Písomná informácia pre používateľov




PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Paclitaxel Hospira 6 mg/ml
infúzny koncentrát

paklitaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
3. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Paclitaxel Hospira 6 mg/ml (ďalej len „Paclitaxel Hospira“)
a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Paclitaxel Hospira
3. Ako používať Paclitaxel Hospira
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Paclitaxel Hospira
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE PACLITAXEL HOSPIRA A NA ČO SA POUŽÍVA

Paclitaxel Hospira sa používa na liečbu niekoľkých typov rakoviny, vrátane
rakoviny vaječníkov a prsníka (po operácii alebo v pokročilom/rozvinutom
štádiu) a nemalobunkovej rakoviny pľúc (pokročilé štádium). Môže sa
používať v kombinácii s inými liečbami alebo po zlyhaní inej liečby.
Taktiež sa môže používať na liečbu pacientov s Kaposiho sarkómom súvisiacim
s pokročilým AIDS (syndrómom získanej imunodeficiencie), u ktorých
predchádzajúca liečba nebola účinná. Paklitaxel zabraňuje rastu niektorých
rakovinových buniek.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE PACLITAXEL HOSPIRA

Možno bude potrebné podstúpiť laboratórne testy (napr. krvné testy), aby sa
potvrdilo, že sa Vám tento liek môže podať. U niektorých pacientov budú
možno potrebné vyšetrenia srdca.

Nepoužívajte Paclitaxel Hospira
. ak ste alergický na paklitaxel, ricínoleoylmakrogol-glycerol
(polyoxyetylénový ricínový olej) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek
Paclitaxelu Hospira
. ak dojčíte
. ak máte veľmi nízky počet bielych krviniek alebo krvných doštičiek
(skontroluje sa to krvnými testami)
. ak máte závažnú, nezvládnuteľnú infekciu a Paclitaxel Hospira sa Vám má
podať na liečbu Kaposiho sarkómu.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Paclitaxelu Hospira:
. ak spozorujete zreteľnú alergickú reakciu, ktorá môže spôsobiť
dýchavičnosť, závrat (spôsobený nízkym tlakom), opuch tváre alebo
vyrážku
. ak máte ochorenie srdca alebo problémy s pečeňou (ak je poškodenie
pečene závažné, Paclitaxel Hospira sa neodporúča)
. ak sa Váš krvný obraz odchyľuje od normy
. ak sa u Vás počas liečby vyskytne nepravidelný tep, závrat alebo mdloby
. ak sa u Vás vyskytne pichanie, pálenie alebo necitlivosť v prstoch rúk
a/alebo nôh.
. ak sa Vám Paclitaxel Hospira podáva v kombinácii s ožarovaním
(rádioterapiou) pľúc (pozri časť 4. „Možné vedľajšie účinky“).
. ak sa u Vás počas liečby týmto liekom alebo krátko po nej vyskytne
hnačka, môže ísť o zápal hrubého čreva
. ak máte Kaposiho sarkóm a máte boľavé alebo zapálené ústa.
. Tento liek sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov.

Používanie/užívanie iných liekov
Buďte zvlášť opatrný, ak užívate iné lieky, ktoré by sa mohli
s paklitaxelom vzájomne ovplyvňovať.

Nasledujúce liečivá môžu zvyšovať hladinu paklitaxelu v krvi:
- erytromycín (antibiotikum)
- fluoxetín (používaný na liečbu nervových porúch, ako depresia)
- gemfibrozil (používaný na predchádzanie choroby srdca)
- nelfinavir a ritonavir (protivírusová liečba infekcie HIV/AIDS).

Nasledujúce liečivá môžu znižovať hladinu paklitaxelu v krvi:
- rifampicín (antibiotikum)
- karbamazepín, fenytoín a fenobarbital (používané na liečbu epilepsie)
- efavirenz a nevirapín (protivírusová liečba infekcie HIV/AIDS).

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.

Ak ste tehotná, Paclitaxel Hospira sa Vám nesmie podať, pokiaľ sa to jasne
neodporúča. Tento liek môže spôsobiť vrodené chyby, preto počas liečby
paklitaxelom nesmiete otehotnieť a musíte používať účinnú antikoncepciu
počas liečby paklitaxelom a 6 mesiacov po jej ukončení. Ak otehotniete
počas liečby alebo do 6 mesiacov po jej ukončení, okamžite o tom informujte
svojho lekára.

Ak dojčíte alebo chcete začať dojčiť počas liečby paklitaxelom,
nepoužívajte Paclitaxel Hospira.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Hneď po ukončení liečebného cyklu môže množstvo alkoholu v tomto lieku
ovplyvniť Vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. Okrem toho môžu
niektoré vedľajšie účinky, ako závrat, pocit na vracanie alebo únava
oslabiť Vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Paclitaxelu Hospira
Tento liek obsahuje ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylénový ricínový
olej), ktorý môže spôsobiť závažné alergické reakcie.

Taktiež obsahuje 49,7 % obj. etanolu (alkoholu), t. j. do 21 g v priemernej
dávke, čo zodpovedá 740 ml 3,5 % obj. piva, 190 ml 14 % obj. vína. Môže to
škodiť ľuďom trpiacim alkoholizmom. Je to potrebné vziať do úvahy aj pri
liečbe detí a vysoko rizikových skupín pacientov, ako pacienti s ochorením
pečene alebo epilepsiou. Alkohol v tomto lieku môže tiež meniť účinok iných
liekov.


3. AKO POUŽÍVAŤ PACLITAXEL HOSPIRA

Liečbu Vám za normálnych okolností podajú v nemocnici. Paclitaxel Hospira
Vám budú podávať pod dohľadom lekára, ktorý Vám môže poskytnúť viac
informácií.

Pred podaním injekcie paklitaxelu Vám podajú iné lieky, ktoré majú zabrániť
vzniku alergických reakcií (kortikosteroid, napr. dexametazón;
antihistaminikum, napr. difenhydramín a antagonista H2-receptora, napr.
cimetidín alebo ranitidín).

Paklitaxel sa môže podávať samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi
proti rakovine. Váš lekár rozhodne o veľkosti a počte dávok, ktoré Vám
podajú. Ak sa liečite kombináciou paklitaxelu s cisplatinou, paklitaxel sa
má podať pred cisplationou, aby sa znížila možnosť výskytu vedľajších
účinkov. Ak sa liečite kombináciou paklitaxelu s doxorubicínom, paklitaxel
sa má podať 24 hodín po doxorubicíne.

Paclitaxel Hospira Vám budú podávať vo forme infúzie do žily (pomalá
injekcia po kvapkách). Ak počas liečby alebo krátko po nej pocítite bolesť
v mieste vpichu injekcie, ihneď to povedzte svojmu lekárovi alebo
zdravotnej sestre. Bolesť v okolí miesta vpichu injekcie môže znamenať
nesprávne zavedenie ihly do žily.

Dávka paklitaxelu bude závisieť od typu ochorenia, na ktoré sa liečite, od
výsledkov Vašich krvných testov a od vedľajších účinkov, ktoré sa u Vás
vyskytli pri predchádzajúcich dávkach. Dávka tiež závisí od veľkosti Vášho
telesného povrchu (vyjadrená v mg/m2). Vypočíta sa z Vašej výšky a
hmotnosti. V závislosti od Vášho ochorenia sa bude dávkovanie paklitaxelu
pohybovať obvykle v rozmedzí 100 – 220 mg/m2 počas 3 alebo 24 hodín
opakovane každé 2 alebo 3 týždne.

Keďže Vám budú Paclitaxel Hospira podávať s najväčšou pravdepodobnosťou
v nemocnici pod dohľadom lekára, je nepravdepodobné, že by ste dostali
nesprávnu dávku. Ak však máte akékoľvek obavy týkajúce sa dávky, ktorú Vám
podávajú, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Paclitaxel Hospira môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u Vás objaví akýkoľvek z nasledovných vedľajších účinkov, okamžite to
povedzte svojmu lekárovi, pretože všetky tieto účinky sú závažné. Možno
budete potrebovať okamžité lekárske ošetrenie alebo hospitalizáciu
(umiestnenie do nemocnice).

Menej časté vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť viac ako 1 pacienta
z 1 000:
. závažná bolesť na hrudníku s možným vyžarovaním do sánky alebo do
ramena, potenie, dýchavičnosť a pocit na vracanie (srdcový záchvat)
. závažná infekcia, vrátane sepsy (otravy krvi) spojenej so šokom
. pocit nezvyčajného tepla alebo chladu (horúčka alebo zimnica)
. krvné zrazeniny v žilách (trombóza) alebo zápal žíl spojený s krvnými
zrazeninami (tromboflebitída) – môže sa prejaviť ako bolesť a/alebo
opuch rúk alebo nôh alebo zápal žily
. závažné alergické reakcie zapríčiňujúce nízky tlak, ťažkosti
s dýchaním, závažné svrbenie a/alebo bolesť chrbtice.

Zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť menej ako 1 pacienta
z 1 000:
. závažná alergická reakcia (anafylaktická reakcia): náhle sa môžu
vyskytnúť svrbivé vyrážky (žihľavka); opuch rúk, nôh, členkov, tváre,
pier, úst alebo hrdla (ktoré môžu spôsobiť ťažkosti pri prehĺtaní
alebo dýchaní) a pocit na odpadnutie
. dýchavičnosť, kašeľ, vykašliavanie krvi alebo bolesť na hrudníku alebo
v oblasti pliec (napr. pľúcna embólia). Niektoré z týchto účinkov sa
nemusia hneď prejaviť (pľúcna fibróza).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť menej ako 1 pacienta
z 10 000:
. život ohrozujúca alergická reakcia (anafylaktický šok)
. záchvaty
. náhla tvorba vyrážok s následným výskytom kožných lézii (poškodení
kože) na chodidlách a dlaniach a vredov v ústach (multiformný erytém,
Stevensov-Johnsonov syndróm, epidermálna nekrolýza); závažné
odlupovanie kože (exfoliatívna dermatitída)
. pretrvávajúca hnačka.

