Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.:
2009/08541, 2009/08542

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemcitabin Ebewe 200 mg prášok na infúzny roztok
Gemcitabin Ebewe 1000 mg prášok na infúzny roztok
gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok
3. Ako používať Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok patrí do skupiny liekov
nazývaných “cytostatiká”. Tieto lieky usmrcujú deliace sa bunky vrátane
nádorových buniek.

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok možno v závislosti od druhu
nádora podávať samostatne alebo v kombinácii s inými protinádorovými
liekmi.

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok sa používa na liečbu nasledovných
druhov nádorov:
. nemalobunkový nádor pľúc (NSCLC), samostatne alebo spolu s cisplatinou
. nádor podžalúdkovej žľazy.
. nádor prsníka, spolu s paklitaxelom.
. nádor vaječníka, spolu s karboplatinou.
. nádor močového mechúra, spolu s cisplatinou.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok

Nepoužívajte Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok:
- keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Gemcitabinu Ebewe prášok na infúzny roztok.
- keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemcitabinu Ebewe prášok na infúzny
roztok:
Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky krvi na vyšetrenie, či máte
dostatočnú funkciu obličiek a pečene. Pred každou infúziou Vám odoberú
vzorku krvi na vyšetrenie, či máte dostatočný počet krviniek, aby Vám mohli
podať Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok. Vás lekár sa môže
rozhodnúť zmeniť dávku alebo odložiť liečbu v závislosti od Vášho celkového
stavu a ak máte príliš nízky počet krviniek. Pravidelne Vám budú odoberať
vzorky krvi na vyšetrenie funkcie obličiek a pečene.

Povedzte svojmu lekárovi ak:
. máte alebo ste skoršie mali ochorenie pečene, ochorenie srdca alebo
ochorenie ciev,
. ste nedávno dostávali alebo budete dostávať rádioterapiu,
. ste boli nedávno očkovaný,
. sa u Vás vyvinú ťažkosti s dýchaním alebo sa cítite veľmi slabý a ste
veľmi bledý (môže to byť znak zlyhávania obličiek).

Počas liečby Gemcitabinom Ebewe prášok na infúzny roztok a 6 mesiacov po
liečbe sa mužom neodporúča splodiť dieťa. Ak by ste chceli splodiť dieťa
počas liečby alebo 6 mesiacov po liečbe, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom. Pred začiatkom liečby môžete požiadať o radu o spôsobe
uchovávania spermy.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
očkovaní a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis,
oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo chcete otehotnieť povedzte to svojmu lekárovi. Počas
tehotenstva sa má zabrániť použitiu Gemcitabinu Ebewe prášok na infúzny
roztok. Váš lekár s Vami prediskutuje možné riziká použitia Gemcitabinu
Ebewe prášok na infúzny roztok počas gravidity.

Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi.
Dojčenie musíte počas liečby Gemcitabinom Ebewe prášok na infúzny
roztok prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok môže spôsobiť, že sa cítite
ospalý, najmä ak ste konzumovali nejaký alkohol. Neveďte vozidlo ani
neobsluhujte stroje pokiaľ si nie ste istý, že Vám liečba Gemcitabinom
Ebewe prášok na infúzny roztok nespôsobuje ospalosť.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemcitabinu Ebewe prášok na
infúzny roztok
Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok obsahuje 3,9 mg (< 1 mmol) sodíka
v každej 200 mg injekčnej liekovke a 19,6 mg (< 1 mmol) sodíka v každej
1000 mg injekčnej liekovke. Je potrebné to zohľadniť u pacientov
s kontrolovanou diétou sodíka.


3. AKO POUŽÍVAŤ Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok

Zvyčajná dávka Gemcitabinu Ebewe prášok na infúzny roztok je 1000-1250 mg
na každý štvorcový meter Vášho povrchu tela. Na výpočet Vášho povrchu tela
sa zmeria Vaša výška a váha. Tento povrch tela lekár použije na výpočet
správnej dávky. Túto dávku možno upraviť alebo liečbu možno posunúť
v závislosti od počtu krviniek a Vášho celkového stavu.

Ako často budete Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok dostávať závisí
od druhu nádoru, na ktorý sa liečite.

Pred podaním nemocničný lekárnik alebo lekár Gemcitabin Ebewe prášok na
infúzny roztok rozpustia.

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok dostane vždy infúziou do jednej
z Vašich žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok môže
spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované nasledovne:
. veľmi časté: postihujú viac ako 1 pacienta z 10
. časté: postihujú 1 až 10 pacientov zo 100
. menej časté: postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000
. zriedkavé: postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000
. veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000
. neznáme: frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov

Lekára musíte okamžite vyhľadať ak zaznamenáte čokoľvek z nasledovného:
. Horúčka alebo infekcia (časté): ak máte teplotu 38şC alebo vyššiu,
potíte sa alebo máte iné znaky infekcie (pretože môžete mať menej
bielych krviniek než normálne, čo je veľmi časté).
. Nepravidelný tep srdca (arytmia) (frekvencia neznáma).
. Bolesť, sčervenenie, opuch alebo vriedky v ústach (časté).
. Alergické reakcie: ak sa u vás vyvinie kožná vyrážka (veľmi
časté) / svrbenie (časté) alebo horúčka (veľmi časté).
. Únava, pocit na odpadnutie, ľahšie sa zadýchavate alebo vyzeráte bledo
(pretože môžete mať menej krvného farbiva hemoglobínu než normálne, čo
je veľmi časté).
. Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa
ťažko zastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, neočakávaná tvorba
modrín (pretože môžete mať menej krvných doštičiek než normálne, čo je
veľmi časté).
. Dýchavičnosť (je veľmi časté, že krátko po podaní infúzie gemcitabínu
budete mať miernu dýchavičnosť, ktorá čoskoro odznie, menej často alebo
zriedkavo sa však môžu objaviť závažnejšie ťažkosti s pľúcami).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu Ebewe prášok na infúzny roztok môžu zahŕňať:


Veľmi časté vedľajšie účinky

Nízka hladina hemoglobínu (málokrvnosť)
Nízky počet bielych krviniek
Nízky počet krvných doštičiek
Dýchavičnosť
Vracanie
Nevoľnosť
Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbivá
Strata vlasov
Ťažkosti s pečeňou: zistené pomocou abnormálnych (nezvyčajných) výsledkov
krvných testov
Krv v moči
Abnormálne močové testy: bielkoviny v moči
Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky
Opuch (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)


Časté vedľajšie účinky

Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)
Anorexia (nízka chuť do jedla)
Bolesť hlavy
Nespavosť
Spavosť
Kašeľ
Nádcha
Zápcha
Hnačka
Bolesť, sčervenenie, opuch alebo vriedky v ústach
Svrbenie
Potenie
Bolesť svalov
Bolesť chrbtice
Horúčka
Slabosť
Zimnica


Menej časté vedľajšie účinky


Intersticiálna pneumonitída (zápal pľúc spôsobujúci zjazvovanie pľúcnych
alveol - mechúrikov)

Kŕče dýchacích ciest (sipot)
Abnormálne výsledky röntgenu pľúc (zjazvovanie pľúc)


