ciest | | | |abnormálne hodnoty|
| | | | |testov pečeňovej |
| | | | |funkcie |
|Poruchy kože |Modrina |Vyrážka, | |Bulózna |
|a podkožného | |pruritus, | |dermatitída |
|tkaniva | |krvácanie z | |(toxická |
| | |kože | |epidermálna |
| | |(purpura) | |nekrolýza, |
| | | | |Stevens- Johnsonov|
| | | | |syndróm, |
| | | | |multiformný |
| | | | |erytém), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, ekzém, |
| | | | |lichen planus |
|Poruchy | | | |Muskuloskeletálne |
|kostrovej a | | | |krvácanie |
|svalovej | | | |(hemartróza), |
|sústavy a | | | |artritída, |
|spojivového | | | |artralgia, myalgia|
|tkaniva | | | | |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefritída|
|obličiek a | | | |, zvýšenie |
|močových | | | |kreatinínu v krvi |
|ciest | | | | |
|Celkové |Krvácanie | | |Horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste | | | | |
|podania | | | | |
|Laboratórne a| |Predĺžený čas| | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |zníženie | | |
| | |počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |zníženie | | |
| | |počtu krvných| | |
| | |doštičiek | | |

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženému času
krvácania a následne ku krvácavým komplikáciám. Ak sa spozoruje krvácanie,
je potrebné zvážiť primeranú liečbu. Žiadne antidotum farmakologického
účinku klopidogrelu sa nenašlo. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého
času krvácania, účinky klopidogrelu môže zvrátiť transfúzia krvných
doštičiek.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie krvných doštičiek okrem
heparínu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je proliečivo, pričom jeden z jeho metabolitov je inhibítorom
agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel sa musí metabolizovať enzýmami
CYP450, aby sa vytvoril aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu krvných
doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu
adenozíndifosfátu (ADP) na jeho receptor P2Y12 krvných doštičiek a následnú
ADP-sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového komplexu GPIIb/IIIa, a tým
inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Z dôvodu ireverzibilnej väzby sú
vystavené doštičky postihnuté po zvyšok svojho života (približne 7-10 dní)
a znovunavrátenie normálnej funkcie krvných doštičiek nastane rovnakou
rýchlosťou, ako je rýchlosť obnovy krvných doštičiek. Agregácia krvných
doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokáciou
amplifikácie aktivácie krvných doštičiek uvoľnením ADP.


Pretože aktívny metabolit sa tvorí prostredníctvom enzýmov CYP450,
z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú náchylné k inhibícii inými
liekmi, nie všetci pacienti budú mať adekvátnu inhibíciu krvných doštičiek.

Opakované dávky 75 mg denne spôsobujú významnú inhibíciu ADP-indukovanej
agregácie krvných doštičiek od prvého dňa; inhibícia sa postupne zvyšuje a
rovnovážny stav sa dosahuje medzi 3. a 7. dňom. Priemerná hodnota inhibície
v rovnovážnom stave pozorovaná pri dávke 75 mg denne sa pohybovala medzi
40% a 60%. Agregácia krvných doštičiek a čas krvácania postupne klesali na
východiskové hodnoty, zvyčajne v priebehu 5 dní po prerušení liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa hodnotila v 4 dvojito zaslepených
štúdiách, ktoré zahŕňali viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
klopidogrel porovnával s KAS a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa
klopidogrel porovnával s placebom, obidva lieky sa podávali v kombinácii s
KAS a inou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna mozgová príhoda alebo
diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou, ktorá sa
prejavila nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou
mozgovou príhodou (v rozmedzí 7 dní a 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným
periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne vybraní na
klopidogrel 75 mg/deň alebo KAS 325 mg/deň a boli sledovaní počas 1 až 3
rokov. V podskupine po infarkte myokardu užívala väčšina pacientov KAS
počas prvých niekoľkých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s KAS klopidogrel významne znižoval výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný koncový ukazovateľ infarkt myokardu, ischemická mozgová
príhoda a vaskulárne úmrtie). V analýze so zámerom liečiť bolo pozorovaných
939 príhod v klopidogrelovej skupine a 1 020 príhod v súvislosti s KAS
(zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045),
čo zodpovedá 10 [CI: 0 až 20] ďalším pacientom, u ktorých sa preventívnou
liečbou zabránilo novovzniknutej ischemickej príhode, na každých 1 000
pacientov liečených počas 2 rokov. Analýza celkovej úmrtnosti ako
sekundárneho koncového ukazovateľa, nepreukázala žiadny významný rozdiel
medzi klopidogrelom (5,8%) a KAS (6,0%).

