Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č:2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV:Č.2010/00468

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

IRINOTECAN KABI 20 mg/ml
infúzny koncentrát
trihydrát irinotekániumchloridu

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárni
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Irinotecan Kabi a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Irinotecan Kabi
3. Ako používať Irinotecan Kabi
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Irinotecan Kabi
6. Ďalšie informácie

1. ČO JE IRINOTECAN KABI A NA ČO SA POUŽÍVA
Irinotecan Kabi patrí do skupiny liekov nazývaných cytostatiká (lieky proti
rakovine).
Irinotecan sa zvyčajne používa na liečbu pokročilého karcinómu hrubého
čreva alebo konečníka u dospelých v pokročilom štádiu, buď v kombinácii
s inými liekmi (kombinovaná liečba) alebo samostatne (monoterapia).

Váš lekár môže na liečbu rakoviny hrubého čreva a konečníka použiť
kombináciu irinotekanu s 5-fluórouracilom/kyselinou listovou (5-FU/FA) a
bevacizumabom.

Váš lekár môže použiť kombináciu irinotekanu s cetuximabom na liečbu
rakoviny hrubého čreva známeho tým, že produkuje určitý typ bunkových
markerov ako sú receptory pre epidermálny rastový faktor (EGFR).

Opýtajte sa, prosím, svojho lekára ak potrebujete nejaké ďalšie informácie
o Vašom stave.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE IRINOTECAN KABI
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky určite si
prečítajte aj ich písomné informácie.


Nepoužívajte Irinotecan Kabi:
. Ak máte akékoľvek iné črevné choroby alebo ste v minulosti trpeli
nepriechodnosťou čriev
. Ak ste boli v minulosti alergický (hypersenzitívny) na aktívnu látku
alebo akúkoľvek inú zložku Irinotecanu
. Ak ste tehotná, plánujete otehotnieť alebo dojčíte
. Ak máte akékoľvek problémy s pečeňou
. Ak máte závažné zlyhanie kostnej drene
. Ak ste v posteli alebo sedíte v kresle viac ako polovicu dňa alebo celý
deň; a ak potrebujete menšiu alebo väčšiu pomoc pri starostlivosti o seba
. Ak ste liečený/á ľubovníkom bodkovaným.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Irinotecanu Kabi:
Povedzte vášmu lekárovi ak ste dostávali predtým rádioterapiu, najmä brucha
a panvy, keďže toto môže zvýšiť riziko výskytu hnačky pri liečbe
irinotecanom. Taktiež povedzte vášmu lekárovi ak ste podstúpili
rádioterapiu pľúc alebo užívate lieky, ktoré majú toxické účinky na pľúca,
keďže toto môže zvýšiť pravdepodobnosť výskytu dýchacích príznakov počas
liečby. Ak ste podstúpili akýkoľvek z týchto liečebných postupov, Váš lekár
Vás musí starostlivo sledovať.
Informujte lekára, ak máte príznaky zápchy alebo nadúvania (možnosť črevnej
obštrukcie). Irinotecan Kabi nemá byť podávaný pacientom s takýmito
príznakmi.
Ak ste starší človek, dávka Irinotecanu musí byť starostlivo uvážená a
musíte byť starostlivo sledovaný lekárom.
. Používajte antikoncepčné prostriedky počas liečby a aspoň po dobu troch
mesiacov po ukončení liečby.
. Ak trpíte vrodeným stavom nazývaným intolerancia fruktózy, povedzte to
Vášmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi predtým ako použijete
Irinotecan Kabi. Irinotecan Kabi obsahuje sorbitol, ktorý je nevhodný pre
ľudí, ktorý neznášajú fruktózu.
. Predtým ako sa začne liečba, Vám lekár urobí krvné testy na kontrolu
funkcie pečene a kostnej drene.


Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi , alebo:
. Lieky na liečbu epilepsie (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo
fenytoín)
. Lieky na liečbu plesňových infekcií (napr. ketokonazol)
. Lieky spôsobujúce nervovosvalovú blokádu (napr. suxametónium)
. Lieky ako rifampicín alebo iné lieky na lekársky predpis
. Akékoľvek voľno predajné lieky, ktoré si môžete kúpiť sami, najmä
ľubovník bodkovaný.

Tehotenstvo a dojčenie:
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, okamžite to povedzte Vášmu
lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi, keďže Irinotecan Kabi sa nemá
užívať v priebehu tehotenstva. Nedojčite počas Vašej liečby Irinotecanom
Kabi.
Nezačínajte s dojčením pokiaľ Vám lekár nepovie, že je to bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Keďže Irinotecan Kabi môže spôsobiť závraty alebo poruchy videnia, neveďte
vozidlo ani neobsluhujte stroje.


3. AKO POUŽÍVAŤ IRINOTECAN KABI
Irinotecan Kabi bude podávaný ako infúzia do Vašich žíl po dobu 30 až 90
minút. Množstvo Irinotecanu Kabi, ktoré Vám bude podané, závisí od Vášho
veku, veľkosti a celkového zdravotného stavu. Bude tiež závisieť na
akejkoľvek ďalšej protirakovinovej liečbe, ktorú ste už možno dostali. Váš
lekár vypočíta veľkosť povrchu Vášho tela v štvorcových metroch (m2).
. Ak ste už boli liečený 5-fluóruracilom, budete obyčajne liečený
Irinotecanom Kabi samotným s počiatočnou dávkou 350 mg/m2 každé 3 týždne.
. Ak ste doposiaľ nemali chemoterapiu, dostanete obyčajne dávku 180
mg/m2 Irinotecanu Kabi každé dva týždne. Potom bude nasledovať kyselina
folínová (acidum folinicum) a 5-fluóruracil.
Tieto dávky môže Váš lekár upraviť v závislosti na Vašom stave a vedľajších
účinkoch, ktoré môžete mať.
. Po podaní Irinotecanu Kabi Vám lekár bude pravidelne robiť krvné testy.
Irinotecan Kabi môže spôsobiť zníženie počtu bielych krviniek, ktoré majú
významnú ulohu v boji s infekciou. Irinotecan Kabi môže taktiež ovplyvniť
funkciu pečene, preto Vám lekár nechá urobiť funkčné testy pečene, ktoré
budú vykonávané v pravidelných intervaloch po dobu liečby Irinotecanom
Kabi.


Ak budete dostávať irinotekan v kombinácii s cetuximabom, irinotekan sa
nesmie podať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie cetuximabu.
Ohľadom Vašej súčasnej liečby sa prosím, riaďte pokynmi Vášho lekára.




4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Irinotecan Kabi môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.
Váš lekár sa s Vami porozpráva o týchto vedľajších účinkoch a vysvetlí Vám
riziká a prínosy Vašej liečby.
Niektoré z týchto vedľajších účinkov sa musia liečiť okamžite. Prečítajte
si, prosím, nasledujúce inštrukcie a postupujte podľa nich, ak máte
niektorý z uvedených vedľajších účinkov.

Informujte okamžite lekára, ak si všimnete niektorý z nasledujúcich
príznakov:
. Ak Vám začne hnačka skôr ako 24 hodín po infúzii („včasná hnačka“).
. Ak Vám začne hnačka neskôr ako 24 hodín po infúzii („neskorá hnačka“).
. Akákoľvek horúčka, najmä ak máte súčasne hnačku,
. Nevoľnosť a vracanie.
. Ťažkosti s dýchaním.

Veľmi časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 pacienta z 10) sú:
. Hnačka, ktorá začína neskôr ako 24 hodín po infúzii („neskorá hnačka“).
Ihneď užite lieky proti hnačke, ktoré VÁM LEKÁR DAL A PRESNE PODĽA JEHO
POKYNOV. AK SI NIE STE ISTÝ , opýtajte sa lekára alebo zdravotnej sestry.
Ihneď pite veľké množstvá rehydratačných tekutín, (napr. voda, sódová voda,
sýtené nápoje, polievka, ústne rehydratačné lieky).
. Nevoľnosť a vracanie. Ak je Vám nevoľno a vraciate, ihneď kontaktujte
Vášho lekára.
. Horúčka. Ak máte horúčku, môže to byť príznak infekcie spojenej so
znížením počtu bielych krviniek (neutropénia), ihneď kontaktujte Vášho
lekára, aby vás začal liečiť.
. Zápcha.
. Zníženie počtu bielych krviniek, ktoré hrajú významnú úlohu v boji s
infekciou. Nazýva sa to neutropénia.
. Zníženie počtu krvných doštičiek, čo zvyšuje riziko krvácania alebo
podliatin.
. Zníženie počtu červených krviniek v dôsledku čoho je koža bledá
a spôsobuje slabosť a dýchavičnosť.
. Strata vlasov.
. Príznaky infekcie.
. Vysoké hladiny pečeňových enzýmov a bilirubínu.
Časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 pacienta zo 100, ale menej ako 1
pacienta z 10) sú:
. Hnačka, ktorá začína skôr ako 24 hodín po infúzii („včasná hnačka“). Hneď
kontaktujte lekára alebo zdravotnú sestru a oni Vám naordinujú vhodnú
liečbu.
. Ak máte „včasnú hnačku“ neužívajte žiadne z liekov proti hnačke, ktoré
Vám lekár dal na „neskorú hnačku“.
Táto „včasná hnačka“ može byť sprevádzaná inými príznakmi ako sú:
. potenie
. kŕče v bruchu
. slzenie
. konjunktivitída (ZÁPAL SPOJIVIEK)
. tečie vám z nosa
. zimnica
. ťažkosti so zrakom
. závraty
. nízky krvný tlak
. pocit, že sa necítite dobre
. nadmerné slinenie
. Bolesti brucha.
. Zápal ústnej sliznice.
. Únava.
. Dehydratácia.
. Strata alebo zníženie chuti do jedla.


Menej časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 pacienta z 1 000, ale menej ako
1 pacienta zo 100) sú:
. POŠKODENIE PĽÚC, SPOSOBUJÚCE ŤAŽKOSTI S DÝCHANÍM. AK MÁTE AKÉKOĽVEK
ŤAŽKOSTI S DÝCHANÍM IHNEĎ KONTAKTUJTE LEKÁRA.
. Obštrukcia (upchatie) čriev.
. Gastrointestinálne (žalúdočnočrevné) krvácanie.
. Bolesť alebo sčervenanie v blízkosti miesta vpichu alebo priamo v ňom
počas infúzie.
. Problémy s obličkami, nízky krvný tlak alebo skolabovanie pacientov
dehydratovaných v dôsledku hnačky, vracania alebo infekcie.
. Alergické kožné reakcie.