Ak spozorujete akýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, povedzte to
svojmu lekárovi čo najskôr:

Veľmi časté vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť viac ako 1 pacienta
z 10:
. slabosť kĺbov alebo svalov, bolesť alebo strata citlivosti
v končatinách. Tieto účinky sa obvykle zmiernia alebo vymiznú niekoľko
mesiacov po skončení liečby paklitaxelom.
. infekcia – môže byť spojená s nízkym počtom krviniek v dôsledku liečby
paklitaxelom
. útlm kostnej drene, ktorý môže viesť k poklesu počtu krviniek a vzniku
infekcie, anémie s bledosťou a slabosťou, náchylnosti na tvorbu modrín
a ku krvácaniu
. nízky tlak, čo môže spôsobiť závrat, najmä keď vstávate
. bolesť svalov alebo kĺbov
. vypadávanie vlasov
. nevoľnosť alebo vracanie
. mierna hnačka
. bolesť úst alebo jazyka
. mierne alergické reakcie, vrátane začervenania a kožnej vyrážky
. problémy s nervami – tieto sa môžu prejavovať ako pocit pichania v
rukách a nohách.

Časté vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť viac ako 1 pacienta zo 100:
. pomalý tep
. reakcie v mieste vpichu injekcie (miestny opuch, bolesť, začervenanie,
stvrdnutie tkanív, extravazácia (vytekanie lieku von zo žily) vedúca k
celulitíde (bolestivý opuch a začervenanie)
. prechodné mierne zmeny na nechtoch a na koži.

Menej časté vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť viac ako 1 pacienta
z 1 000:
. nepravidelný tep
. mdloba
. vysoký krvný tlak (môže spôsobovať bolesť hlavy)
. zožltnutie očných bielok a kože
. bolesť uprostred hrudníka, ktorú môže spôsobovať ochorenie srdca
. bolesť alebo slabosť srdcových svalov (degenerácia srdcového svalu)
. nepravidelný tep (môže byť spôsobený nepravidelným vedením impulzov).

Zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť menej ako 1 pacienta
z 1 000:
. pneumónia (zápal pľúc)
. ovplyvnenie nervov, ktoré riadia činnosť svalov, čo vedie k svalovej
slabosti rúk a nôh (motorická neuropatia)
. svrbenie, kožná vyrážka/začervenanie kože
. nahromadenie tekutiny v celom tele (opuch)
. dehydratácia (strata vody)
. strata sily
. problémy s pľúcami, ako zápal alebo hromadenie tekutín, ktoré môže
spôsobiť ťažkosti s dýchaním.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré môžu postihnúť menej ako 1 pacienta
z 10 000:
. zrýchlený tep
. žihľavka (urtikaria)
. vplyv na mozog (encefalopatia)
. poškodenie pečene, ktoré môže byť závažné (pečeňová nekróza); môže mať
vplyv na funkciu mozgu (pečeňová encefalopatia)
. strata sluchu alebo zvonenie v ušiach
. problémy s rovnováhou
. poruchy zraku
. potácanie sa pri chôdzi
. závraty
. bolesť hlavy
. zápcha
. bolesť brucha, ktorá môže byť spôsobená nahromadením tekutiny v brušnej
dutine (ascites), zápalom hrubého čreva, nepriechodnosťou čreva, krvnou
zrazeninou v cievach vstupujúcich do čriev alebo prederavením steny
čreva
. zápal dvanástnika (pankreatitída)
. strata chuti do jedla
. zmätenosť
. šok
. uvoľnenie nechtov na rukách alebo nohách (odporúča sa chrániť si ruky a
nohy pred slnkom)
. pálenie záhy, pocit nevoľnosti a/alebo vracanie, ktoré môžu
byť spôsobené zápalom pažeráka
. kašeľ
. svalová slabosť, kŕče, závažná bolesť čreva alebo brucha alebo závraty
pri vstávaní, ktoré môžu byť spôsobené ochorením nervového systému
. akútna leukémia (náhla rakovina krvi) alebo podobné ochorenie
(myelodysplastický syndróm), pre výskyt týchto ochorení Vás bude lekár
sledovať.

Podobne ako iné lieky proti rakovine, aj paklitaxel môže spôsobiť sterilitu
(neplodnosť), ktorá môže byť trvalá.

Ak sa paklitaxel používa v kombinácii s ožarovaním – buď zároveň s ním
alebo po ňom – môže spôsobiť zápal pľúc.

Na kontrolu zmien činnosti pečene, obličiek a krviniek, čiže vedľajších
účinkov liečby paklitaxelom, sa môžu vykonať laboratórne testy (napr. krvné
testy).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ PACLITAXEL HOSPIRA

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Paclitaxel Hospira po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
štítku injekčnej liekovky a na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Injekčnú liekovku uchovávajte vo
vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Infúzia má byť číra a bezfarebná až slabožltá. Infúzie, ktoré obsahujú
viditeľné častice alebo sú silno zafarbené, sa nemajú používať.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Paclitaxel Hospira obsahuje
Liečivo je paklitaxel. Každý ml koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.
Ďalšie zložky sú ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylénový ricínový
olej), bezvodý etanol a bezvodá kyselina citrónová.

Ako Paclitaxel Hospira vyzerá a obsah balenia
Tento liek je koncentrát na prípravu roztoku (sterilný koncentrát). To
znamená, že koncentrovaný roztok v injekčnej liekovke sa pred použitím musí
zriediť. Po zriedení sa podáva vo forme pomalej injekcie do žily. Sterilný
koncentrát je číry, bezfarebný až slabožltý roztok.

Tento liek obsahuje 6 mg paklitaxelu v 1 ml koncentrátu. Je dostupný
v injekčných liekovkách 4 veľkostí: 30 mg/5 ml, 100 mg/16,7 ml,
150 mg/25 ml alebo 300 mg/50 ml. Každé balenie obsahuje jednu injekčnú
liekovku. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Hospira UK Limited
Queensway, Royal Leamington Spa
CV31 3RW Warwickshire
Veľká Británia

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená vo
februári 2012 .
-------------------------------------------------------------------------
---------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Nasledujúce praktické informácie týkajúce sa prípravy/zaobchádzania
s liekom dopĺňajú časť 3 vyššie.

Pokyny na použitie, zaobchádzanie a likvidáciu

/Zaobchádzanie/: Paklitaxel je cytostatikum, liek proti rakovine, a preto sa
s ním má zaobchádzať s opatrnosťou. Riedenie má vykonať školený personál vo
vyhradenom priestore za aseptických podmienok. Je potrebné používať vhodné
rukavice a vyhnúť sa kontaktu paklitaxelu s kožou a sliznicou.

Ak sa koža dostane do kontaktu s roztokom paklitaxelu, treba ju ihneď
a dôkladne umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii sa pozorovalo
pichanie, pálenie a začervenanie. Ak sa sliznica dostane do kontaktu
s paklitaxelom, treba ju dôkladne opláchnuť vodou. Po inhalácii sa
zaznamenali: dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

/Príprava na i. v. podanie:/ Počas riedenia infúzneho koncentrátu sa pri
manipulácii s injekčnými liekovkami obsahujúcimi paklitaxel nemajú používať
dávkovacie ihly na cytostatiká (cytostatic dispensing needles) alebo
podobné pomôcky s hrotmi, pretože môžu poškodiť uzáver, a tým narušiť
sterilitu roztoku.

Pred podaním infúzie sa má paklitaxel použitím aseptických techník zriediť
na konečnú koncentráciu (0,3 – 1,2 mg/ml) použitím jedného z nasledujúcich
roztokov:
. infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)
. infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)
. infúzny roztok glukózy 50 mg/ml a chloridu sodného 9 mg/ml
. Ringerov roztok obsahujúci glukózu 50 mg/ml.

Po zriedení sú pripravené infúzne roztoky určené len na jednorazové
použitie.

Po zriedení sa chemická a fyzikálna stabilita preukázala počas 72 hodín pri
teplote 25 °C pri uchovávaní za bežných svetelných podmienok.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa
nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá
používateľ a za normálnych okolností nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote
2 – 8 °C, pokiaľ sa príprava/riedenie neuskutočnili za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmienok.

Po prvom použití a po následných viacnásobných odberoch lieku z injekčnej
liekovky si nepoužitý koncentrát zachováva mikrobiologickú, chemickú
a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní uchovávaním pri teplote neprevyšujúcej
25 °C a chránením pred svetlom. Za iný čas a podmienky uchovávania
zodpovedá používateľ.

Pripravený infúzny roztok sa má vizuálne skontrolovať, či neobsahuje
častice alebo nezmenil farbu.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo sa pripisuje vehikulu. Zákal nemožno
odstrániť filtráciou, nemá však vplyv na účinok lieku. Infúzny roztok sa má
podávať použitím in-line filtra s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov
? 0,22 µm. Po simulovanom podaní roztoku i. v. infúznou súpravou s in-line
filtrom (0,22 µm) sa nepozorovali výrazné straty účinku.

Počas podávania infúzií paklitaxelu sa občas zaznamenal vznik zrazeniny,
obvykle ku koncu 24-hodinovej infúzie. Aby sa znížilo riziko vzniku
zrazeniny, paklitaxel sa má podať čím skôr po zriedení, pričom sa treba
vyhnúť nadmernému pretrepávaniu alebo miešaniu roztoku. Počas podávania
infúzie sa má roztok pravidelne kontrolovať a v prípade vzniku zrazeniny sa
má infúzia prerušiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacientov DEHP uvoľnenému z PVC infúznych
vakov, súprav alebo iných zdravotníckych pomôcok, zriedené roztoky
paklitaxelu sa majú uchovávať vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC (sklo,
polypropylén) alebo v plastových vakoch (polypropylén, polyolefín) a majú
sa podávať použitím infúznych súprav potiahnutých polyetylénom. Použitie
filtrov, ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo vývodnú plastovú hadičku
z PVC neviedlo k významnému uvoľňovaniu DEHP.

/Likvidácia:/ Všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní infúzie alebo
ktoré iným spôsobom prichádzajú do kontaktu s paklitaxelom, sa majú
umiestniť do vhodnej, zabezpečenej nádoby a zlikvidovať v súlade
s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytostatikami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku





SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Paclitaxel Hospira 6 mg/ml
infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 6 mg paklitaxelu.

Každá 5 ml injekčná liekovka obsahuje 30 mg paklitaxelu.
Každá 16,7 ml injekčná liekovka obsahuje 100 mg paklitaxelu.
Každá 25 ml injekčná liekovka obsahuje 150 mg paklitaxelu.
Každá 50 ml injekčná liekovka obsahuje 300 mg paklitaxelu.

Pomocné látky: obsahuje tiež etanol 393 mg/ml a ricínoleoylmakrogol-
glycerol (polyoxyetylénový ricínový olej) 527 mg/ml.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry, bezfarebný až svetložltý viskózny roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

/Karcinóm ovária:/
Pri chemoterapii 1. línie karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný na
liečbu pacientok s pokročilým ochorením alebo v kombinácii s cisplatinou
u pacientok s rezíduom nádorového tkaniva (> 1 cm) po predchádzajúcej
laparotómii.

Pri chemoterapii 2. línie karcinómu ovária je paklitaxel indikovaný na
liečbu metastázujúceho karcinómu ovária po zlyhaní štandardnej liečby
založenej na platine.

/Karcinóm prsníka:/
V rámci adjuvantnej liečby je paklitaxel indikovaný na liečbu pacientok s
karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami po liečbe antracyklínom a
cyklofosfamidom (AC). Adjuvantná liečba paklitaxelom sa má pokladať za
alternatívu k predĺženej liečbe AC.

Paklitaxel je indikovaný na počiatočnú liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho karcinómu prsníka buď v kombinácii s antracyklínom
u pacientok, pre ktoré je liečba antracyklínom vhodná, alebo v kombinácii
s trastuzumabom u pacientok so zvýšenou expresiou receptora 2 pre ľudský
epidermálny rastový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER-
2) na úrovni 3+, zistenou imunohistochemicky, a pre ktoré nie je
antracyklín vhodný (pozri časť 4.4 a 5.1).

V monoterapii sa používa na liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka
u pacientok, u ktorých zlyhala štandardná terapia antracyklínom alebo
u pacientok, pre ktoré liečba antracyklínom nie je vhodná.

/Pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc (advanced non-small cell lung cancer,/
/NSCLC):/
Paklitaxel v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu NSCLC
u pacientov, u ktorých nie je vhodné vykonať potenciálne liečebný
chirurgický zákrok a/alebo rádioterapiu.

/Kaposiho sarkóm (KS) súvisiaci s AIDS:/
Paklitaxel je indikovaný na liečbu u pacientov s pokročilým KS súvisiacim
s AIDS, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba lipozomálnymi
antracyklínmi.

Údaje podporujúce účinnosť liečby v tejto indikácii sú limitované, súhrn
relevantných štúdií je uvedený v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Premedikácia: Pred podaním paklitaxelu sa musia všetci pacienti podrobiť
premedikácii zloženej z kortikosteroidov, antihistaminík a antagonistov
H2-receptorov, aby sa predišlo vzniku závažných reakcií z precitlivenosti.
Táto premedikácia môže pozostávať z:


Tabuľka 1: Plán premedikácie


|Premedikácia |Dávka |Podanie pred |
| | |paklitaxelom |
|dexametazón |20 mg p. o.* alebo i. |p. o.: približne 12 a 6|
| |v. |h |
| | |i. v.: 30 – 60 min |
|difenhydramín* |50 mg i. v. |30 – 60 min |
|cimetidín alebo |300 mg i. v. |30 – 60 min |
|ranitidín |50 mg i. v. | |

* 8 – 20 mg u pacientov s KS
intravenózne podanie
* alebo ekvivalentné antihistaminikum, napr. chlórfeniramín 10 mg
i. v., podané 30 – 60 minút pred paklitaxelom

Paklitaxel sa má podávať použitím in-line filtra s mikroporéznou membránou
s veľkosťou pórov ? 0,22 µm.

Vzhľadom na možnosť extravazácie sa odporúča počas podávania miesto infúzie
starostlivo sledovať pre možnú infiltráciu.

/Chemoterapia 1. línie karcinómu ovária:/ Hoci sa pre paklitaxel v súčasnosti
skúmajú alternatívne dávkovacie režimy, odporúča sa paklitaxel podávať
v kombinácii s cisplatinou.

V závislosti od dĺžky podávania infúzie sa na liečbu paklitaxelom
odporúčajú dva rozdielne spôsoby dávkovania: paklitaxel 175 mg(m2 vo forme
intravenóznej infúzie počas 3 hodín s následným podaním cisplatiny
75 mg(m2 – liečba sa opakuje v 3-týždňových intervaloch; alebo paklitaxel
135 mg(m2 vo forme intravenóznej infúzie počas 24 hodín s následným podaním
cisplatiny 75 mg(m2 – liečba sa opakuje v 3-týždňových intervaloch (pozri
časť 5.1).

/Chemoterapia 2. línie karcinómu ovária:/ Odporúčaná dávka paklitaxelu je
175 mg(m2, podáva sa počas 3 hodín s 3-týždňovým intervalom medzi
jednotlivými cyklami.

/Adjuvantná chemoterapia karcinómu prsníka:/ Odporúčaná dávka paklitaxelu je
175 mg/m2, podáva sa počas 3 hodín každé 3 týždne v 4 cykloch, po liečbe
AC.

/Chemoterapia 1. línie karcinómu prsníka:/ V kombinácii s doxorubicínom
(50 mg/m2) sa má paklitaxel podať 24 hodín po doxorubicíne. Odporúčaná
dávka paklitaxelu je 220 mg/m2, podáva sa intravenózne počas 3 hodín s 3-
týždňovými intervalmi medzi jednotlivými cyklami (pozri často 4.5 a 5.1).

V kombinácii s trastuzumabom je odporúčaná dávka paklitaxelu 175 mg(m2,
podáva sa intravenózne počas 3 hodín s 3-týždňovými intervalmi medzi
jednotlivými cyklami. Infúzia paklitaxelu sa môže začať deň po podaní prvej
dávky trastuzumabu alebo okamžite po ďalších dávkach trastuzumabu, ak
predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre znášaná.

/Chemoterapia 2. línie karcinómu prsníka:/ Odporúčaná dávka paklitaxelu je
175 mg(m2, podáva sa počas 3 hodín s 3-týždňovými intervalmi medzi
jednotlivými cyklami.

/Pokročilý NSCLC/: Odporúčaná dávka paklitaxelu je 175 mg(m2, podáva sa počas
3 hodín s následným podaním cisplatiny 80 mg(m2, s 3-týždňovými intervalmi
medzi jednotlivými cyklami.

/Liečba KS súvisiaceho s AIDS/: Odporúčaná dávka paklitaxelu je 100 mg(m2,
podáva sa intravenóznou infúziou počas 3 hodín, každé 2 týždne.

/Úprava dávky:/ Ďalšie dávky paklitaxelu sa majú podať podľa individuálnej
znášanlivosti pacienta. Paklitaxel sa nemá znovu podať, pokiaľ počet
neutrofilov nie je ? 1,5 x 109(l (? 1 x 109(l u pacientov s KS) a počet
trombocytov ? 100 x 109(l (? 75 x 109(l u pacientov s KS).

U pacientov so závažnou neutropéniou (počet neutrofilov < 0,5 x 109(l
minimálne počas 7 dní) alebo závažnou periférnou neuropatiou sa pri
nasledujúcich cykloch má dávka znížiť o 20 % (o 25 % u pacientov s KS)
(pozri časť 4.4).

/Pacienti s poškodením funkcie pečene:/ Nie sú dostupné adekvátne údaje
týkajúce sa odporúčaných zmien dávkovania u pacientov s mierne až stredne
závažným poškodením funkcie pečene (pozri časti 4.4. a 5.2). Paklitaxel sa
neodporúča pacientom so závažným poškodením funkcie pečene.

/Použitie u detí a dospievajúcich:/ Paclitaxel Hospira sa neodporúča používať
u detí do 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.

3. Kontraindikácie

Paklitaxel je kontraindikovaný u pacientov so závažnou precitlivenosťou na
paklitaxel, ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylénový ricínový olej)
(pozri časť 4.4) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Paklitaxel je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.6).

Paklitaxel sa nemá použiť u pacientov s východiskovou hodnotou neutrofilov
< 1,5 x 109(l (< 1 x 109(l u pacientov s KS) alebo trombocytov
< 100 x 109(l (< 75 x 109(l u pacientov s KS).

Paklitaxel je taktiež kontraindikovaný u pacientov s KS, ktorí súbežne
trpia závažnými, nezvládnuteľnými infekciami.

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Paklitaxel sa má podávať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním
cytostatík. Vzhľadom na možnosť výskytu závažných reakcií z precitlivenosti
má byť k dispozícií vhodné vybavenie na podpornú liečbu.

Je nevyhnutné premedikovať pacientov kortikosteroidmi, antihistaminikami
a H2-antagonistami (pozri časť 4.2).

Ak sa paklitaxel podáva v kombinácii s cisplatinou, má sa podať pred
cisplatinou (pozri časť 4.5).

/Závažné reakcie z precitlivenosti/ charakterizované dyspnoe a hypotenziou
vyžadujúcimi si liečbu, angioedémom a generalizovanou urtikáriou, sa
vyskytli u < 1 % pacientov, ktorým sa paklitaxel podal po adekvátnej
premedikácii. Tieto reakcie sú pravdepodobne sprostredkované histamínom.
V prípade výskytu závažných reakcií z precitlivenosti sa má infúzia
paklitaxelu okamžite prerušiť a začať symptomatická liečba a v budúcnosti
sa takémuto pacientovi paklitaxel nemá podať. Ricínoleoylmakrogol-glycerol
(polyoxyetylénový ricínový olej), pomocná látka v tomto lieku, môže tieto
reakcie spôsobiť.

/Útlm kostnej drene,/ predovšetkým neutropénia, je toxickým prejavom
limitujúcim dávku. Je potrebné časté sledovanie krvného obrazu. Paklitaxel
sa pacientom nemá znovu podať, pokiaľ počet neutrofilov nie je
? 1,5 x 109(l (? 1 x 109(l u pacientov s KS) a trombocytov ? 100 x 109(l
(? 75 x 109(l u pacientov s KS). V klinickej štúdii u pacientov s KS sa
väčšine pacientov podával faktor stimulujúci kolónie granulocytov
(granulocyte colony stimulating factor, G-CSF).

/Závažné abnormality konduktivity srdca/ sa zaznamenali zriedkavo. Ak sa
počas podávania paklitaxelu u pacientov objavia výrazné abnormality
konduktivity srdca, má sa podať primeraná liečba a pri ďalšom podávaní
paklitaxelu sa má srdce nepretržite monitorovať.

Počas podávania paklitaxelu sa pozorovala hypotenzia, hypertenzia
a bradykardia; pacienti sú obvykle asymptomatickí a zvyčajne si nevyžadujú
liečbu. Odporúča sa časté sledovanie životných funkcií, obzvlášť počas
prvej hodiny infúzie paklitaxelu. Závažné kardiovaskulárne príhody sa
častejšie pozorovali u pacientov NSCLS ako u pacientok s karcinóm prsníka
alebo ovária. V klinickej štúdii zahŕňajúcej pacientov s AIDS – KS sa
v súvislosti s paklitaxelom zaznamenal jeden prípad srdcového zlyhávania.

Keď sa paklitaxel používa v kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom
na počiatočnú liečbu metastázujúceho karcinómu prsníka, má sa venovať
pozornosť sledovaniu funkcie srdca. Pacientky, u ktorých je liečba
paklitaxelom v týchto kombináciách vhodná, sa majú podrobiť základnému
kardiologickému vyšetreniu, ktoré zahŕňa odobratie anamnézy, lekárske
vyšetrenie, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram a/alebo rádionuklidovú
ventrikulografiu (MUGA sken). Funkcia srdca sa má sledovať aj počas liečby
(napr. každé 3 mesiace). Sledovanie môže pomôcť identifikovať pacientov,
u ktorých sa vyvíja dysfunkcia srdca a ošetrujúci lekári majú pri
rozhodovaní o frekvencii vyšetrenia ventrikulárnej funkcie starostlivo
posúdiť kumulatívnu dávku (mg/m2) podávaného antracyklínu. Ak vyšetrenia
poukazujú na zhoršenie funkcie srdca, aj keď asymptomatické, ošetrujúci
lekári majú dôkladne zvážiť klinický prínos pokračovania v liečbe oproti
možnému rozvinutiu poškodenia srdca, vrátane možného ireverzibilného
poškodenia. Ak sa v liečbe pokračuje, funkcia srdca sa má sledovať
častejšie (napr. každé 1 – 2 cykly).

/Periférna neuropatia:/ Výskyt periférnej neuropatie je častý, ale vývoj
závažných symtómov je zriedkavý. V závažných prípadoch sa odporúča vo
všetkých nasledujúcich cykloch znížiť dávku o 20 % (o 25 % u pacientov
s KS). U pacientov s NSCLC viedlo podávanie paklitaxelu v kombinácii
s cisplatinou v porovnaní s monoterapiou paklitaxelom ku zvýšenej
incidencii závažnej neurotoxicity. U pacientok s karcinómom ovária viedlo
podávanie paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v kombinácii
s cisplatinou v rámci chemoterapie 1. línie v porovnaní s podávaním
kombinácie cyklofosfamidu s cisplatinou ku zvýšenej incidencii závažnej
neurotoxicity.

/Poškodenie funkcie pečene:/ Pacienti s poškodením funkcie pečene môžu byť
vystavení zvýšenému riziku toxicity, obzvlášť myelosupresie III. – IV.
stupňa. Nie je žiadny dôkaz o zvýšení toxicity paklitaxelu pri podávaní 3-
hodinovej infúzie pacientom s mierne abnormálnou funkciou pečene. Nie sú
dostupné žiadne údaje o pacientoch so závažnou východiskovou cholestázou.
Ak sa paklitaxel podáva formou dlhšej infúzie, u pacientov so stredne
závažným až závažným poškodením funkcie pečene sa môže prejaviť zvýšenie
myelosupresie. Pre možný vývoj hlbokej myelosupresie je potrebné pacientov
starostlivo sledovať (pozri časť 4.2). Nie sú dostupné adekvátne údaje
týkajúce sa zmien odporúčaného dávkovania u pacientov s miernym až stredne
závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2). Paklitaxel sa
neodporúča pacientom so závažným poškodením funkcie pečene.

Tento liek obsahuje 49,7 % obj. etanolu (alkoholu), t.j. do 21 g
v priemernej dávke, čo zodpovedá 740 ml 3,5 % obj. piva, 190 ml 14 % obj.
vína v dávke. Môže to škodiť ľuďom trpiacim alkoholizmom. Je to potrebné
vziať do úvahy aj pri použití tohto lieku u detí a vysoko rizikových skúp
pacientov, ako pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou. Množstvo
alkoholu v tomto lieku môže pozmeniť účinky iných liekov.

Osobitnú pozornosť treba venovať tomu, aby sa zabránilo intraarteriálnemu
podaniu paklitaxelu. V štúdiách lokálnej tolerancie na zvieratách
vykonaných za účelom zistenia lokálnej tolerancie sa po intraarteriálnom
podaní zistili závažné tkanivové reakcie.

/Pseudomembranózna kolitída/ sa tiež objavila zriedkavo, vrátane pacientov,
ktorí sa súbežne neliečili antibiotikami. Túto reakciu je potrebné vziať do
úvahy pri diferenciálnej diagnostike závažných alebo pretrvávajúcich
prípadov hnačky vyskytujúcej sa počas liečby paklitaxelom alebo krátko po
nej.

Kombinácia liečby paklitaxelom s pulmonálnou rádioterapiou (bez ohľadu na
časový sled oboch terapií) môže podporiť vývoj intersticiálnej
pneumonitídy.

V niekoľkých experimentálnych systémoch sa paklitaxel ukázal ako
teratogénny, embryotoxický a mutagénny. Preto musia pacienti v reprodukčnom
veku – ženy i muži – počas liečby a najmenej 6 mesiacov po nej používať
antikoncepciu, či už oni sami a/alebo ich sexuálni partneri (pozri časť
4.6). Mužom sa odporúča poradiť sa ohľadom konzervácie spermií pred
liečbou, pretože liečba paklitaxelom môže spôsobiť ireverzibilnú
neplodnosť.

U pacientov s KS sa závažná mukozitída vyskytuje zriedkavo. Ak sa závažné
reakcie objavia, dávka paklitaxelu sa má znížiť o 25 %.

5. Liekové a iné interakcie

Klírens paklitaxelu nie je ovplyvnený premedikáciou cimetidínom.

/Cisplatina:/ Odporúča sa podávať paklitaxel /pred/ cisplatinou. Keď sa podá
pred cisplatinou, profil bezpečnosti paklitaxelu zodpovedá profilu
bezpečnosti paklitaxelu v monoterapii. Podanie paklitaxelu /po/ cisplatine
vedie k výraznejšej myelosupresii a k približne 20 % zníženiu klírensu
paklitaxelu.
Pacienti liečení paklitaxelom a cisplatinou môžu byť v porovnaní s tými,
ktorí sa liečia iba cisplatinou pre gynekologické karcinómy, vystavení
zvýšenému riziku zlyhávania obličiek.

/Doxorubicín:/ Ak sa paklitaxel a doxorubicín podajú krátko po sebe,
eliminácia doxorubicínu a jeho aktívnych metabolitov sa môže znížiť, preto
sa má paklitaxel v rámci počiatočnej liečby metastázujúceho karcinómu
prsníka podávať 24 hodín po doxorubicíne (pozri 5.2).

/Liečivá metabolizované v pečeni:/ Pri súbežnom podávaní liečiv, ktoré sa
metabolizujú v pečeni, je potrebná opatrnosť, pretože môžu inhibovať
metabolizmus paklitaxelu. Metabolizmus paklitaxelu je čiastočne
katalyzovaný izoenzýmami CYP2C8 a 3A4 cytochrómu P450 (CYP450) (pozri časť
5.2). Klinické štúdie ukázali, že hlavnou metabolickou cestou paklitaxelu
u ľudí je metabolizmus (na 6?-hydroxypaklitaxel) sprostredkovaný CYP2C8.
Vychádzajúc zo súčasných poznatkov sa neočakávajú klinicky významné
interakcie medzi paklitaxelom a inými substrátmi CYP2C8. Súbežne podávanie
ketokonazolu (známy silný inhibítor CYP3A4) neinhibuje elimináciu
paklitaxelu u pacientov, obe liečivá sa teda môžu podávať súbežne bez
úpravy dávkovania. Ďalšie údaje o potenciálnych interakciách medzi
paklitaxelom a inými substrátmi/inhibítormi CYP3A4 sú limitované. Z tohto
dôvodu je pri súbežnom podávaní paklitaxelu s liečivami, o ktorých je
známe, že inhibujú (napr. erytromycín, fluoxetín, gemfibrozil) alebo
indukujú (napr. rifampicín, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital,
efavirenz, nevirapín) buď CYP2C8 alebo 3A4, potrebná opatrnosť.

Štúdie u pacientov s KS, ktorí súbežne užívali viaceré lieky, naznačujú, že
systémový klírens paklitaxelu sa významne znížil v prítomnosti nelfinaviru
a ritonaviru, ale nie v prítomnosti indinaviru. Dostupné údaje
o interakciách s inými inibítormi proteáz nie sú dostatočné. Preto sa má
paklitaxel podávať s opatrnosťou pacientom súbežne liečeným inhibítormi
proteáz.

6. Gravidita a laktácia

Na základe skúseností u ľudí sa predpokladá, že keď sa paklitaxel podáva
počas gravidity, spôsobuje vrodené malformácie.

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Paclitaxel Hospira 6 mg/ml, infúzny koncentrát, sa nemá používať počas
gravidity, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu paklitaxelom.

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a
až do 6 mesiacov po liečbe.

Nie je známe, či sa paklitaxel vylučuje do ľudského mlieka. Paklitaxel je
kontraindikovaný počas dojčenia. Dojčenie sa má počas liečby paklitaxelom
prerušiť (pozri časť 4.3).