Zriedkavé vedľajšie účinky

Srdcový infarkt (infarkt myokardu)
Nízky tlak krvi
Šupinatenie kože, tvorba vredov alebo pľuzgierov
Reakcie v mieste podania injekcie


Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
Zvýšený počet krvných doštičiek

Anafylaktická reakcia (závažná precitlivenosť / alergická reakcia)

Odlupovanie kože a závažná tvorba kožných pľuzgierov

Vedľajšie účinky z neznámou frekvenciou
Nepravidelný tep srdca (arytmia)
Syndróm dychovej tiesne dospelých (závažný zápal pľúc spôsobujúci zlyhanie
dýchania)
Radiačné podráždenie kože - (kožná vyrážka podobná ako pri závažnom spálení
slnkom), ktoré sa môže objaviť na koži, predtým vystavenej liečbou
ožarovaním.
Tekutina v pľúcach
Radiačná toxicita – zjazvenie pľúcnych alveol – mechúrikov spojené
s liečbou ožarovaním
Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený nedostatočným
prekrvením)
Zlyhanie srdca
Zlyhanie obličiek
Gangréna prstov na rukách alebo nohách
Závažné poškodenie pečene vrátane zlyhania pečene
Mozgová mŕtvica

Môžete mať ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo stavov. Ak spozorujte
akýkoľvek z týchto vedľajších účinkov, musíte to čo najskôr povedať svojmu
lekárovi.

Ak sa obávate niektorého z vedľajších účinkov, povedzte to svojmu lekárovi.


Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.

Nepoužívajte Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok po dátume exspirácie
(EXP), ktorý je uvedený na škatuli a na injekčnej liekovke. Dátum
exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Rekonštituovaný roztok: Liek sa má použiť okamžite. Ak sa pripravuje podľa
návodu chemická a fyzikálna stabilita počas používania rekonštituovaného
roztoku gemcitabínu boli dokázané počas 24 hodín pri teplote 25°C. Ďalšie
riedenie môže vykonať zdravotnícky pracovník. Rekonštituovaný roztok
gemcitabínu sa nemá uchovávať v chladničke alebo v mrazničke, pretože to má
za následok kryštalizáciu.

Tento liek je len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad
vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok obsahuje

Liečivo je gemcitabín. Každá injekčná liekovka obsahuje 200 alebo 1000 mg
gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).
Ďalšie zložky sú manitol (E421), octan sodný a hydroxid sodný.


Ako vyzerá Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok a obsah balenia

Gemcitabin Ebewe prášok na infúzny roztok je biely až takmer biely prášok
na infúzny roztok v injekčných liekovkách. Každá injekčná liekovka obsahuje
200 alebo 1000 mg gemcitabínu. Každé balenie Gemcitabinu Ebewe prášok na
infúzny roztok obsahuje 1 alebo 5 injekčných liekoviek. Nie všetky veľkosti
balenie musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ
Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach, Rakúsko

Výrobcovia
Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach, Rakúsko

hameln rds a.s.
Horná 36
900 01 Modra, Slovenská republika

Actavis Italy S.p.A.
Nerviano Plant, Viale Pasteur 10,
20014 Nerviano (Milan)
Taliansko

Salutas Pharma GmbH
Otto-von Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|BE |Gemcitabine Sandoz 200 mg/1000 mg poeder voor oplossing voor |
| |infusie |
|BG |Gemcitabin "Ebewe" 200 mg/1000 mg powder for solution for |
| |infusion |
|CY |Gemcitabin "Ebewe" 200 mg/1000 mg powder for solution for |
| |infusion |
|CZ |Gemcitabin Ebewe 200 mg/1000 mg prášek pro prípravu infuzního |
| |roztoku |
|DE |Gemcitabin Hexal 200mg/1000 mg Pulver zur Herstellung einer |
| |Infusionslösung |
|DK |Gemcitabin Ebewe pulver til infusionsvćske, oplřsning |
|EE |Gemcitabine Ebewe 200 mg/1000 mg |
|EL |Gemcitabine Ebewe 200 mg/1000 mg ????? ??a d???vµa p??? ???vs? |
|ES |Gemcitabina Ebewe 200 mg/1000 mg polvo para solución para |
| |perfusión |
|FI |Gemcitabin “Ebewe” 200mg/1000mg infuusiokuiva-aine, liuosta |
| |varten |
|HU |Gemcitabin Ebewe 200 mg/1000 mg powder for solution for infusion|
|IE |Gemcitabine "Ebewe" 200 mg/1000 mg powder for solution for |
| |infusion |
|IT |Gemcitabina Ebewe 200 mg/1000 mg polvere per soluzione per |
| |infusione |
|LT |Gemcitabin Ebewe 200 mg/1000 mg powder for solution for infusion|
|LU |Gemcitabine Ebewe 200mg/1000mg, poudre pour solution pour |
| |perfusion |
|LV |Gemcitabin "Ebewe" 200 mg/1000 mg powder for solution for |
| |infusion |
|MT |Gemcitabin "Ebewe" 200 mg/1000 mg powder for solution for |
| |infusion |
|NL |Gemcitabine “Ebewe”, 200 mg/1000 mg poeder voor oplossing voor |
| |infusie |
|NO |Gemcitabin “Ebewe” 200mg/1000mg pulver til infusjonsvćske, |
| |opplřsning |
|PL |Gemcitabin-Ebewe |
|PT |Gemcitabina EBEWE Pó para soluçăo para perfusăo |
|RO |Gemcitabină Ebewe 200 mg/1000 mg pulbere pentru soluţie |
| |perfuzabilă |
|SE |Gemcitabin Ebewe, 200 mg/1000 mg pulver till infusionsvätska, |
| |lösning |
|SI |Gemcitabin "Ebewe" 200 mg/1000 mg prašek za raztopino za |
| |infundiranje |
|SK |Gemcitabin Ebewe 200 mg/1000 mg prášok na infúzny roztok |
|UK |Gemcitabine 200 mg/1000 mg powder for solution for infusion |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v 12
/2009.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Návod na použitie, manipuláciu a likvidáciu.

1. Pri rekonštitúcii a akomkoľvek ďalšom riedení gemcitabínu na
intravenózne podanie infúzie používajte aseptickú techniku.

2. Vypočítajte dávku a počet potrebných injekčných liekoviek Gemcitabinu
Ebewe prášok na infúzny roztok.

3. 200 mg injekčné liekovky rekonštituujte s 5 ml sterilného injekčného
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných látok alebo
25 ml sterilného injekčného roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez
konzervačných látok pridajte do injekčnej liekovky s 1000 mg. Potom
potraste liekovkou do úplného rozpustenia. Celkový objem po
rekonštitúcii je 5,26 ml (injekčná liekovka s 200 mg) alebo 26,3 ml
(injekčná liekovka s 1000 mg). Výsledná koncentrácia gemcitabínu je
potom 38 mg/ml vrátane zohľadnenia objemu nevyužiteľného
lyofylizovaného prášku. Ďalšie riedenie roztoku sa môže vykonať
sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez
konzervačných látok. Výsledný roztok je číry a v rozsahu farieb od
bezfarebného po svetložltý.

4. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na
prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia. Ak sa pozorujú častice,
roztok nepodávajte.