Zriedkavé nežiaduce účinky (u viac ako 1 pacienta z 10 000, ale menej ako 1
pacienta z 1 000) sú:
. Zápal čriev.
. Perforácia (prederavenie) čriev.
. Vysoký krvný tlak.
. Závažné alergické reakcie.
. Kŕče vo svaloch.
. Zmenené vnímanie na koži ako pocity brnenia, pichanie alebo necitlivosť.
. Nízka hladina draslíka v krvi spôsobujúca abnormálny srdcový rytmus.
. Nízke hladiny sodíka v krvi, ktoré môžu spôsobiť únavu a zmätenosť,
trhanie vo svaloch, záchvaty alebo kómu.
. zápal pankreasu

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako 1 pacient z 10 000) sú:
• Prechodné poruchy reči.
Ak dostávate irinotekan v kombinácii s cetuximabom, niektoré z vedľajších
účinkov, ktoré môžete pociťovať súvisia práve s touto kombináciou. Takýmto
vedľajším účinkom môže byť vyrážka podobná akné. Preto sa, prosím, uistite
a taktiež si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov cetuximabu.


Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ IRINOTECAN
Irinotecan Kabi vždy uchovávajte na bezpečnom mieste mimo dosahu a dohľadu
detí.

Dátum exspirácie
Nepoužívajte Irinotecan Kabi po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
injekčnej liekovke a papierovom obale. Na oboch miestach je uvedený ako
„Exp.:“, za ktorým nasleduje deň a mesiac.

Uchovávanie lieku
Uchovávajte pri teplotách neprevyšujúcich 25 °C. Injekčnú liekovku
uchovávajte vo vonkajšom obale, aby bola chránená pred svetlom.
Neuchovávajte v mrazničke.

6. ĎAĽŠIE INFORMÁCIE
Čo Irinotecan Kabi obsahuje
Účinnou látkou je trihydrát irinotekániumchloridu
Ostatné zložky sú sorbitol, kyselina mliečna, voda na injekciu a hydroxid
sodný (k úprave pH na 3,5).


Ako vyzerá Irinotecan Kabi a obsah balenia
Je dostupný ako koncentrát, ktorý sa musí riediť pred infúziou a dodáva sa
v nasledujúcich veľkostiach balenia:
. 40 mg trihydrátu irinotekániumchloridu v 2 ml
. 100 mg trihydrátu irinotekániumchloridu v 5 ml
. 300 mg trihydrátu irinotekániumchloridu v 15 ml
• 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu v 25 ml


Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml a 500 mg/25 ml
infúzny koncentrát, je dostupný v obaloch obsahujúcich jednu injekčnú
liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road,
Bordon Hampshire, GU35 0NF, Veľká Británia.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Irinotecan Kabi 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu
infuzního roztoku
Dánsko Irinotecan Kabi
Estónsko Irinotecan Kabi 20 mg/ml, infusioonilahuse
kontsentraat
Finsko Irinotecan Fresenius Kabi 20 mg/ml
infuusiokonsentraatti,
liuosta varten
Madarsko Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrátum oldatos
infúzióhoz
Irsko Irinotecan 20 mg/ml Concentrate for Solution for
Infusion
Taliansko Irinotecan Kabi 20 mg/ml soluzione per infusione
Lotyšsko Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentr?ts inf?ziju š??duma
pagatavošanai
Litva Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentratas
infuziniam tirpalui
Poľsko Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrat do
sporządzania
roztworu do infuzji

Slovenská Republika Irinotecan Kabi 20 mg/ml ,infúzny koncentrát

Spanielsko Irinotecán Kabi 20 mg/ml concentrado para solución
para
perfusión EFG
Spojené Kráľovstvo Irinotecan 20 mg/ml Concentrate for Solution
for Infusion


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v:.januári 2011.



Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

POKYNY NA POUŽÍVANIE / NÁVOD NA MANIPULÁCIU, PRÍPRAVU A LIKVIDÁCIU PRI
POUŽÍVANÍ IRINOTECANU KABI 20 MG/ML INFÚZNEHO KONCENTRÁTU

POUŽÍVANIE/MANIPULÁCIA
Len na jednorázové použitie. Ako je tomu aj u iných neoplastických látok,
pri manipulácii s Irinotacanom je potrebná opatrnosť. Vyžaduje sa
používanie okuliarov, masiek a rukavíc. Riedenie má prebiehať za
aseptických podmienok školeným personálom v určenom priestore. Vyžaduje sa
používanie okuliarov, masky a rukavíc. Treba urobiť opatrenia na zabránenie
kontaktu s pokožkou a sliznicami

Ak sa roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Kabi dostanú do kontaktu s
kožou, hneď ju dôkladne umyte vodou a mydlom. Ak sa roztok alebo infúzny
roztok Irinotecanu Kabi dostanú do kontaktu so sliznicou, ihneď ju umyte
vodou.

PRÍPRAVA INTRAVENÓZNEHO ROZTOKU
Ako všetky ostatné injekčné lieky musí byť Irinotecan Kabi pripravovaný
asepticky.

Pokyny na riedenie


Irinotecan Kabi infúzny koncentrát je určený na intravenóznu infúziu len po
zriedení pred podaním v odporúčaných riedidlách, ktorými je buď 0,9%
infúzny roztok chloridu sodného alebo 5% infúzny roztok glukózy. Asepticky
natiahnite požadované množstvo koncentrátu Irinotecanu Kabi na roztok
z injekčnej liekovky kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstrieknite ho do
250 ml infúzneho vrecka alebo fľaše. Infúzia má byť poriadne premiešaná
manuálnou rotáciou.

Ak v injekčnej liekovke alebo po rekonštitúcii zbadáte nejakú zrazeninu,
musí byť produkt zlikvidovaný v súlade so štandardnými postupmi pre
cytotoxické látky.

Pripravený infúzny roztok sa môže uchovávávať po dobu 24 hodín pri teplote
do 25°C a po dobu 48 hodín pri teplote 2°C až 8°C.
Z mikrobiologického hľadiska by liek mal byť použitý okamžite po prvom
otvorení. Ak nebude okamžite použitý, za čas uchovávania počas používania a
podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ




Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku Irinotecanu Kabi.

1. Treba použiť ochrannú komoru a ochranné rukavice ako aj ochranný odev.
Ak nie je ochranná komora k dispozícii, treba použiť pokrývku úst a
ochranné okuliare.

2. Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité kanyly,
striekačky, katétre, hadice, a zvyšky cytostatík by mali byť považované
za nebezpečný odpad a podliehať likvidácii podľa miestnych smerníc pre
zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia postupujte podľa pokynov uvedených nižšie:
- treba nosiť ochranný odev
- rozbité sklo treba pozbierať a umiestniť do nádoby na NEBEZPEČNÝ
ODPAD
- kontaminované povrchy treba poriadne opláchnuť veľkým množstvom
chladnej vody
- opláchnuté povrchy potom treba poriadne vytrieť a materiály použité
na vytieranie by mali byť zlikvidované ako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

4. V prípade kontaktu Irinotecanu Kabi s pokožkou by mala byť postihnutá
oblasť opláchnutá tečúcou vodou a potom umytá mydlom a vodou. V prípade
kontaktu so sliznicami, umyte postihnutú oblasť poriadne vodou. Ak máte
akékoľvek nepríjemné pocity, obráťte sa na svojho lekára.

5. V prípade kontaktu Irinotecanu Kabi infúzneho koncentrátu s očami ich
treba poriadne vypláchnuť dostatočným množstvom vody. Okamžite sa
obráťte na očného lekára.

Infúzia Irinotecanu Kabi by mala byť zriedená a podaná do periférnej alebo
centrálnej žily.
Irinotecan Kabi sa nemá podávať ako intravenózny bolus alebo intravenózna
infúzia kratšia ako 30 minút alebo dlhšia ako 90 minút.

LIKVIDÁCIA
Všetky materiály použité na prípravu, podanie alebo iným spôsobom
prichádzajúce do kontaktu s irinotecanom by mali byť likvidované v súlade
s miestnymi smernicami upravujúcimi manipuláciu s cytotoxickými látkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 2010/00467
PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 2010/00468




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Irinotecan Kabi 20 mg/ml, infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Roztok obsahuje 20 mg/ml trihydrátu irinotekániumchloridu (zodpovedá 17,33
mg/ml irinotekanu). Každá 2 ml liekovka obsahuje 40 mg, každá 5 ml liekovka
obsahuje 100 mg, každá 15 ml liekovka obsahuje 300 mg a každá 25 ml
liekovka obsahuje 500 mg trihydrátu irinotekániumchloridu.

Obsahuje tiež sorbitol. Pre úplný zoznam pomocných látok pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA


Infúzny koncentrát.
Roztok svetlo žltej farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Irinotecan Kabi je určený na liečbu pacientov s pokročilým kolorektálnym
karcinómom:

* v kombinácii s 5-fluóruracilom a kyselinou folínovou u pacientov bez
predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenie,
* v monoterapii u pacientov, u ktorých zlyhal štandardný liečebný režim s
5-fluóruracilom.
* v kombinácii s 5-fluorouracilom, kyselinou folínovou a bevacizumabom je
indikované na liečbu pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom
v prvej línii..

* v kombinácii s cetuximabom je indikované na liečbu pacientov s
kolorektálnym karcinómom exprimujúcim receptor pre epidermálny rastový
factor (EGFR – epidermal growth factor receptor) po zlyhaní cytotoxickej
liečby na báze irinotekanu (pozri časť 5.1).



4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Len pre dospelých. Infúzny koncentrát Irinotecanu Kabi má byť podávaný
infúziou do periférnej alebo centrálnej žily.

Odporúčaná dávka

/Pre monoterapiu (pre pacientov, ktorý už boli liečení)/

Odporúčaná dávka Irinotecanu Kabi je 350 mg/m2 podávaná vo forme
vnútrožilovej infúzie počas 30-ich až 90-ich minút každé tri týždne (pozri
časti 4.4 a 6.6).