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tento liek obsahuje alkohol, ktorý môže narušiť schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

8. Nežiaduce účinky

Pokiaľ sa neuvádza inak, nasledujúca diskusia sa odkazuje do databázy
celkovej bezpečnosti zahŕňajúcej 812 pacientov so solídnymi nádormi
liečenými v rámci klinických štúdií monoterapiou paklitaxelom. Keďže
populácia pacientov s KS je veľmi špecifická, na konci tejto kapitoly je
uvedená špeciálna kapitola založená na údajoch z klinickej štúdie so 107
pacientmi.

Pokiaľ sa neuvádza inak, frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov sú vo
všeobecnosti podobné u pacientov, ktorým sa paklitaxel podáva na liečbu
karcinómu ovária, karcinómu prsníka alebo NSCLC. Žiadna z pozorovaných
toxicít nebola zreteľne podmienená vekom.

Najčastejším závažným nežiaducim účinkom bol útlm kostnej drene. Závažná
neutropénia (< 0,5 x 109/l) sa vyskytla u 28 % pacientov, ale nebola
spojená s horúčkovitými stavmi. Iba u 1 % pacientov závažná neutropénia
pretrvávala ? 7 dní. Trombocytopénia sa zaznamenala u 11 % pacientov. Počas
štúdie sa u 3 % pacientov zaznamenala aspoň raz najnižšia hodnota počtu
trombocytov < 50 x 109/l. Anémia sa pozorovala u 64 % pacientov, ale
závažná bola (Hb < 8,1 g/dl) iba u 6 % pacientov. Výskyt a závažnosť anémie
súvisia s východiskovými hodnotami hemoglobínu.

Neurotoxicita, predovšetkým periférna neuropatia, sa pri kombinácii
paklitaxelu s cisplatinou zdá byť častejšia a závažnejšia pri dávke
175 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie (neurotoxicita u 85 %, závažná
u 15 %) ako pri dávke 135 mg/m2 vo forme 24-hodinovej infúzie (periférna
neuropatia u 25 %, závažná u 3 %). U pacientov s NSCLC a u pacientok
s karcinómom ovária, ktorí sa liečili paklitaxelom počas 3 hodín
s následným podaním cisplatiny, je výskyt závažnej neurotoxicity zreteľne
vyšší. Periférna neuropatia sa môže vyskytnúť po prvom cykle a môže sa
zhoršovať so zvyšujúcou sa expozíciou paklitaxelu. V niekoľkých prípadoch
bola periférna neuropatia príčinou prerušenia liečby paklitaxelom.
Senzorické príznaky sa obvykle zmiernili alebo úplne vymizli po niekoľkých
mesiacoch od vysadenia paklitaxelu. Už existujúca neuropatia v
dôsledku predchádzajúcej terapie nepredstavuje kontraindikáciu pre liečbu
paklitaxelom.

Artralgia alebo myalgia sa objavili u 60 % pacientov, ale závažné boli
u 13 % pacientov.

Závažná reakcia z precitlivenosti s možným smrteľným následkom (definovaná
ako hypotenzia vyžadujúca si liečbu, angioneurotický edém, ťažkosti
s dýchaním vyžadujúce si bronchodilatačnú liečbu alebo generalizovaná
urtikária) sa vyskytla u dvoch (< 1 %) pacientov. U 34 % pacientov (17 % zo
všetkých cyklov) sa pozorovali menej závažné reakcie z precitlivenosti.
Tieto menej závažné reakcie, hlavne začervenanie a exantém, si nevyžadovali
liečebný zásah ani nebránili pokračovaniu liečby paklitaxelom.

Reakcie v mieste podania počas intravenózneho podania sa môžu prejaviť ako
miestny edém, bolesť, erytém a indurácia, extravazácia môže občas viesť
k celulitíde. Zaznamenalo sa odlupovanie kože, v niektorých prípadoch
súviselo s extravazáciou. Taktiež sa môže vyskytnúť zmena sfarbenia kože.
Zriedkavo sa zaznamenal opätovný výskyt kožných reakcií v mieste
predchádzajúcej extravazácie po podaní paklitaxelu na iné miesto, tzv.
„recall“. Špecifická liečba reakcií v dôsledku extravazácie nie je
v súčasnosti známa.

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce účinky bez ohľadu na závažnosť,
súvisiace s monoterapiou paklitaxelom vo forme 3-hodinovej infúzie u
pacientov s metastázujúcimi nádormi (812 pacientov liečených v rámci
klinických štúdií) a nežiaduce účinky z hlásení po uvedení paklitaxelu na
trh*.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov uvedených nižšie sa definuje
použitím nasledovnej konvencie:
veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).

|Infekcie a nákazy: |Veľmi časté: infekcia |
| |Menej časté: septický šok |
| |Zriedkavé*: pneumónia, sepsa |
|Poruchy krvi |Veľmi časté: myelosupresia, neutropénia, anémia, |
|a lymfatického |trombocytopénia, leukopénia |
|systému: |Zriedkavé: febrilná neutropénia |
| |Veľmi zriedkavé*: akútna myeloidná leukémia, |
| |myelodysplastický syndróm |
|Poruchy imunitného |Veľmi časté: menej závažné reakcie |
|systému: |z precitlivenosti (najmä začervenanie a exantém) |
| |Menej časté: závažné reakcie z precitlivenosti |
| |vyžadujúce si liečbu (napr.: hypotenzia, |
| |angioneurotický edém, ťažkosti s dýchaním, |
| |generalizovaná urtikária, triaška a bolesť |
| |chrbta) |
| |Zriedkavé*: anafylaktické reakcie |
| |Veľmi zriedkavé*: anafylaktický šok |
|Poruchy metabolizmu |Veľmi zriedkavé*: anorexia |
|a výživy: | |
|Psychické poruchy: |Veľmi zriedkavé*: stav zmätenosti |
|Poruchy nervového |Veľmi časté: neurotoxicita (najmä periférna |
|systému: |neuropatia) |
| |Zriedkavé*: motorická neuropatia (s výslednou |
| |menej závažnou distálnou slabosťou) |
| |Veľmi zriedkavé*: autonómna neuropatia (vedúca |
| |k paralytickému ileu a ortostatickej hypotenzii),|
| |záchvaty grand mal, kŕče, encefalopatia, závrat, |
| |bolesť hlavy, ataxia |
|Poruchy oka: |Veľmi zriedkavé*: poruchy zrakového nervu a/alebo|
| |zraku (scintilačný skotóm) najmä u pacientov, |
| |ktorým sa podávali vyššie dávky ako sú odporúčané|
| | |
|Poruchy ucha |Veľmi zriedkavé*: ototoxicita, strata sluchu, |
|a labyrintu: |tinitus, vertigo |
|Poruchy srdca a |Časté: bradykardia |
|srdcovej činnosti: |Menej časté: kardiomyopatia, asymptomatická |
| |ventrikulárna tachykardia, tachykardia |
| |s bigemíniou, AV blok a synkopa, infarkt myokardu|
| | |
| |Veľmi zriedkavé*: fibrilácia predsiení, |
| |supraventrikulárna tachykardia |
|Poruchy ciev: |Veľmi časté: hypotenzia |
| |Menej časté: hypertenzia, trombóza, |
| |tromboflebitída |
| |Veľmi zriedkavé*: šok |
|Poruchy dýchacej |Zriedkavé*: dyspnoe, pleurálna efúzia, |
|sústavy, hrudníka |intersticiálna pneumónia, fibróza pľúc, pľúcna |
|a mediastína: |embólia, respiračné zlyhávanie |
| |Veľmi zriedkavé*: kašeľ |
|Poruchy |Veľmi časté: nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápal |
|gastrointestinálneho |sliznice |
|traktu: |Veľmi zriedkavé*: nepriechodnosť čriev, |
| |perforácia čriev, ischemická kolitída, |
| |mezenterická trombóza, pseudomembranózna |
| |kolitída, ezofagitída, zápcha, ascites, |
| |pankreatitída |
|Poruchy pečene |Veľmi zriedkavé*: pečeňová nekróza, pečeňová |
|a žlčových ciest: |encefalopatia |
|Poruchy kože |Veľmi časté: alopécia |
|a podkožného tkaniva:|Časté: prechodné a mierne zmeny na nechtoch |
| |a koži |
| |Zriedkavé*: pruritus, exantém, erytém |
| |Veľmi zriedkavé*: Stevensov-Johnsonov syndróm, |
| |epidermálna nekrolýza, multiformný erytém, |
| |exfoliatívna dermatitída, urtikária, onycholýza |
| |(pacienti si počas liečby majú chrániť pokožku |
| |rúk a nôh pred slnkom) |
|Poruchy kostrovej a |Veľmi časté: artralgia, myalgia |
|svalovej sústavy a | |
|spojivového tkaniva: | |
|Celkové poruchy |Časté: reakcie v mieste podania injekcie (vrátane|
|a reakcie v mieste |lokalizovaného edému, bolesti, erytému, |
|podania: |indurácie, extravazácia môže občas viesť k |
| |celulitíde) |
| |Zriedkavé*: telesná slabosť, pyrexia, |
| |dehydratácia, edém |
|Laboratórne a funkčné|Časté: závažné zvýšenie hodnôt AST, závažné |
|vyšetrenia: |zvýšenie hodnôt alkalickej fosfatázy |
| |Menej časté: závažné zvýšenie hodnôt bilirubínu |
| |Zriedkavé*: zvýšené hodnoty kreatinínu v krvi |

U pacientok s karcinómom prsníka, ktorým sa paklitaxel podával v rámci
adjuvantnej liečby po predchádzajúcej liečbe AC, sa neurosenzorická
toxicita, reakcie z precitlivenosti, artralgia/myalgia, anémia, infekcia,
horúčka, nevoľnosť/vracanie a hnačka zaznamenali vo väčšej miere ako
u pacientok, ktorým sa podávali iba AC. Ale frekvencia výskytu týchto
prípadov bola rovnaká ako pri monoterapii paklitaxelom, ako je uvedené
vyššie.

Kombinovaná liečba

Nasledujúca diskusia vychádza z dvoch hlavných štúdií zameraných na
chemoterapiu 1. línie karcinómu ovária (paklitaxel + cisplatina: viac ako
1 050 pacientok); dvoch štúdií fázy III zameraných na liečbu 1. línie
metastázujúceho karcinómu prsníka: jedna skúmala kombináciu s doxorubicínom
(paklitaxel + doxorubicín: 267 pacientok) a druhá kombináciu
s trastuzamabom (plánovaná analýza podskupiny, paklitaxel + trastuzumab:
188 pacientok) a dvoch štúdií fázy III zameraných na liečbu pokročilého
NSCLC (paklitaxel + cisplatina: viac ako 360 pacientov) (pozri časť 5.1).

Pri podaní paklitaxelu vo forme 3-hodinovej infúzie v rámci chemoterapie 1.
línie karcinómu ovária sa neurotoxicita, artralgia/myalgia a precitlivenosť
zaznamenali častejšie a boli závažnejšieho charakteru u pacientok liečených
paklitaxelom s následným podaním cisplatiny ako u pacientok liečených
cyklofosfamidom s následným podaním cisplatiny. Myelosupresia sa zdala byť
menej častá a menej závažná pri liečbe paklitaxelom vo forme 3-hodinovej
infúzie s následným podaním cisplatiny v porovnaní s cyklofosfamidom
s následným podaním cisplatiny.

V rámci chemoterapie 1. línie metastázujúceho karcinómu prsníka sa
neutropénia, anémia, periférna neuropatia, atralgia/myalgia, telesná
slabosť, horúčka a hnačka zaznamenali častejšie a s väčšou závažnosťou pri
podaní paklitaxelu (220 mg/m2) vo forme 3-hodinovej infúzie 24 hodín po
doxorubicíne (50 mg/m2) v porovnaní so štandardnou liečbou FAC (5-FU
500 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2). Nevoľnosť a
vracanie sa v porovnaní so štandardným režimom FAC zdali byť menej časté
a menej závažné pri režime paklitaxel (220 mg/m2)/doxorubicín (50 mg/m2).
Použitie kortikosteroidov mohlo prispieť k nižšej frekvencii výskytu a
nižšej závažnosti nevoľnosti a vracania v skupine paklitaxel/doxorubicín.

Keď sa paklitaxel podával formou 3-hodinovej infúzie v kombinácii
s trastuzumabom v rámci liečby 1. línie metastázujúceho karcinómu prsníka,
nasledujúce nežiaduce účinky (bez ohľadu na súvislosť s paklitaxelom
alebo trastuzumabom) sa zaznamenali častejšie ako pri monoterapii
paklitaxelom: zlyhávanie srdca (8 % v porovnaní s 1 %), infekcie (46 %
v porovnaní s 27 %), zimnica (42 % v porovnaní s 4 %), horúčka (47 %
v porovnaní s 23 %), kašeľ (42 % v porovnaní s 22 %), exantém (39 %
v porovnaní s 18 %), artralgia (37 % v porovnaní s 21 %), tachykardia (12 %
v porovnaní so 4 %), hnačka (45 % v porovnaní s 30 %), hypertenzia (11 %
v porovnaní s 3 %), epistaxa (18 % v porovnaní so 4 %), akné (11 %
v porovnaní s 3 %), herpes simplex (12 % v porovnaní s 3 %), náhodné
poranenia (13 % v porovnaní s 3 %), nespavosť (25 % v porovnaní s 13 %),
rinitída (22 % v porovnaní s 5 %), sinusitída (21 % v porovnaní s 7 %)
a reakcie v mieste podania injekcie (7 % v porovnaní s 1 %). Niektoré
rozdiely vo frekvencii môžu byť spôsobené vyšším počtom a dlhším trvaním
liečby kombináciou paklitaxel/trastuzumab v porovnaní s monoterapiou
paklitaxelom. Frekvencia výskytu závažných udalostí bola pri liečbe
kombináciou paklitaxel/trastuzumab približne rovnaká ako pri monoterapii
paklitaxelom.

Keď sa doxorubicín podával v kombinácii s paklitaxelom pri liečbe
metastázujúceho karcinómu prsníka, abnormality srdcovej kontrakcie (( 20 %
zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory) sa pozorovali u 15 % pacientok v
porovnaní s 10 % pacientok liečených štandardným režimom FAC. Kongestívne
zlyhávanie srdca sa pozorovalo u < 1 % pacientok v oboch
skupinách –paklitaxel/doxorubicín a štandardná liečba FAC. Podávanie
trastuzumabu v kombinácii s paklitaxelom pacientom predtým liečeným
antracyklínmi malo za následok zvýšenú frekvenciu a závažnosť srdcovej
dysfunkcie v porovnaní s pacientmi liečenými monoterapiou paklitaxelom
(trieda NYHA (New York Heart Association) I/II 10 % v porovnaní s 0 %,
trieda NYHA III/IV 2 % v porovnaní s 1 %) a zriedkavo súviseli s úmrtím
pacienta (pozri súhrn charakteristických vlastností lieku obsahujúceho
trastuzumab). Vo všetkých týchto zriedkavých prípadoch pacienti reagovali
na vhodnú liečbu.

Radiačná pneumonitída sa zaznamenala u pacientov súbežne liečených
rádioterapiou.

KS súvisiaci s AIDS

Na základe klinickej štúdie zahŕňajúcej 107 pacientov je frekvencia výskytu
a závažnosť nežiaducich účinkov, okrem hematologických a hepatálnych
nežiaducich účinkov (pozri nižšie), vo všeobecnosti podobná u pacientov
s KS a u pacientov s inými solídnymi nádormi liečených monoterapiou
paklitaxelom.

Poruchy krvi a lymfatického systému: Útlm kostnej drene predstavuje hlavný
toxický prejav limitujúci dávku. Neutropénia je najdôležitejšou
hematologickou toxicitou. Počas prvého cyklu liečby sa závažná neutropénia
(< 0,5 x 109/l) vyskytla u 20 % pacientov. Počas celého obdobia liečby
sa závažná neutropénia pozorovala u 39 % pacientov. Neutropénia bola
prítomná počas > 7 dní u 41 % pacientov a počas 30 – 35 dní u 8 %
pacientov. U všetkých sledovaných pacientov ustúpila do 35 dní. Incidencia
neutropénie 4. stupňa, ktorá trvala ? 7 dní, bola 22 %.

Neutropenická horúčka súvisiaca s paklitaxelom sa zaznamenala u 14 %
pacientov a v 1,3 % cyklov. Počas podávania paklitaxelu sa v súvislosti
s týmto liekom vyskytli 3 septické epizódy (2,8 %), ktoré sa potvrdili ako
smrteľné.

Trombocytopénia sa pozorovala u 50 % pacientov a u 9 % bola závažná
(< 50 x 109/l). Iba u 14 % pacientov poklesol počet trombocytov na < 75 x
109/l najmenej jedenkrát počas liečby. Epizódy krvácania v súvislosti
s paklitaxelom sa zaznamenali u < 3 % pacientov, boli však lokalizované.

Anémia (Hb < 11 g/dl) sa pozorovala u 61 % pacientov a u 10 % bola závažná
(Hb < 8 g/dl). Transfúzie erytrocytov si vyžadovalo 21 % pacientov.

Poruchy funkcie pečene a žlčových ciest: U pacientov (> 50 % liečených
inhibítormi proteáz) s normálnou východiskovou funkciou pečene sa
zaznamenalo zvýšenie koncentrácie bilirubínu u 28 %, ALP u 43 % a AST u
44 %. U každého z týchto parametrov bolo zvýšenie závažné u 1 % prípadov.

9. Predávkovanie

Pri predávkovaní paklitaxelom nie je známe žiadne antidotum. Medzi hlavné
očakávané komplikácie predávkovania patrí útlm kostnej drene, periférna
neurotoxicita a mukozitída.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum/taxany
ATC kód: L01CD01

Paklitaxel je antimikrotubulárna látka, ktorá podporuje tvorbu mikrotubulov
z tubulínových dimérov a stabilizuje mikrotubuly tým, že zabraňuje ich
depolymerizácii. Táto stabilita inhibuje normálnu dynamickú reorganizáciu
systému mikrotubúl, ktorá je nevyhnutná pre životne dôležité funkcie bunky
v priebehu interfázy a mitózy. Okrem toho paklitaxel počas mitózy indukuje
vznik abnormálnych alebo viacpočetných hviezdicových zoskupení.

Pri liečbe 1. línie karcinómu ovária sa bezpečnosť a účinnosť paklitaxelu
hodnotila v dvoch veľkých, randomizovaných, kontrolovaných štúdiách (v
porovnaní s liečbou cyklofosfamid 750 mg/m2 + cisplatina 75 mg/m2).

V štúdii (BMS CA139-209) viac ako 650 pacientok s primárnym karcinómom
ovária v štádiu IIb-c, III alebo IV podstúpilo maximálne 9 cyklov liečby
paklitaxelom (175 mg/m2 počas 3 hodín) s následným podaním cisplatiny
(75 mg/m2) alebo kontrolnú liečbu. V druhej veľkej štúdii (GOG 111/B-MS
CA139-022) viac ako 400 pacientok s primárnym karcinómom ovária v štádiu
III/IV s rezíduom nádorového tkaniva > 1 cm zisteným pomocou diagnostickej
laparotómie alebo so vzdialenými metastázami podstúpilo maximálne 6 cyklov
liečby paklitaxelom (135 mg/m2 počas 24 hodín) s následným podaním
cisplatiny (75 mg/m2) alebo kontrolnú liečbu. Hoci sa tieto dve rozdielne
dávkovania navzájom priamo neporovnávali, v obidvoch štúdiách mali
pacientky liečené paklitaxelom a cisplatinou v porovnaní s pacientkami
liečenými štandardnou liečbou významne vyššiu mieru odpovede, neskorší
nástup progresie ochorenia a dlhší čas prežívania. U pacientok s pokročilým
karcinómom ovária, ktorým sa podávala 3-hodinová infúzia
paklitaxelu/cisplatiny, sa v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával
cyklofosfamid/cisplatina pozorovala zvýšená neurotoxicita,
artralgia/myalgia, myelosupresia sa však znížila.

V rámci adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka 3 121 pacientok s karcinómom
prsníka s pozitívnymi uzlinami podstúpilo buď adjuvantnú liečbu
paklitaxelom alebo po 4 cykloch liečby doxorubicínom a cyklofosfamidom
zostali bez chemoterapie (CALGB 9344, BMS CA 139-223). Medián dĺžky
sledovania bol 69 mesiacov. Celkovo sa u pacientok, ktorým sa podával
paklitaxel, pozorovalo v porovnaní s pacientkami, ktorým sa podával samotný
AC, významné zníženie rizika recidívy ochorenia o 18 % (p = 0,0014)
a významné zníženie rizika úmrtia o 19 % (p = 0,0044). Retrospektívne
analýzy preukázali prínos pre všetky podskupiny pacientok. U pacientok
s nádormi negatívnymi na hormonálne receptory/s neznámym stavom
hormonálnych receptorov sa pozorovalo 28 % zníženie rizika recidívy
ochorenia (95 % IS: 0,59 – 0,86). V podskupine pacientok s nádormi
pozitívnymi na hormonálne receptory sa pozorovalo 9 % zníženie rizika
recidívy ochorenia (95 % IS: 0,78 – 1,07). Dizajn štúdie však neskúmal
vplyv predĺženej liečby AC trvajúcej viac ako 4 cykly. Na základe tejto
samotnej štúdie nemožno vylúčiť, že pozorované účinky možno čiastočne
pripísať aj rozdielu v dĺžke chemoterapie medzi oboma liečenými skupinami
(4 cykly liečby AC; 8 cyklov liečby AC + paklitaxel). Adjuvantná liečba
paklitaxelom sa má preto pokladať za alternatívu k predĺženej liečbe AC.

V druhej veľkej klinickej štúdii adjuvantnej liečby karcinómu prsníka
s pozitívnymi uzlinami s podobným dizajnom sa 3 060 pacientok randomizovalo
do 2 skupín podľa toho, či po štyroch cykloch liečby AC podstúpia alebo
nepodstúpia štyri cykly liečby vyššou dávkou paklitaxelu – 225 mg/m2 (NSABP
B-28, BMS CA139-270).
Sledovaním s mediánom 64 mesiacov sa u pacientok liečených paklitaxelom
zistilo významné zníženie rizika recidívy ochorenia o 17 % v porovnaní
s pacientkami liečenými samotným AC (p = 0.006); liečba paklitaxelom
súvisela so znížením rizika úmrtia o 7 % (95 % IS: 0,78 – 1,12).
Analýzy všetkých podskupín boli v prospech skupiny s paklitaxelom. V tejto
štúdii sa u pacientok s nádorom pozitívnym na hormonálne receptory
pozorovalo 23 % zníženie rizika recidívy ochorenia (95 % IS: 0,6 – 0,92),
kým v podskupine pacientok s nádorom negatívnym na hormonálne receptory sa
pozorovalo zníženie rizika recidívy ochorenia o 10 % (95 % IS: 0,7 – 1,11).

Pri liečbe 1. línie metastázujúceho karcinómu prsníka sa účinnosť
a bezpečnosť paklitaxelu hodnotila v dvoch pivotných, randomizovaných,
kontrolovaných, otvorených štúdiách fázy III.

V prvej štúdii (BMS CA139-278) sa porovnávala kombinácia bolusovej dávky
doxorubicínu (50 mg/m2) a paklitaxelu (220 mg/m2 vo forme 3-hodinovej
infúzie) podaného o 24 hodín neskôr (AT) so štandardným režimom FAC (5-FU
500 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, cyklofosfamid 500 mg/m2), oba režimy sa
podávali každé tri týždne v 8 cykloch. Do tejto randomizovanej štúdie bolo
zaradených 267 pacientiek s metastázujúcim karcinómom prsníka, ktoré ešte
nepodstúpili chemoterapiu alebo v rámci adjuvantnej liečby podstúpili iba
chemoterapiu bez antracyklínov. Výsledky preukázali významný rozdiel v čase
do progresie ochorenia u pacientok liečených AT v porovnaní s pacientkami
liečenými FAC (8,2 mesiaca oproti 6,2 mesiaca, p = 0,029). Medián
prežívania bol v prospech režimu paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s FAC
(23,0 mesiaca oproti 18,3 mesiaca, p = 0,004). 44 % pacientok v skupine s
AT a 48 % pacientok v skupine s FAC podstúpilo chemoterapiu, ktorá v 7 %
resp. 50 % obsahovala taxány. Celková miera odpovede bola takisto významne
vyššia v skupine s AT v porovnaní so skupinou s FAC (68 % oproti 55 %).
Úplná odpoveď na liečbu sa pozorovala u 19 % pacientok zo skupiny
paklitaxel/doxorubicín v porovnaní s 8 % pacientok zo skupiny FAC. Všetky
výsledky účinnosti sa potom potvrdili zaslepenou nezávislou kontrolou.

V druhej štúdii sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinácie paklitaxelu s
trastuzumabom plánovanou analýzou podskupiny (pacientky s metastázujúcim
karcinómom prsníka, ktoré predtým podstúpili adjuvantnú liečbu
antracyklínmi) zo štúdie HO648g. Účinnosť trastuzumabu v kombinácii
s paklitaxelom u pacientok, ktoré predtým nepodstúpili adjuvantnú liečbu
antracyklínmi, sa nepreukázala. U 188 pacientok s metastatickým karcinómom
prsníka s nadmernou expresiou HER-2 (2+ alebo 3+ podľa imunohistochemického
vyšetrenia), ktoré sa už predtým liečili antracyklínmi, sa porovnávala
kombinácia trastuzumabu (úvodná dávka 4 mg/kg a potom 2 mg/kg raz týždenne)
s paklitaxelom (175 mg/m2) podávaná vo forme 3-hodinovej infúzie každé 3
týždne s monoterapiou paklitaxelom (175 mg/m2) podávanou vo forme 3-
hodinovej infúzie každé 3 týždne. Paklitaxel sa podával každé 3 týždne
minimálne v 6 cykloch, kým trastuzumab sa podával raz za týždeň až do
progresie ochorenia. Štúdia preukázala významný prínos kombinácie
paklitaxel/trastuzumab v porovnaní s monoterapiou paklitaxelom, čo sa týka
času do progresie ochorenia (6,9 mesiaca v porovnaní s 3 mesiacmi), miery
odpovede na liečbu (41 % v porovnaní so 17 %) a dĺžky odpovede na liečbu
(10,5 mesiaca v porovnaní so 4,5 mesiaca). Najzávažnejším prejavom toxicity
pri kombinácii paklitaxel/trastuzumab bola dysfunkcia srdca (pozri časť
4.8).

Pri liečbe veľmi pokročilého NSCLC sa v dvoch štúdiách fázy III
(367 pacientov liečených paklitaxelom) sledovala kombinácia paklitaxelu
175 mg/m2 a cisplatiny 80 mg/m2 (podanej po paklitaxele). Obidve štúdie
boli randomizované. V jednej štúdii sa kontrolnej skupine podávala
cisplatina (100 mg/m2) a v druhej tenipozid 100 mg/m2 s následným podaním
cisplatiny 80 mg/m2 (367 pacientov v kontrolnej skupine). Výsledky obidvoch
štúdii boli podobné. Nezistili sa žiadne významné rozdiely medzi liečbou
paklitaxelom a kontrolnou liečbou, čo sa týka primárneho výsledku, ktorým
bola mortalita (medián času prežívania v skupinách s paklitaxelom bol 8,1 a
9,5 mesiaca a v kontrolných skupinách 8,6 a 9,9 mesiaca). Medzi liečbami sa
nezaznamenali ani žiadne významné rozdiely v mediáne času do progresie
ochorenia. Prínos týkajúci sa klinickej odpovede na liečbu bol významný.
Štúdie kvality života naznačujú, že nechutenstvo spôsobené kombinovanou
liečbou obsahujúcou paklitaxel je menšie, ale zároveň pri kombinovanej
liečbe naznačujú zvýšenú incidenciu periférnej neuropatie (p < 0,008).

Pri liečbe KS súvisiaceho s AIDS sa účinnosť a bezpečnosť paklitaxelu
zisťovala v neporovnávajúcej štúdii u pacientov s pokročilým KS, ktorí sa
predtým liečili systémovou chemoterapiou. Primárnym koncovým ukazovateľom
bola najlepšia odpoveď nádoru. Zo 107 pacientov bolo 63 rezistentných na
lipozomálne antracyklíny. Táto podskupina sa považuje za základnú
populáciu, v ktorej sa hodnotila účinnosť. Celková miera úspešnosti
(úplná/čiastočná odpoveď na liečbu) u pacientov rezistentných na
lipozomálne antracyklíny bola po 15 cykloch liečby 57 % (IS: 44 – 70 %).
Viac ako 50 % odpovedí na liečbu sa objavilo po prvých 3 cykloch.
U pacientov rezistentných na lipozomálne antracyklíny bola miera odpovede
na liečbu porovnateľná s pacientmi, ktorí sa nikdy neliečili inhibítormi
proteáz (55,6 %) a s tými, ktorí sa nimi liečili najmenej 2 mesiace pred
liečbou paklitaxelom (60,9 %). Medián času do progresie ochorenia
v základnej skupine pacientov bol 468 dní (95 % IS: 257 – NE). Medián
prežívania nebolo možné vypočítať, ale nižšia 95 % hranica v základnej
skupine pacientov predstavovala 617 dní.

2. Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní paklitaxel vykazuje dvojfázový pokles plazmatických
koncentrácií.

Farmakokinetika paklitaxelu sa zisťovala po 3- a 24-hodinových infúziách
dávok 135 a 175 mg/m2 . Priemerný polčas bol v rozmedzí 3,0 – 52,7 h
a priemerná hodnota celkového telesného klírensu (stanovaného
nekompartmentovou metódou) v rozmedzí 11,6 – 24,0 l/h/m2 . Celkový telesný
klírens sa javil tak, že sa pri vyšších plazmatických koncentráciách
znižuje. Priemerná hodnota distribučného objemu v rovnovážnom stave bola v
rozmedzí 198 – 668 l/m2, čo svedčí o rozsiahlej extravaskulárnej
distribúcii a/alebo väzbe na tkanivá. Zvyšovanie dávky pri 3-hodinovej
infúzii viedlo k nelineárnej farmakokinetike. Pri 30 % zvýšení dávky zo
135 mg/m2 na 175 mg/ m2 sa maximálna plazmatická koncentrácia (cmax) zvýšia
o 75 % a plocha pod krivkou (AUCo-?) o 81 %.