5. Rekonštituované roztoky gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke
alebo v mrazničke, pretože to má za následok kryštalizáciu. Chemická
a fyzikálna stabilita počas používania boli dokázané počas 24 hodín pri
teplote 25°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite.
Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas použitia a podmienky
pred použitím zodpovedá používateľ a nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri
izbovej teplote, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie nevykonajú za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6. Roztoky gemcitabínu sú len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek
alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.

Príprava a opatrenia pri podávaní

Pri príprave a zaobchádzaní s infúznym roztokom sa musia dodržiavať
štandardné bezpečnostné opatrenia na prácu s cytostatikami. S infúznym
roztokom sa má pracovať v bezpečnostnom boxe a v ochrannom odeve
a rukaviciach. Ak nie je bezpečnostný box dostupný má sa nahradiť ochrannou
maskou a okuliarmi.
Ak sa liek dostane do styku s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie. Oči
sa majú dôkladne a okamžite vypláchnuť vodou. Ak pretrváva podráždenie,
poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok dostane do styku s kožou, postihnutú
oblasť dôkladne opláchnite vodou.

Likvidácia
Nepoužitý liek má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2108/09110,
2108/09111


Súhrn charakteristických vlastností lieku


1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabin Ebewe 200 mg prášok na infúzny roztok

Gemcitabin Ebewe 1000 mg prášok na infúzny roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 200 mg gemcitabínu vo forme
gemcitabíniumchloridu.

Jedna injekčná liekovka obsahuje 1000 mg gemcitabínu vo forme
gemcitabíniumchloridu.

Po rekonštitúcii roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu.

Pomocné látky:
Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,9 mg (( 1 mmol) sodíka.
Každá 1000 mg injekčná liekovka obsahuje 19,6 mg (( 1 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.
Biely až takmer biely zhluk alebo prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín je v kombinácii s cisplatinou indikovaný na liečbu prvej voľby
u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým
karcinómom pľúc (NSCLC). Gemcitabín v monoterapii možno zvážiť u starších
pacientov alebo u tých, ktorí majú stupeň výkonnosti 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníka v kombinácii
s karboplatinou u pacientok s relapsom po období bez rekurencie trvajúcom
najmenej 6 mesiacov po liečbe prvej voľby na báze platiny.

Gemcitabín je v kombinácii s paklitaxelom indikovaný na liečbu pacientok
s neoperovateľným, lokálne recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom
prsníka, u ktorých došlo k relapsu po adjuvantnej/neoadjuvantnej
chemoterapii. Pred chemoterapiou sa má začať liečba s antracyklínom, pokiaľ
nie je klinicky kontraindikovaný.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín môže predpísať iba lekár, ktorý má skúsenosti s používaním
cytotoxickej liečby.

Odporúčané dávkovanie

/Karcinóm močového mechúra/
/Kombinovaná liečba/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m2 podávaná ako 30-minútová
infúzia. Dávka sa má podať v 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu
v kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke
70 mg/m2 v 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu.
Tento štvortýždňový cyklus sa následne opakuje. K zníženiu dávky vo
všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe
miery toxicity u pacienta.

/Karcinóm pankreasu:/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m2 podávaná ako 30-minútová
intravenózna infúzia. Toto sa má opakovať jedenkrát za týždeň počas 7
týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Nasledujúce cykly
majú pozostávať z infúzií gemcitabínu jedenkrát týždenne počas 3 týždňov po
sebe, po nich má nasledovať 4. týždeň bez liečby. K zníženiu dávky vo
všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe
miery toxicity u pacienta.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
/Monoterapia/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1000 mg/m2 podávaná ako 30-minútová
intravenózna infúzia. Toto sa má opakovať jedenkrát za týždeň počas troch
týždňov, potom má nasledovať jeden týždeň bez liečby. Tento štvortýždňový
cyklus sa potom opakuje. K zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci
jedného cyklu je možné pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.

/Kombinovaná liečba/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1250 mg/m2 plochy povrchu tela podávaná ako
30-minútová intravenózna infúzia v 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní). K
zníženiu dávky vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné
pristúpiť na základe miery toxicity u pacienta.
Cisplatina sa používala v dávkach v rozpätí 75–100 mg/m2 každé 3 týždne.

/Karcinóm prsníka/
/Kombinovaná liečba/
Odporúča sa používať gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom: paklitaxel
(175 mg/m2) podaný v 1. deň počas asi 3 hodín vo forme intravenóznej
infúzie, nasleduje gemcitabín (1250 mg/m2) vo forme 30 minútovej
intravenóznej infúzie v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. K zníženiu
dávok vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť
individuálne na základe miery toxicity u pacientky. Pacientky majú mať pred
začatím podávania kombinácie gemcitabínu s paklitaxelom absolútny počet
granulocytov minimálne 1500 (x106/l).

/Karcinóm vaječníka/
/Kombinovaná liečba/
Odporúča sa používať gemcitabín v kombinácii s karboplatinou: gemcitabín
1000 mg/m2 podaný vo forme 30 minútovej intravenóznej infúzie 1. a 8. deň
každého 21 dňového cyklu. 1. deň po podaní gemcitabínu bude konzistentne
podaná karboplatina do dosiahnutia plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml.min.
K zníženiu dávok vo všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné
pristúpiť na základe miery toxicity u pacientky.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky v dôsledku toxicity

/Úprava dávky v dôsledku nehematologickej toxicity/
Na detekciu nehematologickej toxicity sa majú vykonávať pravidelné lekárske
vyšetrenia a kontroly funkcie obličiek a pečene. K zníženiu dávok vo
všetkých cykloch alebo v rámci jedného cyklu je možné pristúpiť na základe
miery toxicity u pacienta. Vo všeobecnosti sa má pri závažnej (Stupeň 3
alebo 4) nehematologickej toxicite, s výnimkou nauzey/vracania, liečba
gemcitabínom ukočiť alebo sa má dávka znížiť v závislosti od rozhodnutia
ošetrujúceho lekára. Pokiaľ podľa názoru lekára toxicita nevymizne, dávky
sa nemajú podávať.

Úprava dávky pri kombinovanej liečbe s cisplatinou, karboplatinou
a paklitaxelom, prosím pozri zodpovedajúci Súhrn charakteristických
vlastností lieku.

/Úprava dávky v dôsledku hematologickej toxicity/
/Začiatok cyklu/
Pri všetkých indikáciách sa musí pacientovi pred každou dávkou sledovať
počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať
pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x106/l) a počet
krvných doštičiek 100 000 (x 106/l).