/Pre kombinovanú liečbu (pre pacientov, ktorý ešte neboli liečení)/

Bezpečnosť a účinnosť Irinotecanu Kabi v kombinácii s 5-fluóruracilom (5FU)
a folínovou kyselinou (FA) boli zhodnotené v nasledujúcom dávkovacom režime
(pozri časť 5.1):

• Irinotecan Kabi plus 5FU/FA každé 2 týždne

Odporúčaná dávka Irinotecanu Kabi je 180 mg/m2 podávaná raz za 2 týždne ako
intravenózna infúzia po dobu 30-ich až 90-ich minút, s následným podaním
kyseliny folínovej a 5-fluóruracilu.
Dávkovanie a spôsob podávania súbežne podávaného cetuximabu sú uvedené v
Súhrne charakteristických vlastností spomínaného lieku.
Bežne sa podáva rovnaká dávka irinotekanu, aká bola použitá v posledných
cykloch predchádzajúceho režimu na báze irinotekanu. Irinotekan sa nesmie
podávať skôr ako 1 hodinu po ukončení infúzie s cetuximabom.
Dávkovanie a spôsob podávania bevacizumabu sú uvedené v Súhrne
charakteristických vlastností lieku bevacizumab.

Úpravy dávkovania

Irinotecan Kabi sa má podávať po náležitom zotavení zo všetkých nežiaducich
účinkov na stupeň 0 alebo 1 podľa stupnice NCI-CTC (National Cancer
Institute Common Toxicity Criteria) a keď hnačka spôsobená liečbou úplne
ustúpi.

Na začiatku nasledujúcej infúznej liečby, sa má dávka Irinotecanu Kabi
a v prípade potreby aj 5FU znížiť podľa najvyššieho stupňa závažnosti
nežiaducich účinkov pozorovaných pri infúzii. Liečba sa má posunúť o 1 až
2 týždne, aby sa zaistilo zotavenie z nežiaducich účinkov v dôsledku
liečby.

Pri výskyte nasledujúcich nežiaducich účinkov sa má aplikovať 15% až 20%
redukcia dávky Irinotecanu a/alebo 5FU v relevantných prípadoch:

• hematologická toxicita (neutropénia 4. stupňa, febrilná neutropénia
(neutropénia 3.-4. stupňa a horúčka 2.-4. stupňa), trombocytopénia a
leukopénia (stupeň 4)),
• nehematologická toxicita (3.-4. stupňa).
Treba dodržiavať odporúčania pre úpravu dávky cetuximabu podávaného v
kombinácii s irinotekanom v súlade so Súhrnom charakteristických vlastností
spomenutého lieku.
Úprava dávky bevacizumabu podávaného v kombinácii s irinotekan/5-FU/FA je
uvedená v Súhrne charakteristických vlastností lieku bevacizumab.
Trvanie liečby

Liečba Irinotecanom Kabi má pokračovať až kým nedôjde k objektívnej
progresii choroby alebo neprijateľnej toxicite.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti so zhoršenou funkciou pečene: V monoterapii: U pacientov s
výkonnostným stavom <2 sa počiatočná dávka Irinotecanu Kabi má stanoviť
podľa hladiny bilirubínu v krvi (až do trojnásobku hornej hranice normálu
(UNL)). U týchto pacientov s hyperbilirubinémiou a protrombínovým časom
vyšším ako 50% je klírens irinotekanu znížený (pozri časť "Farmakokinetické
vlastnosti"). To znamená, že riziko hematotoxicity je zvýšené. Preto sa má
u tejto skupiny pacientov raz za týždeň monitorovať kompletný krvný obraz.

* U pacientov s bilirubínom nepresahujúcim 1,5 násobok hornej hranice
normálneho rozmedzia (ULN) je odporúčané dávkovanie Irinotecanu Kabi 350
mg/m2,

* U pacientov s bilirubínom v rozsahu 1,5 až 3 násobku hornej hranice
normálneho rozmedzia (ULN) je odporúčané dávkovanie Irinotecanu Kabi 200
mg/m2,

* Pacienti s bilirubínom presahujúcim 3 násobok hornej hranice normálneho
rozmedzia (ULN) by sa nemali liečiť Irinotecanom Kabi (pozri časti 4.3
a 4.4).

Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov so zhoršenou funkciou pečene,
ktorý sú liečení Irinotecanom Kabi v kombinovanej liečbe.

Pacienti so zhoršenou funfciou obličiek: Irinotecan Kabi sa neodporúča u
pacientov so zhoršenou funkciou obličiek, lebo neboli vykonané štúdie na
tejto skupine pacientov. (Pozri časti 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: Žiadne špecifické farmakokinetické štúdie neboli vykonané
u starších pacientov. Napriek tomu sa u pacientov v tejto skupine musí
dávka nastaviť opatrne v dôsledku vyššej frekvencie výskytu znížených
biologických funkcií. Túto skupinu pacientov treba sledovať intenzívnejšie
(pozri časť 4.4)

4.3 Kontraindikácie

. Chronické zápalové ochorenie čriev a/alebo obštrukcie čreva (pozri časť
4.4).
. Anamnéza ťažkých hypersenzitívnych reakcií na trihydrát
irinotekániumchlorid alebo na niektorú z pomocných látok Irinotecanu
Kabi.
. Gravidita a laktácia (pozri časti 4.4 a 4.6).
. Bilirubín > 3-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (pozri časť
4.4).
. Ťažké zlyhanie kostnej drene.
. WHO výkonnostný stav > 2
. Súčasné užívanie ľubovníka bodkovaného (pozri časť 4.5)
Ďalšie kontraindikácie cetuximabu a bevacizumabu sú uvedené v Súhrne
charakteristických vlastností týchto liekov.


4.4 Osobitné upozornenia a špecialne opatrenia pri používaní


Používanie Irinotecanu Kabi sa má obmedziť len na oddelenia špecializované
na podávanie cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom
lekára kvalifikovaného v používaní protinádorovej chemoterapie.

S ohľadom na povahu a výskyt nežiaducich účinkov, Irinotecan Kabi sa
predpíše len v nasledujúcich prípadoch po zvážení očakávaného prínosu a
možného rizika liečby:

* U pacientov s rizikovým faktorom, najmä u pacientov s výkonnostným
stavom WHO = 2.

* V niektorých zriedkavých prípadoch, kde sa predpokladá, že pacienti
pravdepodobne nedodržia odporúčania týkajúce sa zvládnutia nežiaducich
účinkov (potreba okamžitej protihnačkovej terapie v kombinácii s vysokým
príjmom tekutín, pri výskyte neskorej hnačky). U takýchto pacientov sa
odporúča prísny dohľad v rámci hospitalizácie.

Ak sa Irinotecan Kabi používa v monoterapii, obyčajne sa používa
trojtýždňový dávkovací režim. Napriek tomu je možné uvažovať o týždennom
dávkovacom režime (pozri časť 5) u pacientov, ktorých treba dôkladne
sledovať, alebo u ktorých je individuálne riziko vzniku ťažkej neutropénie.

Neskorá hnačka

Pacient má byť upozornený na riziko neskorej hnačky, ktorá sa objavuje viac
ako 24 hodín po podaní Irinotecanu Kabi a kedykoľvek pred ďalším podaním
lieku. V monoterapii bola priemerná doba začiatku prvej tekutej stolice päť
dní po infúzii Irinotecanu Kabi. Pacienti majú rýchlo informovať svojho
lekára o výskyte hnačky a musí sa začať okamžite s vhodnou liečbou.

Pacienti so zvýšeným rizikom hnačky sú tí, ktorí podstúpili v minulosti
rádioterapiu brucha/panvy, tí, ktorí majú základnú hyperleukocytózu a tí,
ktorí majú výkonnostný stav ?2 a ženy. Pri nesprávnej liečbe môže byť
hnačka život ohrozujúca, najmä ak pacient súčasne trpí na neutropéniu.

Akonáhle sa objaví prvá tekutá stolica, pacient musí začať prijímať veľké
množstvá nápojov obsahujúcich elektrolyty a musí sa ihneď začať primeraná
liečba proti hnačke. Túto liečbu proti hnačke predpíše oddelenie, kde bol
Irinotecan Kabi podaný. Pacienti musia dostať predpísané lieky po
prepustení z nemocnice, aby mohli začať s liečbou ihneď ako sa hnačka
objaví. Okrem toho, keď sa hnačka začne, musia pacienti informovať svojho
lekára alebo oddelenie, kde im bol podaný Irinotecan Kabi.

V súčasnosti odporúčaná liečba proti hnačke pozostáva z vysokej dávky
loperamidu (4 mg prvá dávka a potom 2 mg každé 2 hodiny). Táto liečba má
pokračovať 12 hodín po poslednej tekutej stolici a nesmie sa meniť. V
žiadnom prípade sa nemá loperamid podávať v týchto dávkach dlhšie ako 48
hodín vzhľadom na riziko vzniku paralytického ilea. Liečba má trvať aspoň
12 hodín.

Okrem liečby proti hnačke, profylaktické širokospektrálne antibiotikum sa
má podávať v prípade, že hnačka je spojená so silnou neutropéniou (počet
neutrofilov <0,5 x 109/l, tj. <500 buniek/mmł).

Okrem liečby antibiotikami sa pri liečbe hnačky odporúča hospitalizácia v
nasledujúcich prípadoch:

* hnačka spojená s horúčkou,
* silná hnačka (vyžadujúca intravenóznu hydratáciu),
* hnačka trvajúca dlhšie ako 48 hodín po prvej vysokej dávke loperamidu.

Loperamid sa nemá podávať profylakticky ani pacientom, ktorí už mali
neskorú hnačku v predchádzajúcich cykloch.

Ak pacient mal silnú hnačku, tak sa odporúča znížená dávka v nasledujúcich
cykloch (pozri časť 4.2).

Hematológia

Počas liečby Irinotecanom Kabi sa odporúča týždenné sledovanie celkového
krvného obrazu. Pacienti musia vedieť o riziku neutropénie a o význame
horúčky. Febrilná neutropénia (teplota >38 °C a počet neutrofilov ?1,0 x
109/l, tj. ? 1 000 buniek/mmł) sa má súrne liečiť v nemocnici
širokospektrálnymi intravenóznymi antibiotikami.

Pre pacientov, ktorí mali vážne hematologické príznaky sa odporúča zníženie
dávky pri nasledujúcom podávaní (pozri časť 4.2).

