Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2108/06134


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clopidogrel Orion 75 mg
filmom obalené tablety
klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Clopidogrel Orion a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Clopidogrel Orion
3. Ako užívať Clopidogrel Orion
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Clopidogrel Orion
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CLOPIDOGREL ORION A NA ČO SA POUŽÍVA

Clopidogrel Orion patrí do skupiny liekov nazývaných protidoštičkové lieky.
Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo
biele krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Protidoštičkové
lieky znižujú možnosti vytvorenia krvných zrazenín (proces nazývaný
trombóza) tým, že zabraňujú ich zhlukovaniu.

Clopidogrel Orion sa užíva na prevenciu (predchádzanie) vzniku krvných
zrazenín (trombov), ktoré sa tvoria v skôrnatených krvných cievach
(artériách), procesom známym ako aterotrombóza, ktorý môže viesť k
aterotrombotickým príhodám (ako je mozgová príhoda, srdcový záchvat
alebo smrť).

Clopidogrel Orion Vám bol predpísaný na pomoc pri predchádzaní krvným
zrazeninám a na zníženie rizika výskytu týchto závažných príhod,
pretože:
- trpíte ochorením skôrnatených tepien (tiež známym ako ateroskleróza), a
- ste prekonali infarkt myokardu, mozgovú príhodu alebo trpíte ochorením
známym ako periférne arteriálne ochorenie, alebo
- sa u Vás objavil závažný druh bolesti na hrudníku známy ako „nestabilná
angína“ alebo „infarkt myokardu“ (srdcový záchvat). Na liečbu tohto
ochorenia môže Váš lekár zaviesť do upchatej alebo zúženej tepny stent
na opätovné obnovenie efektívneho prietoku krvi. Váš lekár Vám má
predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku, ktorá je súčasťou
mnohých liekov používaných na zmiernenie bolesti a na zníženie horúčky,
rovnako ako na prevenciu tvorby krvných zrazenín).


2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPIDOGREL ORION

Neužívajte Clopidogrel Orion:

- keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Clopidogrelu Orion;
- keď trpíte ochorením, ktoré momentálne spôsobuje krvácanie, ako je
žalúdočný vred alebo krvácanie do mozgu;
- keď trpíte závažným ochorením pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás týka ktorýkoľvek z týchto bodov, alebo máte
akékoľvek pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom predtým, ako
začnete užívať Clopidogrel Orion.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Orion:

Ak sa Vás týka ktorákoľvek zo situácií uvedených nižšie, oznámte to svojmu
lekárovi predtým, ako začnete užívať Clopidogrel Orion:
. keď ste vystavený riziku krvácania, ako je
- ochorenie, pri ktorom je vyššie riziko vnútorného krvácania (ako je
žalúdočný vred)
- ochorenie krvi, ktoré spôsobuje, že ste náchylnejší na vnútorné
krvácanie (krvácanie do všetkých tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho
tela).
- nedávne závažné zranenie
- nedávny chirurgický zákrok (vrátane zubného)
- plánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného) v priebehu nasledujúcich
siedmych dní
. keď ste mali v priebehu posledných siedmych dní zrazeninu v tepne Vášho
mozgu (ischemická mozgová príhoda)
. keď užívate iný druh lieku (pozri „Užívanie iných liekov“).
. keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Ak užívate Clopidogrel Orion:
. Oznámte to svojmu lekárovi, ak sa chystáte podstúpiť plánovaný
chirurgický zákrok (vrátane zubného výkonu).
. Svojmu lekárovi tiež ihneď oznámte, ak sa u Vás vyvinie ochorenie,
ktoré zahŕňa horúčku a podliatiny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako
veľmi malé červené bodky s nevysvetliteľnou nadmernou vyčerpanosťou
alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie kože alebo očí (žltačka) (pozri
časť 4 „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY“).
. Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Súvisí to so spôsobom účinku Vášho lieku, pretože
zabraňuje schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania
alebo poranenia, napr. porezanie, poranenie pri holení, Vás zvyčajne
nemusí znepokojovať. Ak Vás však Vaše krvácanie znepokojuje, okamžite
kontaktujte svojho lekára (pozri časť 4 „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY“).
. Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v časti 4 „MOŽNÉ
VEDĽAJŠIE ÚČINKY“, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Clopidogrel Orion nie je určený na používanie u detí alebo dospievajúcich.

Užívanie iných liekov:

Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať používanie Clopidogrelu Orion alebo
naopak.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Používanie perorálnych (ústami užívaných) antikoagulancií (liekov
používaných na zníženie zrážanlivosti krvi) s Clopidogrelom Orion sa
neodporúča.

Informujte svojho lekára špeciálne v prípade, ak užívate nesteroidné
antiflogistikum, ktoré sa zvyčajne používa na liečbu bolestivých
a/alebo zápalových ochorení svalov alebo kĺbov, alebo ak užívate
heparín alebo akýkoľvek iný liek na zníženie zrážanlivosti krvi, alebo
ak užívate inhibítor protónovej pumpy (napr. omeprazol) na podráždený
žalúdok.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudi (nestabilná angína alebo
srdcový záchvat), môžu Vám Clopidogrel Orion predpísať v kombinácii s
kyselinou acetylsalicylovou, látkou prítomnou v mnohých liekoch
používaných na zmiernenie bolesti a zníženie horúčky. Príležitostné
používanie kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu
24 hodín) zvyčajne nespôsobí žiadne problémy, ale pri dlhodobom
používaní za iných okolností sa poraďte so svojím lekárom.

Užívanie Clopidogrelu Orion s jedlom a nápojmi

Clopidogrel Orion sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Je vhodnejšie nepoužívať tento liek počas tehotenstva a dojčenia.

Ak ste tehotná alebo máte podozrenie, že ste tehotná, oznámte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi pred užitím Clopidogrelu Orion. Ak
otehotniete počas užívania Clopidogrelu Orion, okamžite sa poraďte so
svojím lekárom, keďže sa odporúča neužívať klopidogrel počas
tehotenstva.

