Písomná informácia pre používateľov


Schválený text k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev.č.:2012/03024

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Greca 25 mg filmom obalené tablety
exemestan

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.

. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Greca a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Greca
3. Ako užívať Greca
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Greca
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE GRECA A NA ČO SA POUŽÍVA

Exemestan patrí do skupiny liečiv známych ako inhibítory aromatázy. Tieto
lieky reagujú s látkou nazývanou aromatáza, ktorá je potrebná na tvorbu
ženských pohlavných hormónov, estrogénov, obzvlášť u pacientok po
menopauze. Zníženie hladiny estrogénu v tele je spôsob liečby hormonálne
závislého karcinómu prsníka.

Exemestan sa používa na liečbu hormonálne závislého včasného karcinómu
prsníka u žien po menopauze ako pokračovanie po 2 až 3 rokoch liečby
tamoxifénom.
Exemestan sa taktiež používa pri liečbe hormonálne závislého pokročilého
karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien, keď liečba iným hormonálnym
liečivom neúčinkovala dostatočne.

2. SKÔR AKO UŽIJETE GRECA

Neužívajte Greca
. ak ste alebo ste už predtým boli alergická (precitlivená) na exemestan
alebo na niektorú z ďalších zložiek lieku. Pozri časť 6, úplný zoznam
ďalších zložiek.
. ak ešte nie ste v menopauze, t.j. stále mávate menštruáciu,
. ak ste tehotná, môžete byť tehotná alebo ak dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Greca
. Greca obsahuje zakázanú látku, ktorá môže spôsobiť pozitívny výsledok pri
kontrolných dopingových testoch.
. Pred tým, ako začnete užívať Greca, lekár vám môže chcieť urobiť odber
krvi, aby sa ubezpečil, že ste už v období menopauzy.
. Pred tým, ako začnete užívať Greca, oznámte svojmu lekárovi, ak máte
problémy s pečeňou alebo obličkami.
. Informujte svojho lekára, ak máte v anamnéze alebo v súčasnosti trpíte
akýmkoľvek ochorením, ktoré ovplyvňuje pevnosť vašich kostí. Lekár Vám
môže zmerať hustotu kostí pred a počas liečby Grecou. Je to preto, že
lieky tejto triedy znižujú hladiny ženských hormónov a to môže viesť
k úbytku obsahu minerálov v kostiach, čo môže znížiť ich pevnosť.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Greca sa nesmie podávať v rovnakom čase ako hormonálna substitučná terapia
(HRT).
Informujte svojho lekára, ak užívate niektorý z týchto liekov:
. rifampicín (antibiotikum),
. lieky používané pri liečbe epilepsie (karbamazepín alebo fenytoín),
. rastlinné lieky používané ako antidepresíva (ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum)),

Užívanie Greca s jedlom a nápojmi
Greca sa má užívať po jedle každý deň približne v ten istý čas.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Greca, ak ste tehotná alebo dojčíte. Ak ste tehotná alebo si
myslíte, že môžete byť tehotná, povedzte to svojmu lekárovi.
Ak je možnosť, že by ste mohli otehotnieť, porozprávajte sa so svojím
lekárom o antikoncepcii.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Ak sa počas užívania Greca cítite ospalá, máte závraty alebo sa cítite
slabá, nepokúšajte sa riadiť vozidlo ani obsluhovať stroje.

3. AKO UŽÍVAŤ GRECA

Greca sa má užívať každý deň po jedle približne v tom istom čase.
Vždy užívajte Greca presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Odporúčaná dávka je jedna 25 mg tableta denne.

Ak potrebujete ísť do nemocnice počas užívania Greca, oznámte
zdravotníckemu personálu, aký liek užívate.

Deti
Greca nie je vhodná pre deti.


Ak užijete viac Greca, ako máte

Ak ste náhodne užili príliš veľa tabliet, okamžite sa obráťte na svojho
lekára alebo choďte priamo na najbližšiu pohotovosť do nemocnice. Ukážte im
balenie Greca.


Ak zabudnete užiť Greca

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak zabudnete užiť tabletu, užite ju čo najskôr po tom, ako si spomeniete.
Ak sa už blíži čas na užitie ďalšej dávky, užite ju vo zvyčajnom čase.


Ak prestanete užívať Greca

Neprestaňte užívať tablety, aj keď sa cítite dobre, pokiaľ vám tak nepovie
lekár.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky k používaniu tohto lieku, opýtajte sa Vášho
lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Greca môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.
Greca je dobre tolerovaná a nasledovné vedľajšie účinky pozorované
u pacientok liečených Grecou sú prevažne mierneho alebo stredne ťažkého
charakteru. Väčšina vedľajších účinkov je spojená s nedostatkom estrogénu
(napr. návaly horúčavy).

U pacientok užívajúcich tablety s exemestanom boli zaznamenané tieto
vedľajšie účinky.

Veľmi časté vedľajšie účinky (postihujú viac ako 1 pacientku z 10):

. ťažkosti so spánkom
. bolesti hlavy
. návaly horúčavy
. nevoľnosť
. zvýšené potenie
. bolesť svalov a kĺbov (vrátane osteoartrózy, bolesti chrbta, artitídy
a stuhnutosti svalov)
. únava




Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientok zo 100):

. strata chuti do jedla
. depresia
. závraty, syndróm karpálneho tunela (kombinácie mravenčenia, necitlivosti
a bolesti celej ruky okrem malíčka)
. bolesti žalúdka, vracanie (nevoľnosť), zápcha, poruchy trávenia,
hnačka
. kožné vyrážky, padanie vlasov
. rednutie kostí, ktoré by mohlo znížiť ich pevnosť (osteoporóza) a viesť
v niektorých prípadoch k fraktúram kostí (zlomeniny a praskliny)
. bolesti, opuch rúk a nôh




Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientok z 1000):

. ospalosť
. svalová slabosť



Môže sa vyskytnúť zápal pečene (hepatitída). Príznaky zahŕňajú celkový
pocit nepohodlia, nevoľnosť, žltačku (zožltnutie kože a očí), svrbenie,
pravostrannú bolesť brucha a stratu chuti do jedla. Rýchlo sa spojte so
svojím lekárom, ak si myslíte, že máte akýkoľvek z týchto príznakov.

Ak máte urobené krvné testy, tieto môžu vypovedať o zmenách vo funkcii
vašej pečene. Môžu sa objaviť zmeny v množstve niektorých krvných buniek
(lymfocyty) a krvných doštičiek cirkulujúcich v krvi, najmä u pacientok
s predchádzajúcou lymfopéniou (znížený počet lymfocytov v krvi)

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ GRECA

. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
. Nepoužívajte Greca po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a na
blistri (EXP). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
. Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.
Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Greca obsahuje

Liečivo je exemestan. Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg
exemestanu.

Ďalšie zložky sú:
Jadro: manitol, mikrokryštalická celulóza, krospovidón, sodná soľ
karboxymetylškrobu (typ A), hypromelóza E5, polysorbát 80, bezvodý koloidný
oxid kremičitý, magnéziumstearát
Obal: hypromelóza 6cp (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400

Ako Greca vyzerá a obsah balenia
Tablety Greca sú biele až sivobiele, okrúhle, bikonvexné filmom obalené
tablety s vyrazeným označením „E25“ na jednej strane a hladké na strane
druhej.

Tablety Greca sú dostupné v baleniach s nepriehľadnými bielymi PVC/PVdC-Al
blistrami obsahujúcich 15, 20, 30, 90, 100 a 120 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
KRKA d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko

Výrobca:
Gedeon Richter Plc.
1103 Budapešť
Gyömrői út 19-21
Maďarsko

Accord Healthcare Ltd.
Sage House, 319 Pinner Road,
Harrow,
Middlesex, HA1 4HF
Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
Bulharsko Nosteron
Česká republika Greca
Dánsko Nosteron
Estónsko NOSTERON
Litva NOSTERON
Lotyšsko Nosteron
Maďarsko Greca
Poľsko Nosteron
Rumunsko Revmaton
Slovensko Greca


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
04/2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Schválený text k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev.č.:2012/03024

1. NÁZOV LIEKU

Greca 25 mg filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestanu.
Pomocné látky: manitol 90,40 mg

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Biele až sivobiele okrúhle bikonvexné filmom obalené tablety s vyrazeným
označením „E25“ na jednej strane a hladké na strane druhej.


4. KLINICKÉ VLASTNOSTI

4.1 Terapeutické indikácie

Exemestan je indikovaný na adjuvantnú liečbu invazívneho včasného karcinómu
prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi u postmenopauzálnych žien
ako pokračovanie po 2 až 3 rokoch iniciálnej adjuvantnej liečby
tamoxifénom.

Exemestan je indikovaný na liečbu pokročilého karcinómu prsníka u žien v
prirodzenom alebo umelo navodenom postmenopauzálnom stave, u ktorých
ochorenie progreduje po predchádzajúcej antiestrogénovej terapii.
U pacientok s negatívnymi estrogénovými receptormi sa účinnosť liečby
nedokázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky
Odporúčaná dávka Greca je jedna 25 mg tableta užitá raz denne po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba Grecou pokračovať až do
zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej liečby
(tamoxifén nasledovaný Grecou) alebo sa ukončí skôr, ak nastane relaps
tumoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka liečba Grecou má pokračovať až
do evidentnej progresie tumoru.

U pacientok s hepatálnou alebo renálnou insuficienciou sa úprava dávky
nevyžaduje (pozri časť 5.2).

Deti
Podávanie deťom sa neodporúča

4.3 Kontraindikácie

Greca je kontraindikovaná u pacientok so známou precitlivenosťou na liečivo
alebo ktorúkoľvek z pomocných látok, u premenopauzálnych žien a u tehotných
alebo dojčiacich žien. (Pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Greca sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom. Preto,
ak je to z klinického hľadiska náležité, postmenopauzálny stav má byť
potvrdený stanovením hladín LH, FSH a estradiolu.

Greca sa má používať opatrne u pacientok s hepatálnym alebo renálnym
poškodením.

Greca obsahuje zakázanú látku, ktorá môže spôsobiť pozitívny výsledok pri
dopingových kontrolných testoch.

Exemestan je látka silne znižujúca hladinu estrogénu a po jeho podávaní sa
pozorovalo zníženie minerálnej hustoty v kostiach a zvýšený počet fraktúr
(pozri časť 5.1). Počas adjuvantnej liečby Grecou sa má ženám s
osteoporózou alebo rizikom osteoporózy pred zahájením liečby formálne
stanoviť denzita kostných minerálov osteodenzitometrickým vyšetrením DEXA
(Dual-Energy X-Ray Absorptiometry).
Hoci nie sú k dispozícii adekvátne údaje preukazujúce účinky terapie pri
liečbe poklesu denzity kostných minerálov spôsobenej Grecou, má sa začať
liečba osteoporózy u rizikových pacientok. Pacientky liečené Grecou musia
byť pozorne sledované.

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje /in vitro/ ukázali, že liečivo sa metabolizuje cez cytochróm P450 (CYP)
3A4 a aldoketoreduktázy (pozri 5.2) a neinhibuje žiadny z hlavných
izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri špecifickej
inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázal signifikantný vplyv na
farmakokinetiku exemestanu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP450, pri dávke
600 mg denne a jednorazovej dávke exemestanu 25 mg, bola AUC exemestanu
znížená o 54 % a Cmax o 41 %. Aj keď klinická relevancia tejto interakcie
nebola vyhodnotená, spoločné podávanie takých liečiv, ako sú rifampicín,
antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepín) a rastlinné prípravky
obsahujúce Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe,
že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť Greca.
Greca sa má používať opatrne pri podávaní liekov, ktoré sa metabolizujú cez
CYP3A4 a majú úzke terapeutické okno. So súbežným použitím Greca a iných
protinádorových liekov nie sú žiadne klinické skúsenosti.

Greca sa nesmie podávať spolu s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože by
mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených
účinku Greca. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri
časť 5.3). Podávanie Greca je preto u gravidných žien kontraindikované.

Laktácia
Nie je známe, či sa exemestan vylučuje do materského mlieka u ľudí. Greca
sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Ženy v perimenopauzálnom období alebo vo fertilnom veku
Lekár má prediskutovať potrebu vhodnej antikoncepcie so ženami, ktoré môžu
otehotnieť, vrátane žien, ktoré sú perimenopauzálne alebo odnedávna
postmenopauzálne, kým ich postmenopauzálny status nie je plne potvrdený
(pozri časti 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku boli zaznamenané ospalosť, somnolencia, asténia
a závraty. Pacientky majú byť poučené, že v prípade objavenia sa týchto
účinkov ich fyzické a/alebo psychické schopnosti potrebné pre obsluhu
strojov alebo vedenie vozidla môžu byť znížené.

4.8 Nežiaduce účinky

Exemestan bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých klinických štúdiách so
štandardnou dávkou exemestanu 25 mg denne a nežiaduce účinky boli zväčša
mierneho až stredne ťažkého stupňa.

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol 7,4 %
u pacientok so včasným karcinómom prsníka, liečených exemestanom v rámci
adjuvantnej liečby následne po iniciálnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (22 %),
artralgia (18 %) a únava (16 %).

Percentuálny podiel ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bol
v celkovej populácii pacientok s pokročilým karcinómom prsníka 2,8 %.
Najčastejšie uvádzanými nežiaducimi účinkami boli návaly horúčavy (14 %)
a nauzea (12 %).

Väčšinu nežiaducich účinkov možno pripísať normálnym farmakologickým
dôsledkom nedostatku estrogénu (napr. návaly horúčavy).

Nižšie sú uvedené nežiaduce účinky zoradené podľa tried orgánových systémov
a frekvencie.

Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté ((1/10), časté ((1/100 až
<1/10), menej časté ((1/1 000 až <1/100), zriedkavé ((1/10 000 až <1/1
000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

|Poruchy metabolizmu a výživy: |
|Časté |Anorexia |
|Psychické poruchy: |
|Veľmi časté |Nespavosť |
|Časté |Depresia |
|Poruchy nervového systému: |
|Veľmi časté |Bolesť hlavy |
|Časté |Závraty, syndróm karpálneho tunela |
|Menej časté |Ospalosť |
|Poruchy ciev: |
|Veľmi časté |Návaly horúčavy |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu: |
|Veľmi časté |Nauzea |
|Časté |Bolesť brucha, vracanie, zápcha, dyspepsia, |
| |hnačka |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva: |
|Veľmi časté |Zvýšené potenie |
|Časté |Vyrážky, vypadávanie vlasov |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: |
|Veľmi časté |Bolesť kĺbov a kostrového svalstva(*) |
|Časté |Osteoporóza, fraktúry |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania: |
|Veľmi časté |Únava |
|Časté |Bolesť, periférny edém |
|Menej časté |Asténia |
| |


(*)Zahŕňa: artralgiu a menej častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť
chrbta, artritídu, bolesť svalov a stuhnutosť kĺbov


/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Trombocytopénia a leukopénia boli u pacientok s pokročilým karcinómom
prsníka hlásené zriedkavo. Občasný úbytok lymfocytov bol pozorovaný
približne u 20 % pacientok, ktoré dostávali exemestan, predovšetkým u
pacientok, ktoré už predtým mali lymfopéniu; stredné hodnoty lymfocytov u
týchto pacientok sa však v priebehu času významne nezmenili a nebol
pozorovaný nijaký korešpondujúci zvýšený výskyt vírusovej infekcie. Tieto
účinky neboli pozorované u pacientok liečených na včasný karcinóm prsníka.

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Bolo pozorované zvýšenie hodnôt pečeňových testov vrátane enzýmov,
bilirubínu a alkalickej fosfatázy.