Pacienti so silnou hnačkou majú zvýšené riziko infekcie a hematologickej
toxicity. U pacientov s ťažkou hnačkou sa musí urobiť kompletný krvný
obraz.

Pacienti so zníženou aktivitou uridín difosfát glukuronozyltransferázy
(UGT1A1).

UGT1A1 detoxifikuje SN-38 na SN-38 glukuronid. Jedinci s vrodeným deficitom
UGT1A1 (Crigler-Najjarov syndróm typu 1 a typu 2 alebo jednici s
homozygotnou formou Gilbertovho syndrómu) majú zvýšené riziko toxicity pri
podaní irinotekanu. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie počiatočnej
dávky.



Zhoršená funkcia pečene

Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať na začiatku liečby a pred každým
cyklom podávania lieku.

Pacienti s hodnotami bilirubínu medzi 1,5- až 3-násobkom hornej hranice
normálneho rozmedzia (ULN) majú znížený klírens irinotekanu (pozri časť
5.2), a teda zvýšené riziko hematotoxicity. Táto skupina pacientov musí mať
monitorovaný celkový krvný obraz každý týždeň. Pre pacientov s hodnotami
bilirubínu presahujúcimi 3 násobok hornej hranice normálneho rozmedzia
(ULN) (pozri časť 4.3).

Nauzea a vracanie

Profylaktická liečba antiemetikami sa odporúča pred každou liečbou
Irinotecanom Kabi. Často bývajú hlásené nauzea a zvracanie. Pacienti, u
ktorých je vracanie spojené s neskorou hnačkou majú byť čo najskôr
hospitalizovaní, aby bola zahájená liečba.

Akútny cholinergný syndróm

Ak sa objaví akútny cholinergný syndróm (definovaný ako skorá hnačka a
niektoré iné príznaky ako potenie, kŕče v bruchu, slzenie, bolesti svalov
a nadmerné slinenie), má sa podať atropín sulfát (0,25 mg podkožne) pokiaľ
nie je z klinického hľadiska kontraindikovaný (pozri časť 4.8). Zvýšená
opatrnosť sa vyžaduje u pacientov s astmou. U pacientov, u ktorých sa
vyskytol akútny a ťažký cholinergný syndróm, sa odporúča profylaktické
podanie atropínu pri následných dávkach Irinotecanu Kabi.

Poruchy dýchania

Intersticiálne pľúcne ochorenie, ktoré sa prejavuje pľúcnymi infiltrátmi,
sa vyskytuje menej často počas terapie Irinotecanom Kabi. Intersticiálne
pľúcne ochorenie môže byť fatálne. Medzi možné rizikové faktory spojené so
vznikom intersticiálneho pľúcneho ochorenia patrí používanie
pneumotoxických liekov, rádioterapia a faktorov stimulujúcich kolónie .
Pacienti s rizikovými faktormi sa musia starostlivo sledovať pred a počas
liečby irinotekanom.

Starší pacienti

Vzhľadom k zvýšenej frekvencii zníženia biologických funkcií, najmä
činnosti pečene, sa má dávka Irinotecanu Kabi u tejto populácie starších
pacientov stanovovať s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Pacienti s obštrukciou čreva

Pacienti sa nesmú liečiť Irinotecanom, kým sa črevná obštrukcia neodstráni
(pozri časť 4.3).

Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek

U tejto skupiny pacientov neboli vykonané žiadne štúdie (pozri časti 4.2
a 5.2).

Iné

Keďže liek obsahuje sorbitol, tak nie je vhodný pre pacientov s dedičnou
neznášanlivosťou fruktózy. Spozorovali sa zriedkavé prípady renálnej
insuficiencie, hypotenzie alebo cirkulačného zlyhania u pacientov, ktorí
boli dehydratovaní v súvislosti s hnačkou a/alebo zvracaním alebo mali
sepsu. Antikoncepčné prostriedky sa musia používať počas terapie a aspoň
tri mesiace po jej ukončení.

Súčasné podávanie irinotekanu a silných inhibítorov (napr. ketokonazol)
alebo induktorov (napr. rifampicín, karbamazepín, fenobarbital, fenytoín,
ľubovník bodkovaný) enzýmu CYP3A4, môže zmeniť metabolizmus irinotekanu a
malo by sa mu zabrániť (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Nie je možné vylúčiť interakciu medzi irinotekanom a neuromuskulárnymi
blokátormi. Vzhľadom k tomu, že Irinotekan Kabi má anticholinesterázovou
aktivitu, lieky s anticholinesterázovou aktivitu môžu predĺžiť
neuromuskulárne blokovacie účinky suxametónia a antagonizovať
neuromuskulárnu blokádu nedepolarizujúcich liekov.

Niekoľko štúdií ukázalo, že súčasné podávanie antikonvulzív, ktoré indukujú
CYP3A (napr. karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín), vedú k zníženému
pôsobeniu irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a zníženému
farmakodynamickému účinku.

Účinok týchto antikonvulzív sa odráža v znížení AUC SN-38 a SN-38G o 50%
alebo viac. Okrem indukcie enzýmov cytochrómu P450 3A, sa môžu podieľať na
znížení pôsobenia irinotekanu a jeho metabolitov aj zvýšená glukuronidácia
a biliárna exkrécia.

Štúdia ukázala, že súčasné podanie ketokonozolu malo za následok zníženie
AUC APC (derivátu kyseliny aminopentanoickej ) o 87% a zvýšenie AUC SN-38 o
109% pri porovnaní s irinotekanom podaným samostatne.

Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov užívajúcich súčasne liečivá,
ktoré sú známe tým, že inhibujú (napr. ketokonazol) alebo indukujú (napr.
rifampicín, karbamazepín, fenobarbital alebo fenytoín) metabolizmus liečiv
cytochrómom P450 3A4. Súčasné podanie irinotekanu s inhibítorom/induktorom
tejto metabolickej cesty môže zmeniť metabolizmus irinotekanu a malo by sa
mu vyhnúť (pozri časť 4.4).

V malej farmakokinetickej štúdii (n=5), bol irinotekan 350 mg/m2 podávaný
súčasne s ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum) 900 mg. Zistilo sa
42% zníženie plazmatických koncentrácií aktívneho metabolitu irinotekanu,
SN-38.

Ľubovník bodkovaný znižuje plazmatické hladiny SN-38. To je dôvod, prečo sa
ľubovník bodkovaný nemá podávať súčasne s irinotekanom (pozri časť 4.3).

Súčasné podanie 5-fluóruracilu/kyseliny folínovej v kombinovaných
liečebných režimoch nemení farmakokinetiku irinotekanu.

Neexistujú dôkazy, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom a naopak.

V jednej štúdii boli koncentrácie irinotekanu rovnaké u pacientov
užívajúcich IRINOTEKAN/5-FU/FA samotné a v kombinácii s bevacizumabom.
Koncentrácie SN-38, aktívneho metabolitu irinotekanu, boli analyzované v
podskupine pacientov (približne 30 pacientov v každom liečebnom ramene).
Koncentrácie SN-38 boli približne o 33% vyššie u pacientov užívajúcich
IRINOTEKAN/5-FU/FA v kombinácii s bevacizumabom v porovnaní s IRINOTEKAN/5-
FU/FA samotným. Vplyvom vyššej interindividuálnej variability a limitovanej
vzorky pacientov nie je isté, či zvýšenie hladín SN-38 bolo spôsobené
bevacizumabom. Bolo prítomné malé zvýšenie nežiaducich účinkov v zmysle
hnačky a leukopénie. Viac redukcií dávky irinotekanu bolo hlásených
u pacientov užívajúcich IRINOTEKAN/5-FU/FA v kombinácii s bevacizumabom.

Pacienti, u ktorých sa rozvinula závažná hnačka, leukopénia, alebo
neutropénia pri kombinácii bevacizumabu a irinotekanu majú mať upravené
dávky irinotekanu tak ako to je uvedené v časti 4.2 Dávkovanie a spôsob
podávania.



4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Gravidita

Nie sú žiadne informácie o používaní Irinotecanu Kabi u tehotných žien.
Počas terapie a najmenej tri mesiace po jej skončení treba prijať
antikoncepčné opatrenia.

Irinotecan Kabi preukázal embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu u
králikov a potkanov. Preto sa Irinotecan Kabi nesmie použiť počas
tehotenstva (pozri časti 4.3 a 4.4).

Ženy vo fertilnom veku

Ženy vo fertilnom veku, ktoré dostávajú Irinotecan Kabi, musia byť poučené,
že sa majú vyhnúť otehotneniu. Ak by otehotneli, nech ihneď informujú
ošetrujúceho lekára. (pozri časti 4.3 a 4.4).

Laktácia

V mlieku laktujúcich potkanov sa zistila prítomnosť 14C-irinotekanu . Nie
je známe, či sa irinotekan vylučuje do ľudského mlieka. Laktácia sa má
prerušiť počas liečby Irinotecanom Kabi kvôli možným nežiaducim účinkom na
dojčené dieťa (pozri časť 4.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti musia byť upozornení na možné závraty alebo vizuálne poruchy, ku
ktorým môže dôjsť v priebehu 24 hodín po podávaní Irinotecanu Kabi , je
potrebné upozorniť ich, aby neviedli vozidlá alebo neobsluhovali stroje, ak
by sa tieto príznaky objavili.

4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky uvedené v tejto časti sa vzťahujú na irinotekan.
Neexistujú dôkazy, že bezpečnostný profil irinotekanu je ovplyvnený
cetuximabom alebo naopak. Dodatočne hlásené nežiaduce účinky pri
kombinovanej liečbe s cetuximabom boli tie, ktoré sú očakávané pri liečbe
cetuximabom (ako napr. akneiformný raš 88%). Informujte sa tiež v Súhrne
charakteristických vlastností lieku pre cetuximab.

Ohľadom údajov o nežiaducich účinkoch v kombinácii s bevacizumabom sa
informujte v Súhrne charakteristických vlastností lieku pre bevacizumab.

765 pacientov hlásilo nasledujúce nežiaduce účinky, považované za možno
alebo pravdepodobne spôsobené podávaním irinotekanu. Títo pacienti
dostávali odporúčanú dávku 350 mg/m2 v monoterapii, a zo 145 pacientov,
ktorí boli liečení irinotekanom v kombinovanej liečbe s 5FU/FA každé dva
týždne s odporúčanou dávkou 180 mg/m2.

Najzávažnejšie a/alebo najčastejšie nežiaduce účinky irinotekanu ako
v monoterapii tak i v kombinovanej terapii, boli gastrointestinálne
(hnačka, nauzea, vracanie, zápcha), hematologické (neutropénia, anémia,
trombocytopénia), horúčka, asténia, akútny cholinergný syndróm, infekcie a
strata vlasov.

Nežiaduce účinky sú uvedené podľa frekvencie výskytu v nasledujúcej
tabuľke: Veľmi časté (> 1/10); časté (> 1/100, < 1/10); menej časté (>
1/1000, < 1/100); zriedkavé (> 1/10000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (<
1/10000).

Ďalšie detaily sú uvedené za touto tabuľkou.





|MedDRA |Veľmi časté |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi |
| | | | | |vzácne |
|Systém |(>l/10) |(>l/100 až |(>l/1000 až |(>1/10,000|(<1/10 0|
|Orgán | |<1/10) | |až |00) |
|Triedy | | |<1/100) |<1/1000) | |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
| |
| |
|Monoterapia |- Hnačka1 |- Mukozitída |- Pseudo- |- | |
| |- Bolesť |- Zápcha 2 |membranózna |Kolitída3 | |
| |brucha | |kolitída |- | |
| |- Ťažká | |- Obštrukcia|Perforácia| |
| |nauzea | |čriev | | |
| |- Silné | |- Ileus |čriev | |
| |vracanie | |- Gastro- | | |
| | | |intestinálne| | |
| | | | | | |
| | | |krvácanie | | |
|Kombinovaná |- Hnačka1 |- Ťažká |- |- Kolitída3 | |
|terapia |- Bolesť |nauzea |Pseudo-membra| | |
| |brucha |- Silné |nózna |- Perforácia| |
| |- Mukozitída |vracanie |kolitída |čriev | |
| | |- Zápcha2 |- Obštrukcia | | |
| | | |čriev | | |
| | | |- Ileus | | |
| | | |- | | |
| | | |Gastro-intest| | |
| | | |inálne | | |
| | | |krvácanie | | |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Monoterapia |-Neutropénia |- Neutropénia| | | |
| | |s horúčkou | | | |
| |- Anémia |- | | | |
| | |Trombocyto-pé| | | |
| | |nia | | | |
|Kombinovaná |- Neutropénia|- Neutropénia| | |Autoimúnna|
|terapia | |s horúčkou | | |trombocyto|
| |- Anémia | | | |-pénia |
| |- | | | | |
| |Trombocyto-pé| | | | |
| |nia | | | | |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Monoterapia |- Horúčka4 |- Akútny |- Reakcie v | | |
| | |cholinergný |mieste | | |
| | |syndróm |podania | | |
| | |- Závažná |infúzie | | |
| | |asténia | | | |
|Kombinovaná | |- Akútny | | | |
|terapia | |cholinergný | | | |
| | |syndróm | | | |
| | |- Závažná | | | |
| | |asténia | | | |
| | |- Horúčka4 | | | |
|Infekcie a nákazy |
|Monoterapia |- Prípady | | | | |
| |infekcií5 | | | | |
|Kombinovaná | |Prípady | | | |
|terapia | |infekcií5 | | | |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Monoterapia |- |- Anorexia | | | |
| |Dehydratácia6| | | | |
|Kombinovaná |- | | | | |
|terapia |Dehydratácia | | | | |
| |- Anorexia | | | | |
|Poruchy ciev |
|Monoterapia | | |- Hypotenzia7|- | |
| | | | |Hypertenzia | |
| | | |- | | |
| | | |Kardio-cirkul| | |
| | | |ačné zlyhanie| | |
|Kombinovaná | | | | | |
|terapia | | | | | |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Monoterapia | | |- Renálna | | |
| | | |insuficiencia| | |
| | | |7 | | |
|Kombinovaná | | | | | |
|terapia | | | | | |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Monoterapia |- Dyspnoea | |- | | |
| | | |Intersticiáln| | |
| | | |e | | |
| | | |pulmonárne | | |
| | | |ochorenie | | |
|Kombinovaná | |- Dyspnoea | | | |
|terapia | | | | | |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Monoterapia |- Alopécia | |- Kožné | | |
| | | |reakcie | | |
|Kombinovaná | | | | | |
|terapia | | | | | |
|Poruchy imunitného systému |
|Monoterapia | | |- Alergické |- | |
| | | |reakcie |Anafylaktic-| |
| | | | |ké reakcie | |
|Kombinovaná | | | | | |
|terapia | | | | | |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Monoterapia | |- Zvýšenie | | |- |
| | |sérových | | | |
| | |transamináz | | | |
| | |- Zvýšene | | | |
| | |sérovej | | | |
| | |alkalickej | | | |
| | |fosfatázy | | | |
| | |- Zvýšenie | | | |
| | |sérového | | | |
| | |bilirubínu | | | |
| | |- Zvýšenie | | | |
| | |sérového | | | |
| | |kreatinínu | | | |
| | | | |- | |
| | | | |Hypokaliémia|-Zvýšeni|
| | | | | |e |
| | | | |- |amylázy |
| | | | |Hyponatriémi|a/alebo |
| | | | |a |lipázy |
|Kombinovaná |- Zvýšenie |- Zvýšenie | | | |
|terapia |sérového |sérového | | | |
| |SGOT (stupne |bilirubínu | | | |
| |1 and 2) |(stupeň 3) | | | |
| |- Zvýšenie | | | | |
| |sérového | | | | |
| |SGPT (stupne | | | | |
| |1 and 2) | | | | |
| |- Zvýšenie | | | | |
| |sérovej | | | | |
| |alkalickej | | | | |
| |fosfatázy | | | | |
| |(stupne 1 a | | | | |
| |2) | | | | |
| |- Zvýšenie | | | | |
| |sérového | | | | |
| |bilirubínu | | | | |
| |(stupne 1 a | | | | |
| |2) | | | | |
|Poruchy nervového systému |
|Monoterapia | | | | |- |
| | | | | |Prechodn|
| | | | | |é |
| | | | | |poruchy |
| | | | | |reči |
|Kombinovaná | | | | | |
|terapia | | | | | |


1 Môžu byť závažné, neskoré a spojené s horúčkou.
2 Spojené s irinotekanom a/alebo lopermidom.
3 Vrátane zápalu slepého čreva a ischemickej alebo ulceróznej kolitídy.
4 Horúčka, pri neprítomnosti infekcie a závažnej neutropénie.
5 S alebo bez závažnej neutropénie.
6 Obyčajne spojené s hnačkou a /alebo vracaním.
7 V dôsledku dehydratácie spojenej s hnačkou a/alebo vracaním alebo
sepsou.


/Poruchy gastrointestinálneho traktu/

/Neskorá hnačka/

Hnačka (ktorá sa objaví po viac ako 24 hodinách od podania) je limitovaná
toxicitou dávky Irinotecanu Kabi.

/V monoterapii/
Silná hnačka bola pozorovaná u 20% pacientov, ktorí sa riadili pokynmi na
liečbu hnačky. Zo zhodnotiteľných liečebných cyklov silná hnačka bola
pozorovaná v 14%. Priemerný čas začiatku prvej tekutej stolice bol 5 dní po
infúzii Irinotecanu Kabi.


/V kombinovanej terapii/
Silná hnačka bola pozorovaná u 13,1% pacientov, ktorí sa riadili pokynmi na
liečbu hnačky. Zo zhodnotiteľných liečebných cyklov, silná hnačka bola
pozorovaná v 3,9%.

Zaznamenané boli menej časté prípady pseudomembránovej kolitídy, jeden z
týchto prípadov bol dokumentovaný bakteriologicky /(Clostridium difficile)./

/Nauzea a vracanie/

V monoterapii:
Ťažké prípady nauzey a vracania sa vyskytli približne u 10 % pacientov,
ktorí boli liečení antiemetikami.
V kombinovanej terapii:
Pozorovala sa nižšia incidencia závažnej nauzey a vracania (2,1 % nauzea,
2,8 % vracanie).


/Dehydratácia/

Často sa zaznamenali prípady závažnej dehydratácie v súvislosti s hnačkou
alebo s vracaním.
Zriedkavý výskyt renálnej insuficiencie, hypotenzie alebo cirkulačného
zlyhania sa pozoroval u acientov s dehydratáciou v súvislosti s hnačkou
alebo s vracaním.


/Iné gastrointestinálne ochorenia/

Pozorovala sa obstipácia spôsobená liekom a/alebo loperamidom
. v monoterapii: u menej než 10 % pacientov
. v kombinovanej terapii: 3,4 % pacientov

Vyskytli sa zriedkavé prípady intestinálnej obštrukcie, ileóznych stavov
alebo gastrointestinálnej hemoragie a zriedkavé prípady kolitídy vrátane
tyfilitídy, ischemickej a ulceróznej kolitídy. Zaznamenali sa zriedkavé
prípady intestinálnej perforácie. Ďalšie menej závažné nežiaduce účinky sú
anorexia, abdominálna bolesť a mukozitída.

V súvislosti s liečbou irinotekanom sa vyskytli zriedkavé prípady
symptomatickej alebo asymptomatickej pankreatitídy.

/Poruchy krvi/

Nežiaducim účinkom, limitujúcim dávku je neutropénia. Neutropénia bola
reverzibilná a nie kumulatívna; priemerný čas do dosiahnutia najnižších
hodnôt bol 8 dní, či už pri užívaní monoterapie alebo kombinovanej
terapie.

/Pri monoterapii/

Neutropénia sa pozorovala u 78,7 % pacientov a bola závažná (počet
neutrofilov <0,5 x 109/l, tj. <500 buniek/mmł) u 22,6% pacientov. Z cyklov,
ktoré bolo možné hodnotiť, malo 18 % počet neutrofilov pod 1,0 x 109/l
(<1000 buniek/mmł) vrátane 7,6 % s počtom neutrofilov <0,5 x 109/l (<500
buniek/mmł).

K úplnému zotaveniu došlo zvyčajne v priebehu 22 dní.

Horúčka s vážnou neutropéniou bola zaznamenaná u 6,2% pacientov a v 1,7%
liečebných cykloch.

Infekčné prípady sa vyskytli u asi 10,3% pacientov (2,5 % liečebných
cyklov). Tieto prípady boli spojené s vážnou neutropéniou u asi 5,3 %
pacientov (1,1 % liečebných cyklov) a mali za následok smrť v 2 prípadoch.

