Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 1 k notifikácii zmeny registrácii lieku, ev. č. 2010/07012

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Immunoprin 75 mg
Immunoprin 100 mg
filmom obalené tablety

azatioprin

/V tejto písomnej informácii pre používateľov je liek pomenovaný ako/
/Immunoprin tablety./

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Immunoprin tablety a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Immunoprin tablety
3. Ako užívať Immunoprin tablety
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Immunoprin tablety
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE IMMUNOPRIN TABLETY A NA ČO SA POUžÍVA

Immunoprin tablety obsahujú liečivo azatioprin, ktoré patrí do skupiny
liekov nazývaných imunosupresíva. Imunosupresíva oslabujú činnosť Vášho
imunitného systému. Váš lekár Vám predpísal Immunoprin tablety kvôli
jednému z nasledujúcich stavov:
- aby pomohol Vášmu telu prijať transplantovaný orgán.
- na zvládnutie niektorých ochorení, pri ktorých Váš imunitný systém
pôsobí proti Vášmu vlastnému telu. Tablety Immunoprinu sa môžu užívať
samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na liečbu závažnej formy
reumatoidnej artritídy, závažného zápalového ochorenia čriev (Crohnova
choroba alebo ulcerózna kolitída) alebo na liečbu niektorých ochorení, pri
ktorých Váš imunitný systém pôsobí proti Vášmu vlastnému telu (autoimunitné
ochorenia), vrátane závažných zápalových ochorení kože, pečene, ciev
a niektorých porúch krvi.


2. SKÔR AKO UžIJETE IMMUNOPRIN TABLETY

Neužívajte Immunoprin tablety
- keď ste alergický (precitlivený) na azatioprin, merkaptopurín alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek tabliet Immunoprinu (pozri zoznam pomocných
látok uvedených v časti 6.). Alergická reakcia môže zahŕňať vyrážku,
svrbenie, ťažkosti s dýchaním alebo opuch tváre, pier, hrdla alebo
jazyka.
- keď máte závažné infekčné ochorenie
- keď máte závažné ochorenie pečene alebo závažné ochorenie kostnej drene
- keď máte zápal podžalúdkovej žľazy (zápal pankreasu)
- keď ste boli nedávno očkovaný živou vakcínou, ako je vakcína proti pravým
kiahňam a proti žltej zimnici
- keď ste tehotná (pokiaľ Vám to nepovedal Váš lekár)
- keď dojčíte

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Immunoprinu tablety
Immunoprin tablety nebudete užívať, pokiaľ nemôžete byť sledovaný z dôvodu
výskytu vedľajších účinkov.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak sa objavia vriedky vo Vašom hrdle,
horúčka, infekcie, tvorba modrín alebo krvácanie.

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom
- ak Vás budú počas užívania tabliet Immunoprinu očkovať.
- ak máte ťažkosti, pri ktorých Vaše telo tvorí veľmi málo prirodzenej
látky nazývanej tiopurín metyltransferáza (TPMT).
- ak trpíte ochorením známym ako Leschov-Nyhanov syndróm.

Pacienti užívajúci imunosupresíva môžu byť vystavení zvýšenému riziku
vzniku rakoviny, predovšetkým non-Hodgkinových lymfómov, sarkómov (napr.
Kaposiho a non-Kaposiho), nádorov maternice a rakoviny kože. Počas liečby
tabletami Immunoprinu sa vyhnite pôsobeniu silného slnečného žiarenia alebo
UV lúčov.

Ak sa filmom obalené tablety musia deliť, musí sa zabrániť kontaktu kože
s uvoľneným práškom tablety alebo s rozlomenou časťou.

Krvné vyšetrenia
Počas prvých 8 týždňov liečby budete raz týždenne potrebovať vyšetrenie
krvi. Vyšetrenia krvi môžete potrebovať ešte častejšie, ak:
- ste starší pacient
- užívate vysokú dávku
- máte ochorenie pečene alebo obličiek
- máte ochorenie kostnej drene
- máte zvýšenú činnosť sleziny

Je dôležité, aby ste používali účinnú formu antikoncepcie (ako sú kondómy),
nakoľko tablety Immunoprinu môžu spôsobovať vrodené vývojové chyby, ak ich
užívajú muži či ženy.

Upozornenie:
Vysadenie tabliet Immunoprinu sa má uskutočniť pri starostlivom sledovaní
pacienta. Opýtajte sa, prosím, svojho lekára.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi, ako napr.:
- alopurinol, oxipurinol alebo tiopurinol (na liečbu dny)
- liečivá používané na uvoľnenie svalov, ako je kurare, d-tubokurarín,
pankurónium alebo sukcinylcholín
- iné imunosupresíva, ako je cyklosporín alebo takrolimus
- infliximab (na liečbu Crohnovej choroby)
- olsalazín, mesalazín alebo sulfasalazín (na liečbu ulceróznej kolitídy)
- warfarín alebo fenprokumón (používané na zriedenie krvi)
- ACE inhibítory (na liečbu vysokého krvného tlaku a zlyhávania srdca)
- trimetoprim a sulfametoxazol (antibiotiká)
- cimetidín (na liečbu vredov tráviaceho traktu)
- cytotoxické lieky alebo lieky, ktoré spomaľujú alebo zastavujú tvorbu
nových krviniek
- furosemid (diuretikum používané pri zlyhávaní srdca)
- očkovacie látky, ako je vakcína proti hepatitíde typu B
- akékoľvek živé očkovacie látky

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná, nesmiete užívať tablety Immunoprinu, pokiaľ Vám to
nepovedal Váš lekár. Ak ste tehotná, alebo si myslíte, že môžete byť
tehotná, povedzte to svojmu lekárovi. Pacienti mužského aj ženského
pohlavia v reprodukčnom veku majú používať antikoncepčné opatrenia,
s výnimkou vnútromaternicových teliesok (napr. špirála, Copper T). Tri
mesiace po ukončení liečby tabletami Immunoprinu musíte pokračovať
v používaní antikoncepčných opatrení.

Počas liečby Immunoprinom nesmiete dojčiť, pretože metabolity vytvorené
v tele prechádzajú do materského mlieka a môžu poškodiť Vaše dieťa.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas užívania tabliet Immunoprinu môžete bezpečne viesť vozidlá
a obsluhovať stroje, pokiaľ sa u Vás neobjavia závraty. Závraty sa môžu
zhoršiť pri požívaní alkoholu. Ak ste pili alkohol, nesmiete viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Immunoprinu tablety
Tablety Immunoprinu obsahujú laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto
lieku.