/Počas cyklu/
Úpravy dávky gemcitabínu počas cyklu sa majú vykonať podľa nasledovných
tabuliek:

|Úprava dávky gemcitabínu počas cyklu podávaného v monoterapii alebo|
|v kombinácii s cisplatinou pri karcinóme močového mechúra, NSCLC |
|a karcinóme pankreasu |
|Absolútny počet |Počet krvných |Percento štandardnej|
|granulocytov |doštičiek |dávky gemcitabínu |
|(x 106/l) |(x 106/l) |(%) |
|> 1 000 |> 100 000 |100 |
|a | | |
|500-1 000 |50 000-100 000 |75 |
|alebo | | |
|<500 |< 50 000 |Vynechanie dávky* |
|alebo | | |


*Vynechaná liečba sa nemôže obnoviť v rámci jedného cyklu pred dosiahnutím
absolútneho počtu granulocytov minimálne 500 (x 106/l) a pred dosiahnutím
počtu krvných doštičiek 50 000 (x 106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu počas cyklu podávaného v kombinácii |
|s paklitaxelom pri karcinóme prsníka |
|Absolútny počet |Počet krvných |Percento štandardnej |
|granulocytov |doštičiek |dávky gemcitabínu |
|(x 106/l) |(x 106/l) |(%) |
|? 1 200 |>75 000 |100 |
|a | | |
|1 000- <1 200 |50 000-75 000 |75 |
|alebo | | |
|700- <1 000 |? 50 000 |50 |
|a | | |
|<700 |<50 000 |Vynechanie dávky* |
|alebo | | |


* Vynechaná liečba sa nemôže obnoviť v rámci jedného cyklu. Liečba môže
začať na 1. deň nasledujúceho cyklu, keď sa dosiahol absolútny počet
granulocytov minimálne 1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x
106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu počas cyklu podávaného v kombinácii |
|karboplatinou pri karcinóme vaječníka |
|Absolútny počet |Počet krvných |Percento štandardnej|
|granulocytov |doštičiek |dávky gemcitabínu |
|(x 106/l) |(x 106/l) |(%) |
|> 1 500 |? 100 000 |100 |
|a | | |
|1 000-1 500 |75 000-100 000 |50 |
|alebo | | |
|<1 000 |< 75 000 |Vynechanie dávky* |
|alebo | | |


* Vynechaná liečba sa nemôže obnoviť v rámci jedného cyklu. Liečba môže
začať na 1. deň nasledujúceho cyklu, keď sa dosiahol absolútny počet
granulocytov minimálne 1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek 100 000 (x
106/l).

/Úprava dávky v dôsledku hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch pre/
/všetky indikácie/
Dávka gemcitabínu sa má v prípade nasledovných hematologických toxicít
znížiť na 75% začiatočnej dávky pôvodného cyklu:

. Absolútny počet granulocytov < 500 x 106/l počas viac ako 5 dní
. Absolútny počet granulocytov < 100 x 106/l počas viac ako 3 dní
. Febrilná neutropénia
. Trombocyty < 25,000 x 106/l
. 1-týždňový odklad cyklu v dôsledku toxicity

Spôsob podávania

Gemcitabín prášok na infúzny roztok je počas infúzie dobre tolerovaný
a možno ho podávať ambulantne. Ak sa vyskytne extravazácia, vo všeobecnosti
sa musí infúzia okamžite ukončiť a znovu začať v inej krvnej cieve. Pacient
má byť po podaní starostlivo sledovaný.

Postup pri rekonštitúcii, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

/Pacienti s poškodením funkcie obličiek alebo pečene/
Gemcitabín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s insuficienciou pečene
alebo obličiek, pretože nie sú dostatočné informácie z klinických skúšaní,
ktoré by umožnili jasné odporúčania na dávkovanie pre pacientov v tejto
skupine (pozri časti 4.4 a 5.2).

/Starší pacienti (> 65 rokov)/
Gemcitabín bol dobre znášaný u pacientov nad 65 rokov. Nie sú dôkazy, ktoré
by odporúčali nevyhnutné úpravy dávky pre starších pacientov, iné než tie,
ktoré sú už odporučené pre všetkých iných pacientov (pozri časť 5.2).

/Pediatrická populácia (< 18 rokov)/
Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov v dôsledku
nedodatočných údajov o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Laktácia (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Potvrdili sa, že toxicitu zväčšuje predĺženie času podávania infúzie
a zvýšená frekvencia podávania.

Hematologická toxicita
Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje
leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.
Pacientom užívajúcim gemcitabín sa majú kontrolovať pred každou dávkou
počty krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Po detekcii supresie
kostnej drene vyvolanej liečivom sa má zvážiť prerušenie alebo modifikácia
liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia má však krátke trvanie a zvyčajne
nevedie k zníženiu dávky a zriedkavo vedie k prerušeniu liečby.
Po ukončení podávania gemcitabínu sa môže ďalej periférny krvný obraz
zhoršovať. U pacientov s poškodenou funkciou kostnej drene sa má liečba
začať s opatrnosťou. Ako pri iných cytotoxických liečbach, pri podávaní
liečby gemcitabínom s inou chemoterapiou sa musí zvážiť riziko kumulatívnej
supresie kostnej drene.


Insuficiencia pečene

Podávanie gemcitabínu pacientom so súbežnými metastázami v pečeni alebo
preexistujúcou hepatitídou, alkoholizmom alebo cirhózou pečene v anamnéze
môže viesť k zhoršeniu základnej insuficiencie pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických
testov) sa má vykonávať pravidelne.

Gemcitabín sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s insuficienciou
pečene alebo poškodenou funkciou obličiek, keďže z klinických štúdii
neexistujú dostatočné informácie o presnom odporúčanom dávkovaní u týchto
skupín pacientov (pozri časť 4.2).

Súbežná rádioterapia
Súbežná rádioterapia (podávaná spolu alebo s odstupom (7 dní): Hlásila sa
toxicita (pozri časť 4.5 pre viac detailov a odporúčania na použitie).

Živé vakcíny
Vakcína žltej zimnice a iné oslabené živé vakcíny sa neodporúčajú
u pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárny systém
V dôsledku rizika ochorení srdca a/alebo ciev po gemcitabíne je nutná
osobitná opatrnosť u pacientov s existujúcimi kardiovaskulárnymi príhodami
v anamnéze.

Pľúca
Účinky na pľúca, niekedy závažné (ako je edém pľúc, intersticiálna
pneumonitída alebo syndróm dychovej tiesne dospelých (Adult respiratory
distress syndrom, ARDS)) sa hlásili v súvislosti s liečbou gemcitabínom.
Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa tieto účinky vyvinú, má sa
zvážiť prerušenie liečby gemcitabínom. Včasné použitie podporných opatrení
môže pomôcť zlepšiť stav.

Obličky
U pacientov užívajúcich gemcitabín sa zriedkavo hlásili klinické nálezy
pozostávajúce z hemolyticko-uremického syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8).
Liečba gemcitabínom sa má prerušiť pri prvých známkach výskytu
mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu
spojený s trombocytopéniou, zvýšením sérového bilirubínu, sérového
kreatinínu, dusíka vo forme močoviny v krvi alebo laktátdehydrogenázy
(LDH). Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné, ani po prerušení liečby
a môže byť potrebná dialýza.

Fertilita
V štúdiách fertility vyvolal gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu
(pozri časť 5.3). Preto sa mužom, ktorí sa liečia gemcitabínom odporúča
nesplodiť dieťa počas a 6 mesiacov po liečbe a požiadať o ďalšie rady
ohľadom kryokonzervácie spermy pred liečbou, pretože z dôvodu liečby
gemcitabínom existuje možnosť infertility (pozri časť 4.6).
Sodík
Gemcitabin Ebewe 200 mg prášok na infúzny roztok obsahuje 3,9 mg (<1 mmol)
sodíka v injekčnej liekovke. Je potrebné to zohľadniť u pacientov
s kontrolovanou diétou sodíka.