Anémia bola zaznamenaná u asi 58,7% pacientov (8 % s hemoglobínom <80 g/l a
0,9 % s hemoglobínom <65 g/l).

Trombocytopénia (<100 x 109/l, tj. <100 000 buniek/mmł) bola pozorovaná u
7,4 % pacientov a 1,8 % cyklov s 0,9 % s počtom doštičiek ?50 x 109/l
(?50,000 buniek/mmł) a 0,2 % cyklov.
Takmer všetci pacienti sa zotavili v priebehu 22 dní.
/V kombinovanej terapii/

Neutropénia bola pozorovaná u 82,5 % pacientov a vážna (počet neutrofilov
<0,5 x 109/l, tj. <500 buniek/mmł) bola u 9.8 % pacientov.

Z cyklov, ktoré bolo možné hodnotiť, malo 67,3 % počet neutrofilov pod 1,0
x 109/l (<1000 buniek/mmł) vrátane 2,7 % s počtom neutrofilov pod 0,5 x
109/l, tj. <500 buniek/mmł.

K úplnému zotaveniu došlo v priebehu 7 – 8 dní.

Horúčka s vážnou neutropéniou bola zaznamenaná u 3,4% pacientov a v 0,9%
liečebných cykloch.

Infekčné prípady sa vyskytli asi u 2% pacientov (0,5 % liečebných cyklov) a
boli spojené s vážnou neutropéniou asi u 2,1% pacientov (0,5% liečebných
cyklov) a v jednom prípade mali za následok smrť.

Anémia bola hlásená u 97,2 % pacientov (2,1 % s hemoglobínom <80 g/l).

Trombocytopénia (<100 x 109/l, tj. <100 000 buniek/mmł) bola pozorovaná u
32,6 % pacientov a 21,8 % cyklov. Nebola pozorovaná žiadna vážna
trombocytopénia (<50 x 109/l, tj. <50 000 buniek/mmł).

Bol hlásený jeden prípad periférnej autoimunitnej trombocytopénie s
protidoštičkovými protilátkami v post-marketingovom sledovaní.

Infekcia a nákaza

Zriedkavý výskyt renálneho a kardio-cirkulačného zlyhania s hypotenziou sa
pozoroval u pacientov v súvislosti so septickým stavom.


Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
/Akútny cholinergný syndróm/
Vážny prechodný akútny cholinergný syndróm bol pozorovaný u 9% pacientov
liečených v monoterapii a u 1,4% pacientov liečených kombinovanou terapiou.
Hlavné príznaky boli definované ako včasná hnačka a rôzne iné príznaky ako
bolesti brucha, konjuktivitída, rinitída, hypotenzia, rozšírenie ciev,
potenie, zimnice, nevoľnosť, závraty, vizuálne poruchy, myóza, slzenie a
zvýšené slinenie, ktoré sa objavia v priebehu prvých 24 hodín po infúzii
Irinotecanu Kabi. Tieto symptómy miznú po podaní atropínu (pozri časť 4.4).

Asténia bola vážna u menej ako 10 % pacientov v monoterapii a u 6,2 %
pacientov v kombinačnej terapii. Príčinná súvislosť s podávaním lieku sa
jasne nepreukázala.
U 12 % pacientov liečených monoterapiou a u 6,2 % pacientov liečených
kombinovanou terapiou sa vyskytla horúčka bez dôkazu infekcie a bez
sprievodnej ťažkej neutropénie.


Pozorovali sa mierne kožné reakcie v mieste aplikácie infúzie, aj keď
menej často.


Poruchy srdca

Zaznamenali sa zriedkavé prípady hypertenzie počas infúzie alebo po jej
podaní.


/Poruchy dýchacej sústavy/
Intersticálne pulmonárne ochorenie , ktoré vyzerá ako pľúcne infiltráty,
bolo pozorované menej často počas liečby irinotekanom. V rámci včasných
účinkov bolo zaznamenané dyspnoe (pozri časť 4.4).
/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Alopécia bola veľmi častá a reverzibilná. Zaznamenali sa mierne kožné
reakcie, aj keď menej často.

Poruchy imunitného systému
Zaznamenali sa menej časté mierne alergické reakcie, ale aj zriedkavé
prípady nafylaktických/anafylaktoidných reakcií
/Poruchy kostrového svalstva/
Boli zaznamenané včasné účinky, ako kontrakcie svalov alebo kŕče a
parestézie.

Laboratórne testy

V monoterapii sa pozoroval prechodný a mierny až stredný vzostup sérových
hladín transamináz (u 9,2 % pacientov), alkalickej fosfatázy (8,1 %),
prípadne bilirubínu (1,8 % pacientov) bez známok metastáz v pečeni alebo
progresie pečeňových metastáz.
U 7,3 % pacientov sa vyskytlo prechodné mierne až stredné zvýšenie sérových
hladín kreatinínu.
V kombinovanej terapii sa pozorovali prechodné sérové hladiny (stupeň 1 a
2) ALT (u 15 % pacientov), AST (u 11 % pacientov), alkalickej fosfatázy
(u 11% pacientov) alebo bilirubínu (u 10 % pacientov) bez známok metastáz
v pečeni alebo progresie pečeňových metastáz. Iba u 1% pacientov došlo
k zvýšeniu bilirubínu na prechodný stupeň 3, transaminázy (AST, ALT, ALP)
tento stupeň toxicity nedosiahli. Stupeň 4 sa nepozoroval v žiadnych
sledovaných parametroch..
Veľmi zriedkavo sa zaznamenal vzostup amylázy alebo lipázy.
Vyskytli sa zriedkavé prípady hypokaliémie, väčšinou súviseli s hnačkou a
vracením
/Poruchy nervového systému/
Po uvedení lieku na trh sa v súvislosti s infúziami lieku veľmi zriedkavo
vyskytli prechodné poruchy reči.

4.9 Predávkovanie
Predávkovania boli hlásené pri dávkach až približne dvojnásobných ako je
odporúčaná liečebná dávka, a tieto môžu byť smrteľné. Najdôležitejšie
hlásené nežiaduce účinky boli vážna neutropénia a závažná hnačka. Nie je
známe žiadne antidotum Irinotecanu Kabi. Mala by sa zaistiť maximálna
podporná starostlivosť, aby sa zabránilo dehydratácii následkom hnačky a
aby sa liečili všetky infekčné komplikácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Iné antineoplastické látky. Kód ATC: L01XX19

Experimentálne údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát camptotecínu. Je to antineoplastická
látka, ktorá posobí ako špecifický inhibítor DNA topoizomerázy I.
Metabolizuje sa karboxylesterázou vo väčšine tkanív na SN-38, o ktorom sa
zistilo, že je aktívnejší ako irinotekan v purifikovanej topoizomeráze I a
viac cytotoxický ako irinotekan voči niekoľkým typom kultúr z tumorových
buniek u myší a u ľudí. Inhibícia DNA topoizomerázy I irinotekanom alebo
metabolitom SN-38 spôsobuje jednovláknové DNA lézie, ktoré blokujú DNA
replikačnú vidlicu a sú zodpovedné za cytotoxicitu. Zistilo sa, že tento
cytotoxický účinok je závislý na čase a špecifický pre S-fázu.

/In vitro,/ P-glykoprotein MDR nerozozná jednoznačne irinotekan a SN-38 a
vykazuje cytotoxickú aktivitu proti bunkám rezistentným na doxorubicín a
vinblastín.

Okrem toho, má irinotekan široký protinádorový účinok /in vivo/ proti myším
modelom tumorov (P03 adenokarcinóm pankreatického ductu, MA16/C prsný
adenokarcinóm, C38 a C51 adenokarcinómy hrubého čreva) a proti ľudským
xenograftom (Co-4 adenokarcinóm hrubého čreva, Mx-1 prsný adenokarcinóm, ST-
15 a SC-16 adenokarcinómy žaúdku). Irinotecan tiež účinkuje na nádory
exprimujúce P-glykoproteín MDR (P388 leukémie rezistentné na vincristín a
doxorubicín).

Okrem protinádorového účinku irinotecanu, je najdôležitejším
farmakologickým účinkom irinotekanu inhibícia acetylcholinesterázy.

Klinické údaje




V monoterapii pre prvú líniu liečby metastatického kolorektálneho karcinómu


/V kombinovanej terapii/ s kyselinou folínovou a 5-fluorouracilom

Štúdia fázy III bola uskutočnená u 385 pacientov so zatiaľ neliečeným
metastatickým kolorektálnym karcinómom. Boli liečení buď 2-týždňovým
liečebným režimom (pozri časť 4.2) alebo týždenným liečebným režimom. Pri 2-
týždňovom režime bol v deň 1 podávaný irinotecan v dávke 180 mg/m2 raz za 2
týždne a po ňom nasledovala infúzia s kyselinou folínovou (200 mg/m2 v
priebehu 2 hodín intravenóznou infúziou) a 5-fluóruracilu (400
mg/m2 intravenózne ako bolus, po ktorom nasledovala intravenózna infúzia
600 mg/m2 v priebehu 22 hodín). V deň 2 sa v rovnakých dávkach a
dávkovacích režimoch podajú kyselina folínová a 5-fluóruracil. Pri 1-
týždňovom dávkovacom režime po irinotecane 80 mg/m2 nasleduje infúzia s
kyselinou folínovou (500 mg/m2 2-hodinová intravenózna infúzia) a po nej s
5-fluóruracilom (2300 mg/m2 24-hodinová intravenózna infúzia) po dobu 6
týždňov.



V štúdii s kombinovanou liečbou sa skúšali 2 hore opísané režimy a účinnosť
Irinotecanu Kabi bola hodnotená u 198 pacientov:


| |Kombinované režimy|1-týždenný režim |2-týždenný režim |
| |(n=198) |(n=50) |(n=148) |
| |Irinotecan |5-FU/FA |Irinotecan |
| |+5-FU/FA | |+5-FU/FA |
|Stredná doba do |6,7 |4,4 |7,2 |
|progresie (mesiace) | | | |
|Stredné trvanie |9,3 |8,8 |8,9 |
|odpovede (mesiace) | | | |
|Stredné trvanie |8,6 |6,2 |8,3 |
|odpovede a | | | |
|stabilizácia | | | |
|(mesiace) | | | |
|Stredná doba do |5,3 |3,8 |5,4 |
|zlyhania liečby | | | |
|(mesiace) | | | |
|Stredná doba |16,8 |14,0 |19,2 |
|prežitia (mesiace) | | | |


5FU : 5-fluóruracil
FA : kyselina folínová
NS : nevýznamné
*: Podľa protokolu na rozbor populácie


V týždennom režime bol výskyt závažnej hnačky 44,4% u pacientov liečených
irinotecanom v kombinácii s 5FU/FA a 25,6% u pacientov liečených len s
5FU/FA. Výskyt vážnej neutropénie (počet neutrofilov <0,5 x 109/l, tj. <500
buniek/mmł) bol 5,8% u pacientov liečených irinotecanom v kombinácii s
5FU/FA a 2,4% u pacientov liečených len samotným 5FU/FA.

Okrem toho, stredný čas na definitívne zhoršenie výkonnostného stavu bol
značne dlhší v skupine, ktorá dostávala irinotecan v kombinácii s 5FU/FA
ako v skupine, ktorá dostávala len 5FU/FA (p=0,046).

Kvalita života bola zhodnotená v tejto štúdii fázy III pomocou dotazníka
EORTC QLQ-C30. Doba do definitívneho zhoršenia stavu bola konštantne dlhšia
v skupinách liečených s irinotecanom. Vývoj celkového zdravotného
stavu/kvality života bol mierne lepší v skupine s kombinovanou liečbou
s irinotecanom, aj keď nie významne. To ukazuje, že účinnosť irinotecanu
v kombinovanej liečbe by sa mohla dosiahnuť bez ovplyvnenia kvality života.

V kombinácii s bevacizumabom:

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III s aktívnou kontrolou
hodnotila bevacizumab v kombinácii s IRINOTEKAN/5-FU/FA v prvej línii
liečby metastatického karcinómu hrubého čreva a konečníka (štúdoa
AVF2107g). Pridanie bevacizumabu ku kombinácii IRINOTEKAN/5-FU/FA viedlo
k štatisticky signifikantnému zlepšeniu celkového prežívania. Klinický
prínos, vyjadrený celkovým prežívaním, bol pozorovaný vo všetkých vopred
špecifikovaných podskupinách pacientov, vrátane tých, ktoré boli definované
vekom, pohlavím, výkonnostným stavom, lokalizáciou primárneho nádoru,
počtom postihnutých orgánov a trvaním metastatického ochorenia. Informujte
sa tiež v Súhrne charakteristických vlastností lieku bevacizumab).
Výsledkyy účinnosti štúdie AVF2107g sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke.



| |AVF2107g |
| |rameno 1 |rameno 2 |
| |IRINOTEKAN/5FU/FA |IRINOTEKAN/5FU/FA |
| |+ placebo |+ Avastina |
|Počet pacientov |411 |402 |
|Celkové prežívanie | | |
| Medián (mesiace) |15,6 |20,3 |
| 95% konfidenčný interval |14,29 – 16,99 |18,46 – 24,18 |
| Miera rizikab | |0,660 |
| p-hodnota | |0,00004 |
|Prežívanie bez progresie | | |
| Medián (mesiace) |6,2 |10,6 |
| Miera rizika | |0,54 |
| p-hodnota | |< 0,0001 |
|Celková miera odpovede | | |
| Miera (%) |34,8 |44,8 |
| 95% CI |30,2 – 39.6 |39,9 – 49,8 |
| p-hodnota | |0,0036 |
|Trvanie odpovede | | |
| Medián (mesiace) |7,1 |10,4 |
| 25–75 percentil (mesiace) |4,7 – 11,8 |6,7 – 15,0 |

a 5 mg/kg, každé 2 týždne
b V porovnaní s kontrolným ramenom.


V kombinácii s cetuximabom:
EMR 62 202-013: Táto randomizovaná štúdia u pacientov s metastatickým
kolorektálnym karcinómom, u ktorých predtým neprebehla liečba
metastatického ochorenia, porovnávala kombináciu cetuximabu a irinotekanu
plus infúzia 5-fluórouracilu/kyseliny folínovej (5-FU/FA) (599 pacientov)
so samotnou rovnakou chemoterapiou (599 pacientov). Podiel pacientov s KRAS
wild-type nádormi, z populácie pacientov hodnotených u KRAS stavu, tvoril
64 %.

Údaje o účinnosti z tejto štúdie sú zhrnuté v nasledovnej tabuľke:

| |Celková populácia |KRAS wild-type populácia |
|Variabilné/štat|Cetuximab |FOLFIRI |Cetuximab |FOLFIRI |
|istické |plus FOLFIRI|(n = 599) |plus FOLFIRI|(n = 176) |
| |(n = 599) | |(n = 172) | |
|ORR | | | | |
|% (95 % IS) |46,9 (42,9; |38,7 (34,8; |59,3 (51,6; |43,2 (35,8; |
| |51,0) |42,8) |66,7) |50,9) |
|p-hodnota |0,0038 |0,0025 |
|PFS | | | | |
|Hazard Ratio |0,85 (0,726; 0,998) |0,68 (0,501; 0,934) |
|(95 % IS) | | |
|p-hodnota |0,0479 |0,0167 |


IS = interval spoľahlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infúzia 5-FU/FA, ORR
= celkový počet objektívnych odpovedí (pacienti s kompletnou odpoveďou
alebo čiastočnou odpoveďou), PFS = čas prežívania bez progresie


V monoterapii pre druhú líniu liečby metastatického kolorektálneho
karcinómu:


Do klinických štúdií fázy II/III bolo zaradených viac ako 980 pacientov pri
trojtýždňovom dávkovacom režime s metastatickým kolorektálnym karcinómom,
u ktorých zlyhala predchádzajúca chemoterapia s 5-fluorouracilom. Účinnosť
lieku sa sledovala u 765 pacientov s dokumentovanou progresiou na terapii 5-
FU v dobe zaradenia do štúdie.

| |Fáza III |
| | |
| |IRINOTEKAN oproti |irinotekan oproti 5-FU |
| |podpornej liečbe | |
| |IRINOTEK|Podporn| |IRINOTEK|5FU | |
| |AN |á |hodnoty |AN | |hodnoty p |
| | |liečba |p | |n=129 | |
| |n=183 |n=90 | |n=127 | | |
|Prežívanie po 6| | | | | | |
|mesiacoch |NA |NA | |33,5 * |26,7 |p=0,03 |
|bez progresie | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|Prežívanie po |36,2 |13,8 |p=0,0001|44,8 |32,4 |p=0,0351 |
|12 mesiacoch | | | | | | |
|(%) | | | | | | |
|Priemerné |9,2 |6,5 |p=0,0001|10,8 |8,5 |p=0,0351 |
|prežívanie | | | | | | |
|(stredná doba | | | | | | |
|prežitia) | | | | | | |
|(mesiace) | | | | | | |


* Štatisticky signifikantný rozdiel
NA - nie je aplikovateľné

Do klinických štúdií fázy II bolo zaradených 455 pacientov, ktorí sa
liečili v trojtýždňovom dávkovacom režime. Prežívanie po 6 mesiacoch bez
progresie bolo 30 % a priemerné prežívanie (stredná doba prežitia) bolo
9 mesiacov. Stredná doba do progresie ochorenia bola 18 mesiacov.

Ďalej bolo do nekomparatívnych štúdií fázy II zaradených 304 pacientov
liečených v týždňovom dávkovacom režime dávkami 125 mg/m2 podávanými ako
intravenózna infúzia trvajúca 90 minút počas 4 po sebe nasledujúcich
týždňov, po ktorých nasledovala dvojtýždňová prestávka. V týchto štúdiách
bola stredná doba do progresie ochorenia 17 týždňov a stredná doba prežitia
10 mesiacov. Podobný bezpečnostný profil sa pozoroval pri týždňovom
dávkovacom režime u 193 pacientov pri počiatočnej dávke 125 mg/m2,
v porovnaní s trojtýždňovým dávkovacím režimom. Stredná doba do objavenia
sa prvej hnačkovitej stolice bola 11.deň.

V kombinácii s cetuximabom po zlyhaní cytotoxickej terapie zahrňujúcej
irinotekan


Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola sledovaná v dvoch
klinických štúdiách. Celkový počet 356 pacientov s kolorektálnym karcinómom
exprimujúcim EGFR, ktorí nedávno zlyhali na cytotoxickej liečbe obsahujúcej
irinotekan a ktorí mali výkonnostný stav podľa Karnofského minimálne 60,
ale z ktorých väčšina mala výkonnostný stav podľa Karnofského ?80 dostával
kombinovanú liečbu.

EMR 62 202-007: Táto randomizovaná štúdia porovnávala kombináciu cetuximabu
a irinotekanu (218 pacientov) s monoterapiou cetuximabom (111 pacientov).

IMCL CP02-9923: Táto otvorená štúdia s jedným liečebným ramenom sledovala
kombinovanú liečbu u 138 pacientov.

Údaje o účinnosti z týchto štúdií sú zhrnuté v nižšie uvedenej tabuľke:


|Štúdia |N |ORR |DCR |PFS |OS (mesiace)|
| | | | |(mesiace) | |
| |
|EMR 62 202-007 |


EMR 62 202-007 |111 |12
(10.8) |5.7, 18.1 |36
(32.4) |23.9, 42.0 |1.5 |1.4, 2.0 |6.9 |5.6, 9.1 | |CI= confidence interval
– konfidenčný interval, DCR= disease control rate – miera kontroly
ochorenia (pacienti s kompletnou odpoveďou, parciálnou odpoveďou, alebo
stabilizovaným ochorením v trvaní aspoň 6 týždňov), ORR= objective response
rate – miera objektívnej odpovede (pacienti s kompletnou, alebo parciálnou
odpoveďou), OS= overall survival time – doba celkového prežívania, PFS=
progression-free survival – prežívanie bez progresie.

Účinnosť kombinácie cetuximabu s irinotekanom bola superiórna oproti
účinnosti monoterapie cetuximabom v zmysle miery objektívnej odpovede
(ORR), miery kontroly ochorenia (DCR) a prežívania bez progresie (PFS). V
randomizovanej štúdii nebol demonštrovaný žiaden efekt na celkové
prežívanie (miera rizika 0,91, p=0,48).

Farmakokinetické/Farmakodynamické údaje
Intenzita hlavných toxických účinkov, ku ktorým došlo počas liečby
irinotecanom (napr. leukoneutropénia a hnačka) závisia na expozícii (AUC)
materskej látke a metabolitu SN-38. V monoterapii, bola zaznamenaná
významná korelácia medzi hematologickou toxicitou (zníženie bielych
krviniek a neutrofilov v najnižšom bode) alebo intenzitou hnačky a AUC
hodnotami irinotekanu a metabolitu SN-38.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri hodnotení 60 pacientov v štúdii fázy I s dávkovacím režimom irinotekanu
100 mg/m2 až 750 mg/m2 vo forme 30 minút trvajúcej intravenóznej infúzie
raz za 3 týždne, vykazoval irinotekan dvoj- alebo trojfázový profil
eliminácie. Priemerný plazmatický klírens bol 15 l/h/m2 a objem distribúcie
v rovnovážnom stave (Vss): 157 l/m2. Priemerný plazmatický polčas prvej
fázy v trojfázovom modeli bol 12 minút, v druhej fáze 2,5 hodín a v
konečnej fáze 14,2 hodín. SN-38 mal dvojfázový profil eliminácie s
priemerným polčasom v konečnej fáze 13,8 hodín. Priemerné najvyššie
plazmatické koncentrácie na konci infúzie pri odporúčanej dávke 350 mg/m2,
boli 7,7 µg/ml irinotecanu a 56 ng/ml SN-38. Priemerné hodnoty plochy pod
krivkou (AUC) boli 34 µg.h/ml pri irinotecane a 451 ng.h/ml pri SN-38. Pri
SN-38 sa obvykle pozoruje značná interindividuálna variabilita
farmakokinetických parametrov.

Populačná farmakokinetická analýza irinotekanu bola uskutočnená u 148
pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, liečeným rôznymi
režimami a rôznymi dávkami v štúdiách vo fáze II. Farmakokinetické
parametre vypočítané podľa trojkompartmentového modelu boli podobné ako
tie, ktoré boli pozorované v štúdiách vo fáze I. Všetky štúdie ukázali, že
expozícia irinotekanu (CPT-11) a SN-38 sa zvyšuje proporcionálne
s podávanou dávkou CPT-11; ich farmakokinetiky nezávisia na počte
predchádzajúcich cykloch a na režime podávania.

/In vitro,/ bola väzba na plazmatické bielkoviny pri irinotekane 65% a pri SN-
38 95%.

Štúdie látkovej bilancie a metabolizmu uskutočnené s 14C-značeným liečivom
ukázali, že viac ako 50% intravenózne podaného irinotekanu sa vylúči
v nezmenenej podobe, 33% sa vylúči stolicou hlavne žlčou a 22% močom.

Dve metabolické cesty sú zodpovedné, každá aspoň za 12 % dávky:

. Hydrolýza sprostredkovaná karboxylesterázou na aktívny SN-38
metabolit. SN-38 sa vylúči hlavne glukuronidáciou a ďalej žlčou a
močom (menej ako 0,5 % dávky trihydrát irinotekanu). SN-38-glukuronid
sa následne pravdepodobne hydrolyzuje v čreve.


. Oxidácia závislá od enzýmov cytochrómu P450 3A vedie k otvoreniu
vonkajšieho piperidínového kruhu s tvorbou derivátu kyseliny
aminopentanoickej (APC) a primárneho derivátu amínu (NPC) (pozri časť
4.5).

Nezmenený irinotekan je v najväčšej miere zastúpený v plazme, po ktorom
nasleduje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Iba SN-38 má signifikantnú
cytotoxickú aktivitu.

U pacientov s bilirubinémiou v rozmedzí 1,5 až 3 násobku hornej hodnoty
normálneho rozmedzia sa klírens irinotecanu zníži o asi 40%. U týchto
pacientov zaistí dávka 200 mg/m2 irinotekanu porovnateľnú plazmatickú
expozíciu liečivu ako dávka 350 mg/m2 u pacientov s karcinómom s normálnymi
hepatálnymi parametrami.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Irinotecan a SN-38 sa preukázali mutagénne /in vitro/ v chromozomálnych
aberačných testoch na CHO-bunkách ako aj v /in vivo/ mikronukleových testoch
na myšiach.

Napriek tomu sa preukázalo, že nemajú žiaden mutagénny potenciál v Amesovom
teste.


Pri liečbe potkanov raz do týždňa v priebehu 13 týždňov maximálnou
dávkou 150 mg/m2 (čo je menej ako polovica odporúčanej dávky u ľudí),
žiadne nádory spojené s liečbou neboli nahlásené v priebehu 91 týždňov od
konca liečby.

Štúdie toxicity po jednorazovom a opakovanom podaní irinotecanu sa
uskutočnili na myšiach, potkanoch a na psoch. Hlavné toxické účinky sa
pozorovali na hematopoetických a lymfatických systémoch. U psov bola
zaznamenaná neskorá hnačka spojená s atrofiou a fokálnou nekrózou v
sliznici čreva. U psov sa zaznamenala tiež alopécia.

Závažnosť týchto účinkov bola závislá na dávke a účinky boli reverzibilné.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

sorbitol
kyselina mliečna
voda na injekciu
hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v
časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Doba použiteľnosti neotvorených injekčných liekoviek je 2 roky.

Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná po dobu 24
hodín pri teplote do 25°C a po dobu 48 hodín pri teplote 2°C až 8°C.

Z mikrobiologického hľadiska by liek mal byť použitý okamžite po prvom
otvorení. Ak nebude okamžite použitý, za čas uchovávania počas používania a
podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a bežne by
nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ nebola
rekonštitúcia/riedenie vykonané v kontrolovaných a overených aseptických
podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Skladujte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C. Injekčnú liekovku uchovávajte
vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke.
Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml a 100 mg/5 ml, infúzny koncentrát:
6 ml hnedá sklenená injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z
elastomeru a uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.


Irinotecan Kabi 300 mg/15 ml, infúzny koncentrát: 20 ml hnedá sklenená
injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z elastomeru a
uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.

Irinotecan Kabi 500 mg/25 ml, infúzny koncentrát: 30 ml hnedá sklenená
injekčná liekovka typ I uzatvorená 20 mm šedou zátkou z elastomeru a
uzavretá 20 mm hliníkovým uzáverom.


Irinotecan Kabi 20 mg/ml infúzny koncentrát je dostupný v podobe 40 mg/2
ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml and 500 mg/25 ml po jednej injekčnej liekovke
v balení .

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie

Zaobchádzanie

Len na jednorázové použitie. Ako je tomu s inými antineoplastickými
látkami, s Irinotecanom Kabi treba zaobchádzať opatrne. Vyžaduje sa
použitie okuliarov, masky a rukavíc. Riedenie by malo byť vykonávané pri
aseptických podmienkach školeným personálom v určenom priestore. Treba
urobiť opatrenia na zabránenie kontaktu s pokožkou a membránami slizníc.

Ak by roztok alebo infúzny roztok Irinotecanu Kabi prišli do kontaktu s
kožou, musí sa hneď dôkladne umyť vodou a mydlom. Ak by roztok Irinotecan
Kabi alebo infúzny roztok prišli do kontaktu so sliznicou, musí sa hneď
umyť vodou.

Príprava na podanie intravenóznou infúziou

Rovnako ako všetky iné injektovateľné lieky, ROZTOK IRINOTECANU KABI SA
MUSÍ PRIPRAVIŤ ASEPTICKY (pozri časť 6.3).

Pokyny na riedenie

Irinotecan Kabi infúzny koncentrát je určený na intravenóznu infúziu len po
zriedení pred podaním v odporúčaných riedidlách, ktorými je buď 0,9%
infúzny roztok chloridu sodného alebo 5% infúzny roztok glukózy. Asepticky
vytiahnite z injekčnej liekovky požadované množstvo k Irinotecanu Kabi
infúzneho koncentrátu kalibrovanou injekčnou striekačkou a vstrieknite do
infúzneho 250 ml vrecka alebo fľaše. Infúzia by mala byť dôkladne
premiešaná manuálnou rotáciou.

Ak sa v injekčných liekovkách alebo po rekonštitúcii objaví akýkoľvek
precipitát, liek by mal byť zlikvidovaný podľa štandardných postupov pre
cytotoxické látky.

Pokyny na ochranu pri príprave infúzneho roztoku Irinotecanu Kabi.

1. Treba použiť ochrannú komoru a ochranné rukavice ako aj ochranný
odev. Ak nie je ochranná komora k dispozícii, treba používať pokrývku úst
a ochranné okuliare.

2. Otvorené nádoby, ako injekčné liekovky a infúzne fľaše a použité
kanyly, striekačky, katétre, hadice a zvyšky cytostatík by mali byť
považované za nebezpečný odpad a podliehať likvidácii podľa miestnych
smerníc pre zaobchádzanie s NEBEZPEČNÝM ODPADOM.

3. V prípade rozliatia postupujte podľa pokynov uvedených nižšie:

- treba nosiť ochranný odev

- rozbité sklo treba pozbierať a umiestniť do nádoby na NEBEZPEČNÝ ODPAD



- kontaminované povrchy treba poriadne opláchnuť veľkým množstvom
chladnej vody

- opláchnuté povrchy potom treba poriadne vytrieť a materiály použité na
vytieranie by mali byť zlikvidované ako NEBEZPEČNÝ ODPAD

4. V prípade kontaktu Irinotecanu Kabi s pokožkou by mala byť postihnutá
oblasť opláchnutá tečúcou vodou a potom umytá mydlom a vodou. V prípade
kontaktu so sliznicami umyte postihnutú oblasť poriadne vodou. Ak máte
akékoľvek nepríjemné pocity, obráťte sa na svojho lekára.

5. V prípade kontaktu Irinotecanu Kabi s očami ich treba poriadne
vypláchnuť dostatočným množstvom vody. Okamžite sa obráťte na očného
lekára.

Likvidácia

Všetky materiály používané na prípravu, podávanie alebo iným spôsobom
prichádzajúce do kontaktu s irinotekanom by mali byť likvidované v súlade s
miestnymi smernicami upravujúcimi manipuláciu cytotoxických látok.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Oncology Plc.
Lion Court, Farnham Road
Bordon, Hampshire
GU35 0NF, Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0472/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Január 2011