Nižšie uvedená tabuľka zo štúdie zameranej na včasný karcinóm prsníka (IES)
ukazuje frekvenciu výskytu vopred stanovených nežiaducich účinkov
a ochorení (bez ohľadu na ich kauzalitu) udávanú pacientkami v priebehu
experimentálnej liečby a nasledujúcich 30 dní od jej skončenia.

|Nežiaduce účinky a |exemestan |tamoxifén |
|ochorenia |(N = 2249) |(N = 2279) |
|Návaly horúčavy |491 (21,8 %) |457 (20,1 %) |
|Únava |367 (16,3 %) |344 (15,1 %) |
|Bolesť hlavy |305 (13,6 %) |255 (11,2 %) |
|Nespavosť |290 (12,9 %) |204 (9,0 %) |
|Zvýšené potenie |270 (12,0 %) |242 (10,6 %) |
|Gynekologické ťažkosti |235 (10,5 %) |340 (14,9 %) |
|Závraty |224 (10,0 %) |200 (8,8 %) |
|Nauzea |200 (8,9 %) |208 (9,1 %) |
|Osteoporóza |116 (5,2 %) |66 (2,9 %) |
|Krvácanie z pošvy |90 (4,0 %) |121 (5,3 %) |
|Ďalší primárny karcinóm |84 (3,6 %) |125 (5,3 %) |
|Vracanie |50 (2,2 %) |54 (2,4 %) |
|Poruchy zraku |45 (2,0 %) |53 (2,3 %) |
|Tromboembolizmus |16 (0,7 %) |42 (1,8 %) |
|Fraktúry z osteoporózy |14 (0,6 %) |12 (0,5 %) |
|Infarkt myokardu |13 (0,6 %) |4 (0,2 %) |

V IES štúdii bola frekvencia ischemických srdcových príhod v liečebnom
ramene exemestanu a tamoxifénu 4,5 %, verzus 4,2 %. Pri jednotlivých
kardiovaskulárnych udalostiach, vrátane hypertenzie (9,9 % verzus 8,4 %),
infarktu myokardu (0,6 % verzus 0,2 %) a srdcového zlyhania (1,1 % verzus
0,7 %), sa nezaznamenal žiadny signifikantný rozdiel.

V IES štúdii sa exemestan spájal s väčším výskytom hypercholesterolémie ako
tamoxifén (3,7 % verzus 2,1 %).

V samostatnej, dvojito zaslepenej, randomizovanej štúdii postmenopauzálnych
žien s nízkym rizikom včasného karcinómu prsníka liečených exemestanom
(N=73) alebo placebom (N=73) počas 24 mesiacov bol exemestan spájaný
s priemerným znížením plazmatického HDL-cholesterolu o 7-9 % v protiklade
k jeho zvýšeniu o 1 % pri placebe. V exemestanovej skupine došlo tak isto k
zníženiu apolipoproteínu A1 o 5-6 %, kým u placeba to bolo 0-2 %. Vplyv na
ostatné analyzované lipidové parametre (celkový cholesterol, LDL
cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín B a lipoproteín (a)) bol veľmi
podobný v obidvoch skupinách. Klinický význam týchto výsledkov nie je
jasný.

IES štúdia ukázala, že v protiklade k tamoxifénu sa pri exemestanovom
ramene pozorovala vyššia frekvencia výskytu vredu žalúdka (0,7 % verzus
<0,1 %). Väčšina pacientok, ktoré užívali exemestan a mali žalúdočný vred,
dostávala súbežnú liečbu nesteroidnými protizápalovými liekmi a/alebo mala
predchádzajúcu anamnézu užívania týchto liekov.

Nežiaduce účinky z postmarketingového sledovania
Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída.

Pretože tieto reakcie sú hlásené dobrovoľne u populácie neurčitej veľkosti,
nie je vždy možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo určiť príčinný
vzťah k expozícii lieku.

4.9 Predávkovanie

Uskutočnili sa klinické štúdie s exemestanom v množstve až do 800 mg
podaných v jednorazovej dávke zdravým dobrovoľníčkam a do 600 mg podávaných
denne postmenopauzálnym ženám s pokročilým karcinómom prsníka( tieto dávky
boli dobre tolerované. Jednorazová dávka exemestanu, ktorá by mohla viesť
k život ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa úmrtnosť
zaznamenala po jednorazovej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000 až 4 000-
násobku odporúčanej dávky u ľudí na základe výpočtu v mg/m˛. Pri
predávkovaní neexistuje špecifické antidotum a liečba musí byť
symptomatická. Odporúča sa všeobecná podporná liečba vrátane častého
sledovania základných životných funkcií a prísny dohľad nad pacientkou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: steroidné inhibítory aromatázy;
antineoplastická látka
ATC: L02BG06
Exemestan je ireverzibilný steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou
podobný prirodzenému substrátu androstendiónu. U postmenopauzálnych žien
vznikajú estrogény predovšetkým konverziou z androgénov na estrogény
pôsobením enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy
estrogénov inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou
hormonálne dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien.
U postmenopauzálnych žien exemestan významne znižoval sérovú koncentráciu
estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu
(( 90 %) pri dávke 10 až 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom
prsníka liečených dávkou 25 mg denne sa celková aromatizácia v tele
redukovala o 98 %.

Exemestan nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu.
Pozorovaná bola mierna androgénna aktivita, pravdepodobne vďaka 17-
hydroderivátu, hlavne pri vysokých dávkach. V štúdiách s viacnásobným
denným dávkovaním exemestan nemal preukázateľný vplyv na biosyntézu
kortizolu alebo aldosterónu v nadobličkách, meranú pred stimuláciou ACTH
alebo po nej, čím sa demonštrovala jeho selektivita ohľadom ostatných
enzýmov zahrnutých v procese syntézy steroidov.

Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná.
Dokonca aj pri nízkych dávkach boli pozorované mierne, od dávky nezávislé
zvýšenia sérových hladín LH a FSH: tento účinok sa však v tejto
farmakologickej skupine očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby
na úrovni hypofýzy vo vzťahu k redukcii hladiny estrogénov, ktoré stimulujú
hypofýzovú sekréciu gonadotropínov aj u postmenopauzálnych žien.

Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii uskutočnenej
na 4 724 postmenopauzálnych pacientkach s primárnym karcinómom prsníka s
pozitívnymi alebo neznámymi estrogénovými receptormi boli pacientky, ktoré
ostali bez choroby po podstúpení adjuvantnej liečby tamoxifénom počas 2 až
3 rokov, randomizované do skupiny, kde sa 3 až 2 roky podával exemestan (25
mg/deň) alebo tamoxifén (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5-ročnú
hormonálnu liečbu.

Po mediáne trvania liečby približne 30 mesiacov a mediáne sledovania
približne 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba exemestanom po
2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená so štatisticky
významným zlepšením prežívania bez ochorenia (DFS) v porovnaní s
pokračovaním v liečbe tamoxifénom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období
štúdie exemestan znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 %
v porovnaní s tamoxifénom (miera rizika 0,76; p = 0,00015). Prospešný
účinok exemestanu v porovnaní s tamoxifénom, pokiaľ ide o DFS, bol zjavný
bez ohľadu na stav uzlín alebo predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestan tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho
karcinómu prsníka (miera rizika 0,57, p = 0,04158).

V populácii celej štúdie sa pozoroval u exemestanu trend zlepšenia
celkového prežívania (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí)
s mierou rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), čo predstavuje 15 %-né
zníženie rizika úmrtia v prospech exemestanu. Štatisticky významné 23 %-né
zníženie rizika úmrtia (miera rizika celkového prežívania 0,77; test Wald
chi-square: p = 0,0069) sa u exemestanu v porovnaní s tamoxifénom
pozorovalo pri úprave vopred špecifikovaných prognostických faktorov (t.j.
ER status, stav uzlín, predchádzajúca chemoterapia, používanie HRT a
bisfosfonátov).

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (populácia podľa
liečebného zámeru – intention to treat population, ITT) a u pacientok s
pozitívnymi estrogénovými receptormi (ER+) sú zhrnuté v nasledujúcej
tabuľke:

|Cieľ |exemestan |tamoxifén |miera rizika| |
|Populácia |počet |počet | |p-hodnot|
| |udalostí/N (%)|udalostí/N |(95 % CI) |a* |
| | |(%) | | |
|Prežívanie bez ochoreniaa |
|Všetky |354 /2352 |453 /2372 |0,76 |0,00015 |
|pacientky |(15,1 %) |(19,1 %) |(0,67-0,88) | |
|Pacientky |289 /2023 |370 /2021 |0,75 |0,00030 |
|s ER+ |(14,3 %) |(18,3 %) |(0,65-0,88) | |
|Kontralaterálny karcinóm prsníka |
|Všetky |20 /2352 (0,9 |35 /2372 (1,5|0,57 |0,04158 |
|pacientky |%) |%) |(0,33-0,99) | |
|Pacientky |18 /2023 (0,9 |33 /2021 (1,6|0,54 |0,03048 |
|s ER+ |%) |%) |(0,30-0,95) | |
|Prežívanie bez karcinómu prsníkab |
|Všetky |289 /2352 |373 /2372 |0,76 |0,00041 |
|pacientky |(12,3 %) |(15,7 %) |(0,65-0,89) | |
|Pacientky |232 /2023 |305 /2021 |0,73 |0,00038 |
|s ER+ |(11,5 %) |(15,1 %) |(0,62-0,87) | |
|Prežívanie bez vzdialenej recidívyc |
|Všetky |248 /2352 |297 /2372 |0,83 |0,02621 |
|pacientky |(10,5 %) |(12,5 %) |(0,70-0,98) | |
|Pacientky |194 /2023 (9,6|242 /2021 |0,78 |0,01123 |
|s ER+ |%) |(12,0 %) |(0,65-0,95) | |
|Celkové prežívanied |
|Všetky |222 /2352 (9,4|262 /2372 |0,85 |0,07362 |
|pacientky |%) |(11,0 %) |(0,71-1,02) | |
|Pacientky |178 /2023 (8,8|211 /2021 |0,84 |0,07569 |
|s ER+ |%) |(10,4 %) |(0,68-1,02) | |


* Log-rank test; pacientky s pozitívnymi estrogénovými receptormi ER+;
a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo
vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z
akejkoľvek príčiny;
b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej
alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo smrť z
dôvodu karcinómu prsníka;
c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt
vzdialenej recidívy alebo smrť z dôvodu karcinómu prsníka;
d Celkové prežívanie je definované ako výskyt smrti z akejkoľvek príčiny.

V ďalšej analýze podskupiny pacientok s pozitívnymi
estrogénovými receptormi alebo receptormi s neznámym statusom bola
neupravená miera rizika celkového prežívania 0,83 (log-rank test: p =
0,04250), čo predstavuje klinicky i štatisticky významné 17 %-né zníženie
rizika úmrtia.
Výsledky z podštúdie o štruktúre kostí preukázali, že u žien liečených
exemestanom po 2 až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastalo mierne zníženie
denzity kostných minerálov. V celkovej štúdii incidencia nečakaných
zlomenín vyhodnocovaná počas obdobia 30 mesiacov liečby bola vyššia
u pacientok liečených exemestanom ako u pacientok liečených tamoxifénom
(4,5 % a 3,3 %, čomu prislúcha p = 0,038).

Výsledky z endometriálnej podštúdie ukazujú, že po 2 rokoch liečby medián
zmenšenia hrúbky endometria u pacientok liečených exemestanom bol 33 %,
zatiaľ čo u pacientok liečených tamoxifénom sa neprejavila žiadna významná
zmena. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku liečby v štúdii sa
vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54 % pacientok liečených
exemestanom.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka
V randomizovanej, vzájomne hodnotenej, kontrolovanej klinickej štúdii
exemestan pri dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky významné predĺženie
prežívania, času do progresie choroby (Time to Progression – TTP) a času do
zlyhania liečby (Time to Treatment Failure – TTF) v porovnaní so
štandardnou hormonálnou liečbou megestrol acetátom u postmenopauzálnych
pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý progredoval po liečbe
alebo počas liečby tamoxifénom podávaným či už ako adjuvantná liečba, alebo
ako liečba prvej línie pri pokročilom ochorení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia:
Po perorálnom podaní Greca sa exemestan rýchle absorbuje. Frakcia dávky,
ktorá sa absorbuje z tráviaceho traktu, je vysoká. Absolútna biologická
dostupnosť u ľudí nie je známa, aj keď sa predpokladá, že je limitovaná
rozsiahlou metabolizáciou v rámci prvého prechodu pečeňou. Výsledkom
podobného efektu bola 5 % absolútna biologická dostupnosť u potkanov a
psov. Po podaní jednorazovej dávky 25 mg sa maximálne plazmatické hladiny
18 ng/ml dosahujú po 2 hodinách. Súčasné užívanie s jedlom zvyšuje
biologickú dostupnosť o 40 %.

Distribúcia:
Distribučný objem exemestanu, nekorigovaný pre biologickú dostupnosť po
perorálnom podaní, je cca 20 000 l. Kinetika je lineárna, polčas
terminálnej eliminácie je 24 hodín. Väzba exemestanu na plazmatické
proteíny je 90 % a nezávisí od celkovej koncentrácie. Exemestan ani jeho
metabolity sa neviažu na červené krvinky.
Pri opakovanom podávaní sa exemestan neočakávaným spôsobom neakumuluje.

Metabolizmus a exkrécia:
Exemestan sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6 cez
CYP 3A4 izoenzým a/alebo redukciou 17-ketoskupiny prostredníctvom
aldoketoreduktázy, po ktorej nasleduje konjugácia. Klírens exemestanu
nekorigovaného pre biologickú dostupnosť pri perorálnom podaní je cca 500
l/h.
Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii
aromatázy ako pôvodná zlúčenina.
Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. 14C-značený
exemestan sa vylúčil do jedného týždňa v približne rovnakom množstve močom
aj stolicou (40 %).

Osobitné skupiny pacientok
Vek: Medzi vekom a systémovým pôsobením exemestanu sa nepozorovala žiadna
signifikantná korelácia.
Renálna insuficiencia: U pacientok s ťažkým poškodením obličiek (klírens
kreatinínu ( 30 ml/min) bola systémová expozícia exemestanu 2-krát vyššia
ako u zdravých dobrovoľníčok.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebná úprava
dávkovania.
Hepatálna insuficiencia: U pacientok so stredne ťažkým alebo ťažkým
poškodením pečene je expozícia exemestanu 2 až 3-krát vyššia ako u zdravých
dobrovoľníčok. Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestanu nie je potrebná
úprava dávkovania.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikologické štúdie: Výsledky z toxikologických štúdií s opakovaným
podávaním exemestanu potkanom a psom, ako napr. účinky na rozmnožovacie
a prídavné pohlavné orgány, sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej
aktivite exemestanu. Iné toxické účinky (na pečeň, obličky alebo centrálny
nervový systém) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za
dostatočne prevyšujúce maximálnu ľudskú expozíciu, čo svedčí o malom
význame z hľadiska klinického použitia.

Mutagenita: Exemestan nebol genotoxický pri baktériách (Amesov test), v
bunkách V79 čínskeho škrečka, v potkaních hepatocytoch ani v teste myšacích
mikronukleov. Hoci exemestan bol klastogenický v lymfocytoch /in vitro/,
nebol klastogenický vo dvoch štúdiách /in vivo/.

Reprodukčná toxikológia: Exemestan bol embryotoxický u potkanov a králikov
po systémovej expozícii hladinami podobnými tým, aké sa získajú u ľudí
pri dávkach 25 mg/deň. Teratogenita sa nedokázala.

Karcinogenita: V dvojročnej štúdii o karcinogenite u potkaních samíc neboli
pozorované nijaké tumory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia
ukončila v 92. týždni z dôvodu predčasného úhynu pre chronickú nefropatiu.
V dvojročnej štúdii o karcinogenite u myší bol pozorovaný zvýšený výskyt
nádorov pečene u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450
mg/kg/deň). Tento výsledok pravdepodobne súvisí s indukciou pečeňových
mikrozomálnych enzýmov, pričom tento účinok bol pozorovaný u myší, ale nie
v klinických štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa
zistil u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa
považuje za typickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá
predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri terapeutickej dávke u
človeka. Ani jeden z týchto pozorovaných javov sa nepovažuje za klinicky
významný pre liečbu pacientov exemestanom.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
manitol
mikrokryštalická celulóza
krospovidón
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
hypromelóza E5
polysorbát 80
bezvodý koloidný oxid kremičitý
magnéziumstearát

Obal tablety:
hypromelóza 6cp (E464)
makrogol (400)
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety Greca sú balené v bielych nepriehľadných PVC/PVdC-Al blistroch.

Veľkosť balenia: 15, 20, 30, 90, 100 a 120 tabliet v blistroch.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0360/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

2.6.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2012