Gemcitabin Ebewe 1000 mg prášok na infúzny roztok obsahuje 19,6 mg (< 1
mmol) sodíka v injekčnej liekovke. Je potrebné to zohľadniť u pacientov
s kontrolovanou diétou sodíka.

5. Liekové a iné interakcie

Špecifické štúdie interakcií sa nevykonali (pozri časť 5.2).

Rádioterapia:
Súbežná (podávaná spolu alebo s odstupom ( 7 dní) - Toxicita takejto
kombinovanej liečby závisí od mnohých rozmanitých faktorov vrátane dávky
gemcitabínu, frekvencie podávania gemcitabínu, dávky radiácie, prípravy na
rádioterapiu, typu ožarovaného tkaniva a objemu podanej radiácie.
Predklinické a klinické štúdie s gemcitabínom ukázali, že má gemcitabín
rádiosenzibilizujúci účinok. V jednej klinickej štúdii, v ktorej bol
gemcitabín podávaný v dávkach až do 1000 mg/m2 počas 6 po sebe
nasledujúcich týždňov súbežne s terapeutickým ožarovaním hrudníka
u pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, sa pozorovala významná
toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej mukozitídy,
osobitne ezofagitídy a pneumonitídy, najmä u pacientov, ktorí boli pri
rádioterapii vystavení veľkoobjemovému ožiareniu (stredný ožarovaný objem =
4795 cm3). Následné štúdie naznačili, že gemcitabín možno podávať v nižších
dávkach súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou. V II. fáze
štúdie sa ožarovanie hrudníka dávkou 66 Gy vykonávalo spolu s gemcitabínom
(600 mg/m2 štyrikrát) a cisplatinou (80 mg/m2 dvakrát) počas 6 týždňov pri
nemalobunkovom karcinóme pľúc. Optimálny režim pre bezpečné podávanie
gemcitabínu s terapeutickými dávkami radiácie však zatiaľ nebol stanovený
pre všetky druhy tumorov.

Následná (podanie s odstupom > 7 dní) – Analýza údajov nenaznačila žiadne
zvýšenie toxicity ak sa gemcitabín podával dlhšie ako 7 dní pred alebo po
radiácii, s výnimkou kožnej reakcie na žiarenie (radiation recall). Údaje
naznačujú, že gemcitabín možno nasadiť po tom, ako pominuli akútne účinky
ožarovania alebo najmenej jeden týždeň po ožarovaní.

Radiačné poškodenie sa hlásilo na cieľových tkanivách (napr. ezofagitída,
kolitída a pneumonitída) v súvislosti so súbežným aj nesúbežným používaním
gemcitabínu.


Iné

Vakcína žltej zimnice a iné oslabené živé vakcíny sa neodporúčajú najmä
u imunosupresívnych pacientov z dôvodu rizika systémového, možno
smrteľného, ochorenia.

6. Gravidita a laktácia

Gravidita:
Nie sú k dispozícii adekvátne údaje o použití gemcitabínu u gravidných
pacientok. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku
gemcitabínu sa nesmie toto liečivo používať počas gravidity pokiaľ to nie
je jasne nevyhnutné. Ženám sa musí zdôrazniť, aby počas liečby
gemcitabínom neotehotneli a aby okamžite upozornili ich ošetrujúceho lekára
ak k tomu napriek dôjde.

Laktácia:
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka a vedľajšie
účinky u dojčaťa nemožno vylúčiť. Laktácia sa musí počas liečby
gemcitabínom prerušiť.

Plodnosť:
V štúdiách fertility vyvolal gemcitabín u samcov myší hypospermatogenézu
(pozri časť 5.3). Preto sa mužom, ktorí sa liečia gemcitabínom odporúča
nesplodiť dieťa počas a 6 mesiacov po liečbe a požiadať o ďalšie rady
ohľadom kryokonzervácie spermy pred liečbou, pretože z dôvodu liečby
gemcitabínom existuje možnosť infertility (pozri časť 4.6).

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje.
Hlásilo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť
najmä v kombinácii s konzumáciou alkoholu. Pacienti majú byť varovaní pred
vedením motorových vozidiel a manipuláciou so strojmi do tej doby, dokiaľ
nie je stanovené, že sa u nich nevyskytne ospalosť.

8. Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie súvisiace s liečbou
gemcitabínom prášok na infúzny roztok zahŕňajú: nauzeu spojenú s vracaním
alebo bez vracania, zvýšenie transamináz v pečeni (AST/ALT) a alkalickej
fosfatázy, ktoré boli hlásené u približne 60% pacientov; proteinúriu
a hematúriu, ktoré boli hlásené u približne 50% pacientov; dyspnoe hlásené
u 10-40% pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom pľúc);
alergické kožné vyrážky objavujúce sa u približne 25% pacientov a spojené
so svrbením u 10% pacientov.

Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií závisí od dávky, rýchlosti
podávania infúzie a intervalu medzi jednotlivými dávkami (pozri časť 4.4).
Nežiaducou reakciou, ktorá limituje veľkosť dávky je pokles počtu
trombocytov, leukocytov a granulocytov (pozri časť 4.2).

