Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Cotamox 25 mg
filmom obalené tablety

Exemestán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Cotamox a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Cotamox
3. Ako užívať Cotamox
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Cotamox
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE COTAMOX A NA ČO SA POUŽÍVA

Cotamox patrí do skupiny liekov známych ako inhibítory aromatázy.
Tieto lieky ovplyvňujú látku nazývanú aromatáza, ktorá je potrebná pre
tvorbu ženských pohlavných hormónov, estrogénov, najmä u žien po menopauze
(po prechode). Zníženie hladiny estrogénu v tele je spôsob liečby
hormonálne závislého karcinómu (zhubného nádoru) prsníka.

Cotamox sa používa na liečbu hormonálne závislého včasného karcinómu
prsníka u žien po menopauze ako pokračovanie po ukončenej 2- až 3-ročnej
liečbe tamoxifénom.

Cotamox sa taktiež používa na liečbu hormonálne závislého pokročilého
karcinómu prsníka u žien po menopauze, keď iná hormonálna liečba dostatočne
neúčinkovala.


2. SKÔR AKO UŽIJETE COTAMOX

Neužívajte Cotamox
- ak ste alebo ste boli alergická (precitlivená) na exemestán (liečivo
v Cotamoxe) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Cotamoxu. Úplný
zoznam pomocných látok pozri v časti 6 („Čo Cotamox obsahuje“),
- ak ste ešte neprešli menopauzou, to znamená, ak ešte stále máte
menštruáciu,
- ak ste tehotná, ak by ste mohli byť tehotná alebo dojčíte.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní Cotamoxu
- Pred začatím liečby Cotamoxom Vám lekár možno bude chcieť urobiť
krvné testy, aby sa ubezpečil, že už ste po menopauze.
- Pred užitím Cotamoxu povedzte Vášmu lekárovi, či máte ochorenie
pečene alebo obličiek.
- Ak ste niekedy trpeli alebo v súčasnosti trpíte stavom, ktorý
ovplyvňuje pevnosť Vašich kostí, povedzte to Vášmu lekárovi. Lekár
možno bude chcieť pred liečbou Cotamoxom a počas nej zmerať hustotu
Vašich kostí, pretože lieky tejto skupiny znižujú hladiny ženských
pohlavných hormónov a to môže viesť k úbytku minerálov v kostiach, čo
môže znížiť ich pevnosť.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi.

Cotamox sa nemá podávať súbežne s hormonálnou substitučnou liečbou.
Ak užívate Cotamox, nasledujúce lieky sa majú používať s opatrnosťou.
Oznámte Vášmu lekárovi, ak užívate lieky, ako:
- rifampicín (antibiotikum),
- karbamazepín alebo fenytoín (lieky proti kŕčom používané na liečbu
epilepsie),
- rastlinné lieky z ľubovníka bodkovaného (/Hypericum perforatum)/ alebo
prípravky, ktoré ho obsahujú.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Neužívajte Cotamox, ak ste tehotná alebo ak dojčíte.
Ak ste tehotná alebo si myslíte, že by ste mohli byť tehotná, oznámte to
svojmu lekárovi.
Porozprávajte sa s Vaším lekárom o použití antikoncepcie, pokiaľ je
možnosť, že by ste mohli otehotnieť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak sa cítite ospalá, slabá alebo máte závraty počas užívania Cotamoxu,
nemáte viesť vozidlo ani obsluhovať stroje.


3. AKO UŽÍVAŤ COTAMOX

/Dospelé a staršie pacientky/
Tablety Cotamoxu sa užívajú perorálne (ústami), po jedle, vždy v približne
v rovnakom čase každý deň. Váš lekár vám povie, ako užívať Cotamox a ako
dlho. Odporúčaná dávka je jedna 25 mg tableta denne.
Aj keď sa cítite dobre, neprestaňte tablety užívať, pokiaľ Vám tak nepovie
Váš lekár.
Ak potrebujete ísť do nemocnice počas užívania Cotamoxu, informujte
zdravotnícky personál o tom, aké lieky užívate.

/Deti/
Cotamox nie je vhodný pre deti.

Ak užijete viac Cotamoxu, ako máte
Ak ste náhodne užili príliš veľa tabliet, okamžite sa obráťte na svojho
lekára alebo choďte priamo na pohotovosť do najbližšej nemocnice. Ukážte im
balenie Cotamoxu.

Ak zabudnete užiť Cotamox
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak zabudnete užiť tabletu, užite ju hneď, ako si spomeniete. Ak je už
takmer čas na užitie ďalšej dávky, užite ju vo zvyčajnom čase.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte
sa svojho lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Cotamox môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Vo všeobecnosti je Cotamox dobre znášaný
a nasledujúce vedľajšie účinky pozorované u pacientok, ktoré užívali
Cotamox, sú väčšinou mierneho až stredne závažného stupňa. Väčšina
vedľajších účinkov sa vyskytuje v súvislosti s nedostatkom estrogénov
(napr. návaly horúčavy).

/Veľmi časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 pacientok):/
- ťažkosti so spánkom
- bolesť hlavy
- návaly horúčavy
- nevoľnosť
- zvýšené potenie
- bolesť svalov a kĺbov (vrátane zápalu kostí a kĺbov, bolestí chrbta,
zápalu kĺbov a stuhnutosti kĺbov)
- únava.

Časté vedľajšie účinky /(vyskytujú sa u 1 až 10 pacientok zo 100)/:
- strata chuti do jedla
- depresia
- závraty, syndróm karpálneho tunela (kombinácia mravčenia,
znecitlivenia a bolesti celej ruky okrem malíčka)
- bolesť brucha, vracanie, zápcha, poruchy trávenia, hnačka
- vyrážka, vypadávanie vlasov
- rednutie kostí, čo môže spôsobiť zníženie ich pevnosti (osteoporóza)
a v niektorých prípadoch viesť ku vzniku zlomenín (zlomeniny alebo
praskliny)
- bolesť, opuch rúk a nôh.

/Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 100 pacientok z 1 000):/
- ospalosť
- svalová slabosť.

Môže sa vyskytnúť zápal pečene (hepatitída). Príznaky zahŕňajú pocity
celkovej nepohody, nevoľnosť, žltačku (zožltnutie pokožky a očných bielok),
svrbenie, bolesť brucha na pravej strane a stratu chuti do jedla. Ak si
myslíte, že máte ktorýkoľvek z týchto príznakov, ihneď kontaktujte Vášho
lekára.

Ak Vám urobili krvné testy, môžu Vás upozorniť, že sa zaznamenali zmeny vo
funkcii Vašej pečene. Môžu sa objaviť zmeny v množstve niektorých krviniek
(biele krvinky) a krvných doštičiek cirkulujúcich v krvi, najmä
u pacientok, ktoré majú lymfopéniou (znížený počet bielych krviniek v
krvi).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ COTAMOX

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Cotamox po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke za
označením EXP.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Cotamox obsahuje
. Liečivo je exemestán. Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg
exemestánu.
. Ďalšie zložky sú:
/Jadro tablety:/ povidón K30, kukuričný škrob (bielený), predželatinovaný
škrob (čiastočne), sodná soľ karboxymetylškrobu typu A,
mikrokryštalická celulóza typu 101, mastenec, bezvodý koloidný oxid
kremičitý, magnéziumstearát a polysorbát 80.
/Filmový obal tablety:/ polyvinylalkohol (čiastočne hydrolyzovaný),
mastenec, makrogol 3350, oxid titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Cotamox a obsah balenia
Cotamox 25 mg sú: biele, okrúhle, obojstranne vypuklé filmom obalené
tablety s rovnakým vzhľadom a hladkými okrajmi.

/Veľkosti balenia:/
Blistrové balenia: 10, 30, 40, 60, 90 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Island

Výrobca
S.C. Sindan-Pharma SRL
11, Ion Mihalache Blvd.
011171 Bucharest
Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Francúzsko Cotamox 25 mg, comprimé pelliculé
Bulharsko Exemestane Actavis
Cyprus Exemestane/Actavis
Česká republika Exemestan Actavis 25 mg
Grécko Exemestane/Actavis
Estónsko Exemestane Actavis
Maďarsko Cotamox
Lotyšsko Exemestane Actavis
Litva Exemestane Actavis
Poľsko Cotamox
Rumunsko Exemestan Actavis 25 mg comprimate filmate
Slovenská republika Cotamox 25mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 01/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Cotamox 25 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg exemestánu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Cotamox 25 mg sú: biele, okrúhle, obojstranne vypuklé filmom obalené
tablety s rovnakým vzhľadom a hladkými okrajmi.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Adjuvanvná liečba včasného invazívneho karcinómu prsníka, pozitívneho na
estrogénové receptory, u postmenopauzálnych žien po 2 – 3 rokoch iniciálnej
adjuvantnej liečby tamoxifénom.

Liečba pokročilého karcinómu prsníka u žien v stave prirodzenej alebo umelo
navodenej menopauzy, u ktorých ochorenie postupuje aj napriek
antiestrogénovej terapii. U pacientok negatívnych na estrogénové receptory
sa účinnosť liečby nedokázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

/Dospelé a staršie pacientky/
Odporúčaná dávka Cotamoxu je jedna 25 mg filmom obalená tableta, ktorá sa
užíva jedenkrát denne po jedle.

U pacientok so včasným karcinómom prsníka má liečba Cotamoxom pokračovať až
do zavŕšenia päťročnej kombinovanej sekvenčnej adjuvantnej hormonálnej
liečby (tamoxifén, po ktorom nasleduje Cotamox) alebo sa ukončí skôr
v prípade, že nastane recidíva nádoru.

U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka má liečba Cotamoxom pokračovať
až do evidentnej progresie tumoru.

U pacientok s insuficienciou pečene alebo obličiek sa nevyžadujú úpravy
dávky (pozri časť 5.2.).

/Deti/
Cotamox sa neodporúča u detí.

4.3 Kontraindikácie

Známa precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok.
Premenopauzálne ženy a tehotné alebo dojčiace ženy.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Exemestán sa nemá podávať ženám s premenopauzálnym endokrinným stavom.
Preto, ak je to z klinického hľadiska vhodné, postmenopauzálny stav sa má
potvrdiť vyšetrením hladín LH, FSH a estradiolu.

Exemestán sa má používať s opatrnosťou u pacientok s poškodením funkcie
pečene alebo obličiek.

Exemestán je látka silne znižujúca hladinu estrogénu a po jeho podaní sa
pozoroval úbytok minerálnej hustoty kostí a zvýšenie frekvencie vzniku
zlomenín (pozri časť 5.1). Počas adjuvantnej liečby exemestánom si ženy s
osteoporózou alebo rizikom vzniku osteoporózy majú dať na začiatku liečby
vyšetriť minerálnu hustotu kostí denzitometriou. Hoci nie sú k dispozícii
adekvátne údaje, ktoré by preukázali účinky liečby zníženej minerálnej
hustoty kostí spôsobenej exemestánom, u rizikových pacientok je potrebné
začať liečbu osteoporózy. Pacientky liečené Cotamoxom treba pozorne
sledovať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Údaje /in vitro/ ukázali, že liek sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu
P450 (CYP)3A4 a aldoketoreduktázy (pozri časť 5.2.) a neinhibuje žiadny z
hlavných izoenzýmov CYP. V klinickej farmakokinetickej štúdii sa pri
špecifickej inhibícii CYP 3A4 ketokonazolom nepreukázali signifikantné
účinky na farmakokinetiku exemestánu.

V interakčnej štúdii s rifampicínom, silným induktorom CYP450, pri dávke
600 mg denne a jednotlivej dávke exemestánu 25 mg, bola AUC exemestánu
znížená o 54 % a cmax o 41 %. Aj keď klinická relevancia tejto interakcie
nebola vyhodnotená, súbežné podávanie liečiv, ako rifampicín,
antikonvulzíva (napr. fenytoín a karbamazepin) a rastlinných prípravkov
obsahujúcich /Hypericum perforatum/ (ľubovník bodkovaný), o ktorých je známe,
že indukujú CYP3A4, môže znížiť účinnosť exemestánu.

Exemestán sa má opatrne používať s liekmi, ktoré sa metabolizujú
prostredníctvom CYP3A4 a majú len úzke terapeutické okno. Nie sú k
dispozícii žiadne klinické skúsenosti so súbežným použitím exemestánu s
inými liekmi proti rakovine.

Exemestán sa nemá súbežne podávať s liekmi obsahujúcimi estrogény, pretože
by mohli potláčať jeho farmakologický účinok.

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita/
Klinické údaje o expozícii gravidných žien exemestánu nie sú dostupné.
Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Cotamox
je preto u gravidných žien kontraindikovaný.

/Laktácia/
Nie je známe či sa exemestán vylučuje do materského mlieka. Cotamox sa
nemá podávať dojčiacim ženám.

/Ženy v perimenopauzálnom stave alebo v reprodukčnom veku/
Je potrebné, aby lekár s pacientkou prediskutoval potrebu používania
vhodnej antikoncepcie u žien s možnosťou otehotnenia, vrátane žien
v perimenopauzálnom stave alebo žien, ktoré nedávno prešli do
postmenopauzy, až kým nie je ich postmenopauzálny stav úplne preukázaný
(pozri časť 4.3 a 4.4).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri užívaní lieku bola hlásená ospalosť, somnolencia, asténia a závraty.
Pacientky majú byť poučené, že ak sa tieto účinky objavia, ich fyzické
a/alebo psychické schopnosti, ktoré sa vyžadujú pri obsluhe strojov alebo
vedení vozidla, môžu byť znížené.

4.8 Nežiaduce účinky

Exemestán sa vo všeobecnosti dobre toleroval vo všetkých klinických
štúdiách pri štandardnej dávke 25 mg/deň a nežiaduce účinky boli zväčša
ľahkého až stredne ťažkého stupňa.

Kvôli nežiaducim účinkom zo štúdií vystúpilo 7,4 % pacientok s včasným
karcinómom prsníka, ktorým sa exemestán podával v rámci adjuvantnej liečby
po iniciálnej liečbe tamoxifénom. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie
boli návaly horúčavy (22 %), bolesť kĺbov (18 %) a únava (16 %).

Z celkovej populácie pacientok s pokročilým karcinómom prsníka zo štúdií
vystúpilo kvôli nežiaducim účinkom 2,8 %. Najčastejšie hlásené nežiaduce
reakcie boli návaly horúčavy (14 %) a nevoľnosť (12 %).
Väčšinu nežiaducich reakcií možno pripísať bežným farmakologickým dôsledkom
nedostatku estrogénov (napr. návaly horúčavy).

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov
a podľa frekvencie výskytu.
Frekvecia výskytu je definovaná nasledovne:
Veľmi časté (? 1/10)
Časté (? 1/100 až < 1/10)
Menej časté (? 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)

/Poruchy metabolizmu a výživy:/
/Časté/ anorexia

/Psychické poruchy:/
/Veľmi časté/ nespavosť
/Časté/ depresia

/Poruchy nervového systému:/
/Veľmi časté/ bolesť hlavy
/Časté/ závraty, syndróm karpálneho tunela
/Menej časté/ ospalosť

/Poruchy ciev:/
/Veľmi časté/ návaly horúčavy

/Poruchy gastrointestinálneho traktu:/
/Veľmi časté/ nevoľnosť
/Časté/ bolesť brucha, vracanie, zápcha, dyspepsia, hnačka

/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/
/Veľmi časté/ zvýšené potenie
/Časté/ vyrážky, vypadávanie vlasov

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:/
/Veľmi časté/ bolesť kĺbov, kostí a svalov (zahŕňa: bolesť kĺbov a menej
častú bolesť končatín, osteoartritídu, bolesť chrbta,
artritídu, bolesť svalov a stuhnutosť kĺbov)
/Časté/ osteoporóza, zlomenina

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:/
/Veľmi časté/ únava
/Časté/ bolesť, periférny edém
/Menej časté/ asténia

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
U pacientok s pokročilým karcinómom prsníka sa zriedkavo hlásila
trombocytopénia a leukopénia. Občasný úbytok lymfocytov sa pozoroval u
približne 20 % pacientok, ktoré užívali exemestán, predovšetkým u pacientok
s preexistujúcou lymfopéniou. Stredné hodnoty lymfocytov u týchto pacientok
sa však v priebehu času významne nezmenili a nepozoroval sa žiadny
korešpondujúci zvýšený výskyt vírusových infekcii. Tieto účinky sa
nepozorovali u pacientok liečených v štúdiách zameraných na včasný karcinóm
prsníka.

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Pozorovalo sa zvýšenie parametrov funkčných pečeňových testov vrátane
enzýmov, bilirubínu a alkalickej fosfatázy.

Nižšie uvedená tabuľka ukazuje častosť výskytu vopred špecifikovaných
nežiaducich účinkov a ochorení v štúdii zameranej na včasný karcinóm
prsníka (IES) bez ohľadu na príčinnosť, hlásených pacientkami, ktoré
podstúpili liečbu v rámci štúdie, až do 30 dní od skončenia tejto liečby.
|Nežiaduce účinky a |Exemestán |Tamoxifén |
|ochorenia |(n = 2 249) |(n = 2 279) |
|Návaly horúčavy |491 (21,8 %) |457 (20,1 %) |
|Únava |367 (16,3 %) |344 (15,1 %) |
|Bolesti hlavy |305 (13,6 %) |255 (11,2 %) |
|Nespavosť |290 (12,9 %) |204 (9,0 %) |
|Zvýšené potenie |270 (12,0 %) |242 (10,6 %) |
|Gynekologické ťažkosti |235 (10,5 %) |340 (14,9 %) |
|Závraty |224 (10,0 %) |200 (8,8 %) |
|Nevoľnosť |200 (8,9 %) |208 (9,1 %) |
|Osteoporóza |116 (5,2 %) |66 (2,9 %) |
|Krvácanie z pošvy |90 (4,0 %) |121 (5,3 %) |
|Ďalší primárny karcinóm|84 (3,6 %) |125 (5,3 %) |
|Vracanie |50 (2,2 %) |54 (2,4 %) |
|Poruchy zraku |45 (2,0 %) |53 (2,3 %) |
|Trombembólia |16 (0,7 %) |42 (1,8 %) |
|Osteoporotická fraktúra|14 (0,6 %) |12 (0,5 %) |
|Infarkt myokardu |13 (0,6 %) |4 (0,2 %) |





















V štúdii IES bola frekvencia výskytu ischemických srdcových príhod v
skupine s exemestánom 4,5 % oproti 4,2 % v skupine s tamoxifénom. Žiadny
signifikantný rozdiel sa pre jednotlivú kardiovaskulárnu príhodu vrátane
hypertenzie (9,9 % oproti 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 % oproti 0,2 %)
a srdcového zlyhávania (1,1% oproti 0,7%) nezaznamenal.

V štúdii IES sa exemestán v porovnaní s tamoxifénom spájal s vyšším
výskytom hypercholesterolémie (3,7 % oproti 2,1 %).

V oddelenej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii u postmenopauzálnych
žien s včasným karcinómom prsníka s nízkym rizikom, liečených exemestánom
(n = 73) alebo placebom (n = 73) počas 24 mesiacov, sa exemestán spájal
s priemerným znížením HDL-cholesterolu v plazme o 7 – 9 % oproti 1 %
zvýšeniu pri podávaní placeba. V skupine s exemestánom sa tiež zaznamenalo
5 – 6 % zníženie apolipoproteínu A1 oproti 0 – 2 % v skupine s placebom.
Účinok na iné analyzované lipidové parametre (celkový cholesterol, LDL
cholesterol, triglyceridy, apolipoproteín-B a lipoproteín-a) bol v obidvoch
liečebných skupinách veľmi podobný. Klinický význam týchto výsledkov nie je
jasný.

V štúdii IES sa v skupine s exemestánom v porovnaní s tamoxifénom
pozorovala vyššia frekvencia výskytu žalúdočného vredu (0,7 % oproti
< 0,1 %). Väščina pacientok so žalúdočným vredom liečených exemestánom sa
súbežne liečila nesteroidnými antiflogistikami (non-steroidal anti-
inflammatory drugs, NSAIDs) a/alebo už mali túto liečbu v anamnéze.

/Výskyt nežiaducich účinkov po uvedení lieku na trh/
Poruchy pečene a žlčových ciest: hepatitída, cholestatická hepatitída.
Keďže nežiaduce účinky sú hlásené dobrovoľne z populácie neurčitej
veľkosti, nie je vždy možné spoľahlivo stanoviť ich frekvenciu výskytu
alebo stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou lieku.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa exemestán podával zdravým dobrovoľníčkam v
jednotlivej dávke do 800 mg denne a postmenopauzálnym ženám s pokročilým
karcinómom prsníka v jednotlivej dávke do 600 mg denne. Tieto dávky boli
dobre tolerované. Jednotlivá dávka exemestánu, ktorá by mohla viesť k život
ohrozujúcim prejavom, nie je známa. U potkanov a psov sa letalita
zaznamenala po jednotlivej perorálnej dávke zodpovedajúcej 2 000- a 4 000-
násobku odporúčanej dávky u ľudí v mg/m˛. Pri predávkovaní neexistuje
špecifické antidotum a liečba musí byť symptomatická. Indikuje sa všeobecná
podporná liečba vrátane častého monitorovania základných životných funkcií
a starostlivé sledovanie pacientky.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá,
inhibítory enzýmov.
ATC kód: L02BG06

Exemestán je ireverzibilný, steroidný inhibítor aromatázy, štruktúrou
podobný prirodzenému substrátu, androstendiónu. U postmenopauzálnych žien
sa estrogény tvoria predovšetkým premenou androgénov na estrogény pôsobením
enzýmu aromatázy v periférnych tkanivách. Potlačenie syntézy estrogénov
inhibíciou aromatázy je efektívnou a selektívnou liečbou hormonálne
dependentného karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien.
U postmenopauzálnych žien exemestán významne znižoval sérovú koncentráciu
estrogénov začínajúc perorálnou dávkou 5 mg, dosahujúc maximálnu supresiu
(( 90 %) pri dávke 10 – 25 mg. U postmenopauzálnych pacientok s karcinómom
prsníka liečených dávkou 25 mg denne sa celková aromatizácia v tele znížila
o 98 %.

Exemestán nevykazuje žiadnu progesterónovú alebo estrogénovú aktivitu.
Pozorovala sa mierna androgénna aktivita – hlavne pri vysokých dávkach,
pravdepodobne spôsobená 17-hydroxyderivátom, V štúdiách s viacnásobnými
dennými dávkami exemestán nemal preukázateľný vplyv na biosyntézu kortizolu
alebo aldosterónu v nadobličkách, stanovenú pred stimuláciou ACTH alebo po
nej, čím sa preukázala jeho selektivita, čo sa týka ostatných enzýmov
zahrnutých v procese syntézy steroidov.
Náhrada glukokortikoidov alebo mineralokortikoidov nie je preto potrebná.

Pozorovalo sa mierne zvýšenie sérových hladín LH a FSH, nezávislé od dávky,
aj pri nízkom dávkovaní: tento účinok sa však pre túto farmakologickú
skupinu očakáva a je pravdepodobne výsledkom spätnej väzby na úrovni
hypofýzy, ako dôsledku poklesu hladín estrogénov, ktoré stimulujú sekréciu
gonadotropínov hypofýzou aj u postmenopauzálnych žien.

/Adjuvantná liečba včasného karcinómu prsníka/
V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii, ktorej sa
zúčastnilo 4 724 postmenopauzálnych pacientok s primárnym karcinómom
prsníka pozitívnym na estrogénové receptory alebo s neznámym stavom, čo sa
týka estrogénových receptorov, boli pacientky, ktoré po adjuvantnej 2 – 3-
ročnej liečbe tamoxifénom zostali bez ochorenia, randomizované do 2
liečebných skupín: 3- až 2-ročná liečba exemestánom (25 mg/deň) alebo
tamoxifénom (20 alebo 30 mg/deň), aby zavŕšili celú 5-ročnú hormonálnu
liečbu.

Po liečbe s mediánom dĺžky približne 30 mesiacov a sledovaní s mediánom
dĺžky približne 52 mesiacov výsledky ukázali, že sekvenčná liečba
exemestánom po 2 až 3 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom bola spojená
s klinicky a štatisticky signifikantným zlepšením prežívania bez ochorenia
(disease free survival, DFS) v porovnaní s pokračovaním v liečbe
tamoxifenom. Analýza ukázala, že v pozorovanom období štúdie exemestán
v porovnaní s tamoxifénom znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 24 %
(hazard ratio 0,76; p = 0,00015). Prospešný účinok exemestánu v porovnaní
s tamoxifénom, čo sa DFS týka, bol zjavný bez ohľadu na stav uzlín alebo
predchádzajúcu chemoterapiu.

Exemestán tiež signifikantne znížil riziko vzniku kontralaterálneho
karcinómu prsníka (hazard ratio 0,57, p = 0,04158).

V celej populácii štúdie sa pozorovala tendencia k zlepšeniu celkového
prežívania pre exemestán (222 úmrtí) v porovnaní s tamoxifénom (262 úmrtí)
s hazard ratio 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), čo znamená 15 % zníženie
rizika úmrtia v prospech exemestánu. Štatisticky signifikantné 23 %
zníženie rizika úmrtia (hazard ratio pre celkové prežívanie 0,77; Wald Chi-
square test: p = 0,0069) sa pre exemestán v porovnaní s tamoxifenom
pozorovalo po prispôsobení na vopred špecifikované prognosické faktory
(napr. stav estrogénových receptorov, stav uzlín, predchádzajúca
chemoterapia, používanie hormonálnej substitučnej liečby (hormone
replacement therapy, HRT) alebo bisfosfonátov).

Hlavné výsledky týkajúce sa účinnosti u všetkých pacientok (intention to
treat population, ITT) a u pacientok pozitívnych na estrogénové receptory
(ER+) sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:

|Cieľová |Exemestán |Tamoxifén |Hazard ratio|Hodnota |
|populácia |udalosti/n (%) |udalosti/n (%)|(95 % IS) |p* |
|Prežívanie bez ochorenia a |
|Všetky |354 /2 352 |453 /2 372 |0,76 |0,00015 |
|pacientky |(15,1 %) |(19,1 %) |(0,67 – 0,88| |
| | | |) | |
|Pacientky s |289 /2 023 |370 /2 021 |0,75 |0,00030 |
|ER+ |(14,3 %) |(18,3 %) |(0,65 – 0,88| |
| | | |) | |
|Kontralaterálny karcinóm prsníka |
|Všetky |20 /2 352 |35 /2 372 |0,57 |0,04158 |
|pacientky |(0,9 %) |(1,5 %) |(0,33 – 0,99| |
| | | |) | |
|Pacientky s |18 /2 023 |33 /2 021 |0,54 |0,03048 |
|ER+ |(0,9 %) |(1,6 %) |(0,30 – 0,95| |
| | | |) | |
|Prežívanie bez karcinómu prsníka b |
|Všetky |289 /2 352 |373 /2 372 |0,76 |0,00041 |
|pacientky |(12,3 %) |(15,7 %) |(0,65 – 0,89| |
| | | |) | |
|Pacientky s |232 /2 023 |305 /2 021 |0,73 |0,00038 |
|ER+ |(11,5 %) |(15,1 %) |(0,62 – 0,87| |
| | | |) | |
|Prežívanie bez vzdialenej recidívy c |
|Všetky |248 /2 352 |297 /2 372 |0,83 |0,02621 |
|pacientky |(10,5 %) |(12,5 %) |(0,70 – 0,98| |
| | | |) | |
|Pacientky s |194 /2 023 |242 /2 021 |0,78 |0,01123 |
|ER+ |(9,6 %) |(12,0 %) |(0,65 – 0,95| |
| | | |) | |
|Celkové prežívanie d |
|Všetky |222 /2 352 |262 /2 372 |0,85 |0,07362 |
|pacientky |(9,4 %) |(11,0 %) |(0,71 – 1,02| |
| | | |) | |
|Pacientky s |178 /2 023 |211 /2 021 |0,84 |0,07569 |
|ER+ |(8,8 %) |(10,4 %) |(0,68 – 1,02| |
| | | |) | |


* log-rank test
Pacientky s ER+ = pacientky pozitívne na estrogénové receptory

a Prežívanie bez ochorenia je definované ako prvý výskyt lokálnej alebo
vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo úmrtia z
akejkoľvek príčiny.

b Prežívanie bez karcinómu prsníka je definované ako prvý výskyt miestnej
alebo vzdialenej recidívy, kontralaterálneho karcinómu prsníka alebo úmrtia
z dôvodu karcinómu prsníka

c Prežívanie bez vzdialenej recidívy je definované ako prvý výskyt
vzdialenej recidívy alebo úmrtia z dôvodu karcinómu prsníka.

d Celkové prežívanie je definované ako výskyt úmrtia z akejkoľvek príčiny.

V dodatočnej analýze podskupiny pacientok s pozitívnym alebo neznámym
stavom estrogénových receptorov bolo neprispôsobené hazard ratio pre
celkové prežívanie 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), čo predstavuje
klinicky a štatisticky signifikantné 17 % zníženie rizika úmrtia.

Výsledky z podštúdie zameranej na stav kostí preukázali, že u žien
liečených exemestánom po 2- až 3-ročnej liečbe tamoxifénom nastal mierny
úbytok minerálnej hustoty kostí. V celej štúdii sa po 30 mesiacoch liečby
výskyt zlomenín zvýšil u pacientok liečených exemestánom v porovnaní
s pacientkami liečenými tamoxifénom (4,5 % a 3,3 % v uvedenom poradí,
p = 0,038).

Výsledky z podštúdie zameranej na stav endometria naznačujú, že po 2 rokoch
liečby bol u pacientok liečených exemestánom medián zmenšenia hrúbky
endometria 33 % v porovnaní so žiadnou výraznou zmenou u pacientok
liečených tamoxifénom. Zhrubnutie endometria pozorované na začiatku liečby
v rámci štúdie sa vrátilo do normálneho stavu (< 5 mm) u 54 % pacientok
liečených exemestánom.

/Liečba pokročilého karcinómu prsníka/
V randomizovanej, vzájomne hodnotenej (peer reviewed), kontrolovanej
klinickej štúdii exemestán v dennej dávke 25 mg preukázal štatisticky
signifikantné predĺženie prežívania, času do progresie ochorenia (time to
progression, TTP) a času do zlyhania liečby (time to treatment failure,
TTF) v porovnaní so štandardnou hormonálnou liečbou megestrolacetátom u
postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka, ktorý
progredoval po liečbe alebo počas liečby tamoxifénom podávaným buď ako
adjuvantná liečba alebo ako liečba prvej voľby pokročilého ochorenia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Po perorálnom podaní sa exemestán rýchlo absorbuje. Frakcia dávky, ktorá sa
absorbuje z tráviaceho traktu je vysoká. Absolútna biologická dostupnosť
u ľudí nie je známa, aj keď sa očakáva, že je limitovaná značným /first pass/
efektom. Výsledkom podobného efektu bola 5 % absolútna biologická
dostupnosť u potkanov a psov. Po podaní jednotlivej dávky 25 mg sa
maximálne plazmatické koncentrácie s hodnotou 18 ng/ml dosiahnu po
2 hodinách. Súbežné užívanie s jedlom zvyšuje biologickú dostupnosť o 40 %.

/Distribúcia/
Distribučný objem exemestánu, nekorigovaný na biologickú dostupnosť po
perorálnom podaní, je približne 20 000 l. Kinetika je lineárna a terminálny
polčas eliminácie je 24 hodín. Väzba na plazmatické proteíny je 90 % a
nezávisí od koncentrácie. Exemestán ani jeho metabolity sa neviažu na
červené krvinky.
Po opakovanom podávaní sa exemestán nekumuluje nepredvídateľným spôsobom.

/Metabolizmus a exkrécia/
Exemestán sa metabolizuje oxidáciou metylénovej skupiny na pozícii 6
prostredníctvom izoenzýmu CYP 3A4 a/alebo redukciou 17-ketoskupiny
prostredníctvom aldoketoreduktázy, po čom nasleduje konjugácia. Klírens
exemestánu nekorigovaný na biologickú dostupnosť po perorálnom podaní je
približne 500 l/h.
Metabolity sú buď inaktívne, alebo majú menšiu aktivitu v inhibícii
aromatázy ako materská zlúčenina.
Množstvo nezmeneného lieku vylúčeného močom je 1 % dávky. Do moču a stolice
sa v priebehu 1 týždňa vylúčili rovnaké množstvá (40 %) 14C-značeného
exemestánu.


/Osobitné skupiny pacientov/


/Vek/
Nezaznamenala sa signifikantná korelácia medzi vekom a systémovou
expozíciou exemestánu.

/Insuficiencia obličiek/
U pacientok s ťažkým poškodením obličiek (klírens kreatinínu ( 30 ml/min)
bola systémová expozícia exemestánu 2-krát vyššia ako u zdravých
dobrovoľníčok.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebná úprava dávky.

/Insuficiencia pečene/
U pacientok so stredne ťažkým alebo ťažkým poškodením pečene je systémové
expozícia exemestánu 2 – 3 krát vyššia ako u zdravých dobrovoľníčok.
Vzhľadom na bezpečnostný profil exemestánu nie je potrebná úprava dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

/Toxikologické štúdie/
Zistenia v toxikologických štúdiách s opakovanými dávkami u potkanov a psov
sa vo všeobecnosti pripísali farmakologickej aktivite exemestánu, ako sú
účinky na rozmnožovacie a prídavné orgány. Iné toxické účinky (na pečeň,
obličky alebo centrálnu nervovú sústavu) sa pozorovali iba pri expozíciách
považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu expozíciu u ľudí, čo
naznačuje malú závažnosť pre klinické použitie.

/Mutagenita/
Exemestán nebol genotoxický u baktérií (Amesov test), buniek V79 čínskeho
škrečka, potkaních hepatocytov alebo v mikronukleárnej skúške u myší. Hoci
exemestán bol pre lymfocyty klastogénny /in vitro/, v dvoch štúdiách /in/
/vivo/ klastogénny nebol.

/Reprodukčná toxikológia/
Exemestán bol embryotoxický u potkanov a králikov pri systémovej expozícii
hladinám podobným u ľudí pri dávkach 25 mg/deň. Nezistil sa žiaden náznak
teratogenity.

/Karcinogenita/
V dvojročnej štúdii karcinogenity u potkaních samíc sa nepozorovali žiadne
nádory súvisiace s liečbou. U potkaních samcov sa štúdia ukončila v 92.
týždni z dôvodu včasného úhynu pre chronickú nefropatiu. V dvojročnej
štúdii karcinogenity u myší sa pozoroval zvýšený výskyt nádorov pečene
u oboch pohlaví pri stredných a vysokých dávkach (150 a 450 mg/kg/deň).
Tento nález sa považuje za súvisiaci s indukciou pečeňových mikrozomálnych
enzýmov, pričom tento účinok sa pozoroval u myší, ale nie v klinických
štúdiách. Nárast výskytu obličkových tubulárnych adenómov sa tiež zistil
u myších samcov pri vysokej dávke (450 mg/kg/deň). Táto zmena sa považuje
za špecifickú pre druh a pohlavie a vyskytla sa pri dávke, ktorá
predstavuje 63-násobne väčšiu expozíciu ako pri terapeutickej dávke u ľudí.
Ani jeden z týchto pozorovaných účinkov sa nepovažuje za klinicky významný
pre liečbu pacientok exemestánom.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
Povidón K30
Kukuričný škrob (bielený)
Predželatinovaný škrob (čiastočne)
Sodná soľ karboxymetylškrobu, typ A
Mikrokryštalická celulóza, typ 101
Mastenec
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Magnéziumstearát
Polysorbát 80

/Obal tablety:/
Polyvinylalkohol (čiastočne hydrolyzovaný)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

ALU/PVC blistre

/Veľkosti balenia:/
10, 30, 40, 60, 90 alebo 100 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf
Reykjavikurvegur 76-78
220 Hafnarfjordur
Island


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0045/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2011