Variabilita systémovej expozície paklitaxelu u toho istého pacienta bola
minimálna. V súvislosti s viacnásobnými liečebnými cyklami sa nezistili
žiadne náznaky kumulácie paklitaxelu.

Štúdie /in vitro/ skúmajúce väzbu na proteíny séra naznačujú, že 89 – 90 %
paklitaxelu sa viaže na proteíny. Cimetidín, ranitidín, dexametazón alebo
difenyhydramín neovplyvňujú väzbu paklitaxelu na proteíny.

Distribúcia a metabolizmus paklitaxelu sa u ľudí úplne nepreskúmali.
Kumulatívna exkrécia nezmeneného paklitaxelu močom sa pohybovala v rozmedzí
v priemere 1,3 – 12,6 % podanej dávky, čo naznačuje rozsiahly extrarenálny
klírens. Hlavnými mechanizmami eliminácie paklitaxelu sú pravdepodobne
metabolizmus v pečeni a vylučovanie žlčou. Paklitaxel sa primárne
metabolizuje enzýmom CYP450. V priemere sa 26 % rádioaktívne označenej
dávky paklitaxelu eliminovalo stolicou vo forme 6?-hydroxypaklitaxelu, 2 %
vo forme 3´p-dihydroxypaklitaxelu a 6 % vo forme 6?-3´p-
dihydroxypaklitaxelu. 6?-hydroxypaklitaxel vzniká účinkom CYP2C8, 3´p-
dihydroxypaklitaxel účinkom CYP3A4 a 6?-3´p-dihydroxypaklitaxel účinkom
CYP2C8 a CYP3A4. Vplyv renálnej alebo hepatálnej insuficiencie na
elimináciu paklitaxelu po 3-hodinovej infúzii sa neskúmal. Pri podávaní
paklitaxelu v dávke 135 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie boli hodnoty
farmakokinetických parametrov u pacienta na hemodialýze podobné hodnotám
u nedialyzovaných pacientov.

U 19 pacientov s KS bola po intravenóznom podaní dávky 100 mg/m2 vo forme 3-
hodinovej infúzie stredná hodnota cmax 1 530 ng/ml (rozmedzie
761 – 2 860 ng/ml) a priemerná AUC 5 619 ng.h/ml (rozmedzie
2 609 – 9 428 ng.h/ml). Klírens bol 20,6 l/h/m2 (rozmedzie 11 – 38)
a distribučný objem 291 l/m2 (rozmedzie 121 – 638). Terminálny eliminačný
polčas bol v priemere 23,7 hodín (rozmedzie 12 – 33).

Pri súbežnom podaní paklitaxelu a doxorubicínu v rámci klinických štúdií
bola distribúcia a eliminácia doxorubicínu a jeho metabolitov dlhšia. Ak sa
paklitaxel podal hneď po doxorubicíne, celková expozícia plazmy
doxorubicínu bola v porovnaní s prípadom, keď bol medzi liekmi 24 hodinový
odstup, o 30 % vyššia.

Použitie paklitaxelu v kombinácii s inými liekmi, pozri súhrn
charakteristických vlastností liekov s obsahom cisplatiny, doxorubicínu
alebo trastuzumabu.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Podanie pred párením alebo počas neho vyvolalo u samíc a samcov potkanov
poruchu fertility. Okrem toho paklitaxel spôsobil zníženie fertility
a reprodukčných indexov a zvýšenie toxicity pre embryo a plod.

Karcinogénny potenciál paklitaxelu sa neskúmal, ale vzhľadom na
farmakodynamický mechanizmus účinku sa paklitaxel považuje za potenciálnu
karcinogénnu a genotoxickú látku. Mutagenita paklitaxelu sa potvrdila
v testoch u cicavcov /in vitro/ a /in vivo/.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylénový ricínový olej)
Bezvodý etanol
Bezvodá kyselina citrónová

2. Inkompatibility

Ricínoleoylmakrogol-glycerol (polyoxyetylénový ricínový olej) môže
v plastovom PVC obale spôsobiť uvoľňovanie di-(2-etylhexyl)ftalátu (di-(2-
ethylhexyl)phthalate, DEHP) v množstvách, ktoré sa s časom a koncentráciou
zvyšujú. Preto sa má paklitaxel pripravovať, uchovávať a podávať pomocou
vybavenia neobsahujúceho PVC, ako sklo, polypropylén alebo polyolefín.

3. Čas použiteľnosti

2 roky (v neotvorenom balení)

Po zriedení sa chemická a fyzikálna stabilita preukázala počas 72 hodín pri
teplote 25 °C pri uchovávaní za bežných svetelných podmienok.

Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa
nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá
používateľ a za normálnych okolností nemajú presiahnuť 24 hodín pri teplote
2 – 8 °C, pokiaľ sa príprava/riedenie neuskutočnili za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmienok.

Po prvom použití a po následných viacnásobných odberoch lieku z injekčnej
liekovky si nepoužitý koncentrát zachováva mikrobiologickú, chemickú
a fyzikálnu stabilitu počas 28 dní uchovávaním pri teplote neprevyšujúcej
25 °C a chránením pred svetlom. Za iný čas a podmienky uchovávania
zodpovedá používateľ.

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorené balenie: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Zmrazenie nemá nepriaznivý účinok na prípravu. V zmrazenom lieku sa môže
vytvoriť zrazenina, táto sa po dosiahnutí izbovej teploty a jemnom/žiadnom
pretrepaní rozpustí. Ak roztok zostáva zakalený alebo sa pozoruje
nerozpustná zrazenina, injekčná liekovka sa má zlikvidovať.

Po prvom použití alebo po zriedení, pozri časť 6.3.

5. Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (5 ml; 16,7 ml; 25 ml a 50 ml) z číreho skla typu I
s elastomérovým uzáverom. Balenia po jednej injekčnej liekovke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6. Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom

/Zaobchádzanie/: Paklitaxel je cytostatikum, liek proti rakovine, a preto sa
s ním má zaobchádzať s opatrnosťou. Riedenie má vykonať školený personál vo
vyhradenom priestore za aseptických podmienok. Je potrebné používať vhodné
rukavice a vyhnúť sa kontaktu paklitaxelu s kožou a sliznicou.

Ak sa koža dostane do kontaktu s roztokom paklitaxelu, treba ju ihneď
a dôkladne umyť mydlom a vodou. Po lokálnej expozícii sa pozorovalo
pichanie, pálenie a začervenanie. Ak sa sliznica dostane do kontaktu
s paklitaxelom, treba ju dôkladne opláchnuť vodou. Po inhalácii sa
zaznamenali: dyspnoe, bolesť na hrudníku, pálenie v hrdle a nauzea.

/Príprava na i. v. podanie:/ Počas riedenia infúzneho koncentrátu sa pri
manipulácii s injekčnými liekovkami obsahujúcimi paklitaxel nemajú používať
dávkovacie ihly na cytostatiká (cytostatic dispensing needles) alebo
podobné pomôcky s hrotmi, pretože môžu poškodiť uzáver, a tým narušiť
sterilitu roztoku.

Pred podaním infúzie sa má paklitaxel použitím aseptických techník zriediť
na konečnú koncentráciu (0,3 – 1,2 mg/ml) použitím jedného z nasledujúcich
roztokov:
. infúzny roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)
. infúzny roztok glukózy 50 mg/ml (5 %)
. infúzny roztok glukózy 50 mg/ml a chloridu sodného 9 mg/ml
. Ringerov roztok obsahujúci glukózu 50 mg/ml.

Po zriedení sú pripravené infúzne roztoky určené len na jednorazové
použitie.

Uchovávanie pripraveného infúzneho roztoku, pozri časť 6.3.

Pripravený infúzny roztok sa má vizuálne skontrolovať, či neobsahuje
častice alebo nezmenil farbu.

Po príprave sa roztok môže zakaliť, čo sa pripisuje vehikulu. Zákal nemožno
odstrániť filtráciou, nemá však vplyv na účinok lieku. Infúzny roztok sa má
podávať použitím in-line filtra s mikroporéznou membránou s veľkosťou pórov
? 0,22 µm. Po simulovanom podaní roztoku i. v. infúznou súpravou s in-line
filtrom (0,22 µm) sa nepozorovali výrazné straty účinku.

Počas podávania infúzií paklitaxelu sa občas zaznamenal vznik zrazeniny,
obvykle ku koncu 24-hodinovej infúzie. Aby sa znížilo riziko vzniku
zrazeniny, paklitaxel sa má podať čím skôr po zriedení, pričom sa treba
vyhnúť nadmernému pretrepávaniu alebo miešaniu roztoku. Počas podávania
infúzie sa má roztok pravidelne kontrolovať a v prípade vzniku zrazeniny sa
má infúzia prerušiť.

Aby sa minimalizovala expozícia pacientov DEHP uvoľnenému z PVC infúznych
vakov, súprav alebo iných zdravotníckych pomôcok, zriedené roztoky
paklitaxelu sa majú uchovávať vo fľašiach, ktoré neobsahujú PVC (sklo,
polypropylén) alebo v plastových vakoch (polypropylén, polyolefín) a majú
sa podávať použitím infúznych súprav potiahnutých polyetylénom. Použitie
filtrov, ktoré obsahujú krátku prívodnú a/alebo vývodnú plastovú hadičku
z PVC neviedlo k významnému uvoľňovaniu DEHP.

/Likvidácia:/ Všetky pomôcky použité pri príprave, podávaní infúzie alebo
ktoré iným spôsobom prichádzajú do kontaktu s paklitaxelom, sa majú
umiestniť do vhodnej, zabezpečenej nádoby a zlikvidovať v súlade
s národnými požiadavkami na zaobchádzanie s cytostatikami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hospira UK Limited
Queensway, Royal Leamington Spa
CV31 3RW Warwickshire
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

44/0181/05-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 08.07.2005
Dátum predĺženia registrácie: 09.08.2011


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2012