V analýze podskupín podľa ochorenia (infarkt myokardu, ischemická mozgová
príhoda a PAO) sa zdalo, že prínos je najväčší (dosahujúci štatistický
význam pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä tých,
ktorí mali v anamnéze tiež infarkt myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2)
a slabší (nevýznamne odlišný od KAS) u pacientov s mozgovou príhodou (RRR =
7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do
štúdie výhradne na základe nedávneho infarktu myokardu, bol klopidogrel
numericky menej účinný, ale nie štatisticky odlišný od KAS (RRR = -4,0%;
CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). Okrem toho, analýza podskupín podľa veku
naznačila, že prínos klopidogrelu u pacientov vo veku nad 75 rokov bol
menší ako prínos pozorovaný u pacientov vo veku ( 75 rokov.

Keďže cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých
podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v
podskupinách kvalifikovaných podľa ochorenia skutočné alebo náhodné.

/Deti a dospievajúci/

V štúdii, v ktorej sa postupne zvyšovala dávka, sa u 86 novorodencov alebo
dojčiat vo veku
do 24 mesiacov s rizikom trombózy (PICOLO) hodnotil klopidogrel v
stúpajúcich dávkach 0,01; 0,1
a 0,2 mg/kg u novorodencov a dojčiat a 0,15 mg/kg iba u novorodencov. Pri
dávke 0,2 mg/kg sa
dosiahlo priemerné percento inhibície 49,3 % (5 ?M ADP-indukovanej
agregácie trombocytov), ktoré
bolo porovnateľné s dospelými užívajúcimi clopidogrel 75 mg/deň.

V randomizovanej, dvojito-zaslepenej, paralelnej štúdii (CLARINET) sa 906
pediatrických pacientov
(novorodencov a dojčiat) s cyanotickou vrodenou srdcovou chybou zmiernenou
systémovo-pľúcnym
arteriálnym skratom randomizovalo na pacientov užívajúcich 0,2 mg/kg
klopidogrelu
(n=467) alebo placebo (m=439) súčasne so sprievodnou základnou liečbou až
do operácie druhej fázy.
Priemerná doba medzi chirurgickým vytvorením shuntu a prvým podaním lieku
bola 20 dní. Približne
88 % pacientov užívalo súčasne kyselinu acetylsalicylovú (v rozmedzí od 1
do 23 mg/kg/deň).
Medzi skupinami sa nezaznamenal významný rozdiel, pokiaľ ide o kompozitný
primárny koncový
ukazovateľ smrti, trombózy shuntu alebo kardiologickou intervenciou pred
120 dňom života po
udalosti považovanej za trombotickú príhodu (89 [19,1 %] zo skupiny
užívajúcej klopidogrel
a 90 [20,5%] zo skupiny užívajúcej placebo) (pozri časť 4.2). Najčastejšie
hlásený nežiaduci účinok
v skupine s klopidogrelom aj placebom bolo krvácanie; avšak výrazný rozdiel
v miere krvácania sa
medzi skupinami nezaznamenal. V nasledujúcom sledovaní dlhodobej
bezpečnosti dostalo
26 pacientov so shuntom klopidogrel vo veku jedného roku až do veku 18
mesiacov. Počas tohto
dlhodobého sledovania nevznikli žiadne nové bezpečnostné obavy.


Štúdie CLARINET a PICOLO sa vykonali s použitím zarobeného roztoku
klopidogrelu. V štúdii relatívnej biologickej dostupnosti u dospelých
preukázal zarobený roztok klopidogrelu podobný rozsah a mierne vyššiu
rýchlosť vstrebávania hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu
v porovnaní so zaregistrovanou tabletou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Po jednorazových a opakovaných perorálnych dávkach 75 mg denne sa
klopidogrel rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické hladiny
nezmeneného klopidogrelu (približne 2,2-2,5 ng/ml po jednorazovej
perorálnej dávke 75 mg) sa dosahujú približne 45 minút po podaní. Na
základe vylučovania metabolitov klopidogrelu v moči je rozsah absorpcie
minimálne 50%.

/Distribúcia/
Klopidogrel (98 %) a hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit (94 %) sa /in/
/vitro/ reverzibilne viažu na plazmatické proteíny u ľudí. Väzba je /in/
/vitro/ v širokom koncentračnom rozmedzí nesaturovateľná.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa značne metabolizuje v pečeni. Klopidogrel je /in vitro/ a /in/
/vivo/ metabolizovaný dvoma hlavnými metabolickými cestami: jedna je
sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na jeho neaktívny derivát
kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna je
sprostredkovaná mnohopočetnými cytochrómami P450. Klopidogrel sa
metabolizuje najprv na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný
metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu má za následok
tvorbu aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Táto
metabolická cesta je /in vitro/ sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a
CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in vitro/, sa rýchlo
a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje
agregáciu krvných doštičiek.

Cmax aktívneho metabolitu je dvakrát vyššia po jednorazovej nasycovacej
dávke 300 mg klopidogrelu
ako po štyroch dňoch udržiavacej dávky 75 mg klopidogrelu. Cmax sa dosiahne
približne za 30 až
60 minút po podaní.

/Eliminácia/
Po perorálnej dávke klopidogrelu značeného 14C u človeka sa približne 50%
klopidogrelu vylúčilo močom a približne 46% stolicou v priebehu 120 hodín
po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg bol polčas
klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol
eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

/Farmakogenetika/
Pri tvorbe aktívneho metabolitu a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu
sa vyžaduje CYP2C19.
Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok,
zisťované /ex vivo/
skúškami agregácie doštičiek, sa líšia podľa genotypu CYP2C19.

Alela CYP2C191 je zodpovedná za plne funkčný enzým, kým alely CYP2C192 a
CYP2C19*3 sú
zodpovedné za nefunkčné enzýmy. Alely CYP2C192 a CYP2C193 sú zodpovedné
za väčšinu
zredukovanej funkcie aliel u pomalých metabolizérov kaukazskej rasy (85%) a
ázijskej rasy (99%). K
ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým alebo žiadnym metabolizmom
patria menej časté
CYP2C194, 5, 6, 7 a *8. Pomalý metabolizér vlastní dva typy aliel so
zníženou funkciou podľa
uvedeného vyššie. Publikované frekvencie pre genotypy pomalých CYP2C19
metabolizérov sú
približne 2 % pre kaukazskú rasu, 4 % pre čiernu rasu a 14 % pre žltú rasu.
K dispozícii sú testy, ktoré
slúžia na zistenie CYP2C19 genotypu pacienta.

V skríženej („crossover“) klinickej štúdii sa hodnotila farmakokinetická a
antiagregačná odpoveď u 40
zdravých dobrovoľníkov, rozdelených do 4 skupín po 10 dobrovoľníkov podľa
CYP2C19
metabolizmu (ultrarýchly, extenzívny, intermediálny a pomalý), ktorým sa
podával klopidogrel
300 mg ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň a 600 mg ako úvodná dávka,
následne 150 mg/deň
počas 5 dní (ustálený stav). Žiadne významné rozdiely neboli zaznamenané v
expozícii aktívnemu
metabolitu a priemernej inhibícii krvného zrážania (mean inhibition of
platelet aggregation - IPA)
medzi ultrarýchlymi, extenzívnymi a intermediálnymi metabolizérmi.
Expozícia aktívnemu metabolitu
klopigodrelu sa znížila o 63-71 % u pomalých metabolizérov v porovnaní s
extenzívnymi. Po
dávkovacom režime 300 mg/75 mg sa u pomalých metabolizérov s priemernou IPA
(5 ?M ADP)
znížila antiagregačná odpoveď na 24 % (24 hodín) a na 37 % (piaty deň) v
porovnaní s IPA
u extenzívnych metabolizérov na 39 % (24 hodín) a na 58 % (piaty deň) a u
intermediálnych
metabolizérov na 37 % (24 hodín) a na 60 % (piaty deň). Pri dávkovacom
režime 600 mg/150 mg bola
u pomalých metabolizérov expozícia aktívnemu metabolitu vyššia ako pri
dávkovacom režime
300 mg/75 mg. Okrem toho, IPA bola 32 % (24 hodín) a 61 % (piaty deň), čo
je vyššie ako
u pomalých metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg a bola rovnaká
ako u ostatných
skupín CYP2C19 metabolizérov s dávkovacím režimom 300 mg/75 mg. Vhodný
dávkovací režim pre
túto populáciu pacientov zatiaľ nebol potvrdený výsledkami klinických
štúdií.

V súlade s vyššie uvedenými výsledkami, v metaanalýze zahrňujúcej 6 štúdií
s 335 pacientmi
liečenými klopidogrelom v ustálenom stave, sa preukázalo, že expozícia
aktívnemu metabolitu sa
znížila o 28% u intermediálnych metabolizérov a o 72% u pomalých
metabolizérov, zatiaľ čo sa
inhibícia krvného zrážania (5 ?M ADP) znížila s rozdielmi 5,9% a 21,4%, v
porovnaní s extenzívnymi
metabolizérmi.