3. AKO UžÍVAť IMMUNOPRIN TABLETY

Tablety sa majú užívať počas jedla a zapiť pohárom tekutiny.

Dávkovanie

Pacienti, ktorí podstúpili transplantáciu
Zvyčajná dávka v prvý deň liečby je až 5 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.
Zvyčajná dávka je potom 1 – 4 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.

Ostatné stavy
Zvyčajná dávka je v rozmedzí 1 až 3 mg/kg telesnej hmotnosti na deň.

Deti a dospievajúci:
Deťom mladším ako 18 rokov sa užívanie Immunoprinu neodporúča z dôvodu
nedostatočných údajov pre liečbu chronickej juvenilnej artritídy,
systémového lupus erythematosus, dermatomyozitídy a nodóznej
polyarteritídy.
V prípade všetkých ostatných indikácií sa uvedené odporúčané dávky
používajú u detí a dospievajúcich ako aj dospelých pacientov.

Starší pacienti:
Starší pacienti môžu potrebovať nižšie dávky.

Pacienti s ochorením pečene alebo obličiek môžu potrebovať nižšiu dávku.
Pacienti so závažným ochorením pečene nesmú užívať Immunoprin tablety.

O trvaní liečby Immunoprinom rozhodne Váš lekár.
Ak máte dojem, že účinok Immunoprinu je priveľmi silný alebo priveľmi
slabý, poraďte sa, prosím, so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak užijete viac tabliet Immunoprinu, ako máte
Ihneď kontaktujte svojho lekára, lekárnika alebo najbližšie zdravotnícke
zariadenie.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Immunoprin môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

Vedľajšie účinky sú uvedené nižšie podľa frekvencie výskytu. Frekvencie sú
definované nasledovne:
Veľmi časté: postihujú viac ako 1 používateľa z 10
Časté: postihujú 1 až 10 používateľov zo 100
Menej časté: postihujú 1 až 10 používateľov z 1000
Zriedkavé: postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000
Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 používateľa z 10 000
Neznáme: z dostupných údajov

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak sa u Vás vyskytne náhla dýchavičnosť,
ťažkosti s dýchaním, opuch očných viečok, tváre alebo pier, vyrážka alebo
svrbenie (najmä, ak postihuje celé Vaše telo).

Závažné vedľajšie účinky
Ihneď kontaktujte svojho lekára, ak sa u Vás objaví akýkoľvek
z nasledujúcich vedľajších účinkov:
- silné nutkanie na vracanie
- hnačka
- horúčka, zimnica
- bolesť svalov a kostí, stuhnutie svalstva
- únava, závraty
- zápal krvných ciev
- ochorenia obličiek (medzi príznaky môžu patriť zmeny v množstve
vylúčeného moču a zmeny v jeho zafarbení)

Tiež sa zaznamenali nasledujúce vedľajšie účinky:

Veľmi časté:
- infekcie spôsobené vírusom, plesňou alebo baktériou u pacientov po
transplantácii
- zníženie funkcie Vašej kostnej drene
- nízka hladina bielych krviniek pri vyšetrení krvi, ktorá môže spôsobiť
vznik infekcie
- pocit na vracanie (nauzea) a vracanie, strata chuti do jedla (anorexia)

Časté:
- nízka hladina krvných doštičiek, ktorá môže zapríčiniť ľahšiu tvorbu
modrín alebo krvácanie

Menej časté:
- infekcie spôsobené vírusom, plesňou alebo baktériou u všetkých
pacientov s výnimkou pacientov po transplantácii
- nízka hladina červených krviniek, ktorá môže spôsobiť, že sa cítite
unavený, máte bolesti hlavy, pri cvičení máte skrátený dych, pociťujete
závraty a ste bledý
- reakcie z precitlivenosti, ktoré môžu viesť k celkovému diskomfortu,
závratom, pocitu na vracanie, vracaniu, hnačke, horúčke, trasu, kožným
reakciám ako je vyrážka, zápalu krvných ciev, bolesti svalov a kĺbov,
nízkemu krvnému tlaku, poruchám funkcie obličiek a pečene a problémom
s Vašimi črevami
- zápal pankreasu, ktorý môže spôsobiť silnú bolesť v hornej časti
brucha, s pocitom na vracanie (nauzea) a vracaním
- problémy s pečeňou, ktoré môžu zapríčiniť bledú stolicu, tmavý moč,
svrbenie a zožltnutie kože a očí a tiež zmeny vo výsledkoch testov
funkcie pečene

Zriedkavé:
- problémy s krvou a kostnou dreňou, ktoré môžu spôsobiť slabosť, únavu,
bledosť, bolesti hlavy, boľavý jazyk, zadýchanosť, tvorbu modrín alebo
infekcie
- problémy s črevami vedúce k vzniku hnačky, bolesti brucha, zápche,
pocitu na vracanie (nauzea) a vracaniu
- závažné poškodenie funkcie pečene, ktoré môže byť život ohrozujúce
- strata vlasov, ktorá sa môže zlepšiť aj napriek tomu, že pokračujete
v užívaní tabliet Immunoprinu
- rôzne druhy rakoviny vrátane rakoviny krvi, lymfy a kože

Veľmi zriedkavé:
- život ohrozujúce alergické reakcie vedúce k vzniku závažných stavov
postihujúcich kožu (Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna
nekrolýza)
- zápal Vašich pľúc spôsobujúci zadýchanosť, kašeľ a horúčku

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť IMMUNOPRIN TABLETY

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom
Nepoužívajte Immunoprin po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli
po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALšIE INFORMÁCIE

Čo Immunoprin tablety obsahuje

Jedna filmom obalená tableta obsahuje 75 mg alebo 100 mg azatioprinu.

Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety: mikrokryštalická celulóza (E460), monohydrát laktózy,
kukuričný škrob, povidón 25 (E1201), sodná soľ kroskarmelózy,
magnéziumstearát (E572), koloidný oxid kremičitý
Obal tablety: polyvinylalkohol, mastenec (E553b), makrogol 3350, polysorbát
80 (E433), čistená voda

Ako vyzerá Immunoprin tablety a obsah balenia

Immunoprin 75 mg filmom obalené tablety sú svetložlté, okrúhle tablety
s deliacou ryhou.
Immunoprin 100 mg filmom obalené tablety sú svetložlté, podlhovasté tablety
s deliacou ryhou.

Má sa zabrániť deleniu tabliet. Ak by mohlo byť delenie tabliet nevyhnutné,
je potrebné zabrániť kontaminácii kože a inhalácii častíc tabliet. Na
prípadné dlhodobé dávkovanie sa majú v prípade potreby použiť iné lieky
s obsahom 25 mg.


Balenie:
Polyetylénové plastové obaly s PE skrutkovacím uzáverom obsahujúce 50
alebo100 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG,
Mondseestrasse 1, A 4866 Unterach, Rakúsko

Výrobca:
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestraße 11, 4866 Unterach, Rakúsko

Haupt Pharma Amareg GmbH
Donaustauferstrasse 378, 93055 Regensburg, Nemecko

Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke Allee 1, 39179 Barleben, Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Krajina |Názov lieku |
|Rakúsko |Immunoprin 75 a 100 mg - |
| |Filmtabletten |
|Belgicko |Azathioprin Sandoz 75 a 100 mg |
| |filmomhulde tabletten |
|Bulharsko |Immunoprin 75 a 100 mg film coated |
| |tablets |
|Česká |Immunoprin 75 a 100 mg |
|republika | |
|Dánsko |Immunoprin, filmovertrukne tabletter |
| |100 mg |
|Estónsko |Immunoprin 75 a 100 mg |
|Fínsko |Immunoprin 75 a 100 mg |
| |kalvopäällysteinen tabletti |
|Nemecko |Azathioprin Hexal 75 a 100 mg |
| |Filmtabletten |
|Maďarsko |Azathioprin “Ebewe“ 100 mg |
| |filmtabletta |
|Taliansko |Azatioprina Sandoz 75 a 100 mg |
| |compresse rivestite con film |
|Lotyšsko |Immunoprin 75 a 100 mg |
|Litva |Immunoprin 75 a 100 mg |
|Luxembursko|Azathioprin Sandoz 75 mg a 100 mg |
| |filmomhulde tabletten |
|Holandsko |Immunoprin 75 a 100 mg, filmomhulde |
| |tabletten |
|Nórsko |Azathioprin Ebewe 75 a 100 mg |
| |Tablett, filmdrasjert |
|Poľsko |Immunoprin, tabletki powlekane 100 mg|
|Portugalsko|Azathioprin Ebewe 75 a 100 mg |
| |Comprimidos Revestidos |
|Rumunsko |Immunoprin 75 a 100 mg compr. film. |
|Slovenská |Immunoprin 75 a 100 mg |
|republika | |
|Slovinsko |Immunoprin 75 a100 mg film coated |
| |tablets |
|Španielsko |Immunoprin 75 a 100 mg comprimidos |
|Švédsko |Immunoprin, Filmdragerad tablett 100 |
| |mg |
|Veľká |Immunoprin 75 a 100 mg film coated |
|Británia |tablets |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 12/2011.


----------------------------------------------------------------------------
------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Immunoprin 75 mg
Immunoprin 100 mg
filmom obalené tablety

Pokyny pre použitie a zaobchádzanie a likvidáciu

Neexistujú žiadne riziká spojené so zaobchádzaním s filmom obalenými
tabletami, pokiaľ majú neporušenú obalovú vrstvu. V tomto prípade nie sú
potrebné žiadne osobitné bezpečnostné opatrenia.

S cytotoxickými látkami sa má však zaobchádzať v prísnom súlade s pokynmi
v prípade, že zdravotnícky personál delí tablety na polovice.

Nepoužité lieky ako aj kontaminované prístroje majú byť dočasne uskladnené
v zreteľne označených nádobách. Všetky nepoužité lieky alebo odpad
vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2108/10109
a 2108/10110.


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Immunoprin 75 mg
Immunoprin 100 mg,
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna tableta obsahuje 75 mg alebo 100 mg azatioprinu.

Tento liek obsahuje 54,15 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete
Immunoprinu 75 mg.
Tento liek obsahuje 72,20 mg laktózy v jednej filmom obalenej tablete
Immunoprinu 100 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

75 mg: Svetložltá, okrúhla tableta s deliacou ryhou
100 mg: Svetložltá, podlhovastá tableta s deliacou ryhou

Aj keď delenie tabliet nie je plánované, tableta sa môže rozdeliť na
rovnaké polovice (pozri časť 4.2).


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Immunoprin sa používa pri imunosupresívnych liečebných režimoch ako
prídavok k imunosupresívnym liečivám, ktoré tvoria hlavnú časť liečby
(základ imunosupresie).

Immunoprin sa v kombinácii s ďalšími imunosupresívnymi liečivami používa
ako prevencia odvrhnutia transplantátu u pacientov, ktorí dostávajú
alogénne transplantáty obličky, pečene, srdca, pľúc alebo pankreasu.

Immunoprin sa používa ako imunosupresívny antimetabolit buď v monoterapii
alebo častejšie v kombinácii s inými liečivami (zvyčajne kortikosteroidmi)
a/alebo výkonmi, ktoré ovplyvňujú imunitnú odpoveď. Terapeutický účinok
môže byť badateľný až po týždňoch alebo mesiacoch a môže zahŕňať steroid-
šetriaci účinok, dôsledkom čoho je zníženie toxicity spojenej s vysokým
dávkovaním a dlhodobým užívaním kortikosteroidov.

U pacientov, ktorí sú alergickí na steroidy alebo ktorí sú závislí od
steroidov, a u ktorých je napriek liečbe vysokými dávkami steroidov
terapeutická odpoveď neadekvátna, sa Immunoprin používa buď v monoterapii
alebo v kombinácii s kortikosteroidmi a/alebo ďalšími liekmi a výkonmi pri
nasledujúcich závažných prípadoch ochorení:

- závažná aktívna forma reumatoidnej artritídy, ktorú nie je možné zvládať
menej toxickými látkami (antireumatiká, ktoré modifikujú chorobu, DMARD)
- závažné alebo stredne závažné zápalové ochorenie čriev (Crohnova choroba
alebo ulcerózna kolitída)
- systémový lupus erythematosus
- dermatomyozitída a polymyozitída
- autoimunitná chronická aktívna hepatitída
- polyarteritis nodosa
- autoimunitná hemolytická anémia
- chronická refraktérna idiopatická trombocytopenická purpura

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na perorálne použitie.
Tableta sa má zapiť minimálne jedným pohárom tekutiny (200 ml).
Tablety sa majú užívať počas jedla, aby sa znížilo riziko vzniku
nevoľnosti.

Transplantácia
V závislosti od zvoleného imunosupresívneho liečebného režimu sa v prvý deň
liečby môže podať až 5 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň. Udržiavacia dávka sa
môže pohybovať v rozmedzí od 1 – 4 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň a musí sa
prispôsobiť klinickým potrebám a hematologickej znášanlivosti.

Dôkazy svedčia o tom, že liečba Immunoprinom sa má udržiavať neobmedzené
dlhú dobu. Z dôvodu rizika odvrhnutia transplantátu dokonca aj v prípade,
ak sú potrebné len nízke dávky.

Ostatné stavy
Úvodná dávka je zvyčajne 1 - 3 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň a má sa upraviť
v závislosti od klinickej odpovede (ktorá nemusí byť badateľná počas
týždňov až mesiacov) a hematologickej znášanlivosti.
V prípade evidentnej terapeutickej odpovede sa má zvážiť zníženie
udržiavacej dávky na najnižšiu hladinu, ktorou sa udrží terapeutická
odpoveď. Ak sa zdravotný stav pacienta počas troch až šiestich mesiacov
nezlepší, má sa zvážiť ukončenie liečby liekom.
Potrebná udržiavacia dávka sa môže pohybovať v rozmedzí od menej ako
1 mg/kg telesnej hmotnosti/ deň do 3 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň
v závislosti od liečeného klinického stavu a individuálnej odpovede
pacienta, vrátane hematologickej znášanlivosti.

Pri liečbe chronickej aktívnej hepatitídy sa dávkovanie zvyčajne pohybuje v
rozmedzí 1 až 1,5 mg/kg/telesnej hmotnosti/deň.

Používanie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek a/alebo pečene:
U pacientov s insuficienciou obličiek a/alebo pečene sa majú podávať dávky
na spodnej hranici normálneho rozsahu. Immunoprin je kontraindikovaný u
pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Používanie u detí a dospievajúcich:
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje pre odporúčanie užívania Immunoprinu
pri liečbe chronickej juvenilnej artritídy, systémového lupus
erythematosus, dermatomyozitídy a nodóznej polyarteritídy.

V prípade ostatných indikácií sa uvedené odporúčané dávky používajú u detí
a dospievajúcich ako aj dospelých pacientov.

Použitie u starších pacientov:
Nie sú k dispozícii žiadne špecifické informácie o znášanlivosti
Immunoprinu staršími pacientmi. Odporúča sa, aby sa podávali dávky na
spodnej hranici normálneho rozsahu (pre sledovanie krvného obrazu, pozri
časť 4.4).

Ak sa alopurinol, oxipurinol alebo tiopurinol podáva súbežne s
azatioprinom, musí sa dávka azatioprinu znížiť na štvrtinu pôvodnej dávky
(pozri časť 4.5).

Môže trvať týždne alebo mesiace, kým sa objaví terapeutický účinok.

Liek sa môže podávať dlhodobo, pokiaľ ho pacient toleruje.

Ukončenie liečby Immunoprinom sa má vždy vykonať postupne pri pozornom
sledovaní pacienta.

Má sa zabrániť deleniu tabliet na polovicu. Ak by mohlo byť delenie tabliet
nevyhnutné, je potrebné zabrániť kontaminácii kože a inhalácii častíc
tabliet (pozri časti 4.4 a 6.6).

Na prípadné dlhodobé dávkovanie sa majú v prípade potreby použiť iné lieky
s obsahom 25 mg.

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na liečivo azatioprin, 6-merkaptopurín (metabolit
azatioprinu) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Závažné formy infekcie
- Závažné poškodenie funkcie pečene alebo kostnej drene
- Pankreatitída
- Akákoľvek živá vakcína, najmä BCG vakcína, vakcína proti pravým kiahňam
a žltej zimnici.
- Gravidita, pokiaľ prínos liečby nepreváži riziká (pozri časť 4.6)
- Laktácia (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Existujú potenciálne riziká spojené s užívaním filmom obalených tabliet
Immunoprinu. Preto sa nemajú predpisovať, pokiaľ u pacienta nie je možné
počas liečby adekvátnym spôsobom sledovať toxické účinky.

. Počas prvých ôsmich týždňov liečby sa musí minimálne raz za týždeň
vykonať kompletné vyšetrenie krvného obrazu vrátane stanovenia počtu
trombocytov. Častejšie vyšetrenia sa majú vykonávať:
- ak sa užívajú vysoké dávky
- u starších pacientov
- ak je poškodená funkcia obličiek
- v prípade mierneho až stredne závažného poškodenia funkcie pečene
(pozri tiež časti 4.2 a 5.2)
- v prípade mierneho až stredne závažného poškodenia funkcie kostnej
drene (pozri tiež časť 4.2)
- u pacientov s hypersplenizmom.


Po 8 týždňoch sa frekvencia vyšetrení krvného obrazu môže znížiť.
Odporúča sa, aby sa kompletné vyšetrenie krvného obrazu vykonávalo
jedenkrát mesačne alebo minimálne v intervaloch, ktoré nepresahujú 3
mesiace.


Pacienti musia byť poučení o tom, aby okamžite informovali svojho lekára
o vzniku vredov v oblasti hrdla, horúčke, infekciách, podliatinách,
krvácaní alebo o iných znakoch myelosupresie.

. Najmä pacientom s poruchou funkcie pečene sa má funkcia pečene
pravidelne vyšetrovať.

. Existujú jednotlivci s dedičným nedostatkom enzýmu
tiopurínmetyltransferázy (TPMT), ktorí môžu byť po začatí liečby
azatioprinom nezvyčajne citliví na myelosupresívny účinok azatioprinu
a náchylní na vznik náhleho útlmu kostnej drene. Súbežné podávanie
liekov, ktoré inhibujú TPMT, ako je olsalazín, mesalazín alebo
sulfasalazín, môže tento problém zhoršiť. Tiež sa zaznamenalo, že
znížená aktivita TPMT zvyšuje riziko sekundárnej leukémie
a myelodysplázie u jednotlivcov, ktorí dostávajú 6-merkaptopurín
(aktívny metabolit azatioprinu) v kombinácii s inými cytotoxickými
látkami (pozri časť 4.8).

. Obmedzené údaje ukazujú, že Immunoprin nie je účinný u pacientov
s vrodeným nedostatkom hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy (Leschov-
Nyhanov syndróm). Preto títo pacienti nemajú Immunoprin užívať.


. Ak sa súbežne s Immunoprinom užívajú antikoagulanciá kumarínového typu,
má sa pozorne sledovať koagulácia (pozri časť 4.5).

. Ukončenie liečby Immunoprinom môže viesť k závažnému zhoršeniu stavu,
napr. k systémovému lupus erythematosus spojenému s nefritídou,
dermatomyozitíde a polymyozitíde, Crohnovej chorobe, ulceróznej
kolitíde, nodóznej polyarteritíde, chronickej refraktérnej idiopatickej
trombocytopenickej purpure, autoimunitnej hemolytickej anémii, závažnej
aktívnej reumatoidnej artritíde alebo autoimunitnej hepatitíde.

. Ukončenie liečby Immunoprinom sa má vždy vykonať postupne pri pozornom
sledovaní pacienta.

. Ak sa spolu s Immunoprinom podávajú inaktivované alebo toxoidné
vakcíny, má sa vždy kontrolovať imunitná odpoveď pomocou určenia titra.

. Počas liečby Immunoprinom sa u pacientov objavil zvýšený počet nádorov
kože. Vyskytovali sa prevažne na častiach kože, ktoré boli vystavené
slnečnému žiareniu. Pacientov je potrebné upozorniť, aby sa príliš
nevystavovali slnku alebo UV lúčom. Koža sa má vyšetrovať
v pravidelných intervaloch (pozri tiež časť 4.8).

. Osobitná pozornosť sa má venovať pacientom s neliečenými akútnymi
infekciami (pozri tiež časť 4.3).

. Pacientom so súbežnou cytotoxickou terapiou sa môže Immunoprin podávať
iba pod dohľadom lekára.

Mutagenita
U pacientov mužského aj ženského pohlavia liečených azatioprinom sa
preukázali chromozomálne abnormality. Je náročné posúdiť funkciu
azatioprinu pri vývoji týchto abnormalít.

Karcinogenita (pozri tiež časť 4.8)
Pacienti dostávajúci imunosupresívnu liečbu sú vystavení zvýšenému riziku
vzniku non-Hodgkinových lymfómov a iných malignít, predovšetkým rakoviny
kože (melanómovej a nemelanómovej), sarkómov (Kaposiho a non-Kaposiho)
a karcinómu in situ krčka maternice. Zdá sa, že riziko súvisí skôr
s intenzitou a trvaním imunosupresie, ako s použitím určitej látky.
Zaznamenalo sa, že redukcia alebo ukončenie imunosupresie sa môže spájať
s čiastočnou alebo úplnou regresiou non-Hodgkinových lymfómov a Kaposiho
sarkómov.

Upozornenie na zaobchádzanie s liekom:
Azatioprin je mutagénny a potenciálne karcinogénny. Pri zaobchádzaní s
touto látkou sa musia dodržiavať primerané bezpečnostné opatrenia. Toto sa
má osobitne vziať do úvahy u tehotných zdravotných sestier (pozri časť
6.6).
Ak sa filmom obalené tablety musia poliť, musí sa zabrániť kontaktu kože
s uvoľneným práškom tablety alebo s rozlomenou časťou (pozri časti 4.2
a 6.6).

Laktóza
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú
užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

. Alopurinol, oxipurinol a tiopurinol majú inhibičný účinok na
metabolizmus azatioprinu tým, že blokujú enzým xantínoxidázu. Ak sa
alopurinol, oxipurinol a/alebo tiopurinol podávajú súbežne
s azatioprinom, dávka azatioprinu sa musí znížiť na štvrtinu pôvodnej
dávky (pozri časti 4.2).

. Existuje klinický dôkaz, že azatioprin antagonizuje účinok
nedepolarizujúcich svalových relaxancií, ako je kurare, d-tubokurarín a
pankurónium. Experimentálne údaje potvrdzujú, že azatioprin ruší
neuromuskulárnu blokádu, ktorá je spôsobená d-tubokurarínom
a preukazujú, že azatioprin zosilňuje neuromuskulárnu blokádu spôsobenú
sukcinylcholínom. Pacientov je potrebné upozorniť, aby pred tým, ako
podstúpia chirurgický zákrok, informovali anesteziológa o svojej liečbe
Immunoprinom.

. Ak sa azatioprin kombinuje s inými imunosupresívami, ako je cyklosporín
alebo takrolimus, musí sa vziať do úvahy väčšie riziko nadmernej
imunosupresívnej reakcie.

. Pri liečbe Crohnovej choroby sa pozorovali interakcie medzi
azatioprinom a infliximabom. U pacientov užívajúcich kontinuálne dávky
azatioprinu sa vyskytlo krátkodobé zvýšenie hladín 6-TGN (6-
tioguanínnukleotidu, aktívneho metabolitu azatioprinu) a zníženie
priemerného počtu leukocytov v prvých týždňoch po infúzii infliximabu,
ktoré sa vrátili na pôvodné hodnoty po 3 mesiacoch.

. Ak sa azatioprin podáva súbežne s aminosalicylátovými derivátmi, ako je
olsalazín, mesalazín a sulfasalazín, existuje riziko zvýšeného
myelosupresívneho účinku azatioprinu v dôsledku inhibície jeho
metabolizmu v pečeni (pozri časť 4.4).

. Zaznamenala sa inhibícia antikoagulačného účinku warfarínu
a fenprokumónu, keď sa podávali súbežne s azatioprinom. Preto sa má
zrážanlivosť krvi starostlivo sledovať.

. Súbežná liečba azatioprinom a inhibítormi ACE,
trimetoprimom/sulfametoxazolom, cimetidínom alebo indometacínom zvyšuje
riziko myelosupresie (pozri časť 4.4).

. Súbežná liečba azatioprinom a látkami s myelosupresívnymi/cytotoxickými
vlastnosťami môže zvýšiť myelotoxické účinky. To sa týka aj
myelosupresívnej liečby, ktorá sa ukončila len krátko pred začiatkom
liečby azatioprinom (pozri časť 4.4).

. Na ľudskom tkanive pečene sa /in vitro/ preukázalo, že furosemid znižuje
metabolizmus azatioprinu. Klinický význam tohto zistenia nie je známy.

. Imunosupresívna aktivita azatioprinu môže viesť k atypickej
a potenciálne škodlivej odpovedi na živé vakcíny, a preto je z
teoretických príčin podávanie živých vakcín pacientom liečeným
azatioprinom kontraindikované (pozri časť 4.3).

. Existuje pravdepodobnosť zníženej terapeutickej odpovede na inaktivované
vakcíny. Takáto odpoveď na vakcínu proti hepatitíde typu B sa pozorovala
u pacientov, ktorí sa liečili kombináciou azatioprinu s kortikosteroidmi.

Malá klinická štúdia preukázala, že štandardné terapeutické dávky
azatioprinu nemajú nepriaznivý vplyv na odpoveď na polyvalentnú
pneumokokovú vakcínu, ako to bolo vyhodnotené na základe strednej hodnoty
koncentrácie špecifických antikapsulárnych protilátok (pozri časť 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Immunoprin sa nesmie užívať počas gravidity bez dôkladného zhodnotenia
rizík a prínosu liečby (pozri časť 4.3).

V štúdiách na zvieratách mal azatioprin teratogénny a embryotoxický účinok
(pozri časť 5.3).
Nízke koncentrácie azatioprinu a jeho metabolitov sa po podaní matke
stanovili v krvi plodu a amniotickej tekutine. U mnohých novorodencov,
ktorých matky počas gravidity užívali azatioprin, bola zistená leukopénia
a/alebo trombocytopénia. Počas gravidity sa odporúča venovať mimoriadnu
starostlivosť sledovaniu krvi u matky a v prípade výskytu leukopénie dávku
znížiť. Počas liečby azatioprinom a minimálne tri mesiace po jej ukončení
musia pacienti mužského aj ženského pohlavia v reprodukčnom veku dodržiavať
antikoncepčné opatrenia.
To sa tiež vzťahuje na pacientov s poruchami plodnosti v dôsledku
chronickej urémie, pretože táto sa po transplantácii upravuje na pôvodný
stav.

Zaznamenalo sa, že azatioprin ovplyvňuje účinnosť vnútromaternicových
antikoncepčných teliesok.
Preto sa pri užívaní azatioprinu odporúča používať iné alebo dodatočné
antikoncepčné opatrenia.

Vplyvom pôsobenia azatioprinu v kombinácii s prednizónom /in utero/ sa
pozorovalo prechodné zníženie imunitnej funkcie. V prípadoch liečby
azatioprinom spolu s prednizolónom sa pozorovalo spomalenie intrauterinného
rastu plodu a predčasný pôrod. Dlhodobé dôsledky týchto vlastností
azatioprinu nie sú známe, avšak mnoho detí vystavených pôsobeniu tejto
látky /in utero/ dosiahlo vek desať rokov bez akýchkoľvek zaznamenaných
problémov.

Účinky na fertilitu
Zmiernenie chronickej insuficiencie obličiek transplantáciou obličky, ktoré
zahŕňa podávanie Immunoprinu, bolo sprevádzané zvýšením fertility
u príjemcov transplantátu mužského a ženského pohlavia (antikoncepčné
opatrenia, pozri vyššie).

Laktácia
V kolostre a materskom mlieku žien, ktoré sa podrobili liečbe azatioprinom,
sa zistil aktívny metabolit azatiopurinu, 6- merkaptopurín. Dojčenie a
súbežné užívanie azatioprinu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Kvôli možným nežiaducim reakciám, ako sú závraty, a z dôvodu výskytu
odlišných individuálnych reakcií, môže byť schopnosť aktívne sa zúčastňovať
cestnej premávky alebo obsluhovať stroje nepriaznivo ovplyvnená liečbou
azatioprinom. Je to potrebné zvážiť najmä pri užívaní lieku v kombinácii s
alkoholom.

4.8 Nežiaduce účinky

Približne u 15 % pacientov sa môže očakávať výskyt nežiaducich účinkov.
Typ, frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov môže závisieť od dávky
azatioprinu a od trvania liečby, ako aj od základného ochorenia pacienta
alebo súbežných terapií.

Hlavným nežiaducim účinkom azatioprinu, ktorý súvisí s dávkovaním, je
zvyčajne reverzibilné potlačenie funkcie kostnej drene, ktoré sa prejavuje
ako leukopénia, trombocytopénia a anémia. Leukopénia sa môže vyskytnúť
u viac ako 50 % všetkých pacientov liečených zvyčajnými dávkami
azatioprinu.

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov je klasifikovaná nasledovne:
Veľmi časté (( 1/10)
Časté (( 1/100 až < 1/10)
Menej časté (( 1/1000 až < 1/100)
Zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1000)
Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
Neznáme (z dostupných údajov)

Infekcie a nákazy

Pacienti s transplantátom užívajúci azatioprin v kombinácii s inými
imunosupresívami.

|Veľmi časté: |Vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie. |

Iné indikácie.

|Menej časté: |Vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie. |

U pacientov užívajúcich azatioprin v monoterapii alebo v kombinácii s inými
imunosupresívami, najmä kortikosteroidmi, sa prejavila zvýšená náchylnosť
na vírusové, plesňové a bakteriálne infekcie.

Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)

|Zriedkavé: |Nádory vrátane non-Hodgkinových lymfómov, rakoviny |
| |kože (melanómovej a nemelanómovej), sarkómov |
| |(Kaposiho a non-Kaposiho) a karcinómu in situ krčka |
| |maternice, akútna myeloidná leukémia a myelodysplázia|
| |(pozri tiež časť 4.4). |

Riziko vzniku non-Hodgkinových lymfómov a iných malignít, predovšetkým
rakoviny kože (melanómovej a nemelanómovej), sarkómov (Kaposiho a non-
Kaposiho) a karcinómu in situ krčka maternice je zvýšené u pacientov
podrobujúcich sa imunosupresívnej liečbe, a to najmä u príjemcov
transplantátu dostávajúcich agresívnu liečbu. Táto liečba sa má udržať na
najnižších účinných hladinách. Zvýšené riziko vzniku non-Hodgkinových
lymfómov u imunosuprimovaných pacientov s reumatoidnou artritídou
v porovnaní s bežnou populáciou sa zdá byť aspoň sčasti spojené so samotným
ochorením.

Zriedkavo sa hlásili prípady akútnej myeloidnej leukémie a myelodysplázie
(niektoré v súvislosti s chromozomálnymi abnormalitami).

Poruchy krvi a lymfatického systému

|Veľmi časté: |Potlačenie funkcie kostnej drene, leukopénia. |
|Časté: |Trombocytopénia. |
|Menej časté: |Anémia. |
|Zriedkavé: |Agranulocytóza, pancytopénia, aplastická anémia, |
| |megaloblastická anémia, erytroidná hypoplázia. |

Azatioprin sa môže spájať so zvyčajne reverzibilným potlačením funkcie
kostnej drene súvisiacim s dávkovaním, ktoré sa najčastejšie prejavuje ako
leukopénia, ale niekedy tiež ako anémia a trombocytopénia a zriedkavo ako
agranulocytóza, pancytopénia a aplastická anémia. Toto sa objavuje najmä
u pacientov s predispozíciou k myelotoxicite, ako sú pacienti s deficitom
TPMT a insuficienciou obličiek a pečene a pacienti, u ktorých sa pri
súbežnej liečbe alopurinolom neznížila dávka azatioprinu.
V súvislosti s liečbou azatioprinom sa objavilo reverzibilné zvýšenie
priemerného korpuskulárneho objemu a obsahu hemoglobínu v červených
krvinkách, ktoré súvisí s dávkou. Tiež sa pozorovali megaloblastické zmeny
kostnej drene, avšak závažná megaloblastická anémia a erytroidná hypoplázia
sú zriedkavé.

Poruchy imunitného systému

|Menej časté: |Hypersenzitívne reakcie |
| | |
|Veľmi zriedkavé:|Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna |
| |nekrolýza. |

Po podaní azatioprinu sa občas popísalo niekoľko rozdielnych klinických
syndrómov, ktoré sa zdajú byť charakteristickými prejavmi precitlivenosti.
Medzi klinické prejavy patrí celková malátnosť, závraty, nauzea, vracanie,
hnačka, horúčka, stuhnutosť, exantém, vyrážka, vaskulitída, bolesť svalov,
bolesť kĺbov, hypotenzia, porucha funkcie obličiek, porucha funkcie pečene
a cholestáza (pozri časť Poruchy pečene a žlčových ciest).
Opakované podanie v mnohých prípadoch potvrdilo súvislosť s azatioprinom.
Okamžité vysadenie liečby azatioprinom a začatie podpory cirkulácie
v prípade potreby viedlo vo väčšine prípadov k uzdraveniu.
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa hlásila smrť, ku ktorej prispela
prítomnosť iného výrazného základného ochorenia.
Po výskyte reakcie z precitlivenosti na azatioprin sa má u každého pacienta
individuálne starostlivo zvážiť potreba ďalšieho podávania azatioprinu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

|Veľmi zriedkavé:|Reverzibilná pneumonitída. |

Poruchy gastrointestinálneho traktu

|Veľmi časté: |Nauzea a anorexia s občasným vracaním. |
|Menej časté: |Pankreatitída. |
|Zriedkavé: |Kolitída, divertikulitída a perforácia čreva sa |
| |zaznamenali v skupine pacientov s transplantovaným |
| |orgánom, závažná hnačka v skupine pacientov |
| |so zápalových ochorením čreva. |

Iba u menšieho počtu pacientov sa po prvom podaní azatioprinu vyskytla
nauzea. Podanie tabliet po jedle to môže zmierniť.
Závažné komplikácie, vrátane kolitídy, divertikulitídy a perforácie čreva
sa popísali u príjemcov transplantátu dostávajúcich imunosupresívnu liečbu.
Etiológia však nie je jasne zistená. Môže to byť následok užívania vysokých
dávok kortikostereoidov. Závažná hnačka znovu sa vyskytujúca pri opätovnom
podaní sa zaznamenala u pacientov so zápalovým ochorením čreva liečených
azatioprinom.

Pankreatitída sa zaznamenala u malého percenta pacientov liečených
azatioprinom, a to najmä u pacientov s transplantovanou obličkou a tých,
u ktorých bolo diagnostikované zápalové ochorenie čreva. Je náročné nájsť
spojitosť medzi pankreatitídou a podávaním jedného konkrétneho liečiva,
avšak niekedy jej opakovaný výskyt potvrdil súvislosť s azatioprinom.

Poruchy pečene a žlčových ciest

|Menej časté: |Cholestáza a zhoršenie výsledkov testov funkcie |
| |pečene. |
|Zriedkavé: |Život ohrozujúce poškodenie pečene. |

V súvislosti s liečbou azatioprinom sa občas hlásila cholestáza a zhoršenie
funkcie pečene, ktoré sú zvyčajne reverzibilné po ukončení liečby. Toto sa
môže spájať s príznakmi reakcií z precitlivenosti (pozri Reakcie z
precitlivenosti).
V súvislosti s chronickým podávaním azatioprinu sa predovšetkým
u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu orgánu, popísalo zriedkavé,
avšak život ohrozujúce poškodenie pečene. Medzi histologické nálezy patrí
dilatácia sínusoidov, peliosis hepatis, venookluzívna choroba a nodulárna
regeneratívna hyperplázia. Ak je klinické podozrenie na venookluzívne
ochorenie, azatioprin sa má natrvalo vysadiť. V niektorých prípadoch viedlo
prerušenie liečby azatioprinom buď k dočasnému alebo trvalému uzdraveniu
z hľadiska histológie pečene a symptómov.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

|Zriedkavé: |Alopécia |

Mnohokrát sa u pacientov užívajúcich azatioprin a iné imunosupresíva
popísalo vypadávanie vlasov. V mnohých prípadoch tento stav spontánne
vymizol aj napriek tomu, že sa v liečbe naďalej pokračovalo. Súvislosť
medzi alopéciou a liečbou azatioprinom je nejasná.

4.9 Predávkovanie

Znaky a príznaky
Hlavnými znakmi predávkovania filmom obalenými tabletami Immunoprinu 50 mg
sú nevysvetliteľné infekcie, výskyt vredov v hrdle, podliatiny a krvácanie.
Ich výskyt je dôsledkom potlačenia funkcie kostnej drene, ktoré môže
dosiahnuť svoje maximum 9 až 14 dní po predávkovaní. Tieto znaky sa
s väčšou pravdepodobnosťou prejavujú pri chronickom predávkovaní, skôr ako
po akútnom predávkovaní jednorazovou dávkou. Zaznamenal sa prípad pacienta,
ktorý jednorazovo užil nadmernú dávku 7,5 g azatioprinu. Okamžite po
predávkovaní sa objavili toxické účinky, ako nauzea, vracanie a hnačka
a následne mierna leukopénia a mierne zmeny vo funkcii pečene. Zotavenie
bolo úspešné.

Liečba
Neexistuje žiadne špecifické antidotum. Použil sa výplach žalúdka. Dôležité
je následné sledovanie vrátane hematologického sledovania, čo umožní včasnú
liečbu akýchkoľvek nežiaducich účinkov, ktoré sa môžu objaviť. Význam
dialýzy u pacientov, ktorí užili nadmerné dávky azatioprinu je neznámy,
hoci azatioprin je možné čiastočne odstrániť pomocou dialýzy.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné imunosupresíva.
ATC kód: L04AX01

Azatioprin je imidazolový derivát 6-merkaptopurínu (6-MP). /In vivo/ sa
rýchlo štiepi na 6-MP a 1-metyl-4-nitro-5-tioimidazol.

6-MP ľahko prestupuje cez bunkové membrány a vo vnútri bunky sa premieňa na
niekoľko purínových tioanalógov, vrátane hlavného aktívneho nukleotidu,
kyseliny tioinozínovej. Rýchlosť premeny sa líši od jedného človeka
k druhému. Nukleotidy neprechádzajú cez bunkové membrány a preto
necirkulujú v telesných tekutinách. Bez ohľadu na to, či sa sa podáva
priamo alebo vznikol z azatioprinu /in vivo/, 6-MP sa prevažne eliminuje ako
inaktívny oxidovaný metabolit, kyselina tiomočová. Táto oxidácia je
spôsobená enzýmom xantínoxidáza, ktorý je inhibovaný alopurinolom. Aktivita
metylnitroimidazolovej časti nebola jasne definovaná. Napriek tomu sa však
zdá, že v porovnaní s pôsobením 6-MP modifikuje aktivitu azatioprinu v
rôznych systémoch. Stanovenie plazmatických koncentrácií azatioprinu alebo
6-MP nemá žiadnu predpovednú hodnotu pokiaľ ide o účinnosť alebo toxicitu
týchto zlúčenín.

Azatioprin ovplyvňuje imunologické reakcie aj rast nádorov. Jeho hlavná
úloha spočíva v tom, že pôsobí ako látka potláčajúca imunitnú odpoveď.
Presný mechanizmus, ktorým sa tento účinok dosahuje, nie je známy. Napriek
tomu sa predpokladajú nasledujúce mechanizmy účinku:

1. Pôsobenie uvoľneného 6-MP ako purínového antimetabolitu.
2. Možná blokáda SH-skupín alkyláciou.
3. Inhibícia mnohých ciest v biosyntéze nukleovej kyseliny, čím sa
zabraňuje rozmnožovaniu a aktivite buniek imunitného systému (B- a T-
lymfocyty).
4. Poškodenie deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) prostredníctvom
včleňovania purínových tioanalógov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálnom podaní sa azatioprin dobre absorbuje. Maximálna plazmatická
koncentrácia sa dosiahne 1 – 2 hodiny po užití dávky.

Azatioprin sa v organizme rýchlo distribuuje. Biologický polčas azatioprinu
v plazme je 3 - 5 hodín. Iba 30 % lieku sa viaže na plazmatické proteíny,
12,5 % prestupuje do mozgovomiešneho moku.

Azatioprin sa vo veľkej miere metabolizuje na kyselinu 6-tioinozínovú
a metylmerkaptopurínribonukleotid, ktoré sú čiastočne zodpovedné za účinok
lieku.

Účinok /in vivo/ sa komplikuje aktivitou metylnitroimidazolu, ktorý sa tiež
zistil.

Až 50 % dávky sa počas prvých 24 hodín po podaní vylúči do moču, pričom
približne 10 % vo forme nezmenenej látky. Iba 12,6 % dávky sa vylúči počas
48 hodín stolicou. Neexistujú dôkazy o enterohepatálnej cirkulácii.

U pacientov so zníženou funkciou obličiek môže byť potrebné dávku znížiť,
pravdepodobne ako výsledok zníženej eliminácie aktívnych metabolitov
azatioprinu.

Taktiež u pacientov s poškodením funkcie pečene je metabolizmus azatioprinu
zmenený. Premena na aktívnu formu je obmedzená a znížené je najmä
odbúravanie na eliminovateľné metabolity (pozri časti 4.2 a 4.4).

Merkaptopurín, metabolit azatioprinu, sa zistil v kolostre a v materskom
mlieku žien, ktoré sa podrobili liečbe azatioprinom.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Teratogenita a embryoletalita sa pozorovali na mnohých druhoch zvierat
s rôznym stupňom náchylnosti. Dávka 5 – 15 mg/kg telesnej hmotnosti denne
podaná králikom v 6. až 14. dni gravidity spôsobila abnormality skeletu.
Dávky 1 – 2 mg/kg telesnej hmotnosti denne podané myšiam a potkanom v 3. až
12. dni gravidity boli pre embryá smrteľné.

Azatioprin bol v mnohých štúdiách genotoxicity /in vitro/ a /in vivo/
mutagénny/./

V dlhodobých štúdiách karcinogenity azatioprinu u myší a potkanov, bol pri
dávkach vo výške do dvojnásobku terapeutických dávok u ľudí pozorovaný
zvýšený výskyt lymfosarkómov (myši) a epiteliálnych nádorov a karcinómov
(potkany).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Povidón 25 (E1201)
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát (E572)
Koloidný oxid kremičitý

Obal tablety:
Polyvinylalkohol
Mastenec (E553b)
Makrogol 3350
Polysorbát 80 (E433)
Čistená voda

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyetylénové plastové obaly s polyetylénovým skrutkovacím uzáverom.

50 a 100 filmom obalených tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Neexistujú žiadne riziká spojené so zaobchádzaním s filmom obalenými
tabletami, pokiaľ majú neporušenú obalovú vrstvu. V tomto prípade nie sú
potrebné žiadne osobitné bezpečnostné opatrenia.

S cytotoxickými látkami sa má však zaobchádzať v prísnom súlade s pokynmi
v prípade, že zdravotnícky personál delí tablety na polovice (pozri časti
4.2 a 4.4).

Nepoužité lieky ako aj kontaminované prístroje majú byť dočasne uskladnené
v zreteľne označených nádobách. Všetky nepoužité lieky alebo odpad
vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma GmbH Nfg. KG
Mondseestrasse 11, A-4866 Unterach
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Immunoprin 75 mg: 59/0713/10-S
Immunoprin 100 mg: 59/0714/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2010