Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii, ev.č. 2108/10080

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽKY

Letrozole Bluefish 2,5 mg filmom obalené tablety
Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Letrozole Bluefish a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Letrozole Bluefish
3. Ako užívať Letrozole Bluefish
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Letrozole Bluefish
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE LETROZOLE BLUEFISH A NA ČO SA POUžÍVA

Čo je Letrozole Bluefish
Letrozole Bluefish obsahuje liečivo nazývané letrozol. Patrí do skupiny
liekov, ktoré sa označujú ako inhibítory aromatázy. Je to hormonálny (alebo
„endokrinný“) liek na liečbu rakoviny prsníka.

Na čo sa Letrozole Bluefish používa
Letrozole Bluefish sa používa na predchádzanie návratu rakoviny prsníka.
/Možno ho/ použiť ako prvú liečbu po operácii prsníka alebo po päťročnej
liečbe tamoxifénom. Letrozole Bluefish sa môže použiť aj na zabránenie
šírenia nádoru prsníka do iných častí tela u pacientok s pokročilou
rakovinou prsníka.

Letrozole Bluefish sa má používať /len/:
. proti rakovine prsníka s pozitivitou estrogénových receptorov a
. len u žien po menopauze (prechode) t.j. ktoré už nemávajú menštruáciu.

Ako pôsobí Letrozole Bluefish
Rast rakovinového nádoru prsníka často podporujú ženské pohlavné hormóny
estrogény. Letrozole Bluefish znižuje množstvo estrogénov blokovaním enzýmu
(aromatáza), ktorý sa podieľa na tvorbe estrogénov. Dôsledkom je spomalenie
alebo zastavenie rastu rakovinových buniek a/alebo šírenia ochorenia do
iných častí tela.

Sledovanie Vašej liečby Letrozolom Bluefish
/Tento liek smiete užívať/ iba pod dôkladným lekárskym dohľadom. Váš lekár
bude pravidelne sledovať Váš stav, aby zistil, či liečba má /správny/ účinok.

Letrozole Bluefish môže spôsobovať rednutie alebo oslabenie kostí
(osteoporóza) kvôli zníženiu estrogénov v organizme. /Znamená to, že/ lekár
sa môže rozhodnúť, že Vám pred začiatkom liečby, počas liečby a po ukončení
liečby urobí vyšetrenia na zistenie hustoty Vašich kostí (/spôsob sledovania/
/osteoporózy/).

Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako pôsobí Letrozole Bluefish alebo prečo
Vám predpísali tento liek, spýtajte sa svojho lekára.


2. SKÔR AKO UžIJETE LETROZOLE BLUEFISH

Dôsledne dodržujte všetky pokyny svojho lekára. Môžu sa odlišovať od
všeobecných informácii
v tejto písomnej informácii pre používateľov.

Neužívajte Letrozole Bluefish
. keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek lieku Letrozole Bluefish uvedených v časti 6 tejto
písomnej informácie pre používateľky
. keď ešte stále mávate menštruáciu, t.j. zatiaľ ste neprešli menopauzou.
. keď ste tehotná.
. keď dojčíte.
Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, /neužívajte tento liek a povedzte/
/o tom/ svojmu lekárovi.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní lieku Letrozole Bluefish
. ak máte ťažké ochorenie obličiek,
. ak máte ťažké ochorenie pečene,
. ak ste v minulosti mali problémy s osteoporózou (rednutie kostí) alebo
zlomeninami kostí (pozri tiež časť 1 „Sledovanie Vašej liečby Letrozolom
Bluefish“)
Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, povedzte o tom svojmu lekárovi.
Váš lekár to zohľadní počas Vašej liečby Letrozolom Bluefish.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Deti a mladistvé (mladšie ako 18 rokov)
/Deti a mladiství nesmú/ užívať /tento liek./

Staršie pacientky (vo veku 65 a viac rokov)
Pacientky vo veku 65 rokov a staršie /môžu užívať tento liek/ v rovnakej
dávke ako iné dospelé pacientky.

Tehotenstvo a dojčenie
Tehotné a dojčiace matky
- Nesmiete užívať Letrozole Bluefish, ak ste tehotná alebo dojčíte,
pretože to môže poškodiť Vaše dieťa.
- Keďže Letrozole Bluefish sa odporúča iba pre ženy po menopauze,
obmedzenia ohľadom tehozenstva a dojčenia sa Vás s najväčšou
pravdepodobnosťou nebudú týkať.
- Ak ste však prešli menopauzou nedávno alebo ešte stále prechádzate
menopauzou, Váš lekár môže s Vami prekonzultovať nevyhnutnosť, aby ste
podstúpili tehotenský test skôr, ako začnete užívať Letrozole Bluefish
a zváži, či je potrebné, aby ste používali antikoncepciu, aby ste
predišli otehotneniu.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete závraty, únavu, ospalosť, alebo ak sa celkovo necítite dobre,
neveďte vozidlo ani neobsluhujte žiadne stroje alebo nepoužívajte nástroje,
kým sa opäť nebudete cítiť dobre.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Letrozolu Bluefish
Letrozole Bluefish obsahuje mliečny cukor laktózu. Ak Vám Váš lekár
povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím
tohto lieku.


3. AKO UžÍVAť LETROZOLE BLUEFISH

Vždy užívajte Letrozole Bluefish presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak
si nie ste niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko Letrozolu Bluefish máte užívať
Zvyčajná dávka je jedna tableta Letrozole Bluefish jedenkrát denne.
Užívanie Letrozolu Bluefish každý deň v rovnakom čase Vám pomôže zapamätať
si, kedy máte užiť Vašu tabletu.

Ako máte užívať Letrozole Bluefish
Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Ako dlho máte užívať Letrozole Bluefish
Letrozole Bluefish užívajte každý deň, pokiaľ Vám to určí Váš lekár. Možno
ho budete musieť užívať niekoľko mesiacov, ba dokonca až rokov. Ak máte
akékoľvek otázky o tom, ako dlho máte užívať Letrozole Bluefish, spýtajte
sa svojho lekára.