Počas užívania Clopidogrelu Orion sa o dojčení dieťaťa poraďte so svojím
lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:

Je nepravdepodobné, že Clopidogrel Orion ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť
vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopidogrelu Orion:

Clopidogrel Orion obsahuje laktózu.

Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho
lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ CLOPIDOGREL ORION

Vždy užívajte Clopidogrel Orion presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak
si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak sa u Vás vyskytne závažná bolesť na hrudi (nestabilná angína alebo
srdcový záchvat), Váš lekár Vám môže podať 300 mg Clopidogrelu Orion (4
tablety po 75 mg) jednorazovo na začiatku liečby. Potom je zvyčajná dávka
jedna 75 mg tableta Clopidogrelu Orion denne, ktorá sa užíva perorálne
(ústami) s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Clopidogrel Orion máte užívať tak dlho, ako Vám ho bude predpisovať Váš
lekár.

Ak užijete viac Clopidogrelu Orion, ako máte:

Vyhľadajte svojho lekára alebo najbližšiu pohotovosť z dôvodu zvýšeného
rizika krvácania.

Ak zabudnete užiť Clopidogrel Orion:

Ak zabudnete užiť dávku Clopidogrelu Orion, ale spomeniete si na to
v priebehu 12 hodín od svojej zvyčajnej dávky, tabletu užite okamžite
a potom užite svoju ďalšiu tabletu vo zvyčajnom čase.

Ak si na dávku spomeniete po viac ako 12 hodinách, jednoducho užite ďalšiu
jednorazovú dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby
ste nahradili vynechané dávky.

Ak prestanete užívať Clopidogrel Orion:

Neukončujte liečbu. Pred ukončením liečby kontaktujte svojho lekára alebo
lekárnika.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clopidogrel Orion môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ich frekvencia je definovaná pomocou nasledujúcich pravidiel:

veľmi časté: postihujúce viac ako 1 používateľa z 10
časté: postihujúce 1 až 10 používateľov zo 100
menej časté: postihujúce 1 až 10 používateľov z 1 000
zriedkavé: postihujúce 1 až 10 používateľov z 10 000
veľmi zriedkavé: postihujúce menej ako 1 používateľa z 10 000
neznáme: frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov

Okamžite vyhľadajte svojho lekára, ak sa u Vás vyskytne:

- horúčka, príznaky infekcie alebo nadmernej vyčerpanosti. Môžu byť
dôsledkom zriedkavého zníženia počtu niektorých krviniek.
- príznaky problémov s pečeňou, ako je zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené s krvácaním, ktoré sa prejavuje ako veľmi malé
červené bodky pod kožou, alebo bez krvácania, a/alebo zmätenosť (pozri
časť 2 „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrelu Orion“).
- opuch v ústach alebo ochorenia kože, ako sú vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži. Môžu byť príznakmi alergickej reakcie.

Najčastejší vedľajší účinok hlásený pri Clopidogrele Orion je krvácanie.

Krvácanie sa môže vyskytovať ako krvácanie do žalúdka alebo čriev,
podliatiny, hematóm (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou),
krvácanie z nosa, krv v moči. V malom počte prípadov sa tiež hlásilo
krvácanie do oka, vo vnútri hlavy, v pľúcach alebo v kĺboch.

Ak sa u Vás vyskytne predĺžené krvácanie pri užívaní Clopidogrelu Orion

Ak sa porežete alebo poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako
zvyčajne. Súvisí to so spôsobom účinku Vášho lieku, pretože zabraňuje
schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania alebo
poranenia, napr. porezanie, poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Ak Vás však Vaše krvácanie znepokojuje, okamžite
kontaktujte svojho lekára (pozri časť 2 „Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní Clopidogrelu Orion“).

Ďalšie vedľajšie účinky hlásené pri Clopidogrele Orion sú:

Časté vedľajšie účinky: Hnačka, bolesť brucha, porucha trávenia alebo
pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky: Bolesť hlavy, žalúdočný vred, vracanie,
nevoľnosť, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku alebo v črevách,
vyrážky, svrbenie, závrat, nezvyčajná citlivosť pri dotyku.

Zriedkavé vedľajšie účinky: Závrat (vertigo).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: žltačka; závažná bolesť brucha s bolesťou
chrbta alebo bez nej; horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené
s kašľom; generalizované alergické reakcie; opuch v ústach; kožné
pľuzgiere; kožná alergia; zápal úst (stomatitída); pokles krvného
tlaku; zmätenosť; halucinácie; bolesť kĺbov; bolesť svalov; poruchy
chuti.

Okrem toho Vám Váš lekár môže zistiť zmeny vo výsledkoch vyšetrení krvi
alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ CLOPIDOGREL ORION

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Clopidogrel Orion po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
blistri a na vonkajšej škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30(C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopidogrel Orion obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
bázy klopidogrelu).

Ďalšie zložky sú
Jadro:
Manitol (E 421), bezvodá laktóza, butylhydroxyanizol (E 320),
mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, sodná soľ
kroskarmelózy, stearylfumarát sodný.

Filmová vrstva:
Polyvinylalkohol, mastenec, oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350, lecitín
(sójový), červený oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá Clopidogrel Orion a obsah balenia

Clopidogrel Orion tablety sú ružové, okrúhle, obojstranne vypuklé, filmom
obalené tablety s označením «C» na jednej strane a «75» na druhej strane.

14, 28, 30, 50, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet zabalených do OPA-Al-
PVC/Al blistrov.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko

Výrobca
Orion Corporation, Orion Pharma
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko

Dr. Reddy’s Laboratories (UK) Limited
6 Riverview Road
Beverley
East Yorkshire
Spojené kráľovstvo


Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho
priestoru (EHP) pod
nasledovnými názvami:
Fínsko, Česká republika, Dánsko, Nemecko, Lotyšsko, Litva, Nórsko,
Švédsko, Slovenská republika:
Clopidogrel Orion


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
06/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2010/03621


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Orion 75 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme bázy
klopidogrelu).
Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje 175 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Ružové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s označením «C» na
jednej strane a «75» na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný u dospelých na prevenciu aterotrombotických
príhod:

( u pacientov po infarkte myokardu (od niekoľkých dní do menej ako 35
dní), po ischemickej mozgovej príhode (od 7 dní do menej ako 6
mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

( u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu
(nestabilná angína alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov,
ktorí sa podrobujú zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom
zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (KAS).
- s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu, v
kombinácii s KAS u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre
trombolytickú liečbu.

Pre ďalšie informácie, prosím, pozri časť 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

. Dospelí a starší pacienti
Klopidogrel sa má podávať vo forme jednej dennej dávky 75 mg s jedlom alebo
bez jedla.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná
angína alebo non-Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom sa má začať
jednou nárazovou dávkou 300 mg a potom pokračovať dávkou 75 mg
jedenkrát denne (s kyselinou acetylsalicylovou (KAS) 75 mg – 325 mg
denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky KAS boli spojené s vyšším
rizikom krvácania, odporúča sa, aby dávka KAS nebola vyššia ako 100 mg.
Optimálne trvanie liečby sa oficiálne nestanovilo. Údaje z klinickej
štúdie podporujú používanie až do 12 mesiacov a maximálny prínos bol
pozorovaný po 3 mesiacoch (pozri časť 5.1).
- s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa má
podávať vo forme jednej dennej dávky 75 mg, pričom sa má začať
nárazovou dávkou 300 mg v kombinácii s KAS a s trombolytikami alebo bez
nich. U pacientov vo veku nad 75 rokov sa má liečba klopidogrelom začať
bez nárazovej dávky. Kombinovaná liečba sa má začať čo najskôr po
objavení sa symptómov a má pokračovať minimálne počas štyroch týždňov.
Prínos kombinácie klopidogrelu s KAS po dobu viac ako štyri týždne sa
neskúmal v tomto nastavení (pozri časť 5.1).

. Farmakogenetika
Status slabého metabolizéra CYP2C19 súvisí so zníženou odpoveďou na
klopidogrel. Optimálny dávkovací režim pre slabých metabolizérov nebol ešte
stanovený (pozri časť 5.2).

. Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a dospievajúcich sa doteraz
nestanovila.

. Poškodenie funkcie obličiek
Terapeutické skúsenosti u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú
obmedzené (pozri časť 4.4).

. Poškodenie funkcie pečene
Terapeutické skúsenosti u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie
pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Závažná porucha funkcie pečene.
Aktívne patologické krvácanie, ako je peptický vred alebo intrakraniálna
hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a hematologických nežiaducich účinkov sa má
okamžite zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iné vhodné vyšetrenia,
len čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace o krvácaní
(pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných protidoštičkových látkach,
klopidogrel sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí môžu byť
vystavení zvýšenému riziku krvácania po úraze, chirurgickom zákroku alebo
pri iných patologických stavoch a u pacientov, ktorí sú liečení s KAS,
heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými
protizápalovými liekmi vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa majú
pozorne sledovať akékoľvek znaky krvácania, vrátane okultného krvácania,
predovšetkým počas prvých týždňov liečby a/alebo po invazívnych
kardiologických alebo po chirurgických zákrokoch. Súbežné podávanie
klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože to môže
zvýšiť intenzitu krvácaní (pozri časť 4.5).

Ak pacient plánuje podstúpiť elektívny chirurgický zákrok a protidoštičkový
účinok je dočasne nežiaduci, podávanie klopidogrelu sa má prerušiť 7 dní
pred chirurgickým zákrokom. Pred akýmkoľvek plánovaným chirurgickým
zákrokom alebo predtým, ako začnú pacienti užívať nový liek, majú
informovať lekára a zubára, že užívajú klopidogrel. Klopidogrel predlžuje
čas krvácania a má sa používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú lézie
s náchylnosťou ku krvácaniu (predovšetkým gastrointestinálnemu a
intraokulárnemu).

Pacientov je potrebné informovať o tom, že zastavenie krvácania môže trvať
dlhšie ako zvyčajne, keď užívajú klopidogrel (samotný alebo v kombinácii s
KAS), a že majú hlásiť akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo
trvanie) svojmu lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola veľmi zriedkavo hlásená po
používaní klopidogrelu, niekedy po krátkodobej expozícii. Vyznačuje sa
trombocytopéniou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou sprevádzanou buď
neurologickými nálezmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je
potenciálne fatálne ochorenie, ktoré si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane
plazmaferézy.

Vzhľadom na chýbajúce údaje sa klopidogrel neodporúča počas prvých 7 dní po
akútnej ischemickej mozgovej príhode.

Farmakogenetika: Na základe údajov z literatúry pacienti s geneticky
zníženou funkciou CYP2C19 majú nižšiu systémovú expozíciu aktívneho
metabolitu klopidogrelu a zníženú protidoštičkovú odpoveď a zvyčajne
vykazujú vyšší výskyt kardiovaskulárnych udalostí po infarkte myokardu ako
vykazujú pacienti s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže je klopidogrel metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, možno očakávať, že používanie liekov, ktoré
inhibujú aktivitu tohto enzýmu, bude mať za následok znížené hladiny
aktívneho metabolitu klopidogrelu a zníženie klinickej účinnosti. Súbežnému
používaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19, sa má zabrániť (zoznam
inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Hoci sa dôkaz inhibície CYP2C19 mení v rámci skupiny inhibítorov protónovej
pumpy, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými členmi tejto skupiny. Preto sa má súbežnému
používaniu inhibítorov protónovej pumpy vyhýbať, pokiaľ to nie je absolútne
nevyhnutné. Neexistuje žiadny dôkaz, že iné lieky, ktoré znižujú žalúdočnú
kyslosť, ako sú H2 blokátory alebo antacidá, interagujú s protidoštičkovou
aktivitou klopidogrelu.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom sú u pacientov s poruchou renálnej
funkcie obmedzené. Preto sa má klopidogrel používať u týchto pacientov s
opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Skúsenosti u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Preto sa má klopidogrel podávať
opatrne u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Clopidogrel Orion obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

/Perorálne antikoagulanciá:/ súbežné podávanie klopidogrelu s perorálnymi
antikoagulanciami sa neodporúča, pretože to môže zvýšiť intenzitu krvácaní
(pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: klopidogrel sa má používať s opatrnosťou
u pacientov, ktorí môžu byť vystavení riziku zvýšeného krvácania po úraze,
chirurgických zákrokoch alebo iných patologických stavoch, ktorí sú súčasne
liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa (pozri časť 4.4).

/Kyselina acetylsalicylová (KAS):/ KAS neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanej ADP,
avšak klopidogrel zosilňuje účinok KAS na agregáciu krvných doštičiek
indukovanú kolagénom. Súbežné podávanie 500 mg KAS dvakrát denne počas
jedného dňa však významne nezvyšovalo predĺženie času krvácania, ktoré bolo
spôsobené užívaním klopidogrelu. Farmakodynamická interakcia medzi
klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou je možná, čo môže viesť k
zvýšenému riziku krvácania. Preto je pri súbežnom používaní potrebná
opatrnosť (pozri časť 4.4). Klopidogrel a KAS sa však spolu podávali po
dobu až jedného roka (pozri časť 5.1).

/Heparín:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch si
klopidogrel nevyžadoval úpravu dávky heparínu ani neovplyvňoval účinok
heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu nemalo žiadny vplyv na
inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanú klopidogrelom.
Farmakodynamická interakcia medzi klopidogrelom a heparínom je možná, čo
môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Preto je pri súbežnom používaní
potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

/Trombolytiká:/ bezpečnosť súbežného podávania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov
s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky významného krvácania bol
podobný ako výskyt pozorovaný pri súbežnom podávaní trombolytík a heparínu
s KAS (pozri časť 4.8).

/Nesteroidné antiflogistiká (NSAID):/ v klinickej štúdii uskutočnenej na
zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súbežné podávanie klopidogrelu a naproxénu
okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na chýbajúce interakčné
štúdie s inými NSAID však nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené
riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAID. Preto sa NSAID,
vrátane Cox-2 inhibítorov, a klopidogrel majú súbežne podávať s opatrnosťou
(pozri časť 4.4).

/Iná súbežná liečba:/
Keďže je klopidogrel metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, možno očakávať, že používanie liekov, ktoré
inhibujú aktivitu tohto enzýmu, bude mať za následok znížené hladiny
aktívneho metabolitu klopidogrelu a zníženie klinickej účinnosti. Súbežnému
používaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19, sa má zabrániť (pozri časti 4.4
a 5.2).

Medzi lieky, ktoré inhibujú CYP2C19, patrí omeprazol a ezomeprazol,
fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín,
ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy:/
Hoci sa dôkaz inhibície CYP2C19 mení v rámci skupiny inhibítorov protónovej
pumpy, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými členmi tejto skupiny. Preto sa má súbežnému
používaniu inhibítorov protónovej pumpy vyhýbať, pokiaľ to nie je absolútne
nevyhnutné. Neexistuje žiadny dôkaz, že iné lieky, ktoré znižujú žalúdočnú
kyslosť, ako sú H2 blokátory alebo antacidá, interagujú s protidoštičkovou
aktivitou klopidogrelu.

Uskutočnilo sa viacero iných klinických štúdií s klopidogrelom a inými
súbežne podávanými liekmi na preskúmanie možných farmakodynamických
a farmakokinetických interakcií. Ak sa klopidogrel podával súbežne s
atenololom, nifedipínom alebo obidvoma atenololom i nifedipínom,
nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Okrem
toho, súbežné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu významne
neovplyvnilo farmakodynamickú aktivitu klopidogrelu.

Súbežné podávanie klopidogrelu neovplyvnilo farmakokinetiku digoxínu ani
teofylínu. Antacidá neovplyvňovali mieru absorpcie klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch preukázali, že
karboxylová kyselina, metabolit klopidogrelu, môže inhibovať aktivitu
cytochrómu P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeným plazmatickým
hladinám liekov, ako je fenytoín a tolbutamid a NSAID, ktoré sú
metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na
to, že fenytoín a tolbutamid sa môžu bezpečne podávať súbežne s
klopidogrelom.

S výnimkou informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií
uvedených vyššie, interakčné štúdie s klopidogrelom a s niektorými liekmi,
ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením, sa
neuskutočnili. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, však
užívali súbežne s klopidogrelom rôzne lieky, vrátane diuretík, beta-
blokátorov, inhibítorov ACE, antagonistov vápnika, liekov znižujúcich
cholesterol, koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu),
antiepileptík a antagonistov GPIIb/IIIa bez dôkazu o klinicky významných
nežiaducich interakciách.

4.6 Gravidita a laktácia

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu
počas gravidity, ako preventívne opatrenie nie je vhodné používať
klopidogrel počas gravidity.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na
graviditu/,/ embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri
časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do materského mlieka u ľudí.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka. Ako preventívne opatrenie počas liečby Clopidogrelom Orion sa nemá
pokračovať s dojčením.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť klopidogrelu sa hodnotila u viac ako 42 000 pacientov, ktorí sa
zúčastnili klinických štúdií, vrátane viac ako 9 000 pacientov liečených po
dobu 1 roka alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované v
štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené nižšie. Celkovo bol v
CAPRIE štúdii klopidogrel v dávke 75 mg/deň porovnateľný s KAS v dávke
325 mg/deň bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Okrem skúseností z
klinických štúdií boli nežiaduce reakcie hlásené aj spontánne.

Krvácanie je najčastejšou reakciou hlásenou v klinických štúdiách, rovnako
ako aj v postmarketingových skúsenostiach, kde bolo najčastejšie hlásené
počas prvého mesiaca liečby.

V štúdii CAPRIE bol celkový výskyt akéhokoľvek krvácania 9,3 % u pacientov
liečených klopidogrelom alebo s KAS. Výskyt závažných prípadov bol 1,4 %
pre klopidogrel a 1,6 % pre KAS.

V štúdii CURE bola miera závažných krvácavých príhod v prípade kombinácie
klopidogrel+KAS závislá od dávky KAS (< 100 mg: 2,6 %; 100 – 200 mg: 3,5 %;
> 200 mg: 4,9 %), ako aj miera závažných krvácavých príhod pre placebo+KAS
(< 100 mg: 2,0 %; 100 – 200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Riziko krvácania
(život ohrozujúceho, závažného, nezávažného, iného) sa znižovalo v priebehu
štúdie: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 mesiace
(klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8 %;
placebo: 1,6 %), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9-12
mesiacov (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). V priebehu 7 dní po vykonaní
koronárneho bypassu nedošlo k zvýšeniu závažného krvácania v súvislosti
s kombináciou klopidogrel + KAS u pacientov, ktorí ukončili liečbu viac ako
päť dní pred chirurgickým zákrokom (4,4 % klopidogrel+KAS oproti 5,3 %
placebo+KAS). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich
dní pred vykonaním koronárneho bypassu, bola miera príhod 9,6 % pre
klopidogrel+KAS a 6,3 % pre placebo+KAS.

V štúdii CLARITY bolo celkové zvýšenie krvácania v skupine s klopidogrelom
+ KAS (17,4 %) oproti skupine s placebom + KAS (12,9 %). Výskyt závažného
krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3 % pre skupinu klopidogrel + KAS
oproti 1,1% pre skupinu placebo + KAS). Tento výskyt sa zhodoval v
podskupinách pacientov definovaných základnými vlastnosťami a typom
fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V štúdii COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6 %
v skupine klopidogrel + KAS oproti 0,5 % v skupine placebo + KAS).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli buď počas klinických štúdií alebo
ktoré boli hlásené spontánne, sú uvedené v tabuľke nižšie. Ich frekvencia
je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (( 1/100 až < 1/10);
menej časté (( 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1 000);
veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú
nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy krvi | |Trombocytopén|Neutropénia, |Trombotická |
|a | |ia, |vrátane |trombocytopenická |
|lymfatického | |leukopénia, |závažnej |purpura (TTP) |
|systému | |eozinofília |neutropénie |(pozri časť 4.4), |
| | | | |aplastická anémia,|
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | |závažná |
| | | | |trombocytopénia, |
| | | | |granulocytopénia, |
| | | | |anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba, |
|imunitného | | | |anafylaktoidné |
|systému | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniáln| |Poruchy chuti |
|nervového | |e krvácanie | | |
|systému | |(niektoré | | |
| | |prípady boli | | |
| | |hlásené | | |
| | |s fatálnym | | |
| | |následkom), | | |
| | |bolesť hlavy,| | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka| | |
| | |(konjunktivál| | |
| | |ne, okulárne,| | |
| | |retinálne) | | |
|Poruchy ucha | | |Vertigo | |
|a labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná hemorágia,|
| | | | |hemorágia |
| | | | |z operačnej rany, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie |
|dýchacej | | | |z respiračného |
|sústavy, | | | |traktu (hemoptýza,|
|hrudníka a | | | |pľúcna hemorágia),|
|mediastína | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointe|Vred žalúdka |Retroperitone|Gastrointestinálna|
|gastrointesti|sti-nálna |a duodenálny |álna |a |
|nál-neho |hemorágia,|vred, |hemorágia |retroperitoneálna |
|traktu |hnačka, |gastritída, | |hemorágia s |
| |bolesť |vracanie, | |fatálnym |
| |brucha, |nauzea, | |následkom, |
| |dyspepsia |zápcha, | |pankreatitída, |
| | |flatulencia | |kolitída (vrátane |
| | | | |ulceróznej alebo |
| | | | |lymfocytickej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy | | | |Akútne zlyhanie |
|pečene a | | | |pečene, |
|žlčových | | | |hepatitída, |
|ciest | | | |abnormálne hodnoty|
| | | | |testov pečeňovej |
| | | | |funkcie |
|Poruchy kože |Podliatina|Vyrážka, | |Bulózna |
|a podkožného | |pruritus, | |dermatitída |
|tkaniva | |krvácanie do | |(toxická |
| | |kože | |epidermálna |
| | |(purpura) | |nekrolýza, |
| | | | |Stevensov- |
| | | | |Johnsonov syndróm,|
| | | | |multiformný |
| | | | |erytém), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, ekzém, |
| | | | |lichen planus |
|Poruchy | | | |Muskuloskeletálne |
|kostrovej a | | | |krvácanie |
|svalovej | | | |(hemartróza), |
|sústavy a | | | |artritída, |
|spojivového | | | |artralgia, myalgia|
|tkaniva | | | | |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefritída|
|obličiek a | | | |, zvýšenie |
|močových | | | |kreatinínu v krvi |
|ciest | | | | |
|Celkové |Krvácanie | | |Horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste | | | | |
|podania | | | | |
|Laboratórne a| |Predĺžený čas| | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |zníženie | | |
| | |počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |zníženie | | |
| | |počtu krvných| | |
| | |doštičiek | | |

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženému času
krvácania a následne ku komplikáciám krvácania. Ak sa spozoruje krvácanie,
je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Žiadne antidotum farmakologického účinku
klopidogrelu sa nenašlo. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času
krvácania, účinky klopidogrelu môže zvrátiť transfúzia krvných doštičiek.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie krvných doštičiek okrem
heparínu, ATC kód: B01AC04.


Klopidogrel je proliečivo, pričom jeden z jeho metabolitov je inhibítorom
agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel sa musí metabolizovať enzýmami
CYP450, aby sa vytvoril aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu krvných
doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu
adenozíndifosfátu (ADP) na jeho receptor P2Y12 krvných doštičiek a následnú
ADP-sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového komplexu GPIIb/IIIa, a tým
inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Z dôvodu ireverzibilnej väzby sú
vystavené doštičky postihnuté po zvyšok svojho života (približne 7-10 dní)
a znovunavrátenie normálnej funkcie krvných doštičiek nastane rovnakou
rýchlosťou, ako je rýchlosť obnovy krvných doštičiek. Agregácia krvných
doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokáciou
amplifikácie aktivácie krvných doštičiek uvoľnením ADP.