Vplyv CYP2C19 genotypu na klinické výsledky u pacientov liečených
klopidogrelom nebol
hodnotený v prospektívnych, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách.
Vykonalo sa množstvo
retrospektívnych analýz, avšak na vyhodnotenie tohto účinku pre pacientov
liečených klopidogrelom
existujú genotypové výsledky: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-
TIMI 28 (n=227),
TRITON-TIMI 38 (n=1477), ako aj počet publikovaných kohortných štúdií.

V TRITON-TIMI 38 a v troch kohortných štúdiách (Collet, Sibbing, Giusti)
bol zvýšený výskyt
kardiovaskulárnych príhod (kardiovaskulárna smrť, infarkt myokardu a cievna
mozgová príhoda)
alebo trombózy stentu u kombinovanej skupiny intermediálnych a pomalých
metabolizérov
v porovnaní so skupinou extenzívnych metabolizérov.

V CHARISMA a jednej kohortnej štúdii (Simon) sa zvýšil výskyt nežiaducich
príhod iba u pomalých
metabolizérov v porovnaní s extenzívnymi metabolizérmi.

V CURE, CLARITY, a jednej kohortnej štúdii (Trenk) sa nezaznamenal zvýšený
výskyt
nežiaducich príhod vzhľadom na stupeň metabolizácie.

Žiadna z týchto analýz nebola dostatočná na určenie rozdielov vo výsledkoch
u pomalých
metabolizérov.

Osobitné skupiny populácie

Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu nie je známa u týchto
osobitných populácií.

/Porucha funkcie obličiek/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne u jedincov so závažnou
poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola
inhibícia ADP-indukovanej agregácie krvných doštičiek nižšia (25%) ako
inhibícia pozorovaná u zdravých jedincov, predĺženie času krvácania bolo
však podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne.
Okrem toho bola klinická tolerancia u všetkých pacientov dobrá.

/Porucha funkcie pečene/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so
závažnou poruchou funkcie pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie
krvných doštičiek podobná ako inhibícia pozorovaná u zdravých jedincov.
Priemerné predĺženie času krvácania bolo tiež podobné v týchto dvoch
skupinách.

/Rasa/
Prevalencia alel CYP2C19, ktoré majú za následok stredný alebo slabý
metabolizmus CYP2C19, sa odlišuje v závislosti od rasy/etnickej
príslušnosti (pozri Farmakogenetiku). V literatúre sú dostupné obmedzené
údaje o ázijských populáciách na hodnotenie klinického dôsledku
genotypizácie tohto CYP na klinický výsledok.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovanými účinkami počas neklinických štúdií na potkanoch a
paviánoch boli zmeny pečene. Vyskytovali sa pri dávkach predstavujúcich
minimálne 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou
75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na metabolizujúce enzýmy pečene. U ľudí
užívajúcich klopidogrel v terapeutickej dávke sa nepozoroval žiadny účinok
na metabolizujúce enzýmy pečene.
Pri veľmi vysokých dávkach bola hlásená u potkanov a paviánov slabá
žalúdočná znášanlivosť klopidogrelu (gastritída, žalúdočné erózie a/alebo
vracanie).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok pri podávaní klopidogrelu myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávkach až do 77 mg/kg denne (čo
predstavuje minimálne 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí užívajúcich
klinickú dávku 75 mg/deň).

Klopidogrel sa testoval v rôznych /in vitro/ a /in vivo/ štúdiách genotoxicity
a žiadna genotoxická aktivita sa nepreukázala.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá žiadny vplyv na fertilitu samcov a samičiek
potkanov a nebol teratogénny ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní
dojčiacim potkanom spôsoboval klopidogrel mierne oneskorenie vývoja
potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne
značeným klopidogrelom preukázali, že východisková látka alebo jej
metabolity prechádzajú do materského mlieka. Preto nie je možné vylúčiť
priamy účinok (mierna toxicita) ani nepriamy účinok (nepríjemná chuť).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
/Jadro tablety:/
Kukuričný škrob, predželatínový
Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón typ A
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Kyselina stearová typ 50

/Filmová vrstva:/
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (464)
Oxid titaničitý (E171)
Triacetín (E1518)
Červený oxid železitý (E172)

/Leštidlo:/
Karnaubský vosk

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30(C.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC/Al blistre v kartónových škatuľkách, ktoré obsahujú:
Balenia: 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 211
8054 Graz, Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0428/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.7.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2012