Ak užijete viac Letrozolu Bluefish, ako máte
Ak ste užili priveľa Letrozolu Bluefish alebo ak niekto iný omylom užil
Vaše tablety, okamžite sa poraďte s lekárom, lekárnikom alebo choďte do
nemocnice. Ukážte im škatuľku Vašich tabliet. Môže byť potrebné lekárske
ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Letrozole Bluefish
- Ak je už blízko čas pre Vašu nasledujúcu dávku (napr. o 2 alebo 3
hodiny), vynechajte zabudnutú dávku a nasledujúcu dávku užite vo
zvyčajnom čase.
- V ostatných prípadoch dácvku užite, len čo si spomeniete a ďalšiu
tabletu užite vo zvyčajnom čase.
- Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Letrozole Bluefish
Neprestaňte užívať Letrozole Bluefish bez toho, že by Vám to povedal Váš
lekár. Pozrite tiež vyššie uvedenú časť „Ako dlho máte užívať Letrozole
Bluefish“.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Letrozole Bluefish môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Väčšina vedľajších účinkov je mierna až stredne závažná a spravidla vymizne
po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby.

Niektoré z týchto /vedľajších účinkov/, napr. návaly tepla, vypadávanie
vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené nedostatkom estrogénov vo
Vašom tele.

Neznepokojujte sa týmto zoznamom možných vedľajších účinkov. Nemusíte
pocítiť ani jeden z nich.

Niektoré vedľajšie účinky môžu byť závažné.
Zriedkavé alebo menej časté (t.j. môžu postihovať od 1 do 100 z každých
10 000 pacientok).
. Ak pocítite slabosť, ochrnutie (paralýza) alebo stratu citlivosti v ruke
alebo nohe alebo inej časti tela, stratu koordinácie, nevoľnosť, alebo
ťažkosti pri hovorení alebo dýchaní (znaky poškodenia mozgu, napr.
mŕtvica).
. Ak máte náhlu ochromujúcu bolesť v hrudníku (znak ochorenia srdca).
. Ak máte ťažkosti pri dýchaní, bolesť na hrudi, mdloby, zrýchlený pulz
srdca, modravé sfarbenie kože, alebo náhlu bolesť v ramene alebo nohe
(chodidle) (znaky vzniku krvnej zrazeniny).
. Ak máte opuch a sčervenenie pozdĺž žily, ktorá je mimoriadne citlivá až
bolestivá na dotyk.
. Ak máte vysokú horúčku, zimnicu alebo vredy v ústach spôsobené infekciou
(nedostatok bielych krviniek).
. Ak máte závažné, pretrvávajúce rozmazané videnie.

Niektoré pacientky môžu mať počas liečby Letrozolom Bluefish aj iné
vedľajšie účinky:
- opuch, predovšetkým tváre a hrdla (znaky alergickej reakcie)
- zožltnutú pokožku a oči, nevoľnosť, stratu chuti do jedla, tmavé
sfarbenie moču (znaky ochorenia pečene)
- vyrážky, sčervenenú pokožku, tvorbu pľuzgierov na perách, očiach
a v ústach, odlupovanie pokožky a horúčku (znaky porúch kože)

Ak sa u Vás vyskytne niektorý z hore uvedených vedľajších účinkov, ihneď
o tom povedzte svojmu lekárovi.

Niektoré vedľajšie účinky sú veľmi časté. /Tieto vedľajšie účinky môžu/
/postihovať viac ako 10 z každých 100 pacientok./
. návaly tepla
. únava
. zvýšené potenie
. bolesť kostí a kĺbov (artralgia)

Ak sú niektoré z týchto účinkov závažné, povedzte to svojmu lekárovi.

Niektoré vedľajšie účinky sú časté. /Tieto vedľajšie účinky môžu postihovať/
/od 1 do 10 z každých 100 pacientok./
. kožná vyrážka
. bolesť hlavy
. závraty
. pocit ťažoby (celkový pocit nepohody)
. žalúdočno-črevné poruchy ako sú nevoľnosť, vracanie, poruchy trávenia,
zápcha, hnačka
. zvýšená alebo znížená chuť do jedla
. bolesť svalov
. bolesť kostí, rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporóza), ktoré má
v niektorých prípadoch za následok zlomeniny kostí (pozri tiež časť 1
„Sledovanie Vašej liečby Letrozolom Bluefish“)
. opuch ramien, rúk, nôh, členkov (periférny edém)
. smutná nálada (depresia)
. prírastok telesnej hmotnosti
. vypadávanie vlasov

Ak sú niektoré z týchto účinkov závažné, povedzte to svojmu lekárovi.

Iné vedľajšie účinky sú menej časté. /Tieto vedľajšie účinky môžu postihovať/
/od 1 do 10 z každých/
1 000 pacientok.
. poruchy nervového systému ako sú úzkosť, nervozita, podráždenosť,
ospalosť, problémy s pamäťou, spavosť, nespavosť
. porucha citlivosti, hlavne dotyk
. poruchy oka ako je rozmazané videnie, podráždenie oka
. búšenie srdca, zrýchlený pulz srdca, zvýšený krvný tlak (hypertenzia)
. poruchy kože ako sú svrbenie (žihľavka), suchosť kože
. poruchy pošvy ako sú krvácanie z pošvy, výtok z pošvy alebo suchosť pošvy
. bolesť brucha
. stuhnutie kĺbov (artritída)
. bolesť prsníkov
. horúčka
. smäd, poruchy chuti, suchosť v ústach
. suchosť slizníc
. zníženie telesnej hmotnosti
. infekcie močovej sústavy, zvýšená frekvencia močenia
. kašeľ

Ak sú niektoré z týchto účinkov závažné, povedzte to svojmu lekárovi.

Počas užívania Letrozolu Bluefish môžete mať aj určité poruchy niektorých
krvných testov, napr. vysokú hladinu cholesterolu (hypercholesterolémiu)
alebo vysoké hladiny pečeňových enzýmov.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť LETROZOLE BLUEFISH

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Letrozole Bluefish po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letrozole Bluefish obsahuje
. Liečivo je letrozol. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg
letrozolu.
. Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, mikrokryštalická
celulóza, sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A), oxid kremičitý,
koloidný bezvodý magnéziumstearát. Tablety sú obalené makrogolom,
hypromelózou, mastencom, oxidom titaničitým (E171), žltým oxidom
železitým (E172) a červeným oxidom železitým (E172).

Ako vyzerá Letrozole Bluefish a obsah balenia

Letrozole Bluefish sú žlté, okrúhle, na oboch stranách vypuklé filmom
obalené tablety. Tablety sú balené v blistroch po 30 a 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Bluefish Pharmaceuticals AB
Torsgatan 11
111 23 Štokholm
Švédsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Názov členského |Názov lieku |
|štátu | |
|AT |Letrozol Bluefish 2,5 mg filmtabletten |
|CZ |Letrozole Bluefish 2,5 mg potahované tablety|
|DE |Letrozol Bluefish 2,5 mg filmtabletten |
|DK |Letrozol Bluefish 2,5 mg |
|ES |Letrozole Bluefish 2,5 mg comprimidos |
| |recubiertos con película |
|FI |Letrozole Bluefish 2,5 mg tabletti, |
| |kalvopäällysteinen |
| |Letrozole Bluefish 2,5 mg filmdragerade |
| |tabletter |
|FR |Letrozole Bluefish 2,5 mg comprimés |
| |peliculés |
|HU |Letrozole Bluefish 2,5 mg filmtabletta |
|IE |Letrozole Bluefish 2.5 mg film-coated |
| |tablets |
|IT |Letrozole Bluefish 2,5 mg compresse |
| |rivestite con film |
|NL |Letrozol Bluefish 2,5 mg filmomhulde |
| |tabletten |
|PL |Letrozole Bluefish 2,5 mg |
|RO |Letrozol Bluefish 2,5 mg comprimate filmate |
|SE |Letrozole Bluefish 2,5 mg filmdragerade |
| |tabletter |
|SK |Letrozole Bluefish 2,5 mg filmom obalené |
| |tablety |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 03/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii, ev.č..: 2108/10080




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU




1. NÁZOV LIEKU

Letrozole Bluefish 2,5 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.
Jedna tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Letrozole Bluefish sú žlté, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie


. Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien vo včasnom štádiu rakoviny
prsníka s pozitívnymi
hormonálnymi receptormi.
. Dlhodobá adjuvantná liečba včasného hormonálne závislého karcinómu
prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré dostávali predošlú štandartnú
adjuvantnú liečbu tamoxifénom počas 5 rokov.
. Liečba prvej línie hormonálne závislého karcinómu prsníka v pokročilom
štádiu u postmenopauzálnych žien.
. Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien po recidíve alebo progresii
ochorenia v stave prirodzenej alebo umelo navodenej menopauzy, ktoré
boli predtým liečené antiestrogénmi.

Účinnosť nebola preukázaná u pacientok s karcinómom prsníka bez prítomnosti
hormonálnych receptorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka Letrozolu Bluefish je 2,5 mg jedenkrát denne. Úprava
dávkovania u starších pacientok nie je potrebná.

Pri adjuvantnom používaní sa má v liečbe Letrozolom Bluefish pokračovať buď
5 rokov, alebo do recidívy nádoru. Klinické skúsenosti s adjuvantným
podávaním dosahovali 2 roky (stredná hodnota trvania liečby bola 25
mesiacov).
Klinické skúsenosti s predĺženým adjuvantným podávaním dosahovali 4 roky
(stredná hodnota trvania liečby).
Liečba pokročilého alebo metastázujúceho karcinómu prsníka Letrozolom
Bluefish má pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.


Deti

Netýka sa.


Pacientky s poškodením funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou s klírensom kreatinínu väčším ako
30ml/min sa nevyžaduje úprava dávkovania.

U pacientok s renálnou insuficienciou s klírensom kreatinínu menším ako 30
ml/min alebo u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
dostupné dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Predmenopauzálny endokrinný stav; gravidita, laktácia (pozri časti 4.6
Gravidita a laktácia a 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa zdá byť neistý, sa pred
začiatkom liečby musia vyšetriť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa
stav menopauzy jasne potvrdil.

Porucha funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu
pod 10 ml/min. U takýchto pacientok sa má pred podaním letrozolu
starostlivo zvážiť pomer medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

Porucha funkcie pečene

Letrozol sa skúmal iba u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U neonkologických mužských dobrovoľníkov so
závažnou poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia a konečný polčas zvýšili 2-
až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrozol sa preto má
takýmto pacientkám podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi
možnými rizikami a prínosmi liečby (pozri časť 5.2 Farmakokinetické
vlastnosti).

Vplyv na kosti

Letrozol je látka so silným účinkom na znižovanie hladín estrogénov. Medián
sledovania v trvaní 30 mesiacov pri adjuvantnej liečbe a 49 mesiacov pri
predĺženej adjuvantnej liečbe nie je dostatočný na komplexné zhodnotenie
rizika zlomenín spojených s dlhodobým používaním letrozolu. U žien
s osteoporózou v anamnéze a/alebo zlomeninami alebo vystavených zvýšenému
riziku vzniku osteoporózy sa má pred začiatkom adjuvantnej a predĺženej
adjuvantnej liečby formálne vyšetriť denzita kostných minerálov pomocou
denzitometrického vyšetrenia a počas liečby letrozolom a po jej ukončení
majú byť sledované kvôli vzniku osteoporózy. V prípade potreby sa má začať
liečba alebo profylaxia osteoporózy spojená s dôkladným monitorovaním
(pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky).

Keďže tableta obsahuje laktózu, Letrozole Bluefish sa neodporúča u
pacientov so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súčasné
podávanie letrozolu s týmito liečivami nemá za následok klinicky významné
liekové interakcie.

Údaje z klinických štúdií neukázali žiadne ďalšie významné interakcie s
inými bežne predpisovanými liekmi.

Dosiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii s inými
protirakovinovými látkami.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450.
Preto je potrebné postupovať opatrne pri súčasnom podávaní liečiv, ktorých
dispozícia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky
terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo vo fertilnom veku

So ženami, ktoré môžu otehotnieť (t.j. ženy, ktoré sú v perimenopauze alebo
ktoré menopauzou prešli nedávno), musí lekár prediskutovať potrebu
vykonania tehotenského testu pred začiatkom liečby Letrozolom Bluefish
a používania vhodnej antikoncepcie až dovtedy, kým sa ich postmenopazálny
stav úplne nepotvrdí (pozri časti 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní a 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

Gravidita
Letrozol je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3
Kontraindikácie a 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).

Laktácia
Letrozol Bluefish je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3
Kontraindikácie).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže sa pri používaní letrozolu pozorovala únava a závraty a menej často
sa hlásila somnolencia, pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov je
potrebná opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol sa zvyčajne dobre znášal vo všetkých štúdiách, v ktorých sa
používal ako liek v prvej línii a druhej línii liečby pokročilého karcinómu
prsníka a ako liek v adjuvantnej liečbe včasného štádia karcinómu prsníka.
Nežiaduce reakcie sa vyskytli približne u jednej tretiny pacientok
s metastázujúcim ochorením liečených letrozolom, približne u 70-75 %
pacientok podstupujúcich adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj
v skupine s tamoxifénom) a približne u 40 % pacientok podstupujúcich
predĺženú adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj v skupine s
placebom). Pozorované nežiaduce reakcie boli zvyčajne mierneho alebo
stredne závažného charakteru. Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla), ktorý je prirodzeným dôsledkom
farmakologického pôsobenia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly
tepla, artralgia, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce reakcie možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a pošvové krvácanie),
ktorý je prirodzeným dôsledkom farmakologického pôsobenia.

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom s priemernou dobou trvania 28
mesiacov, boli v skupine s letrozolom oproti skupine s placebom významne
častejšie hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, a to bez ohľadu na príčinnú
súvislosť - návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %), artralgia/artritída
(28,5 % oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %). Väčšina týchto
nežiaducich udalostí sa pozorovala počas prvého roku liečby. U pacientok
užívajúcich letrozol sa oproti pacientkám užívajúcim placebo zistil vyšší,
ale nie významný výskyt osteoporózy (7,5 % oproti 6,3 %) a zlomenín kostí
(6,7 % oproti 5,9 %).

V aktualizovanej analýze predĺženej adjuvantnej liečby vykonanej pri
mediáne trvania liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo
boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky štatisticky významne častejšie
v letrozolovej skupine než v placebovej skupine a to bez ohľadu na príčinnú
súvislosť: návaly tepla (60,3% oproti 52,6%), artralgia/artritída (37,9%
oproti 26,8%) a myalgia (15,8% oproti 8,9%). Väčšina týchto nežiaducich
reakcií sa pozorovala počas prvého roka liečby. U pacientok z placebovej
skupiny, ktorým bola liečba zmenená na letrozol sa pozoroval podobný výskyt
nežiaducich účinkov. U pacientok, ktoré dostávali letrozol, bola vyššia
incidencia osteoporózy a zlomenín kostí než u pacientok, ktoré dostávali
placebo (12,3% oproti 7,4% a 10,9% oproti 7,2%) a to kedykoľvek po
randomizácii. U pacientok, ktorým bola zmenená liečba na letrozol, bola
novo diagnostikovaná osteoporóza hlásená u 3,6% pacientok a zlomenina kosti
u 5,1% pacientok a to bez ohľadu na čas, ktorý uplynul od zmeny liečby.

Pri adjuvantnej liečbe sa v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení
liečby vyskytli v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifenom
nasledujúce nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť:
tromboembolické príhody (1,5 % oproti 3,2 %, /P/<0,001), angina pectoris
(0,8 % oproti 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové
zlyhanie (0,9 % oproti 0,4 %, /P=/0,006).

Nasledovné nežiaduce reakcie na liek uvedené v tabuľke 1 boli hlásené
v klinických štúdiách s letrozolom a v období po jeho uvedení na trh.

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa kategórií frekvencie, najčastejšie ako
prvé, s použitím nasledujúceho pravidla:
veľmi časté ( 10%,, časté (1% až ( 10%, menej časté ( 0.1% až ( 1%,
zriedkavé
( 0.01% až ( 0.1%, veľmi zriedkavé (0.01%, vrátane jednotlivých hlásení.















|Infekcie a nákazy |
|Menej |Infekcia močovej sústavy |
|časté | |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a|
|polypy) |
|Menej |Nádorová bolesť (neaplikovateľné pri adjuvantnej |
|časté |a predĺženej adjuvantnej liečbe) |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej |Leukopénia |
|časté | |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté |Anorexia, zvýšená chuť do jedla, hypercholesterolémia |
|Menej |Generalizovaný edém |
|časté | |
|Psychické poruchy |
|Časté |Depresia |
|Menej |Úzkosť vrátane nervozity, podráždenosť |
|časté | |
|Poruchy nervového systému |
|Časté |Bolesť hlavy, závraty |
|Menej |Somnolencia, insomnia, zhoršená pamäť, dyzestézia vrátane |
|časté |parestézie a hypoestézie, poruchy vnímania chuti, |
| |cerebrovaskulárna príhoda |
|Poruchy oka |
|Menej |Katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie |
|časté | |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej |Palpitácie, tachykardia |
|časté | |
|Poruchy ciev |
|Menej |Tromboflebitída vrátane povrchovej a hlbokej |
|časté |tromboflebitídy, hypertenzia, ischemické srdcové príhody |
|Zriedkavé |Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny |
| |infarkt |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej |Dyspnoe, kašeľ |
|časté | |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté |Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej |Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach |
|časté | |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej |Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov |
|časté | |
|Neznáme |Hepatitída |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi |Zvýšené potenie |
|časté | |
|Časté |Alopécia, vyrážka vrátane erytematóznej, makulopapulóznej, |
| |psoriatiformnej a vezikulárnej vyrážky |
|Menej |Pruritus, suchosť kože, urtikária |
|časté | |
|Neznáme: |Anafylaktická reakcia, angioedém, toxická epidermálna |
| |nekrolýza, multiformný erytém |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi |Artralgia |
|časté | |
|Časté |Myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí |
|Menej |Artritída |
|časté | |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej |Zvýšená frekvencia močenia |
|časté | |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej |Pošvové krvácanie, výtok z pošvy, suchosť pošvy, bolesť |
|časté |prsníkov |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi |Návaly tepla, únava vrátane asténie |
|časté | |
|Časté |Malátnosť, periférny edém |
|Menej |Pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
|časté | |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté |Prírastok telesnej hmotnosti |
|Menej |Úbytok telesnej hmotnosti |
|časté | |

4.9 Predávkovanie

Hlásené boli jednotlivé prípady predávkovania letrozolom.

Nie je známa špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a
podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzýmové inhibítory. Nesteroidný inhibítor
aromatázy (inhibítor biosyntézy estrogénov); antineoplastická látka. ATC
kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky

Odstránenie stimulačných účinkov na rast sprostredkovaných estrogénmi je
predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná
liečba. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény hlavne pôsobením
aromatázy, enzýmu, ktorý premieňa nadobličkové androgény - predovšetkým
androsténdión a testosterón - na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive preto
možno dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Enzým aromatázu inhibuje
kompetitívnou väzbou na hém aromatázy cytochrómu P450, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, v ktorých sú
prítomné.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75-78 % a estradiolu o 78 %
oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48-
78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia denné
dávky 0,1 až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu
a estrónsulfátu o 75-95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých
liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty
estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detegovateľnosti v testoch, čo svedčí
o tom, že týmito dávkami sa dosiahne vyššia supresia tvorby estrogénov.
Supresia tvorby estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých
takýchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Porucha
steroidogenézy v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych
pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5 mg letrozolu sa nezistili
žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu,
aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, ani aktivity
renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby
dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nepreukázal
zníženie tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidmi
a mineralokortikoidmi preto nie je potrebná.

Nezistili sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu ani plazmatických
koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených
dennými dávkami 0,1 - 5 mg, čo svedčí o tom, že blokáda biosyntézy
estrogénov nevedie ku kumulácii prekurzorov androgénov. U pacientok nie sú
letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej
žľazy, ktorá sa stanovila testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.


Adjuvantná liečba


V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo viac ako
8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo-pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu náhodne priradených k jednému
z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom
C. 2-ročná liečba tamoxifénom a následná 3-ročná liečba letrozolom
D. 2-ročná liečba letrozolom a následná 3-ročná liečba tamoxifénom

Variant 2:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 zobrazujú výsledky vychádzajúce z údajov získaných
v skupinách liečených monoterapiou v každom náhodne priradenom variante
liečby a z údajov získaných v dvoch skupinách s plánovanou zmenou liečby,
a to v období 30 dní od zmeny liečby. Analýza monoterapie oproti sekvenčným
endokrinným terapiám sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu hodnotených
udalostí.

Medián trvania sledovania pacientok bol 26 mesiacov, pričom 76 % pacientok
bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) 5 a viac rokov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov
ochorenia („disease-free survival“, DFS), ktoré bolo definované ako čas od
náhodného priradenia liečby do výskytu úplne prvej udalosti, ktorou bola
lokoregionálna recidíva alebo vzdialené metastázy primárneho ochorenia,
vznik invazívneho karcinómu v kontralaterálnom prsníku, objavenie sa
ďalšieho primárneho nádoru iného ako je karcinóm prsníka alebo smrť
z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom.
Letrozol znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard
ratio 0,81; p=0,003). Miera 5-ročného DFS bola 84,0 % pri liečbe letrozolom
a 81,4 % pri liečbe tamoxifénom. Zlepšenie DFS je pri liečbe letrozolom
pozorované už po 12 mesiacoch a pretrváva viac ako 5 rokov. Letrozol
v porovnaní s tamoxifénom významne znížil aj riziko recidívy, a to bez
ohľadu na to, či predchádzajúca adjuvantná chemoterapia bola podaná (hazard
ratio 0,72; p=0,018), alebo či podaná nebola (hazard ratio 0,84; p=0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených celkovo 358 úmrtí (166 pri liečbe letrozolom a 192 pri
liečbe tamoxifénom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami
významný (hazard ratio 0,86; p=0,15). Prežívanie bez vzdialených metastáz
ochorenia, náhradný ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo
ako v celej populácii pacientok (hazard ratio 0,73; p=0,001), tak aj vo
vopred určených stratifikovaných podskupinách. Letrozol významne znížil
riziko systémového zlyhania o 17 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard ratio
0,83; p=0,02).

Avšak v prospech letrozolu sa zaznamenal len bezvýznamný rozdiel v
kontralaterálnom karcinóme prsníka (hazard ratio 0,61; p=0,09). Exploračná
analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol významne účinnejší
ako tamoxifén v znižovaní rizika recidívy u pacientok s pozitívnymi
uzlinami (HR 0,71; 95% Interval spoľahlivosti (IS) 0,59; 0,85; p=0,0002),
zatiaľ čo u pacientok s negatívnymi uzlinami nebol medzi liečbami zjavný
štatisticky významný rozdiel (HR 0,98; 95% IS 0,77; 1,25; p=0,89). Tento
znížený prínos pre pacientky s negatívnymi uzlinami potvrdila exploračná
analýza interakcií (p=0,03).

Pacientky liečené letrozolom mali oproti pacientkám liečeným tamoxifénom
menší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Pri liečbe
letrozolom oproti liečbe tamoxifénom bol nižší najmä výskyt karcinómu
endometria (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú 2 skupín liečených sekvenčnou terapiou z náhodne priradenej
varianty 1, t.j. zohľadňujú iba ramená liečené monoterapiou.

Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT
populácia)

| |Letrozol |Tamoxifén |Hazard Ratio |p-hodnota1 |
| |Bluefish |N=4 007 |(95 % IS)1 | |
| |N=4 003 | | | |
|Prežívanie bez | 351 | 428 | 0,81 (0,70; | 0,0030 |
|príznakov | | |0,93) | |
|ochorenia | | | | |
|(primárny cieľový| | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- udalosti | | | | |
|(definované | | | | |
|protokolom, | | | | |
|celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 (0,60; 0,88)|0,0012 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Celkové | 166 | 192 | 0,86 (0,70; | 0,1546 |
|prežívanie | | |1,06) | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- počet úmrtí | | | | |
|(celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez | 323 | 383 | 0,83 (0,72; | 0,0172 |
|systémových | | |0,97) | |
|príznakov | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Karcinóm |19 |31 |0,61 (0,35; 1,08)|0,0910 |
|(invazívny) | | | | |
|v kontralaterálno| | | | |
|m prsníku | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |


1 IS = interval spoľahlivosti,
2 Log-rank test stratifikovaný podľa náhodne priradenej varianty liečby
a použitia predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie
Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa
stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

| |Hazard Ratio (95 % IS pre HR) |p-hodnota1 |
| | | |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59; 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51; 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialených metastáz ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |


1IS = interval spoľahlivosti
2Coxov model hladiny významnosti
Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza: Cieľové ukazovatele účinnosti
v skupinách liečených monoterapiou podľa náhodne priradených variantov
liečby (ITT populácia)

|Cieľový |Variant |Štatistické |Letrozol |Tamoxifén |
|ukazovateľ | |hľadisko | | |
|DFS (primárny |1 |Udalosti / n |100 / 1 546 |137 / 1 548 |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ, | | | | |
|definovaný | | | | |
|protokolom) | | | | |
| | |HR1 (95 % IS2), |0,73 (0,56; 0,94), 0,0159 |
| | |p3 | |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,85 (0,69; 1,04), 0,1128 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |277 / 2 463 |339 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,80 (0,68; 0,94), 0,0061 |
| | | | |
|DFS (okrem |1 |Udalosti / n |80 / 1 546 |110 / 1 548 |
|sekundárnych | | | | |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,73 (0,54; 0,97), 0,0285 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,82 (0,67; 1,02), 0,0753 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |239 / 2463 |297 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,66; 0,93), 0,0063 |
| | | | |
|Prežívanie bez|1 |Udalosti / n |57 / 1 546 |72 / 1 548 |
|vzdialených | | | | |
|metastáz | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,56; 1,12), 0,1913 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,77 (0,59; 1,00), 0,0532 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |155 / 2 463 |196 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,78 (0,63; 0,96), 0,0195 |
| | | | |
|Celkové |1 |Udalosti / n |41 / 1 546 |48 / 1 548 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,86 (0,56; 1,30), 0,4617 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,64; 1,10), 0,1907 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |139 / 2 463 |164 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,67; 1,06), 0,1340 |
| | | | |

p = Daná /p/-hodnota vychádza z log-rank testu stratifikovaného podľa
adjuvantnej chemoterapie pre každý náhodne priradený variant liečby a podľa
náhodne priradeného variantu liečby a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú
analýzu.

Medián trvania liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov,
pričom 73 % pacientok bolo liečených viac ako 2 roky, 22 % pacientok viac
ako 4 roky. Medián trvania sledovania bol 30 mesiacov pri liečbe letrozolom
aj pri liečbe tamoxifénom.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom boli hlásené
u 78 % pacientok liečených letrozolom oproti 73 % pacientok liečených
tamoxifénom. Najčastejšie nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe
letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej
hmotnosti a nauzea. Z nich sa iba artralgia vyskytovala významne častejšie
pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 % pri
liečbe tamoxifénom). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom
osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri liečbe tamoxifénom). Celkový počet
kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod hlásených bez ohľadu na
príčinnú súvislosť v ktoromkoľvek danom čase po náhodnom priradení liečby
bol u pacientok v oboch liečebných skupinách podobný (10,8 % pri liečbe
letrozolom, 12,2 % pri liečbe tamoxifénom). Z nich boli tromboembolické
príhody hlásené významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri
liečbe tamoxifénom (3,2 %) (/p/<0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhanie bolo
hlásené významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe
tamoxifénom (0,4 %) (/p/=0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty
celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie
celkového sérového cholesterolu nad 1,5-násobok hornej hranice referenčného
rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti
1,1 % pacientok v skupine s tamoxifénom.


Predĺžená adjuvantná liečba


V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych
pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom
receptorov, bola pacientkám bez príznakov ochorenia po dokončení
adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne priradená buď
liečba letrozolom, alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná pri mediáne sledovania približne 28 mesiacov (25%
pacientok bolo sledovaných až 38 mesiacov) ukázala, že letrozol znižuje
riziko recidívy o 42% v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,58;
p=0,00003). Štatisticky významná prospešnosť vzhľadom na DFS sa pozorovala
pri letrozole bez ohľadu na stav lymfatických uzlín – pri negatívnych
uzlinách bol pomer rizika 0,48, p=0,002; pri pozitívnych uzlinách bol pomer
rizika 0,61, p=0,002.


V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie
(overall survival OS), sa zaznamenalo celkovo 113 úmrtí (letrozol 51,
placebo 62). Všeobecne nebol významný rozdiel medzi druhmi liečby vzhľadom
na OS (pomer rizika 0,82; p=0,29). Štúdia potom pokračovala ako
nezaslepená, a pacientky z placebovej skupiny, ak si to želali, mohli
zmeniť liečbu na letrozol. Po odslepení štúdie, viac ako 60% pacientok
z placebovej skupiny, vhodných na zmenu liečby na letrozol, sa rozhodlo pre
letrozol (t.j. neskoršia predĺžená adjuvantná populácia). Pacientky, ktoré
zmenili liečbu z placeba na letrozol, ukončili užívanie adjuvantného
tamoxifénu v priemere pred 31 mesiacmi (od 14 do 79 mesiacov).

Aktualizované ITT analýzy (so zámerom liečiť) sa vykonali pri mediáne
sledovania 49 mesiacov. V letrozolovej skupine najmenej 30% pacientok
dokončilo 5 rokov a 59% najmenej 4 roky sledovania.

Letrozol v tejto analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu
prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,68%; 95% IS 0,55, 0,83;
p=0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho
kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41% v porovnaní s placebom (pomer
pravdepodobnosti 0,59; 95% IS 0,36, 0,96; p=0,03). Rozdiel v prežívaní bez
vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.

Aktualizované výsledky (medián sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej
štúdie minerálnej hustoty kostí (BMD) (zahrnutých bolo 226 pacientok)
ukázali, že po 2 rokoch sa v porovnaní s východiskovou hodnotou výraznejšie
znížila BMD bedrového kĺbu u pacientok dostávajúcich letrozol (medián
poklesu 3,8%) v porovnaní s placebovou skupinou (medián poklesu 2,0%)
(p=0,012, upravené na užívanie bisfosfonátu, p=0,018). Pacientky, ktoré
užívali letrozol mali výraznejší pokles BMD lumbálnej chrbtice, tento však
nebol signifikantný.

V čiastkovej BMD štúdii bolo povinná súbežná suplementácia kalcia
a vitamínu D.

Aktualizované výsledky (medián sledovania bol približne 50 mesiacov)
čiastkovej štúdie lipidov (zahrnutých bolo 347 pacientok) neukázali
významný rozdiel medzi skupinami užívajúcimi letrozol alebo placebo
v hodnotách celkového cholesterolu alebo inej lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej klinickej štúdie ukázala, že nežiaduce
kardiovaskulárne účinky sa vyskytli u 11,1% pacientok liečených letrozolom
a u 8,6% pacientok užívajúcich placebo. K týmto nežiaducim účinkom patril
infarkt myokardu (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); angina pectoris vyžadujúca
chirurgický zákrok (letrozol 1,0%, placebo 0,8%); nová alebo zhoršená
angina pectoris (letrozol 1,7%, placebo 1,2%), trombembolické príhody
(letrozol 1,0%, placebo 0,6%), cerebrovaskulárna príhoda (letrozol 1,7%,
placebo 1,3%).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že
letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely
súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach
pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite,
sexuálnom fungovaní a vazomotorických účinkoch. Aj keď boli tieto rozdiely
štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Prvá línia liečby:

Vykonala sa jedna kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca
účinok 2,5 mg letrozolu s 20 mg tamoxifénu v prvej línii liečby
postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol
letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia
(primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania
liečby a klinický prínos.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5:

Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne trvania sledovania 32 mesiacov

|Ukazovateľ |Štatistické hľadisko|Letrozol |Tamoxifén |
| | |n=453 |n=454 |
|Čas do |Medián |9,4 mesiaca |6,0 mesiacov |
|progresie | | | |
|ochorenia | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,9; |(5,4; |
| | |11,6 mesiaca) |6,3 mesiaca) |
| |Hazard ratio (HR) |0,72 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,62; 0,83) |
| |p |<0,0001 |
|Miera |CR+PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|objektívnej | | | |
|odpovede na | | | |
|liečbu | | | |
|(„objective | | | |
|rate | | | |
|response“, | | | |
|ORR) | | | |
| |(95 % IS pre mieru |(28, 36 %) |(17, 25 %) |
| |odpovede na liečbu) | | |
| |Pomer šancí |1,78 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,32; 2,40) |
| |šancí) | |
| |p |0,0002 |
|Celková miera|CR+PR+NC>24 týždňov |226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinického | | | |
|prínosu | | | |
| |Pomer šancí |1,62 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,24; 2,11) |
| |šancí) | |
| |p |0,0004 |
|Čas do |Medián |9,1 mesiaca |5,7 mesiaca |
|zlyhania | | | |
|liečby | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| | |mesiaca) |mesiaca) |
| |Hazard ratio |0,73 |
| |(95 % IS pre HR) |(0,64; 0,84) |
| |p |<0,0001 |

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu
bola významne vyššia pri liečbe letrozolom než pri liečbe tamoxifénom, a to
tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov, ako aj u pacientok
s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola významne
vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo nebola
podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie
ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na dominantné
miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol takmer dvojnásobne
dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného mäkkého
tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiaca pri liečbe
tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián 8,3 mesiaca
pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom). Miera odpovede
na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom u pacientok
s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pri liečbe letrozolom oproti
34 % pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (28 %
pri liečbe letrozolom oproti 17 % pri liečbe tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia /prejsť/
/na/ druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 %
pacientok /prešlo/ do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky
ukončila do 36 mesiacov. Medián času /do zmeny/ liečby bol 17 mesiacov (z
letrozolu na tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v prvej línii liečby pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifénu (log-rank test, p=0,53, nevýznamné). Liečba letrozolom
sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov. Miera
prežívania v 24. mesiaci bola 64 % v skupine liečenej letrozolom oproti
58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Neprítomnosť výhody liečby letrozolom
vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním štúdie
umožňujúcim zmenu liečby.