Pretože aktívny metabolit sa tvorí prostredníctvom enzýmov CYP450,
z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú náchylné k inhibícii inými
liekmi, nie všetci pacienti budú mať adekvátnu inhibíciu krvných doštičiek.

Opakované dávky 75 mg denne spôsobujú významnú inhibíciu ADP-indukovanej
agregácie krvných doštičiek od prvého dňa; inhibícia sa postupne zvyšuje a
rovnovážny stav sa dosahuje medzi 3. a 7. dňom. Priemerná hodnota inhibície
v rovnovážnom stave pozorovaná pri dávke 75 mg denne sa pohybovala medzi
40% a 60%. Agregácia krvných doštičiek a čas krvácania postupne klesali na
východiskové hodnoty, zvyčajne v priebehu 5 dní po prerušení liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa hodnotila v 4 dvojito zaslepených
štúdiách, ktoré zahŕňali viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
klopidogrel porovnával s KAS a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa
klopidogrel porovnával s placebom, obidva lieky sa podávali v kombinácii s
KAS a inou štandardnou liečbou.

/Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna mozgová príhoda alebo/
/diagnostikované periférne arteriálne ochorenie/

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou, ktorá sa
prejavila nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou
mozgovou príhodou (v rozmedzí 7 dní a 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným
periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne vybraní na
klopidogrel 75 mg/deň alebo KAS 325 mg/deň a boli sledovaní počas 1 až 3
rokov. V podskupine po infarkte myokardu užívala väčšina pacientov KAS
počas prvých niekoľkých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s KAS klopidogrel významne znižoval výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný koncový ukazovateľ infarkt myokardu, ischemická mozgová
príhoda a vaskulárne úmrtie). V analýze so zámerom liečiť bolo pozorovaných
939 príhod v skupine s klopidogrelom a 1 020 príhod v súvislosti s KAS
(zníženie relatívneho rizika (ZRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2 až 16,4];
p = 0,045), čo zodpovedá 10 [CI: 0 až 20] ďalším pacientom, u ktorých sa
preventívnou liečbou zabránilo novovzniknutej ischemickej príhode, na
každých 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov. Analýza celkovej
úmrtnosti, ako sekundárneho koncového ukazovateľa, nepreukázala žiadny
významný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a KAS (6,0 %).

V analýze podskupín podľa ochorenia (infarkt myokardu, ischemická mozgová
príhoda a PAO) sa zdalo, že prínos je najväčší (dosahujúci štatistický
význam pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä tých,
ktorí mali v anamnéze tiež infarkt myokardu) (ZRR = 23,7 %; CI: 8,9 až
36,2) a slabší (nevýznamne odlišný od KAS) u pacientov s mozgovou príhodou
(ZRR = 7,3 %; CI: -5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U pacientov, ktorí boli
zaradení do štúdie výhradne na základe nedávneho infarktu myokardu, bol
klopidogrel numericky menej účinný, ale nie štatisticky odlišný od KAS (ZRR
= -4,0 %; CI: -22,5 až 11,7 [p = 0,639]). Okrem toho, analýza podskupín
podľa veku naznačila, že prínos klopidogrelu u pacientov vo veku nad 75
rokov bol menší ako prínos pozorovaný u pacientov vo veku ( 75 rokov.

Keďže cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých
podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v
podskupinách kvalifikovaných podľa ochorenia skutočné alebo náhodné.

/Akútny koronárny syndróm/

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína alebo non-Q infarkt
myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín nástup posledného
záchvatu bolesti na hrudi alebo symptómy zodpovedajúce ischémii. Pacienti
museli mať buď zmeny na EKG zodpovedajúce novej ischémii alebo zvýšené
hodnoty srdcových enzýmov alebo troponínu I alebo T na minimálne
dvojnásobok horného limitu normálnej hodnoty. Pacienti boli náhodne vybraní
na klopidogrel (nárazová dávka 300 mg, potom dávka 75 mg/deň, N = 6 259)
alebo na placebo (N = 6 303), v obidvoch prípadoch v kombinácii s KAS (75 -
325 mg jedenkrát denne) a inými štandardnými terapiami. Pacienti boli
liečení po dobu až do jedného roka. V štúdii CURE 823 (6,6 %) pacientov
užívalo súbežnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 %
pacientov dostávalo heparíny a relatívny rozsah krvácania medzi
klopidogrelom a placebom nebol významne ovplyvnený súbežnou heparínovou
liečbou.

Počet pacientov, u ktorých sa objavil primárny koncový ukazovateľ
[kardiovaskulárne (KV) úmrtie, infarkt myokardu (IM) alebo mozgová
príhoda], bol 582 (9,3 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4 %) v
skupine liečenej placebom a 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI 10 %
- 28 %; p = 0,00009) v skupine liečenej klopidogrelom (17 % zníženie
relatívneho rizika v prípade konzervatívne liečených pacientov, 29 %
zníženie u pacientov, ktorí podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu
angioplastiku (PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty) s
implantáciou stentu alebo bez nej a 10 % zníženie, keď sa podrobili
transplantácii koronárneho arterióveho bypassu (CABG, coronary artery
bypass graft). Novým kardiovaskulárnym príhodám (primárny koncový
ukazovateľ) sa predišlo, so znížením relatívneho rizika o 22 % (CI: 8,6;
33,4), o 32 % (CI: 12,8; 46,4), o 4 % (CI:-26,9; 26,7), o 6 % (CI: -33,5;
34,3) a o 14 % (CI: -31,6; 44,2) počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 mesačných
intervalov štúdie. A tak prínos pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel
+ KAS sa po 3 mesiacoch liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie
pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Používanie klopidogrelu v štúdii CURE súviselo so znížením potreby
trombolytickej liečby (ZRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) a inhibítorov
GPIIb/IIIa (ZRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých sa vyskytol ko-primárny koncový ukazovateľ (KV
úmrtie, IM, mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol 1 035 (16,5 %)
v skupine liečenej klopidogrelom a 1 187 (18,8 %) v skupine liečenej
placebom, 14 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI 6 %-21 %, p = 0,0005) v
skupine liečenej klopidogrelom. Tento prínos bol dosiahnutý predovšetkým
štatisticky významným znížením výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej
klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine liečenej placebom]. Nepozoroval sa
žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie z dôvodu nestabilnej
angíny.

Výsledky získané v populáciách s rozdielnymi vlastnosťami (napr. s
nestabilnou angínou alebo non-Q IM, s nízkym až vysokým rizikom, s
diabetes, s potrebou revaskularizácie, s rozdielnym vekom, pohlavím a pod.)
boli v súlade s výsledkami primárnej analýzy. Obzvlášť v post-hoc analýze
údajov u 2 172 pacientov (17 % celkovej populácie v štúdii CURE), ktorí sa
podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE), sa preukázalo, že klopidogrel v
porovnaní s placebom preukázal významné ZRR 26,2 % v prospech klopidogrelu
pre ko-primárny koncový ukazovateľ (KV úmrtie, IM, mozgová príhoda) a tiež
významné ZRR 23,9 % pre druhý ko-primárny koncový ukazovateľ (KV úmrtie,
IM, mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, profil
bezpečnosti klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne
zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými
výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri klopidogrele boli nezávislé od iných akútnych
a dlhotrvajúcich kardiovaskulárnych terapií (ako sú heparín/LMWH,
antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, beta-blokátory a
ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky
KAS (75 - 325 mg jedenkrát denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola hodnotená u pacientov s akútnym IM
s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných, placebom kontrolovaných,
dvojito zaslepených štúdiách, CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov, u ktorých sa prejavil
nástup infarktu myokardu s eleváciou ST v priebehu 12 hodín, a u ktorých sa
plánovala trombolytická liečba. Pacienti dostávali klopidogrel (nárazová
dávka 300 mg, potom dávka 75 mg/deň, n = 1 752) alebo placebo (n = 1 739),
v obidvoch prípadoch v kombinácii s KAS (150 až 325 mg ako nárazová dávka,
potom dávka 75 až 162 mg/deň), s fibrinolytikom a ak je to vhodné, s
heparínom. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárnym koncovým
ukazovateľom bol výskyt kombinácie okludovanej artérie v súvislosti s
infarktom na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo úmrtia alebo
rekurentného IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa
nerobila angiografia, bolo primárnym koncovým ukazovateľom úmrtie alebo
rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice.
Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov vo veku ( 65
rokov. Celkovo 99,7 % pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou
špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín,
78,7 % beta-blokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v
skupine s placebom dosiahlo primárny koncový ukazovateľ, čo predstavuje
absolútne zníženie 6,7 % a 36 % pravdepodobnosť zníženia v prospech
klopidogrelu (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), predovšetkým čo sa týka
zníženia okludovaných artérií v súvislosti s infarktom. Tento prínos sa
zhodoval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách vrátane veku a
pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika
alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov, u ktorých
sa prejavil nástup príznakov suspektného IM v priebehu 24 hodín s
abnormalitami na EKG (t.j. eleváciou ST, depresiou ST alebo blokádou ľavého
ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n = 22 961) alebo
placebo (n = 22 891), v kombinácii s KAS (162 mg/deň), po dobu 28 dní alebo
až do prepustenia z nemocnice. Ko-primárne koncové ukazovatele boli úmrtie
z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt opakovaného infarktu, mozgová príhoda
alebo úmrtie. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 % pacientov vo veku ( 60
rokov (26 % vo veku ( 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali
fibrinolytiká.

Klopidogrel významne znižoval relatívne riziko úmrtia z akejkoľvek príčiny
o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko kombinácie opakovaného infarktu,
mozgovej príhody alebo úmrtia o 9 % (p = 0,002), čo predstavuje absolútne
zníženie o 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos sa zhodoval v skupinách podľa veku,
pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24
hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Po jednorazových a opakovaných perorálnych dávkach 75 mg denne sa
klopidogrel rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické hladiny
nezmeneného klopidogrelu (približne 2,2-2,5 ng/ml po jednorazovej
perorálnej dávke 75 mg) sa dosahujú približne 45 minút po podaní. Na
základe vylučovania metabolitov klopidogrelu v moči je rozsah absorpcie
minimálne 50 %.

/Distribúcia/
Klopidogrel (98 %) a hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit (94 %) sa /in/
/vitro/ reverzibilne viažu na plazmatické proteíny u ľudí. Väzba je /in/
/vitro/ v širokom koncentračnom rozmedzí nesaturovateľná.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa značne metabolizuje v pečeni. Klopidogrel je /in vitro/ a /in/
/vivo/ metabolizovaný dvoma hlavnými metabolickými cestami: jedna je
sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na jeho neaktívny derivát
kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna je
sprostredkovaná mnohopočetnými cytochrómami P450. Klopidogrel sa
metabolizuje najprv na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný
metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu má za následok
tvorbu aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Táto
metabolická cesta je /in vitro/ sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a
CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in vitro/, sa rýchlo
a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje
agregáciu krvných doštičiek.

/Eliminácia/
Po perorálnej dávke klopidogrelu značeného 14C u človeka sa približne 50 %
klopidogrelu vylúčilo močom a približne 46 % stolicou v priebehu 120 hodín
po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg bol polčas
klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol
eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

/Farmakogenetika/
Niekoľko polymorfných enzýmov CYP450 aktivuje klopidogrel. CYP2C19 sa
podieľa na tvorbe obidvoch aktívneho metabolitu i prechodného metabolitu 2-
oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu
a protidoštičkové účinky merané skúškou agregácie krvných doštičiek /ex/
/vivo/ sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 úplne zodpovedá
funkčnému metabolizmu, zatiaľ čo alely CYP2C192 a CYP2C193 zodpovedajú
zníženému metabolizmu. Alely CYP2C192 a CYP2C193 tvoria 85 % alel
zníženej funkcie u ľudí bielej pleti a 99 % u Ázijcov. Medzi ďalšie alely,
ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom, patria CYP2C194, 5, 6, 7 a
*8, tieto sú však v celkovej populácii menej časté. Publikované frekvencie
častých fenotypov a genotypov CYP2C19 sú uvedené v tabuľke nižšie.

Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19

Frekvencia (%)

| |Belosi |Černosi |Číňania |
| |(n=1 356) |(n=966) |(n=573) |
|Silný metabolizmus: |74 |66 |38 |
|CYP2C191/1 | | | |
|Stredný metabolizmus: |26 |29 |50 |
|CYP2C191/2 alebo 1/3 | | | |
|Slabý metabolizmus: |2 |4 |14 |
|CYP2C192/2, 2/3 alebo | | | |
|3/3 | | | |

Dosiaľ sa vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu
klopidogrelu hodnotil u 227 jedincov v 7 hlásených štúdiách. Znížený
metabolizmus CYP2C19 u stredných a slabých metabolizérov znížil hodnoty
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30-50 % po nárazových dávkach 300 alebo
600 mg a udržiavacích dávkach 75 mg. Nižšia expozícia aktívneho metabolitu
má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo vyššiu reziduálnu
reaktivitu krvných doštičiek. Doteraz sa popísali znížené protidoštičkové
odpovede na klopidogrel u stredných a slabých metabolizérov v 21 hlásených
štúdiách, ktoré zahŕňali 4 520 jedincov. Relatívny rozdiel
v protidoštičkovej odpovedi medzi genotypovými skupinami sa odlišoval medzi
štúdiami v závislosti od metódy, ktorá bola použitá na hodnotenie odpovede,
ale zvyčajne je väčšia ako 30 %.

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom sa
hodnotila v 2 post-hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY
[n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477] a 5 skupinových štúdií (celkovo
n=6 489). V štúdii CLARITY a v jednej zo skupinových štúdií (n=765; Trenk)
sa výskyt kardiovaskulárnych udalostí v závislosti od genotypu významne
nelíšil. V štúdiách TRITON-TIMI 38 a 3 skupinových štúdiách (n=3 516;
Collet, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so statusom zníženého metabolizéra
(kombinovaný stredný a slabý) pozoroval vyšší výskyt kardiovaskulárnych
udalostí (úmrtie, infarkt myokardu a mozgová príhoda) alebo trombózy stentu
v porovnaní so silnými metabolizérmi. V piatej skupinovej štúdii (n=2 208;
Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt udalostí iba u slabých metabolizérov.

Farmakogenetická skúška dokáže identifikovať genotypy súvisiace
s variabilitou aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické obmeny iných enzýmov CYP450 s vplyvom na schopnosť
tvoriť aktívny metabolit klopidogrelu.

Osobitné populácie
Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu nie je známa u týchto
osobitných populácií.

/Porucha funkcie obličiek/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne u jedincov so závažnou
poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola
inhibícia ADP-indukovanej agregácie krvných doštičiek nižšia (25 %) ako
inhibícia pozorovaná u zdravých jedincov, predĺženie času krvácania bolo
však podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne.
Okrem toho bola klinická tolerancia u všetkých pacientov dobrá.

/Porucha funkcie pečene/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so
závažnou poruchou funkcie pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie
krvných doštičiek podobná ako inhibícia pozorovaná u zdravých jedincov.
Priemerné predĺženie času krvácania bolo tiež podobné v týchto dvoch
skupinách.

/Rasa/
Prevalencia alel CYP2C19, ktoré majú za následok stredný alebo slabý
metabolizmus CYP2C19, sa odlišuje v závislosti od rasy/etnickej
príslušnosti (pozri Farmakogenetiku). V literatúre sú dostupné obmedzené
údaje o ázijských populáciách na hodnotenie klinického dôsledku
genotypizácie tohto CYP na klinický výsledok.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovanými účinkami počas neklinických štúdií na potkanoch a
paviánoch boli zmeny pečene. Vyskytovali sa pri dávkach predstavujúcich
minimálne 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou
75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na metabolizujúce enzýmy pečene. U ľudí
užívajúcich klopidogrel v terapeutickej dávke sa nepozoroval žiadny účinok
na metabolizujúce enzýmy pečene.

Pri veľmi vysokých dávkach bola hlásená u potkanov a paviánov slabá
žalúdočná znášanlivosť klopidogrelu (gastritída, žalúdočné erózie a/alebo
vracanie).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok pri podávaní klopidogrelu myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávkach až do 77 mg/kg denne (čo
predstavuje minimálne 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí užívajúcich
klinickú dávku 75 mg/deň).

Klopidogrel sa testoval v rôznych /in vitro/ a /in vivo/ štúdiách genotoxicity
a nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá žiadny vplyv na fertilitu samcov a samičiek
potkanov a nebol teratogénny ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní
dojčiacim potkanom spôsoboval klopidogrel mierne oneskorenie vývoja
potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne
značeným klopidogrelom preukázali, že východisková látka alebo jej
metabolity prechádzajú do materského mlieka. Preto nie je možné vylúčiť
priamy účinok (mierna toxicita) ani nepriamy účinok (nízka vnímavosť
chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro:
Manitol (E 421),
Bezvodá laktóza,
Mikrokryštalická celulóza,
Butylhydroxyanizol (E 320),
Bezvodý koloidný oxid kremičitý,
Sodná soľ kroskarmelózy,
Stearylfumarát sodný

Filmová vrstva:
Polyvinylalkohol,
Mastenec,
Oxid titaničitý (E 171),
Makrogol 3350,
Lecitín (sójový),
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 (C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

14, 28, 30, 50, 84, 90 a 100 filmom obalených tabliet zabalených do OPA-Al-
PVC/Al blistrov.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0431/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

29.6.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2011