Údaje z klinického skúšania
Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (> 1/10), časté (> 1/100,
< 1/10), menej časté (> 1/1000, < 1/100), zriedkavé (> 1/10 000, < 1/1000),
veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Nasledovná tabuľka s nežiaducimi účinkami a frekvenciami vychádzajúcich
z údajov klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú
nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových systémov |Jednotlivá skupina frekvencie |
|Poruchy krvi a lymfatického |Veľmi časté |
|systému |Leukopénia (neutropénia 3. |
| |stupeň = 19,3 %; 4. stupňa = |
| |6 %). |
| |Potlačenie funkcie kostnej drene|
| |je zvyčajne mierne až stredne |
| |závažné a väčšinou ovplyvňuje |
| |počet granulocytov (pozri časť |
| |4.2) |
| |Trombocytopénia |
| |Anémia |
| |Časté |
| |Febrilná neutropénia |
| |Veľmi zriedkavé |
| |Trombocytóza |
|Poruchy imunitného systému |Veľmi zriedkavé |
| |Anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |Časté |
| |Strata chuti do jedla |
|Poruchy nervového systému |Časté |
| |Bolesť hlavy |
| |Insomnia |
| |Somnolencia |
|Poruchy srdca a srdcovej |Zriedkavé |
|činnosti |Infarkt myokardu |
|Cievne poruchy |Zriedkavé |
| |Hypotenzia |
|Poruchy dýchacej sústavy, |Veľmi časté |
|hrudníka a mediastína |Dyspnoe – zvyčajne mierne |
| |a rýchlo ustupuje bez liečby |
| | |
| |Časté |
| |Kašeľ |
| |Rinitída |
| | |
| |Menej časté |
| |intersticiálna pneumonitída |
| |(pozri časť 4.4) |
| |Bronchospazmus – zvyčajne mierny|
| |a prechodný, no môže si |
| |vyžadovať parenterálnu liečbu |
|Poruchy a ochorenia |Veľmi časté |
|gastrointestinálneho traktu |Vracanie |
| |Nauzea |
| | |
| |Časté |
| |Hnačka |
| |Stomatitída a vredy v ústach |
| |Zápcha |
|Ochorenia pečene a žlčových |Veľmi časté |
|ciest |Zvýšené pečeňové transaminázy |
| |(AST a ALT) a alkalická |
| |fosfatáza |
| | |
| |Časté |
| |Zvýšený bilirubín |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Zvýšená gama-glutamyl |
| |transferáza (GGT) |
|Poruchy kože a podkožného |Veľmi časté |
|tkaniva |Alergická kožná vyrážka často |
| |spojená s pruritom |
| |Alopécia |
| | |
| |Časté |
| |Svrbenie |
| |Potenie |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Ulcerácie |
| |Tvorba vredov a rán |
| |Šupinatenie kože |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |Závažné kožné reakcie vrátane |
| |deskvamácie a bulóznych kožných |
| |vyrážok |
|Poruchy kostrovej a svalovej |Časté |
|sústavy a spojivového tkaniva |Bolesť chrbta |
| |Myalgia |
|Poruchy obličiek a močovej |Veľmi časté |
|sústavy |Hematúria |
| |Mierna proteinúria |
|Celkové poruchy a reakcie v |Veľmi časté |
|mieste podania |Príznaky podobné chrípke – |
| |najčastejšími príznakmi je |
| |horúčka, |
| |bolesť hlavy, chvenie, bolesť |
| |svalov, |
| |asténia a strata chuti do jedla.|
| | |
| |Zaznamenaný bol aj kašeľ, |
| |rinitída, |
| |malátnosť, potenie a ťažkosti so|
| | |
| |spánkom. |
| |Edém/periférny edém – vrátane |
| |opuchu tváre. Edém je zvyčajne |
| |po ukončení liečby reverzibilný |
| | |
| | |
| |Časté |
| |Horúčka |
| |Asténia |
| |Triaška |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Reakcie v mieste podania |
| |injekcie - zväčša mierneho |
| |charakteru) |
|Úrazy, otravy a komplikácie |Radiačná toxicita (pozri časť |
|liečebného postupu |4.5) |

Po uvedení lieku na trh (spontánne hlásenia) frekvencia nie je známa
(z dostupných údajov/)/

/Poruchy nervového systému/
Cerebrovaskulárna príhoda

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Arytmie, prevažne supraventrikulárne
Zlyhanie srdca


/Cievne poruchy/

Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Pulmonálny edém
Syndróm dychovej tiesne dospelých (ARDS) (pozri časť 4.4)

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Ischemická kolitída

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Závažné kožné reakcie vrátane deskvamácie a bulóznych kožných vyrážok,
Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm

/Poruchy obličiek a močovej sústavy/
Renálne zlyhanie (pozri časť 4.4)
Hemolyticko-uremický syndróm (pozri časť 4.4)

/Úrazy a otravy/
Kožné reakcie na ožiarenie (Radiačný recall)

/Kombinované použitie pri karcinóme prsníka/
Frekvencia hematologických toxicít stupňa 3 a 4, predovšetkým neutropénia,
stúpala, keď sa gemcitabín používal v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšený
počet týchto nežiaducich reakcií však nesúvisel so zvýšenou incidenciou
infekcií alebo hemoragických udalostí. Únava a febrilná neutropatia sa
vyskytujú omnoho častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii
s paklitaxelom. Únava, ktorá nesúvisí s anémiou, po prvom cykle zvyčajne
vymizne.


|Nežiaduce účinky stupňa 3 a 4 |
|Paklitaxel voči gemcitabín plus paklitaxel |
| |Počet pacientov (%) |
| |Rameno s |Rameno gemcitabín |
| |paklitaxelom |plus paklitaxel |
| |(N=259) |(N=262) |
| |Stupeň 3|Stupeň 4|Stupeň 3 |Stupeň 4 |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
| Trombocytopénia |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
| Neutropénia |11 (4,2)|17 |82 (31,3)|45 |
| | |(6,6) | |(17,2) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Febrilná neutropénia |3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1(0,4) |
| Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
| Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
| Motorická |2(0,8) |0 |6(2,3) |1(0,4) |
|neuropatia | | | | |
| Senzorická |9(3,5) |0 |14(5,3) |1(0,4) |
|neuropatia | | | | |


*Stupeň 4 neutropénie trvajúci dlhšie ako 7 dní sa vyskytol u 12,6%
pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0% pacientov v ramene s
paklitaxelom.

/Kombinované použitie pri karcinóme močového mechúra/

|Nežiaduce účinky stupňa 3 a 4 |
|MVAC voči gemcitabín plus cisplatina |
| |Počet pacientov (%) |
| |MVAC rameno |Rameno gemcitabín |
| |(metotrexát, |plus cisplatina |
| |vinblastin, |(N=200) |
| |doxorubicín a | |
| |cisplatina) | |
| |(N=196) | |
| |Stupeň 3|Stupeň 4|Stupeň 3 |Stupeň 4 |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |30(16) |4(2) |47(24) |7(4) |
| Trombocytopénia |15(8) |25(13) |57(29) |57(29) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Nevoľnosť a vracanie |37(19) |3(2) |44(22) |0(0) |
| Hnačka |15(8) |1(1) |6(3) |0(0) |
| Infekcia |19(10) |10(5) |4(2) |1(1) |
| Stomatitída |34(18) |8(4) |2(1) |0(0) |

/Kombinované použitie pri karcinóme vaječníka/

|Nežiaduce účinky stupňa 3 a 4 |
|Karboplatina voči Gemcitabín plus karboplatina |
| |Počet pacientov (%) |
| |Rameno |Rameno gemcitabín |
| |s karboplatinou |plus karboplatina |
| |(N=174) |(N=175) |
| |Stupeň 3|Stupeň 4|Stupeň 3 |Stupeň 4 |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |10(5,7) |4(2,3) |39(22,3) |9(5,1) |
| Trombocytopénia |19(10,9)|2(1,1) |73(41,7) |50(28,6) |
| Neutropénia |18(10,3)|2(1,1) |53(30,3) |8(4,6) |
| Leukopénia |11(6,3) |1(0,6) |84(48,0) |9(5,1) |
|Nelaboratórne | | | | |
| Hemorágia |0(0,0) |0(0,0) |3(1,8) |(0,0) |
|Febrilná neutropénia |0(0,0) |0(0,0) |2(1,1) |(0,0) |
| Infekcia bez |0(0) |0(0,0) |(0,0) |1(0,6) |
|neutropénie | | | | |


Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v remene s kombináciou než v pri
jednom liečive karboplatine

9. Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky
s veľkosťou 5 700 mg/m2 boli podávané vo forme intravenóznej infúzie počas
30 minút každé dva týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade
podozrenia na predávkovanie sa má vhodne skontrolovať krvný obraz pacienta
a ak je to potrebné, má mu byť poskytnutá podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxický účinok na modeloch bunkových kultúr
Gemcitabín vykazuje významný cytotoxický účinok proti rôznym myším
a ľudským nádorovým bunkám. Na bunky pôsobí fázovo špecificky, to zanemená,
že gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S
fáza) a za určitých podmienok blokuje prechod buniek z G1 fázy do S fázy.
Cytotoxický účinok gemcitabínu /in vitro/ je závislý od koncentrácie aj času.


Antitumorózny účinok na predklinických modeloch
Na zvieracích modeloch nádorov je antitumorózny účinok gemcitabínu závislý
od dávkovacieho režimu. Keď sa gemcitabín podával denne, pozorovala sa
vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa však
gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať
v neletálnych dávkach s podstatnou protinádorovou aktivitou proti širokému
spektru myších nádorov.

/Mechanizmus účinku:/
Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je
antimetabolitom pyrimidínu, sa metabolizuje intracelulárne pomocou
nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát
(dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu je výsledkom inhibície syntézy DNA
dvoma mechanizmami účinku dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom, dFdCDP inhibuje
ribonukleozidreduktázu, ktorá je jediná zodpovedná za katalýzu reakcií
produkujúcich deoxynukleozidtrifosfát (dCTP) pre syntézu DNA. Inhibíciou
tohto enzýmu pomocou dFdCDP dochádza všeobecne k zníženiu koncentrácie
deoxynukleozidov a najmä dCTP. Pri druhom, dFdCTP súťaží s dCTP
o inkorporáciu do DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť aj malé množstvo gemcitabínu inkorporované do RNA. Takto
znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje inkorporáciu dFdCTP do
DNA. DNA polymeráza epsilon v podstate nemá schopnosť odstraňovať
gemcitabín a reparovať vytvárané reťazce DNA. Po inkorporácii gemcitabínu
do DNA sa dĺžka vytváraného DNA reťazca predĺži o jeden nukleotid. Po
pridaní nukleotidu dochádza v podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy
DNA (skryté ukončenie reťazca). Po inkorporácii do DNA sa zdá, že
gemcitabín indukuje proces naprogramovanej bunkovej smrti známej ako
apoptóza.

Klinické údaje
/Karcinóm močového mechúra/
Randomizovaná štúdia fázy III na 405 pacientoch s pokročilým alebo
metastázujúcim uroteliálnym karcinómom z prechodných buniek nepreukázala
žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami - gemcitabín/cisplatina
oproti metotrexát/vinblastin/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle mediánu
prežívania (12,8 mesiaca voči 14,8 mesiaca, p=0,547), času do progresie
ochorenia (7,4 voči 7,6 mesiaca, p=0,842) a početnosti odpovedí (49,4% voči
a 45,7%, p=0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou však mala lepší
profil toxicity než MVAC.

/Karcinóm pankreasu/
V randomizovanej štúdii fázy III na 126 pacientoch s pokročilým alebo
metastázujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky
významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia než 5-
fluorouracil (23,8% voči 4,8%, p=0,0022). Tiež sa pozorovalo štatisticky
významné predĺženie času do progresie z 0,9 mesiaca na 2,3 mesiaca (log-
rank p<0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežívania zo 4,4
mesiaca na 5,7 mesiaca (log-rank p<0,0024) u pacientov liečených
gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluorouracilom.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
V randomizovanej štúdii fázy III na 522 pacientoch s inoperabilným lokálne
pokročilým alebo metastázujúcim NSCLC preukázal gemcitabín v kombinácii s
cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu početnosť odpovedí ako samotná
cisplatina (31,0% voči 12,0, p<0,0001). Pozorovalo sa štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank
p<0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežívania zo 7,6
mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p<0,004) u pacientov liečených kombináciou
gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatinou.
V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III na 135 pacientoch s diagnózou
nemalobunkového karcinómu pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia
gemcitabínu a cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí
ako kombinácia cisplatina a etopozid (40,6% voči 21,2%, p=0,025).
Štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca
(p=0,014) sa pozorovalo u pacientov liečených gemcitabín/cisplatina
v porovnaní s pacientmi liečenými cisplatina/etopozid.
V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerabilita bola podobná v oboch
liečebných ramenách.

/Karcinóm vaječníkov/
V randomizovanej štúdii fázy III na 356 pacientkách s pokročilým
epiteliálnym karcinómom vaječníkov po zlyhaní prvolíniovej liečby založenej
na platine najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby bolo randomizovaných na
liečbu gemcitabínom s karboplatinou (GCb) alebo karboplatinou (Cb).
Štatisticky významné predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6
mesiaca (log-rank p=0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených GCb
v porovnaní s pacientkami liečenými Cb.
Rozdiely početnosti odpovedí 47,2% v ramene GCb voči 30,9% v ramene s Cb
(p=0,0016) a medián prežívania 18 mesiacov (GCb) voči 17,3 (Cb) (p=0,73)
zvýhodňuje rameno s GCb.

/Karcinóm prsníka/
V randomizovanej štúdii fázy III na 529 pacientkách s inoperabilným
lokálne recidívujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po
adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s
paklitaxelom štatisticky významne dlhší čas do progresie ochorenia z 3,98
na 6,14 mesiaca (log-rang p=0,0002) u pacientok liečených kombináciou
gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po
377 úmrtiach bolo celkové prežívanie 18,6 mesiaca voči 15,8 mesiacom (log
rang p=0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou
gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom
a celková početnosť odpovedí bola 41,4% a 26,2% v uvedenom poradí
(p=0,0002).

2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa skúmala u 353 pacientov v siedmich štúdiách.
Do štúdií bolo zaradených 121 žien a 232 mužov vo veku od 29 do 79 rokov.
Z týchto pacientov približne 45% malo nemalobunkový karcinómo pľúc a u 35%
bol diagnostikovaný karcinóm pankreasu. Pri dávkach od 500 do 2
592 mg/m2 podaných formou infúzie v priebehu 0,4 až 1,2 hodiny sa získali
nasledovné farmakokinetické parametre.

Maximálne koncentrácie v plazme (dosiahnuté v priebehu 5 minút po podaní
infúzie) boli 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie nepremenenej
látky po infúzii dávky 1000 mg/m2/30 minútu boli väčšie než 5 µg/ml
približne 30 minút po ukončení infúzie a väčšie než 0,4 µg/ml po ďalšej
nasledujúcej hodine.

Distribučný objem
Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m2 u žien
a 17,5 l/m2 u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9%). Distribučný
objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m2. Objem periférneho
kompartmentu nebol závislý od pohlavia.
Väzba na plazmatické proteíny je zanedbateľná.
Biologický polčas: V rozmedzí od 42 do 94 minút v závislosti od veku
a pohlavia. Pri odporučenom dávkovacom režime by sa mal gemcitabín úplne
eliminovať po 5 až 11 hodinách od začiatku infúzie.
Pri dávkovaní jedenkrát týždenne sa gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus
Gemcitabín sa rýchlo metabolizuje prostredníctvom cytidíndezaminázy
v pečeni, obličkách, krvi a ďalších tkanivách. Intracelulárne sa gemcitabín
metabolizuje na gemcitabín mono-, di- a trifosfát (dFdCMP, dFdCDP
a dFdCTP), z ktorých dFdCDP a dFdCTP sa považujú za aktívne. Tieto
intracelulárne metabolity neboli zistené v plazme ani moči. Primárny
metabolit 2´-deoxy-2´, 2´-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza
sa v plazme a moči.

Vylučovanie:
Systémový klírens v rozmedzí od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2 v závislosti
od pohlavia a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2%). Hodnoty
klírensu u žien sú približne o 25% nižšie ako u mužov. Zdá sa, že klírens
u mužov aj žien klesá s vekom, stále má však vysoké hodnoty. Pri
odporučenej dávke gemcitabínu 1000 mg/m2 podanej vo forme 30-minútovej
infúzie znížené hodnoty klírensu u žien a mužov nevyžadujú úpravu dávky
gemcitabínu.
Vylučovanie močom: Menej ako 10% liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme.
Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m2.

Počas týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98% podanej dávky gemcitabínu,
z toho 99% močom najmä vo forme dFdU a 1% dávky sa vylučuje stolicou.

Farmakokinetika dFdCTP:
Tento metabolit sa nachádza v mononukleárnych bunkách periférnej krvi
a vzťahujú sa naň nižšie uvedené údaje. Intracelulárne koncentrácie stúpajú
úmerne s dávkami gemcitabínu 35-350 mg/m2/30 minút s výslednými
koncentráciami v rovnovážnom stave 0,4-5 µg/ml. Pri plazmatických
koncentráciách gemcitabínu nad 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP už nezvyšujú, čo
naznačuje saturáciu v bunkách.
Biologický polčas terminálnej eliminácie: 0,7-12 hodín.

Farmakokinetika dFdU:
Maximálne plazmatické koncentrácie (3-15 minút po podaní 1000 mg/m2 formou
30-minútovej infúzie): 28 – 52 µg/ml. Minimálna koncentrácia po podávaní
jedenkrát týždenne: 0,07-1,12 µg/ml bez zjavnej kumulácie. Trojfázový graf
závislosti plazmatickej koncentrácie od času a strednej hodnoty
biologického polčasu v terminálnej fáze - 65 hodín (rozmedzie od 33-84
hodín).
Tvorba dFdU z pôvodnej látky: 91%-98%.
Stredná hodnota distribučného objemu v centrálnom kompartmente:
18 l/m2 (rozmedzie 11-22 l/m2).
Stredná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vss):
150 l/m2 (rozmedzie 96-228 l/m2).
Distribúcia v tkanivách: extenzívna.
Stredná hodnota klírensu: 2,5 l/hod/m2 (rozmedzie 1-4 l/hod/m2).
Vylučovanie močom: úplné.

Gemcitabín a paklitaxel v kombinácii
Kombinovaná terapia neovplyvňuje farmakokinetické parametre gemcitabínu ani
paklitaxelu.

Gemcitabín a karboplatina v kombinácii
Pri podaní v kombinácii s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu
ovplyvnená.

Poškodenie funkcie obličiek
Mierna až stredne závažná renálna insuficiencia (GFR od 30 ml/min do 80
ml/min) nemá žiadny stály významný vplyv na farmakokinetiku gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity na myšiach a psoch s opakovaným dávkovaním v trvaní do
6 mesiacov bol hlavným nálezom reverzibilný útlm krvotvorby, ktorý závisel
od dávkovacej schémy a dávky.

Gemcitabín je mutagénny v /in vitro/ teste mutácií a v /in vivo/ mikronukleovom
teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách stanovujúce karcinogénny
potenciál gemcitabínu sa nevykonali.

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín u samcov myší reverzibilnú
hypospermatogenézu. Vplyv na plodnosť samíc sa nedetekovala.

Vyhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách potvrdilo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené poruchy a iné účinky na vývoj embrya a plodu, na
priebeh brezivosti alebo peri- a postnatálny vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Gemcitabin Ebewe 200 mg obsahuje:
Manitol (E421)
Octan sodný (E262)
Hydroxid sodný (E524) ( na úpravu pH)

Gemcitabin Ebewe 1000 mg obsahuje:
Manitol (E421)
Octan sodný (E262)
Hydroxid sodný (E524) ( na úpravu pH)

2. Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.

3. Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 2 roky

Rekonštituovaný roztok:
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania boli dokázané počas 24
hodín pri teplote 25°C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije
okamžite, za čas uchovávania počas použitia a podmienky pred použitím
zodpovedá používateľ a nemajú byť dlhšie ako 24 hodín pri izbovej teplote,
pokiaľ sa rekonštitúcia (a ďalšie riedenie, ak sa vzťahuje) nevykoná za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

Rekonštituovaný roztok gemcitabínu sa nemá uchovávať v chladničke alebo
v mrazničke, pretože to má za následok kryštalizáciu.

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neuchovávajte v chladničke alebo v mrazničke.

Podmienky uchovávania rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

5. Druh obalu a obsah balenia

Číre bezfarebné injekčné liekovky zo skla typu I (10 ml alebo 50 ml)
s gumenými zátkami a vyklápacími viečkami.

Veľkosti balení:
1 alebo 5 injekčných liekoviek v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie s liekom
Pri príprave a zaobchádzaní s infúznym roztokom sa musia dodržiavať
štandardné bezpečnostné opatrenia na prácu s cytostatikami. S infúznym
roztokom sa má pracovať v bezpečnostnom boxe a v ochrannom odeve
a rukaviciach. Ak nie je bezpečnostný box dostupný má sa nahradiť ochrannou
maskou a okuliarmi.
Ak sa liek dostane do styku s očami, môže spôsobiť závažné podráždenie. Oči
sa majú dôkladne a okamžite vypláchnuť vodou. Ak pretrváva podráždenie,
poraďte sa s lekárom. Ak sa roztok dostane do styku s kožou, postihnutú
oblasť dôkladne opláchnite vodou.

Pokyny na rekonštitúciu (a ďalšie riedenie, ak sa vykonáva)

Jediné schválené rozpúšťadlo na rekonštitúciu sterilného prášku gemcitabínu
je injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných
látok. S ohľadom na rozpustnosť je maximálna koncentrácia gemcitabínu po
rekonštitúcii 40 mg/ml. Rekonštitúcia na koncentrácie nad 40 mg/ml môže mať
za následok neúplné rozpustenie, čomu je potrebné sa vyhnúť.

1. Pri rekonštitúcii a akomkoľvek ďalšom riedení gemcitabínu na
intravenózne podanie infúzie používajte aseptickú techniku.
2. Na rekonštitúciu lieku sa pridá 5 ml sterilného injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných látok do injekčnej
liekovky s 200 mg alebo 25 ml sterilného injekčného roztok chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných látok do injekčnej liekovky s
1000 mg. Celkový objem po rekonštitúcii je 5,26 ml (injekčná liekovka s
200 mg) alebo 26,3 ml (injekčná liekovka s 1000 mg). Výsledná
koncentrácia gemcitabínu je potom 38 mg/ml vrátane zohľadnenia objemu
nevyužiteľného lyofylizovaného prášku. Potom potraste liekovkou do
úplného rozpustenia. Ďalšie riedenie roztoku sa môže vykonať sterilným
injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných
látok. Rekonštituovaný roztok je číry bezfarebný až svetložltý.
3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať na
prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia. Ak sa pozorujú častice,
roztok nepodávajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

44/0396/09-S
44/0397/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU