Písomná informácia pre používateľov



Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.:2108/01454

Písomná informácia pre používateľky

Brenea 2,5 mg
filmom obalené tablety
Letrozol


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľky sa dozviete:
1. Čo je Brenea a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Breneu
3. Ako užívať Breneu
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Breneu
6. Ďalšie informácie


1. Čo je Brenea a na čo sa používa

Brenea 2,5 mg filmom obalené tablety obsahuje liečivo nazývané letrozol.
Letrozol patrí do skupiny liekov, ktoré sa označujú ako inhibítory
aromatázy. Je to hormonálny (endokrinný) liek na liečbu rakoviny prsníka.

Brenea sa používa
- na zabránenie návratu rakoviny prsníka ako prvá liečba po operácii
prsníka alebo následne po piatich rokoch liečby tamoxifénom,
- na zabránenie šírenia nádoru prsníka do iných častí tela u pacientok
s pokročilým ochorením.

Tablety Breney sa majú používať len proti rakovine prsníka s pozitivitou
estrogénových receptorov a len u žien po menopauze - prechode (po úplnom
zastavení Vášho cyklu).

Rast rakovinového nádoru prsníka často podporujú ženské pohlavné hormóny
estrogény. Brenea
znižuje množstvo estrogénov blokovaním enzýmu (aromatáza), ktorý sa podieľa
na tvorbe estrogénov. Dôsledkom je spomalenie alebo zastavenie postupu
ochorenia a/alebo jeho šírenia do iných častí tela.


Brenea sa má užívať len pod dôsledným dohľadom lekára. Váš lekár bude
pravidelne kontrolovať Váš zdravotný stav, aby si overil, či liečba má
požadovaný účinok. Brenea môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie Vašich
kostí (osteoporózu) ako dôsledok znižovania estrogénov vo Vašom tele (pozri
/časť 4 – Možné vedľajšie účinky)/. Váš lekár sa preto môže rozhodnúť merať
hustotu Vašich kostí pred, počas a po skončení liečby. Ak máte akékoľvek
otázky o účinku Breney alebo dôvodoch, pre ktoré Vám predpísali tento liek,
obráťte sa na svojho lekára.




2. Skôr ako užijete Breneu


Presne dodržujte všetky pokyny svojho lekára. Môžu sa líšiť od všeobecných
údajov uvedených v tejto písomnej informácii pre používateľky.

Neužívajte Breneu
- keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Breney, ktorých zoznam je uvedený v časti 6. tejto
písomnej informácie,
- keď ešte mávate menštruáciu (ak ste zatiaľ neprešli menopauzou),
- keď ste tehotná,
- keď dojčíte.
Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, povedzte o tom svojmu lekárovi
skôr, ako užijete Breneu.


Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Breney a konzultujte s lekárom ak máte
- závažné ochorenie obličiek,
- závažné ochorenie pečene,
- anamnézu osteoporózy alebo zlomenín kostí.
Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, povedzte o tom svojmu lekárovi.
Váš lekár to zohľadní počas Vašej liečby s Breneou.


Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a dospievajúci (vo veku pod 18 rokov)
Brenea nie je určená na použitie u detí alebo dospievajúcich.

Starší ľudia (vo veku 65 a viac rokov)
Pacientky vo veku 65 rokov a staršie môžu užívať Breneu. Dávka je rovnaká
pre starších ľudí aj pre dospelých.

Užívanie Breney s jedlom a nápojmi
Brenea sa môže užívať s jedlom a nápojmi.

Tehotenstvo a dojčenie
Nesmiete užívať Breneu, ak ste tehotná alebo dojčíte, pretože to môže
poškodiť Vaše dieťa. Ak ste tehotná alebo momentálne dojčíte, povedzte to
Vášmu lekárovi predtým ako užijete Breneu. Keďže sa použitie Breney
odporúča len u žien po menopauze, zákaz užívania počas tehotenstva sa na
Vás veľmi pravdepodobne nebude vzťahovať. Ak ste však len nedávno prešli
menopauzou alebo ste v období okolo menopauzy, porozprávajte sa so svojim
lekárom o potrebe tehotenského testu pred užitím letrozolu a o potrebe
antikoncepcie, pretože ešte môžete otehotnieť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Ak pociťujete závraty, únavu, ospalosť alebo celkovú nevoľnosť, neveďte
vozidlo, nepoužívajte nástroje alebo neobsluhujte stroje, pokým sa znovu
nebudete cítiť normálne.


3. Ako užívať Breneu

Vždy užívajte Breneu presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dávkovanie
Zvyčajná dávka je jedna tableta raz denne. Keď budete užívať Breneu každý
deň v rovnakom čase, pomôže Vám to zapamätať si, kedy si máte vziať
tabletu.

Ako užívať tabletu
Tableta sa má prehltnúť celá a má sa zapiť pohárom vody alebo inej
tekutiny.

Dĺžka liečby

Pokračujte v užívaní Breney každý deň tak dlho, ako Vám to odporučí Váš
lekár. Možno bude potrebné, aby ste užívali tablety mesiace alebo roky. Ak
máte akékoľvek otázky o trvaní liečby Breney, porozprávajte sa so svojím
lekárom.


Ak užijete viac Breney ako máte
Ak ste užili príliš veľa Breney alebo ak niekto iný omylom užil Vaše
tablety, okamžite kontaktujte svojho lekára alebo nemocnicu pre radu.
Ukážte im balenie tabliet. Môže byť potrebné lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Breneu
- Ak je už takmer čas na Vašu ďalšiu dávku (napr. za 2 alebo 3 hodiny),
neužite vynechanú dávku a ďalšiu dávku užite podľa plánu užívania.
- Inak užite vynechanú dávku hneď, keď si spomeniete, a ďalšiu dávku si
vezmite vo zvyčajnom čase.
- Neužite dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Breneu
Neprestaňte užívať Breneu, pokiaľ Vám to nepovie lekár. Pozri tiež časť
hore “Dĺžka liečby”.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Brenea môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Vedľajšie účinky sú väčšinou slabé až stredne silné
a spravidla vymiznú po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby. Niektoré
z nich, napr. návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu
byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo Vašom tele. Tento zoznam možných
vedľajších účinkov Vás nemusí znepokojovať. Žiadny z nich sa u Vás nemusí
vyskytnúť.

Závažné vedľajšie účinky
Tieto vedľajšie účinky sú zriedkavé alebo menej časté (postihujú menej ako
1 z každých 100 pacientok), ale vyžadujú okamžitú lekársku pozornosť.
- niektoré pacientky zažili opuch hlavne tváre a hrdla (príznaky
alergickej reakcie) počas liečby Breneou,
- slabosť, paralýza (ochrnutie), strata citu v ruke alebo nohe alebo
ktorejkoľvek časti tela, strata koordinácie, nauzea (pocit
nevoľnosti), ťažkosti s rozprávaním alebo dýchaním (príznak mozgovej
poruchy ako je porážka),
- náhla ťaživá bolesť na hrudníku (príznak ochorenia srdca),
- ťažkosti s dýchaním, bolesť na hrudníku, omdlievanie, rýchly tlkot
srdca, zmodranie kože, náhla bolesť ruky alebo nohy (chodidla)
(príznaky možného vzniku krvnej zrazeniny),
- opuch a začervenanie pozdĺž žily, ktorá je veľmi citlivá a možno aj
bolestivá na dotyk,
- závažná horúčka, zimnica alebo vredy v ústach spôsobené infekciami
(nedostatok bielych krviniek),
- závažné pretrvávajúce rozmazané videnie.
Ak sa u Vás vyskytne niektorý z týchto vedľajších účinkov, ihneď o tom
povedzte svojmu lekárovi.

Ďalšie zaznamenané vedľajšie účinky
Veľmi časté vedľajšie účinky (postihujú viac ako 10 z každých 100
pacientok)
- návaly tepla,
- únava,
- zvýšené potenie,
- bolesť kostí a kĺbov (artralgia).
Ak Vám tieto vedľajšie účinky spôsobujú závažné ťažkosti, povedzte o tom
svojmu lekárovi.

Časté vedľajšie účinky (môžu postihnúť od 1 do 10 z každých 100 pacientok)
- kožná vyrážka,
- bolesti hlavy,
- závraty,
- malátnosť (celkový pocit nevoľnosti),
- poruchy tráviaceho traktu ako nauzea (pocit nevoľnosti), vracanie,
problémy s trávením, zápcha, hnačka,
- zvýšenie alebo strata chuti do jedla,
- bolesť svalov,
- oslabenie a rednutie kostí (osteoporóza), ktoré vedie v niektorých
prípadoch k zlomeninám,
- opuch ramien, rúk, nôh, členkov (edém),
- smutná nálada (depresia),
- nárast hmotnosti,
- strata vlasov.
Ak Vám tieto vedľajšie účinky spôsobujú závažné ťažkosti, povedzte o tom
svojmu lekárovi.

Menej časté nežiaduce účinky (môžu postihnúť od 1 do 10 z každých 1 000
pacientok)
- nervové poruchy ako úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospalosť,
problémy s pamäťou, nespavosť,
- poruchy vnemov, hlavne dotyku,
- poruchy očí ako rozmazané videnie alebo podráždenie očí,
- palpitácie (búšenie srdca), rýchly tlkot srdca, zvýšený krvný tlak
(hypertenzia),
- kožné poruchy ako svrbenie (žihľavka), suchá koža,
- vaginálne poruchy ako krvácanie, výtok alebo suchosť,
- bolesť brucha,
- stuhnutie kĺbov (artritída),
- bolesti prsníkov,
- horúčka,
- smäd, poruchy chuti, sucho v ústach,
- suchosť slizníc,
- zníženie hmotnosti,
- infekcia močovej sústavy, zvýšená frekvencia močenia,
- kašeľ.
Ak Vám tieto vedľajšie účinky spôsobujú závažné ťažkosti, povedzte o tom
svojmu lekárovi.

Počas užívania Breney môžete mať tiež odchýlne krvné testy, ako vysoké
hladiny cholesterolu (hypercholesterolémia) alebo vysoké hladiny pečeňových
enzýmov.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľky, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. Ako uchovávať Breneu

Uschovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Breneu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na krabičke ako
čas použiteľnosti (EXP) a blistri za skratkou EXP. Dátum exspirácie sa
vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. Ďalšie informácie

Čo obsahuje Brenea:
Liečivo je letrozolum (letrozol). Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5
mg letrozolu.
Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, bezvodý koloidný oxid
kremičitý, sodná soľ karboxymetylškrobu a magnéziumstearát. Obal sa skladá
z polyvinylalkoholu, polyetylénglykolu, oxidu titaničitého (E171),
mastenca, žltého oxidu železitého (E172), oranžovej žlte (E110).

Ako Brenea vyzerá a obsah balenia
Brenea sa dodáva ako filmom obalené tablety. Filmom obalené tablety sú žlté
a okrúhle, bikonvexného tvaru s "2,5" vytlačeným na jednej strane tablety a
hladké na druhej. Každé balenie obsahuje 10, 14, 28, 30, alebo 100 filmom
obalených tabliet. Nie všetky balenia musia byť uvedené na trhu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
ICN Polfa Rzeszów S.A.,
Przemysłowa 2,
35-959 Rzeszów, Poľsko

/Výrobca:/
EirGen Pharma Limited,
64/65 Westside Business Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Írsko


Genepharm S.A,
18th Km. Marathon Ave., 153 51 Pallini, Grécko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Veľká Británia Letralan
Maďarsko Lexeroll 2,5 mg filmtabletta
Poľsko Letralan
Česká republika Brenea 2,5 mg
Slovenská republika Brenea 2,5 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 08/2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.: 2108/01454


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU


Brenea 2,5 mg
filmom obalené tablety




2 KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE




Každá tableta obsahuje: 2,5 mg letrozolu. Tiež obsahuje oranžovú žlť
(E110).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.




3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety. Označené "2,5" na
jednej strane, hladké na druhej strane.




4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie


. Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien s receptorovo
pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu.
. Predĺžená adjuvantná liečba včasného štádia karcinómu prsníka
závislého od hormónov u postmenopauzálnych žien, ktoré predtým
dostávali štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom počas piatich
rokov.
. Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým
karcinómom prsníka závislým od hormónov.
. Pokročilý karcinóm prsníka u žien s prirodzene alebo umelo navodeným
postmenopauzálnym stavom po znovu vypuknutí alebo progresii ochorenia,
ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.


Účinnosť sa nepreukázala u pacientok s negatívne hormonálne-
receptorovým karcinómom prsníka.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania




Perorálne užívanie


Dospelé a staršie pacientky
Odporúčaná dávka Breney 2,5 mg je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších
pacientok sa nevyžaduje úprava dávky.
Pri adjuvantnom používaní sa odporúča liečiť počas 5 rokov alebo do
recidívy nádoru. Sú dostupné klinické skúsenosti po dobu dvoch rokov
pri adjuvantnom používaní (priemerná dĺžka liečby bola 25 mesiacov).
Pri predĺženom adjuvantnom používaní sú dostupné klinické skúsenosti
po dobu štyroch rokov (priemerná dĺžka liečby).
U pacientok s pokročilým alebo metastatickým ochorením by liečba
Breneou 2,5 mg mala pokračovať pokým nie je evidentná progresia
nádoru.


Deti
Neaplikovateľné.


Pacientky s poškodením pečene a/alebo obličiek
Nevyžaduje sa úprava dávkovania u pacientok s renálnou insuficienciou
s klírensom kreatinínu vyšším ako 30 ml/min.

Dostupné sú nedostatočné údaje o prípadoch s renálnou insuficienciou s
klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min alebo o pacientkách s ťažkou
insuficienciou pečene (pozri časti 4.4 a 5.2).



4.3 Kontraindikácie



Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok..


Predmenopauzálny endokrinný stav; gravidita, laktácia (pozri časti 4.6
Gravidita a laktácia a 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).



3 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


U pacientok, ktorých perimenopauzálny stav sa zdá byť nejasný je
potrebné zhodnotiť ich hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu pred začatím
liečby za účelom jasne stanoviť ich menopauzálny status.


Zhoršenie funkcie obličiek


Letrozol nebol skúšaný u dostatočného počtu pacientok s klírensom
kreatinínu <10 ml/min. Prípadný pomer rizika a prospešnosti pre takéto
pacientky treba starostlivo zvážiť pred podaním letrozolu.


Zhoršenie funkcie pečene


Letrozol bol skúmaný len v obmedzenom počte nemetastatických pacientok
s rôznymi stupňami funkcie pečene: od miernej k strednej, až ťažkej
pečeňovej insuficiencii. U nerakovinových dobrovoľníkov s ťažkým
poškodením pečene (cirhóza pečene a stupeň C podľa Childa-Pugha), sa
systémové vystavenie a terminálny polčas zvýšil 2-3 krát v porovnaní
so zdravými dobrovoľníkmi. Preto by letrozol mal byť takýmto
pacientkám podávaný s opatrnosťou a po starostlivom zvážení pomeru
potenciálneho rizika a prospešnosti (pozri časť 5.2 Farmakokinetické
vlastnosti).


Účinky na kosti


Letrozol je silný estrogén znižujúci agens. V adjuvantnej a predĺženej
adjuvantnej terapii s mediánom následného sledovania 30 a 49 mesiacov,
v uvedenom poradí, je nedostatočné plne zhodnotiť riziko fraktúry
spojenej s dlhodobým užívaním letrozolu. Ženy s anamnézou osteoporózy
a/alebo fraktúr, ktoré sú vystavené vyššiemu riziku osteoporózy musia
mať formálne stanovenú hustotu kostí kostnou denzitometriou pred
začatím adjuvantnej a predĺženej adjuvantnej liečby a musia byť
monitorované kvôli vývinu osteoporózy počas a po liečbe letrozolom.
V prípade potreby sa začne liečba alebo profylaxia osteoporózy a
starostlivo sa monitoruje (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).


4.5 Liekové a iné interakcie


Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že
súčasné podávanie letrozolu a týchto liečiv nemá za následok klinicky
významné liekové interakcie.


Pri preskúmaní údajov z klinických skúšaní sa nedokázali ďalšie
klinicky významné interakcie s inými bežne predpisovanými liečivami.


Doteraz nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s
inými antineoplastickými látkami.


Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu
P450. Preto je potrená opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých
eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky
terapeutický index.



4.6 Gravidita a laktácia



Ženy v perimenopauzálnom štádiu alebo vo fertilnom veku
Lekár má prediskutovať potrebu tehotenského testu pred začatím liečby
Breneou 2,5 mg a potrebu vhodnej antikoncepcie so ženami, ktoré môžu
otehotnieť (t.j. ženy, ktoré sú perimenopauzálne alebo odnedávna
postmenopauzálne), pokým sa úplne nepotvrdí ich postmenopauzálny stav
(pozri časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní a 5.3
Predklinické údaje o bezpečnosti).


Tehotenstvo:
Brenea 2,5 mg je počas tehotenstva kontraindikovaná (pozri časť 4.3 –
Kontraindikácie).


Laktácia
Brenea 2,5 mg je počas laktácie kontraindikovaná (pozri časť 4.3 –
Kontraindikácie).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nakoľko pri používaní letrozolu bola pozorovaná únava a závraty
a menej často bola zaznamenaná somnolencia, pri vedení vozidla alebo
obsluhe strojov je potrebná opatrnosť.



4.8 Nežiaduce účinky



Letrozol sa všeobecne dobre znášal vo všetkých klinických skúšaniach
ako liečba prvej línie a druhej línie pri pokročilom karcinóme
prsníka, ako adjuvantná liečba karcinómu prsníka vo včasnom štádiu.
Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok
liečených letrozolom pri metastázujúcom ochorení, približne u 70-75 %
pacientok pri adjuvantnej liečbe (v skupinách letrozolu aj tamoxifénu)
a približne u 40 % pacientok pri predĺženej adjuvantnej liečbe (v
skupine letrozolu aj placeba). Pozorované nežiaduce reakcie sú
všeobecne slabé až stredne silné. Väčšina nežiaducich reakcií môže
byť pripísaná normálnym farmakologickým následkom nedostatku
estrogénov (napr. návaly tepla).


Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach
boli návaly tepla, artralgia, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce reakcie
možno pripísať normálnym farmakologickým následkom nedostatku
estrogénov (napr. návaly tepla, vypadávanie vlasov a vaginálne
krvácanie).


Po liečbe štandardným adjuvantým tamoxifénom, založenej na mediáne
následného sledovania počas 28 mesiacov sa bez ohľadu na príčinnú
súvislosť zaznamenali nasledovné nežiaduce udalosti signifikantne
častejšie u letrozolu ako u placeba – návaly tepla (50,7 % vs. 44,3
%), artralgia/artritída (28,5 % vs. 23,2 %) a myalgia (10,2 % vs. 7,0
%). Väčšina týchto udalostí sa pozorovala počas prvého roku liečby.
Zaznamenal sa vyšší, ale nesignifikantný výskyt osteoporózy a zlomenín
kostí u pacientok, ktoré dostávali letrozol ako u pacientok, ktoré
dostávali placebo (7,5 % vs. 6,3 % a 6,7 % vs. 5,9 %, v uvedenom
poradí).


V aktualizovanej analýze predĺženej adjuvantnej liečby vedenej pri
mediáne trvania liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre
placebo sa bez ohľadu na príčinnú súvislosť zaznamenali nasledovné
nežiaduce udalosti signifikantne častejšie u letrozolu ako u placeba –
návaly tepla (60,3 % vs. 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 % vs. 26,8
%) a myalgia (15,8 % vs. 8,9 %). Väčšina týchto udalostí sa
pozorovala počas prvého roku liečby. U pacientok v skupine placeba
ktoré prešli na letrozol sa pozoroval podobný typ všeobecných
udalostí. Zaznamenal sa vyšší výskyt osteoporózy a zlomenín kostí u
pacientok, ktoré dostávali letrozol ako u pacientok, ktoré dostávali
placebo (12,3 % vs. 7,4 % a 10,9 % vs. 7,2 %, v uvedenom poradí) a to
kedykoľvek po randomizácii. U pacientok, ktoré prešli na letrozol, sa
zaznamenala novo diagnostikovaná osteoporóza u 3,6 % pacientok
a zlomenina u 5,1 % pacientok a to bez ohľadu na čas, ktorý uplynul od
zmeny liečby.

V adjuvantnej terapii sa bez ohľadu na príčinnú súvislosť objavili
nasledovné nežiaduce udalosti vždy po randomizácii v skupine letrozolu
a tamoxifénu, v uvedenom poradí: tromboembolické udalosti (1,5 % vs.
3,2 %, /P/<0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %,), infarkt myokardu
(0,7 % vs. 0,4 %) a zlyhanie srdca (0,9 % vs. 0,4 %, /P=/0,006).


Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek, uvedené v Tabuľke 1, sa
zaznamenali v klinických skúšaniach a pri postmarketingových
skúsenostiach s letrozolom.


Tabuľka 1
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé,
pri čom sa použili nasledujúce dohodnuté kritériá:
veľmi časté ?10 %;
časté ?1 % až < 10 %;
menej časté ?0,1 % až < 1 %;
zriedkavé ?0,01 % až < 0,1 %;
veľmi zriedkavé < 0,01 %, vrátane ojedinelých hlásení.


|Infekcie a nákazy | |
|Menej časté:|Infekcie močových ciest |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov |
|(cysty a polypy) |
|Menej časté:|Nádorová bolesť (neaplikovateľné v adjuvantnej a |
| |dlhodobo adjuvantnej liečbe) |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej časté:|Leukopénia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté: |Anorexia, zvýšenie chuti do jedenia, |
| |hypercholesterolémia |
|Menej časté:|Celkový edém |
|Psychické poruchy |
|Časté: |Depresia |
|Menej časté:|Úzkosť vrátane nervozity, iritabilita |
|Poruchy nervového systému |
|Časté: |Bolesť hlavy, závraty |
|Menej časté:|Somnolencia, nespavosť, zhoršenie pamäti, |
| |dyzestézia vrátane parestézie a hypostézie, poruchy|
| |chuti, cerebrovaskulárne príhody |
|Poruchy oka |
|Menej časté:|Katarakta, podráždenie oka, neostré videnie |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej časté:|Palpitácie, tachykardia |
|Poruchy ciev |
|Menej časté:|Tromboflebitída vrátane superficiálnej a hlbokej |
| |tromboflebitídy, hypertenzia, ischemické srdcové |
| |príhody |
|Zriedkavé: |Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, |
| |cerebrovaskulárny infarkt |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej časté:|Dyspnoe, kašeľ |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté: |Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej časté:|Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej časté:|Zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi časté:|Zvýšené potenie |
|Časté: |Vypadávanie vlasov, vyrážka, vrátane erytematóznej,|
| |makulopapulárnej, psoriaformnej a vezikulárnej |
| |vyrážky |
|Menej časté:|Pruritus, suchosť kože, urtikária |
|Neznáme: |Angioedém, anafylaktická reakcia |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi časté:|Artralgia |
|Časté: |Myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí|
|Menej časté:|Artritída |
|Poruchy obličiek a močovej ciest |
|Menej časté:|Častejšie močenie |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej časté:|Vaginálne krvácanie, vaginálny výtok, suchosť |
| |pošvy, bolesť prsníkov |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté:|Návaly tepla , únava vrátane asténie |
|Časté: |Malátnosť, periférny edém |
|Menej časté:|Pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté: |Zvýšenie hmotnosti |
|Menej časté:|Zníženie hmotnosti |



4.9 Predávkovanie



Boli zaznamenané ojedinelé prípady predávkovania letrozolom.


Nie je známa špecifická liečba predávkovania; liečba má byť
symptomatická a podporná.



5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: enzýmový inhibítor. Nesteroidný inhibítor
aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov); antineoplastická látka.
ATC kód: L02B G04


Farmakodynamické účinky:
Odstránenie stimulačných účinkov sprostredkovaných estrogénmi je
predpokladom pre
odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového tkaniva
závisí od prítomnosti estrogénov. U postmenopauzálnych žien estrogény
vznikajú hlavne pôsobením enzýmu aromatázy, ktorá premieňa
nadobličkové androgény - predovšetkým androsténdión a testosterón - na
estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy estrogénov v periférnych
tkanivách a v samotnom rakovinovom tkanive sa preto dá dosiahnuť
špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidový inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu
kompetitívnou väzbou na hem aromatázy cytochrómu P450, čo má za
následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách.


U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg,
0,5 mg a 2,5 mg letrozolu sérový estrón o 75 – 78 % a estradiol 78 %
oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48 -
78 hodín.


U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia
denné dávky 0,1 - 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a
estrónsulfátu o 75 - 95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých
liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú pri stanovení
mnohé hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou dôkazu, čo
naznačuje, že týmito dávkami sa dosiahne väčší útlm estrogénov. Útlm
estrogénov pretrvával počas celej liečby u všetkých týchto pacientok.


Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy.
Zníženie produkcie steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. Nezistili
sa žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií
kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a
ACTH, alebo aktivity renínu v plazme u postmenopauzálnych pacientok
liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg letrozolu. ACTH-stimulačný test
vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1;
2,5 a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu alebo kortizolu.
Suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je
potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1; 0,5 a 2,5 mg letrozolu, alebo plazmatických
koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených
dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku hromadeniu androgénnych prekurzorov. U pacientok
nie sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani činnosť
štítnej žľazy, ako sa zistilo TSH, T4 a T3 uptake testom.


Adjuvantná liečba
V multicentrickom, dvojito slepom klinickom skúšaní bolo
randomizovaných viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným
receptorovo pozitívnym karcinómom prsníka vo včasnom štádiu do jednej
z nasledujúcich možných skupín:


/Možné skupiny 1:/
A. liečba tamoxifénom 5 rokov
B. liečba letrozolom 5 rokov
C. liečba tamoxifénom 2 roky, po ktorých nasledovala 3 roky liečba
letrozolom
D. liečba letrozolom 2 roky, po ktorých nasledovali 3 roky liečby
tamoxifénom
/Možné skupiny 2:/
A. liečba tamoxifénom 5 rokov
B. liečba letrozolom 5 rokov


Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky založené na údajoch z
monoterapeutických skupín v každej randomizačnej možnosti údaje z
dvoch skupín, v ktorých prebehla zmena do 30 dní po zmene. Analýza
monoterapie v porovnaní so sekvenčnou endokrinnou liečbou sa vykoná po
dosiahnutí potrebného počtu udalostí.
Medián sledovania pacientok bol 26 mesiacov, 76 % pacientok bolo
sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1252 pacientok) 5 rokov a dlhšie.
Primárnym ukazovateľom klinického skúšania bolo prežívanie bez známok
ochorenia (DFS), ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie do
najbližšej udalosti, ktorou bola lokoregionálna alebo vzdialená
recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, vznik invazívneho
kontralaterálneho karcinómu prsníka, objavenie sa druhého primárneho
nádoru mimo prsníka alebo smrť z akejkoľvek príčiny bez
predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom. Letrozol znížil
riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (pomer rizika 0,81;
p=0,003). Miera DFS po 5 rokoch bola 84,0 % pacientok pri liečbe
letrozolom a 81,4 % pri liečbe tamoxifénom. Zlepšenie DFS pri
letrozole sa pozoruje už po 12 mesiacoch a pretrváva po viac ako 5
rokoch. Letrozol tiež významne znížil riziko recidívy v porovnaní
s tamoxifénom, či už predtým bola podaná adjuvantná chemoterapia
(pomer rizika 0,72; p=0,018), alebo nie (pomer rizika 0,84; p=0,044).
Pre sekundárny ukazovateľ, ktorým bolo celkové prežívanie, bolo
hlásených spolu 358 úmrtí (166 pri letrozole a 192 pri tamoxiféne).
Pri celkovom prežívaní nebol významný rozdiel medzi oboma druhmi
liečby (pomer rizika 0,86; p=0,15). Prežívanie bez vzdialeného
ochorenia (vzdialené metastázy), náhradný ukazovateľ za celkové
prežívanie, sa významne líšilo v celom súbore (pomer rizika 0,73;
p=0,001), aj vo vopred určených stratifikovaných podskupinách.
V porovnaní s tamoxifénom letrozol významne znížil riziko systémovej
recidívy o 17 % (pomer rizika 0,83; p=0,02).
Avšak, aj keď v prospech letrozolu, bol zaznamenaný nesignifikantný
rozdiel v kontralaterálnej rakovine prsníka (pomer rizika 0,61;
P=0,09). Prieskumná analýza DFS statusu uzlín preukázala, že letrozol
bol signifikantne lepší ako tamoxifén v znižovaní rizika
znovuobjavenia u pacientok s uzlinovo pozitívnym ochorením (HR 0,71;
95 % CI 0,59; 0,85; p=0,0002), zatiaľ čo u pacientok s uzlinovo
negatívnym ochorením nebol zrejmý žiadny signifikantný rozdiel (HR
0,98; 95 % CI 0,77; 1,25; p=0,89). Táto znížená prospešnosť u
pacientok s uzlinovo negatívnym ochorením bola potvrdená prieskumnou
interakčnou analýzou (p=0,03).
Pacientky, ktoré dostávali letrozol, mali v porovnaní s tamoxifénom
menej ďalších malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Najmä výskyt karcinómu
endometria bol pri letrozole nižší v porovnaní s tamoxifénom (0,2 %
oproti 0,4 %).


Pozri Tabuľky 2 a 3 ktoré zhrňujú výsledky. Analýzy zhrnuté v Tabuľke
4 vypúšťajú 2 sekvenčné skupiny z randomizačnej možnosti 1, teda berú
do úvahy iba monoterapeutické skupiny:



Tabuľka 2 Prežívanie bez známok ochorenia a celkové
prežívanie



| |Letrozol |Tamoxifén |Pomer rizika |hodnota |
| |n=4003 |n=4007 |(95% IS) |P1 |
|Prežívanie bez |351 |428 |0,81 (0,70; |0,0030 |
|ochorenia (primárne)| | |0,93) | |
| | | | | |
|- udalosti | | | | |
|(definícia podľa | | | | |
|protokolu, celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 (0,60; |0,0012 |
|vzdialeného | | |0,88) | |
|ochorenia | | | | |
|(metastázy) | | | | |
|(sekundárne) | | | | |
|Celkové prežívanie |166 |192 |0,86 (0,70; |0,1546 |
|(sekundárne) | | |1,06) | |
|- počet úmrtí | | | | |
|(celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |323 |383 |0,83 (0,72; |0,0172 |
|systémového | | |0,97) | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárne) | | | | |
|Kontralaterálny |19 |31 |0,61 (0,35; |0,0910 |
|karcinóm prsníka | | |1,08) | |
|(invazívny) | | | | |
|(sekundárne) | | | | |
|IS-interval spoľahlivosti, |
|1 „Logrank test“, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie |
|a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie |





Tabuľka 3 Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie podľa
stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)



| |Pomer rizika, 95 % IS pre pomer |hodnota P1 |
| |rizika | |
|Prežívanie bez ochorenia |
|Status uzlín | | |
|- pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|- áno |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|- nie | | |
|Celkové prežívanie | | |
|Status uzlín | | |
|- pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- negatívny |0,88 (0,59; 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51; 1,14) |0,1848 |
|- áno |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|- nie | | |
|Prežívanie bez vzdialeného| | |
|ochorenia | | |
|Status uzlín | | |
|- pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- negatívny |0.90 (0.60, 1.34) |0.5973 |
|Predchádzajúca adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|- áno |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|- nie | | |
|IS-interval spoľahlivosti |
|1 Coxova modelová hladina významnosti |




Tabuľka 4 Primárna hlavná analýza: Ukazovatele účinnosti podľa
možných randomizačných monoterapeutických skupín (ITT populácia)


|Cieľový |Možná |Štatistika |Letrozol |Tamoxifén |
|ukazovateľ |skupina | | | |
|DFS (Primárny |1 |Udalosti / n |100 / 1546 |137 / 1548 |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ, | | | | |
|protokolárna | | | | |
|definícia) | | | | |
| | |HR (95 % IS), P |0,73 (0,56; 0,94); 0,0159 |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | |HR (95 % IS), P |0,85 (0,69; 1,04); 0,1128 |
| |Celkovo |Udalosti / n |277 / 2463 |339 / 2459 |
| | |HR (95 % IS), P |0,80 (0,68; 0,94); 0,0061 |
| | | | | |
|DFS (okrem |1 |Udalosti / n |80 / 1546 |110 / 1548 |
|sekundárnych | | | | |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95 % IS), P |0,73 (0,54; 0,97); 0,0285 |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | |HR (95 % IS), P |0,82 (0,67; 1,02); 0,0753 |
| |Celkovo |Udalosti / n |239 / 2463 |297 / 2459 |
| | |HR (95 % IS), P |0,79 (0,66; 0,93); 0,0063 |
| | | | | |
|Vzdialené DFS |1 |Udalosti / n |57 / 1546 |72 / 1548 |
|(Sekundárne) | | | | |
| | |HR (95 % IS), P |0,79 (0,56; 1,12); 0,1913 |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | |HR (95 % IS), P |0,77 (0,59; 1,00); 0,0532 |
| |Celkovo |Udalosti / n |155 / 2463 |196 / 2459 |
| | |HR (95 % IS), P |0,78 (0,63; 0,96); 0,0195 |
| | | | | |
|Celkové |1 |Udalosti / n |41 / 1546 |48 / 1548 |
|prežívanie | | | | |
|(Sekundárne) | | | | |
| | |HR (95 % IS), P |0,86 (0,56; 1,30); 0,4617 |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | |HR (95 % IS), P |0,84 (0,64; 1,10); 0,1907 |
| |Celkovo |Udalosti / n |139 / 2463 |164 / 2459 |
| | |HR (95 % IS), P |0,84 (0,67; 1,06); 0,1340 |
|P-uvedená hodnota je založená na logrank teste, stratifikovaná |
|adjuvantnou chemoterapiou pre každú možnú randomizačnú skupinu a |
|adjuvantnou chemoterapiou pre celkovú analýzu |


Medián trvania liečby (bezpečná populácia) bol 25 mesiacov, 73 %
pacientok bolo liečených dlhšie ako 2 roky, 22 % pacientok dlhšie ako
4 roky. Medián trvania následného pozorovania bol 30 mesiacov pre
skupinu letrozolu aj tamoxifénu.


Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúmaným liečivom boli
zaznamenané u 78 % pacientok liečených letrozolom v porovnaní s 73 % u
tých liečených tamoxifénom. Najčastejšími nežiaducimi udalosťami
zaznamenanými v súvislosti s letrozolom boli návaly tepla, nočné
potenie, artralgia, zvýšenie hmotnosti a nauzea. Z týchto sa len
artralgia objavila signifikantne častejšie pri liečbe letrozolom ako
pri liečbe tamoxifénom (20 % vs. 13 % pre tamoxifén). Liečba
letrozolom bola spojená so zvýšeným rizikom osteoporózy (2,2 % vs. 1,2
% s tamoxifénom). Celkový počet kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych
udalostí, bez ohľadu na príčinnú súvislosť, v ktoromkoľvek danom čase
po náhodnom priradení bol u pacientok z oboch skupín podobný (10,8 %
pre letrozol; 12,2 % pre tamoxifén). Z týchto boli tromboembolické
udalosti hlásené signifikantne menej často pri letrozole (1,5 %) ako
pri tamoxiféne (3,2 %) (/P/<0,001), zatiaľ čo zlyhanie srdca bolo
zaznamenané signifikantne častejšie pri letrozole (0,9 %) ako pri
tamoxiféne (0,4 %) (/P/=0,006). Z pacientok, ktorých počiatočné hodnoty
celkového sérového cholesterolu boli v normálnom rozsahu sa pozorovalo
zvýšenie celkového sérového cholesterolu vyššie ako 1,5 krát hornej
hranice referenčného rozpätia ULN u 5,4 % pacientok v letrozolovej
skupine v porovnaní s 1,1 % v tamoxifénovej skupine.


Predĺžená adjuvantná liečba
V multicentrickom, dvojito slepom, randomizovanom klinickom
skúšaní kontrolovanom placebom, vykonanom s viac ako
5 100 postmenopauzálnymi pacientkami s receptorovo pozitívnym alebo
neznámym statusom primárneho karcinómu prsníka, ktoré boli bez známok
ochorenia po ukončení adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5 – 6 rokov),
sa pacientkám náhodne pridelil buď letrozol, alebo placebo.


Primárna analýza vykonaná pri mediáne následného sledovania
približne 28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných až 38 mesiacov)
ukázala, že letrozol znižuje riziko recidívy o 42 % v porovnaní
s placebom (pomer rizika 0,58; p=0,00003). Štatisticky významná
prospešnosť vzhľadom na DFS sa pozorovala pri letrozole bez ohľadu na
status lymfatických uzlín – pri negatívnych uzlinách bol pomer rizika
0,48; p=0,002; pri pozitívnych uzlinách bol pomer rizika
0,61; p=0,002.


Pre sekundárny ukazovateľ, ktorým bolo celkové prežívanie (overall
survival OS), sa zaznamenalo celkovo 113 úmrtí (letrozol 51, placebo
62). Všeobecne nebol významný rozdiel medzi druhmi liečby vzhľadom na
OS (pomer rizika 0,82; p=0,29).
Štúdia potom pokračovala v odslepenej podobe a pacientky v skupine
placeba mohli prejsť na letrozol, ak chceli. Po odslepení štúdie sa
rozhodlo viac ako 60 % pacientok schopných zmeny prejsť na letrozol
(t.j., neskorá rozšírená adjuvantná populácia). Pacientky, ktoré
prešli na letrozol z placeba ukončili užívanie adjuvantného tamoxifénu
v priemere pred 31 mesiacmi (rozmedzie od 14 do 79 mesiacov).


Aktualizované ITT analýzy so zámerom vyliečiť sa vykonali pri mediáne
následného sledovania 49 mesiacov. V skupine letrozolu aspoň 30 %
pacientok ukončilo 5 rokov a 59 % ukončilo 4 roky následného
sledovania. V aktualizovanej DFS analýze letrozol signifikantne
redukoval riziko opakovanej rakoviny prsníka v porovnaní s placebom
(pomer rizika 0,68; 95 % IS 0,55; 0,83; /P/=0,0001). Letrozol tiež
signifikantne znížil pravdepodobnosť novej invazívnej kontralaterálnej
rakoviny o 41 % v porovnaní s placebom (pomer šancí 0,59; 95 % IS
0,36; 0,96; /P/=0,03). Nebol signifikantný rozdiel v prežívaní bez
vzdialeného ochorenia a v celkovom prežívaní.


Aktualizované výsledky (medián následného sledovania bol 40 mesiacov)
čiastkovej štúdie minerálnej hustoty kostí (BMD) (zahrnutých 226
pacientok) ukázali, že po 2 rokoch sa v porovnaní s východiskovou
hodnotou znížila BMD bedrového kĺbu u pacientok dostávajúcich letrozol
s mediánom 3,8 % v porovnaní s 2,0 % v skupine placeba (/P/=0,012,
upravené pre používanie bisfosfonátov, /P/=0,018). Pacientky dostávajúce
letrozol sa spájali s väčším znížením BMD v lumbálnej časti chrbtice,
aj keď nie so signifikantným rozdielom.


Súbežné dopĺňanie vápnika a vitamínu D bolo povinné v subštúdii BMD.


Aktualizované výsledky (medián následného sledovania bol približne
50 mesiacov) čiastkovej štúdie lipidov (347 zahrnutých pacientok)
nepreukázali významný rozdiel medzi skupinami letrozolu a placeba
v hladinách cholesterolu alebo ktorejkoľvek inej frakcii lipidov.


V aktualizovanej analýze základného klinického skúšania sa u 11,1 %
pacientok v skupine letrozolu zaznamenali kardiovaskulárne nežiaduce
udalosti počas liečby v porovnaní s 8,6 % v skupine placeba do zmeny
liečby. Tieto udalosti zahŕňali infarkt myokardu (letrozol 1,3 %,
placebo 0,9 %); angina vyžadujúca operačný zákrok (letrozol 1,0 %,
placebo 0,8 %), nová alebo zhoršujúca sa angina (letrozol 1,7 % vs.
placebo 1,2 %), tromboembolické udalosti (letrozol 1,0 %, placebo 0,6
%) a cerebrovaskulárne príhody (letrozol 1,7 % vs. placebo 1,3 %).


Neboli pozorované signifikantné zmeny v celkových fyzických alebo
psychických parametroch, čo naznačuje, že letrozol nezhoršil kvalitu
života v porovnaní s placebom. Rozdiely v liečbe v prospech placeba sa
pozorovali v hodnotení pacientkami hlavne v miere fyzického
fungovania, telesnej bolesti, vitality, sexuálnych a vazomotorických
účinkoch. Aj keď sú tieto rozdiely štatisticky významné, neposudzovali
sa ako klinicky relevantné.


Liečba prvej línie
Vykonalo sa jedno kontrolované dvojito slepé klinické skúšanie, v
ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba 1.
línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U
907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do
progresie ochorenia (primárny ukazovateľ) a celkovú objektívnu
odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinickú prospešnosť. Výsledky sú
zhrnuté v tabuľke 5:


Tabuľka 5 Výsledky pri mediáne následného sledovania
32 mesiacov

|Rôzne |Štatistika |Letrozol |Tamoxifén |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do progresie |Medián |9,4 mesiacov |6,0 mesiacov |
| |(95 % IS pre |(8,9; 11,6 |(5,4; 6,3 |
| |medián) |mesiacov) |mesiacov) |
| |Pomer rizika (HR)|0,72 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,62; 0,83) |
| |P |<0,0001 |
|Miera objektívnej|CR+PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|odpovede (ORR) | | | |
| |(95 % IS pre |(28, 36 %) |(17, 25 %) |
| |hodnotu) | | |
| |Pomer |1,78 |
| |pravdepodobnosti | |
| |(95 % IS pre |(1,32; 2,40) |
| |pomer | |
| |pravdepodobnosti)| |
| |P |0,0002 |
|Miera celkovej |CR+PR+NC?24 |226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinickej |týždňov | | |
|prospešnosti | | | |
| |pomer |1,62 |
| |pravdepodobnosti | |
| |(95 % IS pre |(1,24; 2,11) |
| |pomer | |
| |pravdepodobnosti)| |
| |P |0,0004 |
|Čas do zlyhania |Medián |9,1 mesiacov |5,7 mesiacov |
|liečby | | | |
| |(95 % pre medián)|(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| | |mesiacov) |mesiacov) |
| |pomer rizika |0,73 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,64; 0,84) |
| |P |<0,0001 |


Čas do progresie bol signifikantne dlhší a miera odpovede bola
signifikantne vyššia pri letrozole ako pri tamoxiféne u pacientok s
nádormi neznámeho receptorového statusu ako aj s pozitívnym
receptorovým stavom. Podobne, čas do progresie bol signifikantne dlhší
a miera odpovede bola signifikantne vyššia pri liečbe letrozolom bez
ohľadu na to, či bola podaná adjuvantná antiestrogénová liečba alebo
nie. Čas do progresie bol signifikantne dlhší u letrozolu bez ohľadu
na dominantné miesto ochorenia. Medián času do progresie bol takmer
dvojnásobne dlhší u letrozolu u pacientok, ktoré mali len ochorenie
mäkkých tkanív (medián 12,1 mesiaca pre letrozol, 6,4 mesiaca pre
tamoxifén), a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3
mesiaca pre letrozol, 4,6 mesiaca pre tamoxifén). Miera odpovede bola
signifikantne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok, ktoré mali len
ochorenie mäkkých tkanív (50 % pre letrozol, respektíve 34 % pre
tamoxifén), a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 % letrozole
vs. 17 % tamoxifén).


Usporiadanie klinického skúšania umožňovalo pacientkám pri progresii
ochorenia /prejsť na druhý spôsob liečby/ alebo ukončiť účasť
v klinickom skúšaní. Približne 50 % pacientok prešlo do skupiny druhej
liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do 36 mesiacov. Medián
času do /zmeny liečby/ bol 17 mesiacov (z letrozolu na tamoxifén)
a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).


Liečba letrozolom v terapii prvej línie pri pokročilom karcinóme
prsníka viedla k mediánu celkového prežívania 34 mesiacov v porovnaní
s 30 mesiacmi pre tamoxifén (logrank test P=0,53, nesignifikantné).
Lepšie prežívanie bolo spájané s letrozolom počas aspoň 24 mesiacov.
Miera prežívania počas 24 mesiacov bola 64 % pre skupinu liečenú
letrozolom proti 58 % pre skupinu liečenú tamoxifénom. Absencia výhody
letrozolu v celkovom prežívaní môže byť vysvetlená “cross-over”
dizajnom štúdie.

Celkové trvanie endokrinnej liečby (čas do chemoterapie) bolo významne
dlhšie pri letrozole (medián 16,3 mesiacov, 95 % IS 15 až 18 mesiacov)
oproti tamoxifénu (medián 9,3 mesiacov, 95 % IS 8 až 12 mesiacov)
(p/=/0,0047 pre „logrank“).


Liečba druhej línie:


Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa
porovnával letrozol v dvoch dávkach (letrozol 0,5 mg a 2,5 mg) s
megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien
s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené
antiestrogénmi.


Čas do progresie sa pri letrozole 2,5 mg a megestrolacetáte významne
nelíšil (P=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v
prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom, a to v
celkovej objektívnej odpovedi nádoru (24 % oproti 16 %, P=0,04), a v
čase do zlyhania liečby (P=0,04). Celková doba prežívania v oboch
skupinách nebola významne odlišná (P=0,2).


V druhej štúdii nebola miera odpovede signifikantne odlišná medzi
letrozolom 2,5 mg a aminoglutetimidom (P=0,06). Letrozol 2,5 mg bol
štatisticky lepší ako aminoglutetimid v čase do progresie (P=0,008),
čase do zlyhania liečby (P=0,003) a celkovom prežívaní (P=0,002).



5.2 Farmakokinetické vlastnosti



Resorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne resorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna
biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje rýchlosť
resorpcie (medián tmax: 1 hodina nalačno oproti 2 hodinám po jedle;
priemerná Cmax: 129 ( 20,3 nmol/l nalačno oproti 98,7 ( 18,6 nmol/l po
jedle), ale miera resorpcie (AUC) sa nemení. Malý vplyv na rýchlosť
resorpcie sa nepovažuje za klinicky významný a preto možno letrozol
užívať bez ohľadu na čas jedla.


Distribúcia
Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na
albumíny (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi
80 % koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C
zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme nezmenenej látke.
Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a
vo veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem
v rovnovážnom stave je asi 1,87 ( 0,47 l/kg.


Metabolizmus a Eliminácia
Metabolický klírens na farmakologicky neúčinný karbinolový metabolit
je hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CLm=2,1 l/hod), je však
pomerne pomalý, keď sa porovnáva s prietokom krvi pečeňou (asi
90 l/hod). Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú
schopné premieňať letrozol na tento metabolit.
Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie
obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii
letrozolu. V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného
14C zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ( 7,6 %
rádioaktivity stanovilo v moči a 3,8 ( 0,9 % v stolici. Aspoň 75 %
rádioaktivity stanovenej v moči v priebehu 216 hodín (84,7 ( 7,8 %
dávky) sa pripisovalo glukuronidu karbinolového metabolitu, asi 9 %
dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.


Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6
týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-
krát vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg, a
1,5 - 2-krát vyššie ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií
nameraných po jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť
farmakokinetiky letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože
rovnovážne hladiny sa udržujú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza
k pokračujúcemu hromadeniu letrozolu.


Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.


Osobitné skupiny
V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-
hodinový klírens kreatinínu 9 - 116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv
na farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej
štúdii, na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym stupňom funkcie pečene,
bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne ťažkým
poškodením funkcie pečene (stupeň B podľa Childa-Pugha) o 37 % vyššia
ako u zdravých osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb
bez zhoršenej funkcie.


V štúdii, v ktorej sa porovnávala farmakokinetika letrozolu po
jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich osôb mužského pohlavia s
cirhózou pečene a závažným poškodením funkcie pečene (stupeň C podľa
Childa-Pugha) a u zdravých dobrovoľníkov (N=8), sa zvýšilo AUC o 95 %
a t1/2 o 187 %, v uvedenom poradí. Preto by Brenea 2,5 mg mala byť
podávaná takýmto pacientkám s opatrnosťou a po zvážení pomeru
potenciálneho rizika a prospešnosti.





8 Predklinické údaje o bezpečnosti


V rade predklinických štúdií bezpečnosti, vykonaných na štandardných
druhoch zvierat, sa nedokázala systémová toxicita alebo toxicita pre
cieľové orgány.


Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov
vystavených dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky
stredne závažnej toxicity pri 100 mg/kg.


V štúdiách toxicity pri opakovanom podávaní potkanom a psom po dobu až
12 mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať
farmakologickému účinku látky. Hladina bez nežiaducich účinkov bola u
oboch druhov 0,3 mg/kg.


V sledovaniach mutagénneho potenciálu letrozolu /in vitro/ aj /in vivo/ sa
nezistili žiadne náznaky genotoxicity.


V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezaznamenali žiadne nádory, ktoré súviseli s liečbou. U samíc sa
zistil znížený výskyt benígnych a malígnych nádorov prsníka pri
všetkých dávkach letrozolu.


Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u
sledovaných zvierat mierne zvýšenie incidencie malformácií plodov.
Nedalo sa však zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických
vlastností liečiva (inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy
účinok samotného letrozolu (pozri odporúčania v častiach 4.3
Kontraindikácie a 4.6 Gravidita a laktácia).


Predklinické pozorovania sa obmedzili na sledovania súvisiace so
známym farmakologickým účinkom, čo sú z hľadiska bezpečnosti použitia
u ľudí jediné významné poznatky získané v skúšaniach na zvieratách.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE






6.1 Zoznam pomocných látok




Jadro tablety
mikrokryštalická celulóza
bezvodý koloidný oxid kremičitý
Sodná soľ karboxymetylškrobu (Typ A)
Magnéziumstearát


Obal tablety
/Opadry II Yellow 85F38026 skladajúci sa z/
Polyvinylalkoholu
Polyetylénglykolu
Oxidu titaničitého (E171)
Mastenca
Žltého oxidu železitého (E172)
Oranžová žlť (E110)



6.2 Inkompatibility



Neaplikovateľné.



6.3 Čas použiteľnosti



24 mesiacov.



6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie



Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.


6.5 Druh obalu a obsah balenia


PVC/PVdC blistre a tvrdo temperovaná alumíniová fólia. Balenia o 10,
14, 28, 30, 100 tabletách. Nie všetky veľkosti balení musia byť na
trhu.



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom



Žiadne zvláštne požiadavky.


7 DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII




ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľsko


8 REGISTRAČNÉ ČÍSLO




44/0515/09-S




9 DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10 DÁTUM REVÍZIE TEXTU