Celkové trvanie endokrinnej liečby („čas do chemoterapie“) bolo významne
dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % IS 15 až
18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % IS 8 až
12 mesiacov) (log-rank test, /p/=0,0047).

Druhá línia liečby:

Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické štúdie porovnavajúce dve dávky
letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom
u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli po
predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi.

Čas do progresie ochorenia sa pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe megestrolacetátom významne nelíšil (/p/=0,07). Štatisticky významné
rozdiely v prospech 2,5 mg dávky letrozolu oproti megestrolacetátu sa
pozorovali v celkovej miere objektívnej odpovede nádoru na liečbu (24 %
oproti 16 %, /p/=0,04) a v čase do zlyhania liečby (/p/=0,04). Celkové
prežívanie sa medzi týmito 2 skupinami významne nelíšilo (/p/=0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe aminoglutetimidom významne nelíšila (/p/=0,06). Letrozol v 2,5 mg
dávke bol oproti aminoglutetimidu štatisticky účinnejší v čase do progresie
ochorenia (/p/=0,008), v čase do zlyhania liečby (/p/=0,003) a v celkovom
prežívaní (/p/=0,002).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje
rýchlosť absorpcie (stredná hodnota tmax 1 hodina po podaní nalačno oproti
2 hodinám po jedle; a priemerná Cmax 129 ± 20,3 nmol/liter po podaní
nalačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/liter po jedle), ale rozsah absorpcie (AUC)
sa nemení. Tento mierny vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za
klinicky významný, a preto sa letrozol môže užívať bez ohľadu na príjem
jedla.

Distribúcia

Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60 % a viaže sa
najmä na albumín (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje
približne 80 % hodnoty koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme
nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitmi je preto nízka. Letrozol
sa rýchlo a v rozsiahlej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý
distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 1,87 ± 0,47 l/kg.


Metabolizmus a eliminácia


Hlavná cesta eliminácie letrozolu spočíva v metabolickom klírense po jeho
premene na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (CLm = 2,1 l/h), ale
v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/h) je relatívne pomalý.
Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať
letrozol na tento metabolit. Tvorba vedľajších neidentifikovaných
metabolitov a priame vylučovanie obličkami a stolicou majú iba malý význam
pre celkovú elimináciu letrozolu. Do 2 týždňov po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zdravým postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa
88,2 ± 7,6 % rádioaktivity zistilo v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici.
Minimálne 75 % rádioaktivity zistenej v moči do 216 hodín (84,7 ± 7,8 %
dávky) sa pripisovalo glukuronidovanému karbinolu, asi 9 % dvom
neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je približne 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg dávky sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až
6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stavu sú približne 7-
násobne vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej 2,5 mg dávke
a zároveň sú 1,5- až 2-násobne vyššie ako rovnovážne hodnoty odhadnuté
z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo poukazuje na miernu
nelinearitu farmakokinetiky letrozolu pri podávaní 2,5 mg dennej dávky.
Keďže rovnovážny stav sa udržiava dlhodobo, je možné konštatovať, že
nedochádza k pretrvávajúcej kumulácii letrozolu.

Vek nemá vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné skupiny pacientov

V štúdii zahŕňajúcej 19 dobrovoľníčok s rôznymi stupňami poruchy funkcie
obličiek (24-hodinový klírens kreatinínu v rozmedzí 9-116 ml/min) sa po
podaní jednorazovej 2,5 mg dávky nezistil žiadny vplyv na farmakokinetiku
letrozolu. V podobnej štúdii zahŕňajúcej osoby s rôznymi stupňami poruchy
funkcie pečene bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne
závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie)
o 37 % vyššia ako u zdravých osôb, ale stále bola v rozpätí hodnôt
pozorovaných u osôb bez poruchy funkcie pečene. V štúdii, ktorá porovnávala
farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej perorálnej dávke u ôsmich mužov
s cirhózou pečene a závažnou poruchou funkcie pečene (stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) a u zdravých dobrovoľníkov (N=8), sa hodnota AUC
zvýšila o 95 % a hodnota t1/2 o 187 %. Letrozol sa preto má takýmto
pacientkám podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi možnými
rizikami a prínosmi liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti vykonaných na štandardných
živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová toxicita ani toxicita na
cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky strednej závažnej
toxicity pri dávke 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom počas až
12 mesiacov možno hlavné nálezy pripísať farmakologickému účinku látky.
U oboch živošíčnych druhov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri
dávke 0,3 mg/kg.

Štúdie /in vitro/ aj /in vivo/ overujúce mutagénny potenciál letrozolu
nepreukázali žiadne genotoxické účinky.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezistili nádory súvisiace s liečbou. U samíc sa pri všetkých hodnotených
dávkach zistil znížený výskyt benígnych a malígnych nádorov mliečnej žľazy.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie výskytu malformácii plodov. Nebolo však možné
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri odporúčanie v častiach 4.3 a 4.6).

V predklinických štúdiách sa pozorovali iba nálezy súvisiace so známym
farmakologickým účinkom letrozolu a z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
predstavujú jediné významné zistenia pochádzajúce zo štúdií na zvieratách.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE



6.1 Zoznam pomocných látok


Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
Oxid kremičitý
Koloidný bezvodý magnéziumstearát

Tablety sú obalené:
Makrogol
Hypromelóza
Mastenec
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti


2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC-hliníkové blistre.
Tablety sú balené v blistroch po 30 a 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.




6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Bluefish Pharmaceuticals AB
Torsgatan 11
SE-111 23 Štokholm
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


44/0131/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU