Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clarzole
2,5 mg filmom obalené tablety
Letrozol

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Clarzole a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Clarzole
3. Ako užívať Clarzole
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Clarzole
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CLARZOLE A NA ČO SA POUžÍVA

Clarzole obsahuje liečivo nazývané letrozol. Patrí do skupiny liekov
označovaných ako inhibítory aromatázy. Ide o hormonálnu (alebo
„endokrinnú”) liečbu rakoviny prsníka.

Clarzole sa používa na predchádzanie návratu rakoviny prsníka. Môže sa
použiť ako prvá liečba po operácii prsníka alebo po 5-ročnej liečbe
tamoxifénom. Clarzole sa používa aj na zabránenie šíreniu nádorov prsníka
do iných častí tela u pacientok v pokročilom štádiu ochorenia.

Clarzole sa má používať:
/. len/ na liečbu rakoviny prsníka s pozitívnymi estrogénovými receptormi a
/. len/ u žien po menopauze (po prechode), t..j. ktoré už nemávajú
menštruáciu.

Ako Clarzole účinkuje
Rast nádoru prsníka je často stimulovaný (podnecovaný) estrogénmi, čo sú
ženské pohlavné hormóny. Clarzole znižuje množstvo estrogénu blokovaním
enzýmu (aromatázy) zúčastňujúceho sa produkcie estrogénov. Toto môže viesť
k spomaleniu či zastaveniu rastu nádorových buniek a ich rozširovaniu do
iných častí tela.

Sledovanie liečby liekom Clarzole
Clarzole sa má užívať len pod dôsledným dohľadom lekára. Váš lekár bude
pravidelne kontrolovať Váš zdravotný stav, aby si overil, či liečba má
správny účinok. Clarzole môže spôsobiť rednutie alebo oslabenie Vašich
kostí (osteoporózu), čo je dôsledkom znižovania estrogénov vo Vašom tele.
Váš lekár sa preto môže rozhodnúť merať hustotu Vašich kostí pred liečbou,
počas liečby a po jej skončení.


Ak máte akékoľvek otázky o tom, ako Clarzole účinkuje alebo dôvodoch, pre
ktoré Vám predpísali tento liek, opýtajte sa svojho lekára.

2. SKÔR AKO UžIJETE CLARZOLE

Neužívajte Clarzole
. keď ste alergická (precitlivená) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek lieku Clarzole uvedených v časti 6 tejto písomnej
informácie pre používateľov
. keď ešte mávate menštruáciu, t.j. zatiaľ ste neprešli menopauzou.
. keď ste tehotná.
. keď dojčíte.

Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, neužívajte tento liek a povedzte
o tom svojmu lekárovi.

Buďte zvlášť opatrná pri užívaní lieku Clarzole
- ak máte závažné ochorenie obličiek,
- ak máte závažné ochorenie pečene,
- ak máte/ste mali osteoporózu alebo zlomeniny kostí (pozri časť 1 tejto
písomnej informácie pre používateľov).

Ak sa Vás týka niektorá z týchto možností, povedzte o tom svojmu
lekárovi. Váš lekár to zohľadní počas Vašej liečby liekom Clarzole.


Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Clarzole môže ovplyvniť účinok
iných liekov, tak ako iné lieky môžu ovplyvniť účinok lieku Clarzole.

Deti a dospievajúci (mladší ako 18 rokov)
Deti a dospievajúci nemajú užívať tento liek.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Ak ste tehotná alebo dojčíte, nesmiete užívať Clarzole, pretože môže
poškodiť Vaše dieťa.
Kedže sa Clarzole odporúča iba u žien po menopauze, zákaz užívania počas
tehotenstva a dojčenia sa na Vás veľmi pravdepodobne nebude vzťahovať.
Ak ste však len nedávno prešli menopauzou alebo ste v období okolo
menopauzy, Váš lekár sa má s Vami porozprávať o potrebe tehotenského testu
pred začatím užívania lieku Clarzole a o potrebe antikoncepcie, pretože
ešte môžete otehotnieť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete závraty, únavu, ospalosť alebo máte celkový pocit nepohody,
neveďte vozidlo, nepoužívajte nástroje ani neobsluhujte stroje, pokým sa
znovu nebudete cítiť normálne.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Clarzole
Clarzole obsahuje laktózu (mliečny cukor). Ak Vám Váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto
lieku.


3. AKO UžÍVAť CLARZOLE

Vždy užívajte Clarzole presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istá, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Koľko lieku Clarzole sa užíva
Zvyčajná dávka pre dospelé pacientky, vrátane starších pacientiek (vo veku
65 rokov a viac) je jedna tableta lieku Clarzole jedenkrát denne. Užívajte
Clarzole v rovnakom čase každý deň, čo Vám pomôže zapamätať si, kedy
tabletu užiť.

Ako sa Clarzole užíva
Tableta sa má prehltnúť celá a zapiť pohárom vody alebo inej tekutiny.

Ako dlho sa Clarzole užíva
Pokračujte v užívaní lieku Clarzole každý deň tak dlho, ako Vám to odporúča
Váš lekár. Možno bude potrebné, aby ste liek užívali mesiace alebo roky. Ak
máte akékoľvek otázky o tom, ako dlho užívať Clarzole, porozprávajte sa so
svojím lekárom.

Ak užijete viac lieku Clarzole ako máte
Ak ste užili príliš veľa lieku Clarzole alebo ak niekto iný omylom užil
Vaše tablety, okamžite kontaktujte svojho lekára alebo nemocnicu pre radu.
Ukážte im balenie tabliet. Môže byť potrebné lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Clarzole
- Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
- Ak je už takmer čas na Vašu ďalšiu dávku (napr. za 2 alebo 3 hodiny),
neužite vynechanú dávku a ďalšiu dávku užite vo zvyčajnom čase.
- Inak užite vynechanú dávku hneď, keď si na to spomeniete a ďalšiu dávku
užite vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Clarzole
Neprestaňte užívať Clarzole , pokiaľ Vám to nepovedal Váš lekár. Pozri tiež
časť hore “ Ako dlho sa Clarzole užíva”.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clarzole môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Väčšina z vedľajších účinkov sú mierne až stredne závažné a spravidla
vymiznú po niekoľkých dňoch až týždňoch liečby. Niektoré z nich, napr.
návaly tepla, vypadávanie vlasov alebo krvácanie z pošvy môžu byť spôsobené
nedostatkom estrogénov vo Vašom tele.
Tento zoznam možných vedľajších účinkov Vás nemusí znepokojovať. Možno sa
u Vás žiadny z nich neobjaví.

Vedľajšie účinky môžu byť:
Veľmi časté: môžu postihnúť 1 alebo viac z 10 liečených pacientok
Časté: môžu postihnúť 1 alebo viac zo 100 liečených pacientok, ale
zároveň menej ako 1 z 10 pacientok
Menej časté: môžu postihnúť 1 alebo viac z 1 000 liečených pacientok, ale
zároveň menej ako 1 zo 100 pacientok
Zriedkavé: môžu postihnúť 1 alebo viac z 10 000 liečených pacientok, ale
zároveň menej ako 1 z 1 000 pacientok

Niektoré zriedkavé alebo menej časté vedľajšie účinky môžu byť závažné.
V prípade, že sa u Vás vyskytne čokoľvek z nasledujúceho, ihneď kontaktujte
lekára:
- Ak pocítite slabosť, ochrnutie alebo stratu citlivosti v ruke
alebo nohe alebo iných častiach tela, stratu koordinácie (zosúladenia
pohybov), nauzeu (pocit na vracanie), ťažkosti s rozprávaním alebo
dýchaním (príznak mozgovej poruchy, napr. porážky).
- Ak pocítite náhlu ťaživú bolesť na hrudi (príznak poruchy srdca).
- Ak sa u Vás objavia ťažkosti s dýchaním, bolesť na hrudníku, pocit
na omdletie, rýchly tep srdca, zmodranie kože alebo náhla bolesť ruky
alebo nohy (chodidla) (príznaky krvnej zrazeniny, ktorá sa mohla
vytvoriť).
- Keď sa u Vás objaví opuch a sčervenanie pozdĺž žily, ktorá je
nadmerne citlivá a bolestivá na dotyk.
- Ak máte závažnú horúčku, triašku alebo vredy v ústach spôsobené
infekciou (nedostatok bielych krviniek).
- Ak máte závažné pretrvávajúce rozmazané videnie.

Niektoré pacientky spozorovali počas liečby letrozolom opuch hlavne
v oblasti tváre a hrdla (príznaky alergickej reakcie).

/Veľmi časté vedľajšie účinky/
- návaly tepla
- únava
- zvýšené potenie
- bolesť kĺbov (artralgia)

/Časté vedľajšie účinky/
- celkový pocit nepohody
- kožná vyrážka
- bolesť hlavy
- závraty
- poruchy tráviaceho traktu ako je nauzea (pocit na vracanie), vracanie,
tráviace ťažkosti, zápcha, hnačka
- zvýšenie alebo strata chuti do jedenia
- bolesť svalov alebo kostí
- rednutie alebo oslabenie kostí (osteoporóza), vedúce v niektorých
prípadoch ku zlomeninám
- opuch rúk, nôh, chodidiel, členkov (periférny edém)
- smutná nálada (depresia)
- zvýšenie hmotnosti
- vypadávanie vlasov

/Menej časté vedľajšie účinky/
- nervové poruchy ako je úzkosť, nervozita, podráždenosť, ospalosť,
problémy s pamäťou
- problémy so spánkom (ospalosť alebo problém so spaním)
- porucha citlivosti, hlavne hmatu
- poruchy zraku, ako je rozmazané videnie, podráždenie oka, katarakta
(strata priehľadnosti očnej šošovky)
- zvýšený krvný tlak (hypertenzia)
- palpitácie (búšenie srdca), rýchly srdcový tep, angína a srdcová
príhoda
- mŕtvica (blokáda alebo krvácanie z krvnej cievy, ktorá vedie do mozgu)
- zápal krvných ciev
- poruchy kože, ako je svrbenie (žihľavka), suchá koža
- poruchy pošvy, ako je krvácanie, výtok alebo suchosť
- stuhnutosť kĺbov
- bolesť brucha
- bolesť prsníka
- nádorová bolesť
- horúčka
- smäd, poruchy chuti, zápal ústnej sliznice, sucho v ústach
- suchosť slizníc
- celkový opuch v dôsledku zadržiavania vody
- úbytok telesnej hmotnosti
- infekcie močového traktu, častejšie močenie
- zníženie počtu bielych krviniek, ktoré môže viesť k infekciám
(leukopénia)
- dýchavičnosť, kašeľ

/Zriedkavé/ /vedľajšie účinky/
- zrazenina v krvných cievach, napr. nôh (trombóza)
- krvné zrazeniny v pľúcach (pľúcna embólia)

Počas užívania lieku Clarzole sa môžu vyskytnúť poruchy krvných testov,
t.j. vysoká hladina
cholesterolu (časté) alebo vysoká hladina pečeňových enzýmov (menej časté).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť CLARZOLE

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Clarzole po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po
„EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clarzole obsahuje

Liečivo je letrozol. Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg
letrozolu.
Ďalšie zložky sú: /Jadro tablety:/ monohydrát laktózy, kukuričný škrob, sodná
soľ karboxymetylškrobu typu A, mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid
kremičitý, magnéziumstearát. /Obal tablety:/ polyvinylalkohol, mastenec,
makrogol 3350, oxid titaničitý (E 171), žltý oxid železitý (E 172).

Ako vyzerá Clarzole a obsah balenia
Clarzole sú žlté, okrúhle filmom obalené tablety šošovkovitého tvaru.

/Veľkosti balenia:/
Blistre: 10, 20, 30, 50, 60, 100 alebo 120 filmom obalených tabliet.
Fľaše s uzáverom s detskou poistkou: 30 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76 – 78, 220 Hafnarfjordur,
Island

/Výrobca:/
S.C. Sindan- Pharma S.R.L,11 Ion Mihalache Blvd, 011171 Bukurešť, Rumunsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Clarzole
Bulharsko Clarzole
Cyprus Letrozole Actavis
Česká republika Lexoprel
Estónsko Letrozole Actavis
Maďarsko Clarzole
Island Letrozol Actavis
Litva Letrozol Actavis 2,5 mg pléve dengtos tabletés
Lotyšsko Letrozole Actavis
Malta Letrozole Actavis
Poľsko Clarzole
Rumunsko Trozara 2,5 mg comprimate filmate
Slovinsko Clarzole 2,5 mg filmsko obložene tablete
Slovenská republika Clarzole
Veľká Británia Letrozole 2,5 mg Film coated Tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v apríli
2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Clarzole
2,5 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje58,4 mg laktózy vo
forme monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA


Filmom obalená tableta.

Clarzole sú: žlté, okrúhle filmom obalené tablety šošovkovitého tvaru.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

. Adjuvantná liečba postmenopauzálnych žien so včasným karcinómom prsníka
s pozitivitou hormonálnych receptorov.
. Predĺžená adjuvantná liečba včasného hormonálne dependentného karcinómu
prsníka u postmenopauzálnych žien, ktoré podstúpili predchádzajúcu 5 -
ročnú štandardnú adjuvantnú liečbu tamoxifénom.
. Liečba prvej línie pokročilého hormonálne dependentného karcinómu
prsníka u postmenopauzálnych žien.
. Pokročilý karcinóm prsníka u žien v stave prirodzenej alebo umelo
vyvolanej menopauzy, u ktorých po predchádzajúcej liečbe antiestrogénmi
došlo k recidíve alebo progresii ochorenia.

U pacientok s karcinómom prsníka s negativitou hormonálnych receptorov sa
účinnosť nepreukázala.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelé a staršie pacientky

Odporúčaná dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denne. U starších pacientok
nie je potrebná úprava dávky.

Odporúča sa adjuvantná liečba trvajúca 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde
k recidíve ochorenia. K dispozícii sú klinické skúsenosti s adjuvantnou
liečbou trvajúcou 2 roky (medián dĺžky liečby bol 25 mesiacov).

K dispozícii sú klinické skúsenosti s predĺženou adjuvantnou liečbou
trvajúcou 4 roky (medián dĺžky liečby).

U pacientok s pokročilým alebo metastázujúcim ochorením má liečba
letrozolom pokračovať až do zjavnej progresie nádoru.

Deti

Neaplikovateľné.

Pacientky s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek

U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu nad
30 ml/min, nie je potrebná úprava dávky.
U pacientok s renálnou insuficienciou, ktoré majú klírens kreatinínu pod
30 ml/min a u pacientok so závažnou hepatálnou insuficienciou nie sú
k dispozícii dostatočné údaje (pozri časti 4.4 a 5.2).

3. Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Premenopauzálny endokrinný stav, gravidita, laktácia (pozri časti 4.6
a 5.3).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

U pacientok, ktorých postmenopauzálny stav sa zdá byť neistý, sa pred
začiatkom liečby musia vyšetriť hladiny LH, FSH a/alebo estradiolu, aby sa
stav menopauzy jasne potvrdil.

Porucha funkcie obličiek

Letrozol sa neskúmal u dostatočného počtu pacientok s klírensom kreatinínu
pod 10 ml/min. U takýchto pacientok sa má pred podaním letrozolu
starostlivo zvážiť pomer medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

Porucha funkcie pečene

Letrozol sa skúmal iba u obmedzeného počtu pacientok bez metastáz s rôznymi
stupňami poruchy funkcie pečene: mierna až stredne závažná a závažná
hepatálna insuficiencia. U neonkologických mužských dobrovoľníkov so
závažnou poruchou funkcie pečene (cirhóza pečene a stupeň C Childovej-
Pughovej klasifikácie) sa systémová expozícia a konečný polčas zvýšili 2-
až 3-násobne v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. Letrozol sa preto má
takýmto pacientkam podávať opatrne a po starostlivom zvážení pomeru medzi
možnými rizikami a prínosmi liečby (pozri časť 5.2).

Vplyv na kosti

Letrozol je látka so silným účinkom na znižovanie hladín estrogénov. Medián
dĺžky sledovania 30 mesiacov pri adjuvantnej liečbe a 49 mesiacov pri
predĺženej adjuvantnej liečbe nie je dostatočný na komplexné zhodnotenie
rizika zlomenín spojených s dlhodobým užívaním letrozolu. U žien
s osteoporózou v anamnéze a/alebo zlomeninami alebo u žien vystavených
zvýšenému riziku vzniku osteoporózy sa má pred začiatkom adjuvantnej
a predĺženej adjuvantnej liečby formálne vyšetriť minerálna hustota kostí
pomocou denzitometrického vyšetrenia a počas liečby letrozolom a po jej
ukončení majú byť sledované kvôli vzniku osteoporózy. V prípade potreby sa
má začať liečba alebo profylaxia osteoporózy spojená s dôkladným
monitorovaním (pozri časť 4.8).

Keďže tieto tablety obsahujú laktózu, pacientky so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.


4.5 Liekové a iné interakcie


Klinické štúdie interakcií s cimetidínom a warfarínom ukázali, že súbežné
užívanie letrozolu s týmito liečivami nevedie ku klinicky významným
liekovým interakciám.

Pri posúdení údajov z databázy klinických štúdií sa okrem toho nepreukázali
klinicky významné interakcie ani s inými bežne predpisovanými liečivami.

Doposiaľ nie sú klinické skúsenosti s použitím letrozolu v kombinácii
s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzým 2A6 a mierne aj 2C19 cytochrómu P450.
Preto sa vyžaduje opatrnosť pri súbežnom podávaní liečiv, ktorých
eliminácia závisí hlavne od týchto izoenzýmov a ktoré majú úzky
terapeutický index.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy v perimenopauzálnom stave alebo vo fertilnom veku
So ženami, ktoré môžu otehotnieť (t.j. ženy, ktoré sú v perimenopauze alebo
ktoré menopauzou prešli nedávno), musí lekár prediskutovať potrebu
vykonania tehotenského testu pred začiatkom liečby letrozolom a používania
vhodnej antikoncepcie až dovtedy, kým sa ich postmenopazálny stav úplne
nepotvrdí (pozri časti 4.4 a 5.3).

Gravidita
Letrozol je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3 a 5.3).

Laktácia
Letrozol je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Keďže pri používaní letrozolu sa pozorovala únava a závraty a menej často
sa hlásila somnolencia, pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov sa
odporúča opatrnosť.


4.8 Nežiaduce účinky


Letrozol sa zvyčajne dobre znášal vo všetkých štúdiách, v ktorých sa
používal v liečba prvej alebo druhej línie pokročilého karcinómu prsníka
a v adjuvantnej liečbe včasného karcinómu prsníka. Nežiaduce reakcie sa
vyskytli približne u jednej tretiny pacientok s metastázujúcim ochorením
liečených letrozolom, približne u 70 – 75 % pacientok podstupujúcich
adjuvantnú liečbu (v skupine s letrozolom, ako aj v skupine s tamoxifénom)
a približne u 40 % pacientok podstupujúcich predĺženú adjuvantnú liečbu
(v skupine s letrozolom, ako aj v skupine s placebom). Pozorované nežiaduce
reakcie boli zvyčajne mierneho alebo stredne závažného charakteru. Väčšinu
nežiaducich reakcií možno pripísať nedostatku estrogénov (napr. návaly
tepla), ktorý je prirodzeným dôsledkom farmakologického pôsobenia.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly
tepla, artralgia, nauzea a únava. Mnohé nežiaduce reakcie možno pripísať
nedostatku estrogénov (napr. návaly tepla, alopécia a pošvové krvácanie),
ktorý je prirodzeným dôsledkom farmakologického pôsobenia liečiva.

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom na základe sledovania
s mediánom 28 mesiacov, boli v skupine s letrozolom oproti skupine
s placebom významne častejšie hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, a to
bez ohľadu na príčinnú súvislosť – návaly tepla (50,7 % oproti 44,3 %),
artralgia/artritída (28,5 % oproti 23,2 %) a myalgia (10,2 % oproti 7,0 %).
Väčšina týchto nežiaducich udalostí sa pozorovala počas prvého roku liečby.
U pacientok užívajúcich letrozol sa oproti pacientkám užívajúcim placebo
zistil vyšší, ale nie významný výskyt osteoporózy (7,5 % oproti 6,3 %)
a zlomenín kostí (6,7 % oproti 5,9 %).

V aktualizovanej analýze predĺženej adjuvantnej liečby, vykonanej pri
mediáne dĺžky liečby 47 mesiacov pre letrozol a 28 mesiacov pre placebo,
boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky štatisticky významne častejšie
v letrozolovej skupine ako v placebovej skupine a to bez ohľadu na príčinnú
súvislosť: návaly tepla (60,3 % oproti 52,6 %), artralgia/artritída (37,9 %
oproti 26,8 %) a myalgia (15,8 % oproti 8,9 %). Väčšina týchto nežiaducich
reakcií sa pozorovala počas prvého roka liečby. U pacientok zo skupiny s
placebom, ktorým bola liečba zmenená na letrozol sa pozoroval podobný
výskyt nežiaducich účinkov. U pacientok, ktoré užívali letrozol, bola
vyššia incidencia osteoporózy (12,3 % oproti 7,4 %) a zlomenín kostí (10,9
% oproti 7,2 %) než u pacientok, ktoré užívali placebo, a to kedykoľvek po
randomizácii. U pacientok, ktorým bola zmenená liečba na letrozol, bola
novo diagnostikovaná osteoporóza hlásená u 3,6 % pacientok a zlomenina
kosti u 5,1 % pacientok a to bez ohľadu na čas, ktorý uplynul od zmeny
liečby.

Pri adjuvantnej liečbe sa v ktoromkoľvek danom čase po randozmizácii
vyskytli v skupine s letrozolom oproti skupine s tamoxifénom nasledujúce
nežiaduce udalosti, a to bez ohľadu na príčinnú súvislosť: tromboembolické
príhody (1,5 % oproti 3,2 %, /p/ < 0,001), angína pektoris /(/0,8 % oproti
0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdcové zlyhanie (0,9 %
oproti 0,4 %, /p/ /=/ 0,006).

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek uvedené v tabuľke 1 boli hlásené
v klinických štúdiách s letrozolom a v období po jeho uvedení na trh.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa kategórií frekvencie, najčastejšie ako
prvé, s použitím nasledujúceho pravidla:
veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až
< 1/100), zriedkavé
(? 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) vrátane
jednotlivých hlásení.

Tabuľka 1
|Infekcie a nákazy |
|Menej |Infekcia močovej sústavy |
|časté | |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a|
|polypy) |
|Menej |Nádorová bolesť (neaplikovateľné pri adjuvantnej |
|časté |a predĺženej adjuvantnej liečbe) |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej |Leukopénia |
|časté | |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté |Anorexia, zvýšená chuť do jedla, hypercholesterolémia |
|Menej |Generalizovaný edém |
|časté | |
|Psychické poruchy |
|Časté |Depresia |
|Menej |Úzkosť vrátane nervozity, podráždenosť |
|časté | |
|Poruchy nervového systému |
|Časté |Bolesť hlavy, závraty |
|Menej |Somnolencia, insomnia, zhoršená pamäť, dyzestézia vrátane |
|časté |parestézie, hypestézia, poruchy vnímania chuti, |
| |cerebrovaskulárna príhoda |
|Poruchy oka |
|Menej |Katarakta, podráždenie oka, rozmazané videnie |
|časté | |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej |Palpitácie, tachykardia |
|časté | |
|Poruchy ciev |
|Menej |Tromboflebitída vrátane povrchovej a hlbokej |
|časté |tromboflebitídy, hypertenzia, ischemické srdcové príhody |
|Zriedkavé |Pľúcna embólia, arteriálna trombóza, cerebrovaskulárny |
| |infarkt |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej |Dyspnoe, kašeľ |
|časté | |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté |Nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej |Bolesť brucha, stomatitída, suchosť v ústach |
|časté | |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej |Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov |
|časté | |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi |Zvýšené potenie |
|časté | |
|Časté |Alopécia, vyrážka vrátane erytematóznej, makulopapulóznej, |
| |psoriatiformnej a vezikulárnej vyrážky |
|Menej |Pruritus, suchosť kože, urtikária |
|časté | |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi |Artralgia |
|časté | |
|Časté |Myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí |
|Menej |Artritída |
|časté | |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej |Zvýšená frekvencia močenia |
|časté | |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej |Pošvové krvácanie, výtok z pošvy, suchosť pošvy, bolesť |
|časté |prsníkov |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi |Návaly tepla, únava vrátane asténie |
|časté | |
|Časté |Malátnosť, periférny edém |
|Menej |Pyrexia, suchosť slizníc, smäd |
|časté | |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté |Zvýšenie telesnej hmotnosti |
|Menej |Úbytok telesnej hmotnosti |
|časté | |

4.9 Predávkovanie

Hlásené boli jednotlivé prípady predávkovania letrozolom.
Nie je známa špecifická liečba predávkovania; liečba má byť symptomatická a
podporná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory enzýmov. Nesteroidný inhibítor
aromatázy (inhibítor syntézy estrogénov); antineoplastická látka.
ATC kód: L02BG04


Farmakodynamické účinky

Odstránenie stimulačných účinkov na rast sprostredkovaných estrogénmi je
predpokladom pre odpoveď nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového
tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a keď sa používa endokrinná
liečba. U postmenopauzálnych žien vznikajú estrogény hlavne pôsobením
aromatázy, enzýmu, ktorý premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým
androsténdión a testosterón – na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy
estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive preto
možno dosiahnuť špecifickou inhibíciou aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Aromatázu inhibuje
kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P450 aromatázy, čo má za následok
zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, v ktorých sa
aromatáza nachádza.

U zdravých postmenopauzálnych žien znížia jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg
a 2,5 mg letrozolu sérové hladiny estrónu o 75 – 78 % a estradiolu o 78 %
oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48 -
78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znížia denné
dávky 0,1 až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu
a estrónsulfátu o 75 – 95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých
liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú viaceré hodnoty
estrónu a estrónsulfátu pod hranicou detekcie, čo svedčí o tom, že týmito
dávkami sa dosiahne vyššia supresia tvorby estrogénov. Supresia tvorby
estrogénov pretrvávala počas celej liečby u všetkých takýchto pacientok.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Porucha
steroidogenézy v nadobličkách sa nepozorovala. U postmenopauzálnych
pacientok liečených dennými dávkami 0,1 – 5 mg letrozolu sa nezistili
žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentrácií kortizolu,
aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH alebo
aktivity renínu v plazme. ACTH stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch
liečby dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg
nenaznačili zníženie tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia
glukokortikoidmi a mineralokortikoidmi preto nie je potrebná.

Nezistili sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov
(androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po
jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu alebo plazmatických
koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených
dennými dávkami 0,1 – 5 mg, čo naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogénov
nevedie ku kumulácii prekurzorov androgénov. U pacientok nie sú letrozolom
ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkcia štítnej žľazy, ktorá
sa stanovila testom na vychytávanie TSH, T4 a T3.

Adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo viac ako
8 000 postmenopauzálnych žien s resekovaným receptorovo-pozitívnym
karcinómom prsníka vo včasnom štádiu randomizovaných k jednému
z nasledujúcich variantov liečby:

Variant 1:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom
C. 2-ročná liečba tamoxifénom a následná 3-ročná liečba letrozolom
D. 2-ročná liečba letrozolom a následná 3-ročná liečba tamoxifénom

Variant 2:
A. 5-ročná liečba tamoxifénom
B. 5-ročná liečba letrozolom

Údaje v tabuľke 2 predstavujú výsledky vychádzajúce z údajov získaných
v skupinách liečených monoterapiou v každom náhodne priradenom variante
liečby a z údajov získaných v dvoch skupinách s plánovanou zmenou liečby,
a to v období 30 dní od zmeny liečby. Analýza monoterapie oproti sekvenčným
endokrinným terapiám sa vykoná po dosiahnutí potrebného počtu hodnotených
udalostí.

Medián dĺžky sledovania pacientok bol 26 mesiacov, pričom 76 % pacientok
bolo sledovaných viac ako 2 roky a 16 % (1 252 pacientok) 5 a viac rokov.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov
ochorenia („disease-free survival“, DFS), ktoré bolo definované ako čas od
randomizácie do výskytu úplne prvej udalosti, ktorou bola lokoregionálna
alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho ochorenia, vznik
invazívneho karcinómu v kontralaterálnom prsníku, objavenie sa ďalšieho
primárneho nádoru iného ako je karcinóm prsníka alebo smrť z akejkoľvek
príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s karcinómom. Letrozol
znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard ratio 0,81;
p = 0,003). Miera 5-ročného DFS bola 84,0 % pri liečbe letrozolom
a 81,4 % pri liečbe tamoxifénom. Zlepšenie DFS je pri liečbe letrozolom
pozorované už po 12 mesiacoch a pretrváva viac ako 5 rokov. Letrozol
v porovnaní s tamoxifénom významne znížil aj riziko recidívy, a to bez
ohľadu na to, či predchádzajúca adjuvantná chemoterapia bola podaná (hazard
ratio 0,72; p = 0,018), alebo či podaná nebola (hazard ratio 0,84; p =
0,044).

V rámci sekundárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie,
bolo hlásených celkovo 358 úmrtí (166 pri liečbe letrozolom a 192 pri
liečbe tamoxifénom). Rozdiel v celkovom prežívaní nebol medzi liečbami
významný (hazard ratio 0,86; p = 0,15).

Prežívanie bez vzdialeného ochorenia (vzdialených metastáz), náhradný
ukazovateľ za celkové prežívanie, sa významne líšilo ako v celej populácii
pacientok (hazard ratio 0,73; p = 0,001), tak aj vo vopred určených
stratifikovaných podskupinách. Letrozol významne znížil riziko systémového
zlyhania o 17 % v porovnaní s tamoxifénom (hazard ratio 0,83; p = 0,02).

Hoci letrozol znížil riziko vzniku karcinómu v kontralaterálnom prsníku,
rozdiel vo výsledku však nebol štatisticky významný (hazard ratio 0,61; p =
0,09). Exploračná analýza DFS podľa stavu uzlín ukázala, že letrozol bol
štatisticky významne účinnejší ako tamoxifén v znižovaní rizika recidívy
u pacientok s pozitívnymi uzlinami (hazard ratio (HR) 0,71; 95 % interval
spoľahlivosti (IS) 0,59; 0,85; p = 0,0002), zatiaľ čo u pacientok
s negatívnymi uzlinami nebol medzi liečbami štatisticky významný rozdiel
(HR 0,98; 95 % IS 0,77; 1,25; p = 0,89). Tento znížený prínos pre pacientky
s negatívnymi uzlinami potvrdila exploračná analýza interakcií (p = 0,03).

Pacientky liečené letrozolom mali oproti pacientkam liečeným tamoxifénom
menší počet sekundárnych malignít (1,9 % oproti 2,4 %). Pri liečbe
letrozolom oproti liečbe tamoxifénom bol nižší najmä výskyt karcinómu
endometria (0,2 % oproti 0,4 %).

Výsledky sú zhrnuté v tabuľkách 2 a 3. Analýzy zhrnuté v tabuľke 4 sa
netýkajú 2 skupín liečených sekvenčnou terapiou, pochádzajúcich z
randomizovaného variantu1, t.j. zohľadňujú iba skupiny liečené
monoterapiou.

Tabuľka 2: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie (ITT
populácia)

| |Letrozol |Tamoxifén |Hazard Ratio |p-hodnota1 |
| |n = 4 003 |n = 4 007 |(95 % IS) | |
|Prežívanie bez | 351 | 428 | 0,81 (0,70; | 0,0030 |
|príznakov | | |0,93) | |
|ochorenia | | | | |
|(primárny cieľový| | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|– udalosti | | | | |
|(definované | | | | |
|protokolom, | | | | |
|celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez |184 |249 |0,73 (0,60; 0,88)|0,0012 |
|vzdialeného | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(metastázy) | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Celkové | 166 | 192 | 0,86 (0,70; | 0,1546 |
|prežívanie | | |1,06) | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|- počet úmrtí | | | | |
|(celkovo) | | | | |
|Prežívanie bez | 323 | 383 | 0,83 (0,72; | 0,0172 |
|systémového | | |0,97) | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
|Karcinóm |19 |31 |0,61 (0,35; 1,08)|0,0910 |
|(invazívny) | | | | |
|v kontralaterálno| | | | |
|m prsníku | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |


1 Log-rank test stratifikovaný podľa variantu randomizácie a použitia
predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie
Tabuľka 3: Prežívanie bez príznakov ochorenia a celkové prežívanie podľa
stavu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie (ITT populácia)

| |Hazard Ratio, 95 % IS pre HR |p-hodnota1 |
| | | |
|Prežívanie bez príznakov ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,71 (0,59; 0,85) |0,0002 |
|- Negatívny |0,98 (0,77; 1,25) |0,8875 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,72 (0,55; 0,95) |0,0178 |
|- Áno |0,84 (0,71; 1,00) |0,0435 |
|- Nie | | |
|Celkové prežívanie |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,81 (0,63; 1,05) |0,1127 |
|- Negatívny |0,88 (0,59; 1,30) |0,5070 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,76 (0,51; 1,14) |0,1848 |
|- Áno |0,90 (0,71; 1,15) |0,3951 |
|- Nie | | |
|Prežívanie bez vzdialeného ochorenia |
|Stav uzlín | | |
|- Pozitívny |0,67 (0,54; 0,84) |0,0005 |
|- Negatívny |0,90 (0,60; 1,34) |0,5973 |
|Predchádzajúca | | |
|adjuvantná | | |
|chemoterapia |0,69 (0,50; 0,95) |0,0242 |
|- Áno |0,75 (0,60; 0,95) |0,0184 |
|- Nie | | |


1 Coxov model hladiny významnosti
Tabuľka 4: Hlavná primárna analýza: Cieľové ukazovatele účinnosti
v skupinách liečených monoterapiou podľa randomizovaných variantov (ITT
populácia)

|Cieľový |Variant |Štatistické |Letrozol |Tamoxifén |
|ukazovateľ | |hľadisko | | |
|DFS (primárny |1 |Udalosti / n |100 / 1 546 |137 / 1 548 |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ, | | | | |
|definovaný | | | | |
|protokolom) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,73 (0,56; 0,94), 0,0159 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |177 / 917 |202 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,85 (0,69; 1,04), 0,1128 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |277 / 2 463 |339 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,80 (0,68; 0,94), 0,0061 |
| | | | |
|DFS (okrem |1 |Udalosti / n |80 / 1 546 |110 / 1 548 |
|sekundárnych | | | | |
|malignít) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,73 (0,54; 0,97), 0,0285 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |159 / 917 |187 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,82 (0,67; 1,02), 0,0753 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |239 / 2463 |297 / 2459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,66; 0,93), 0,0063 |
| | | | |
|Prežívanie bez|1 |Udalosti / n |57 / 1 546 |72 / 1 548 |
|vzdialeného | | | | |
|ochorenia | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,79 (0,56; 1,12), 0,1913 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |124 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,77 (0,59; 1,00), 0,0532 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |155 / 2 463 |196 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,78 (0,63; 0,96), 0,0195 |
| | | | |
|Celkové |1 |Udalosti / n |41 / 1 546 |48 / 1 548 |
|prežívanie | | | | |
|(sekundárny | | | | |
|cieľový | | | | |
|ukazovateľ) | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,86 (0,56; 1,30), 0,4617 |
| | | | |
| |2 |Udalosti / n |98 / 917 |116 / 911 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,64; 1,10), 0,1907 |
| | | | |
| |Celkovo |Udalosti / n |139 / 2 463 |164 / 2 459 |
| | | | | |
| | |HR (95 % IS), p |0,84 (0,67; 1,06), 0,1340 |
| | | | |


DSF = Prežívanie bez príznakov ochorenia
p = Daná /p/-hodnota vychádza z log-rank testu stratifikovaného podľa
adjuvantnej chemoterapie pre každý variant randomizácie a podľa variantu
randomizácie a adjuvantnej chemoterapie pre celkovú analýzu.

Medián dĺžky liečby (populácia pre analýzu bezpečnosti) bol 25 mesiacov,
pričom 73 % pacientok bolo liečených viac ako 2 roky, 22 % pacientok viac
ako 4 roky. Medián dĺžky sledovania bol 30 mesiacov pri liečbe letrozolom
aj pri liečbe tamoxifénom.

Nežiaduce udalosti pravdepodobne súvisiace so skúšaným liekom boli hlásené
u 78 % pacientok liečených letrozolom oproti 73 % pacientok liečených
tamoxifénom. Najčastejšie nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe
letrozolom boli návaly tepla, nočné potenie, artralgia, zvýšenie telesnej
hmotnosti a nauzea. Z nich sa iba artralgia vyskytovala významne častejšie
pri liečbe letrozolom ako pri liečbe tamoxifénom (20 % oproti 13 % pri
liečbe tamoxifénom). Liečba letrozolom bola spojená s vyšším rizikom
osteoporózy (2,2 % oproti 1,2 % pri liečbe tamoxifénom). Celkový počet
kardiovaskulárnych/cerebrovaskulárnych príhod hlásených bez ohľadu na
príčinnú súvislosť v ktoromkoľvek danom čase po randomizácii bol
u pacientok v oboch liečebných skupinách podobný (10,8 % pri liečbe
letrozolom, 12,2 % pri liečbe tamoxifénom). Z nich boli tromboembolické
príhody hlásené významne menej často pri liečbe letrozolom (1,5 %) ako pri
liečbe tamoxifénom (3,2 %) /p/ < 0,001), zatiaľ čo srdcové zlyhávanie bolo
hlásené významne častejšie pri liečbe letrozolom (0,9 %) ako pri liečbe
tamoxifénom (0,4 %) (/p/ = 0,006). U pacientok, ktorých východiskové hodnoty
celkového sérového cholesterolu boli v referenčnom rozpätí, sa zvýšenie
celkového sérového cholesterolu nad 1,5-násobok hornej hranice referenčného
rozpätia (ULN) pozorovalo u 5,4 % pacientok v skupine s letrozolom oproti
1,1 % pacientok v skupine s tamoxifénom.

Predĺžená adjuvantná liečba

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, ktorá sa vykonala u viac ako 5 100 postmenopauzálnych
pacientok s primárnym karcinómom prsníka s pozitívnym alebo neznámym stavom
receptorov, bola pacientkam bez príznakov ochorenia po dokončení
adjuvantnej liečby tamoxifénom (4,5- až 6-ročnej) náhodne priradená buď
liečba letrozolom, alebo liečba placebom.

Primárna analýza vykonaná pri mediáne dĺžky sledovania približne
28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných minimálne 38 mesiacov)
ukázala, že letrozol znižoval riziko recidívy o 42 % v porovnaní s placebom
(pomer rizika 0,58; p = 0,00003). Štatisticky významná prospešnosť vzhľadom
na DFS sa pozorovala pri letrozole bez ohľadu na stav lymfatických uzlín –
pri negatívnych uzlinách bol pomer rizika 0,48, p = 0,002; pri pozitívnych
uzlinách bol pomer rizika 0,61, p = 0,002/./



V rámci sekundárneho ukazovateľa, ktorým bolo celkové prežívanie (overall
survival, OS), sa zaznamenalo celkovo 113 úmrtí (letrozol 51, placebo 62).
Všeobecne nebol významný rozdiel medzi druhmi liečby vzhľadom na OS (pomer
rizika 0,82; p = 0,29).



Štúdia potom pokračovala nezaslepeným spôsobom a pacientky zo skupiny s
placebom, ak si to želali, mohli zmeniť liečbu na letrozol. Po odslepení
štúdie, viac ako 60 % pacientok zo skupiny s placebom, vhodných na zmenu
liečby na letrozol, sa rozhodlo pre letrozol (t.j. neskoršia populácia
predĺženej adjuvantnej liečby). Pacientky, ktoré zmenili liečbu z placeba
na letrozol, už neužívali adjuvantný tamoxifén počas obdobia s mediánom 31
mesiacov (rozpätie od 14 do 79 mesiacov).

Aktualizované ITT analýzy (ITT, intent-to-treat, so zámerom liečiť sa) sa
vykonali pri mediáne dĺžky sledovania 49 mesiacov. V skupine s letrozolom
najmenej 30 % pacientok dokončilo 5 rokov a 59 % najmenej 4 roky
sledovania.
Letrozol v tejto aktualizovanej analýze DFS významne znížil riziko recidívy
karcinómu prsníka v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,68 %; 95 % IS
0,55, 0,83; p = 0,0001). Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť
nového invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka o 41 % v porovnaní
s placebom (pomer šancí 0,59; 95 % IS 0,36, 0,96; p = 0,03). Rozdiel v
prežívaní bez vzdialeného ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol
štatisticky významný.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) čiastkovej
štúdie minerálnej hustoty kostí (BMD) (zahrnutých bolo 226 pacientok)
ukázali, že po 2 rokoch sa v porovnaní s východiskovou hodnotou výraznejšie
znížila BMD bedrového kĺbu u pacientok užívajúcich letrozol (medián poklesu
3,8 %) v porovnaní so skupinou s placebom (medián poklesu 2,0 %) (p =
0,012, upravené vzhľadom na užívanie bisfosfonátu, p = 0,018). Pacientky,
ktoré užívali letrozol mali výraznejší pokles BMD lumbálnej chrbtice, tento
však nebol štatisticky významný.

V čiastkovej štúdii bolo povinná súbežná suplementácia kalcia a vitamínu D.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol približne 50 mesiacov)
čiastkovej štúdie lipidov (zahrnutých bolo 347 pacientok) neukázali
významný rozdiel medzi skupinami užívajúcimi letrozol alebo placebo
v hodnotách celkového cholesterolu alebo inej lipidovej frakcie.

Aktualizovaná analýza hlavnej klinickej štúdie ukázala, že nežiaduce
kardiovaskulárne účinky sa vyskytli u 11,1 % pacientok liečených letrozolom
a u 8,6 % pacientok užívajúcich placebo. K týmto nežiaducim účinkom patril
infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angína pektoris
vyžadujúca chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %); nová alebo
zhoršená angina pectoris (letrozol 1,7 %, placebo 1,2 %), trombembolické
príhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %), cerebrovaskulárne príhody
(letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).

V súhrnných výsledkoch celkových fyzických a mentálnych parametrov sa
nepozorovali žiadne významné rozdiely, čo celkovo poukazuje na to, že
letrozol v porovnaní s placebom nezhoršuje kvalitu života. Rozdiely
súvisiace s liečbou v prospech placeba sa pozorovali pri hodnoteniach
pacientkami, a to najmä vo fyzickom fungovaní, telesnej bolesti, vitalite,
sexuálnom fungovaní a vazomotorických účinkoch. Aj keď boli tieto rozdiely
štatisticky významné, nepovažovali sa za klinicky relevantné.

Liečba prvej línie

Vykonala sa jedna kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávajúca
účinok 2,5 mg letrozolu s 20 mg tamoxifénu v liečbe prvej línie
postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol
letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie ochorenia
(primárny cieľový ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania
liečby a klinický prínos.

Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 5:

Tabuľka 5: Výsledky pri mediáne dĺžky sledovania 32 mesiacov

|Ukazovateľ |Štatistické hľadisko|Letrozol |Tamoxifén |
| | |n = 453 |n= 454 |
|Čas do |Medián |9,4 mesiaca |6,0 mesiacov |
|progresie | | | |
|ochorenia | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,9; |(5,4; |
| | |11,6 mesiaca) |6,3 mesiaca) |
| |Pomer rizika (PR) |0,72 |
| |(95 % IS pre PR) |(0,62; 0,83) |
| |p |< 0,0001 |
|Miera |CR+PR |145 (32 %) |95 (21 %) |
|objektívnej | | | |
|odpovede na | | | |
|liečbu | | | |
|(„objective | | | |
|rate | | | |
|response“, | | | |
|ORR) | | | |
| |(95 % IS pre mieru |(28, 36 %) |(17, 25 %) |
| |odpovede na liečbu) | | |
| |Pomer šancí |1,78 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,32; 2,40) |
| |šancí) | |
| |p |0,0002 |
|Celková miera|CR+PR+NC > 24 týždňo|226 (50 %) |173 (38 %) |
|klinického |v | | |
|prínosu | | | |
| |Pomer šancí |1,62 |
| |(95 % IS pre pomer |(1,24; 2,11) |
| |šancí) | |
| |p |0,0004 |
|Čas do |Medián |9,1 mesiaca |5,7 mesiaca |
|zlyhania | | | |
|liečby | | | |
| |(95 % IS pre medián)|(8,6; 9,7 |(3,7; 6,1 |
| | |mesiaca) |mesiaca) |
| |Hazard ratio |0,73 |
| |(95 % IS pre PR) |(0,64; 0,84) |
| |p |< 0,0001 |

Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu
bola významne dlhšia/vyššia pri liečbe letrozolom ako pri liečbe
tamoxifénom, a to tak u pacientok s nádormi s neznámym stavom receptorov,
ako aj u pacientok s nádormi s pozitívnym stavom receptorov. Podobne aj čas
do progresie ochorenia bol významne dlhší a miera odpovede na liečbu bola
významne vyššia pri liečbe letrozolom, a to bez ohľadu na to, či bola alebo
nebola podaná predchádzajúca adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do
progresie ochorenia bol významne dlhší pri liečbe letrozolom bez ohľadu na
dominantné miesto ochorenia. Medián času do progresie ochorenia bol takmer
dvojnásobne dlhší pri liečbe letrozolom u pacientok s ochorením samotného
mäkkého tkaniva (medián 12,1 mesiaca pri liečbe letrozolom, 6,4 mesiaca pri
liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi metastázami (medián
8,3 mesiaca pri liečbe letrozolom, 4,6 mesiaca pri liečbe tamoxifénom).
Miera odpovede na liečbu bola významne vyššia pri liečbe letrozolom
u pacientok s ochorením samotného mäkkého tkaniva (50 % pri liečbe
letrozolom oproti 34 % pri liečbe tamoxifénom) a u pacientok s viscerálnymi
metastázami (28 % pri liečbe letrozolom oproti 17 % pri liečbe
tamoxifénom).

Usporiadanie štúdie umožňovalo pacientkám pri progresii ochorenia prejsť na
druhý spôsob liečby alebo ukončiť účasť v štúdii. Približne 50 % pacientok
prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby sa prakticky ukončila do
36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (z letrozolu na
tamoxifén) a 13 mesiacov (z tamoxifénu na letrozol).

Pri podávaní letrozolu v liečbe prvej línie pokročilého karcinómu prsníka
sa dosiahol medián celkového prežívania 34 mesiacov oproti 30 mesiacom pri
podávaní tamoxifénu (log-rank test, /p/ = 0,53, nevýznamné). Liečba
letrozolom sa spájala s lepším prežívaním počas minimálne 24 mesiacov.
Miera prežívania v 24. mesiaci bola 64 % v skupine liečenej letrozolom
oproti 58 % v skupine liečenej tamoxifénom. Neprítomnosť výhody liečby
letrozolom vzhľadom na celkové prežívanie možno vysvetliť usporiadaním
štúdie umožňujúcim zmenu liečby.

Celková dĺžka endokrinnej liečby („čas do chemoterapie“) bolo významne
dlhšie pri liečbe letrozolom (medián 16,3 mesiaca, 95 % IS 15 až
18 mesiacov) ako pri liečbe tamoxifénom (medián 9,3 mesiaca, 95 % IS 8 až
12 mesiacov) (log-rank test, /p/ = 0,0047).

Liečba druhej línie.

Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa
porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a
aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom
prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi.


Čas do progresie ochorenia sa pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe megestrolacetátom významne nelíšil (/p/ = 0,07). Štatisticky významné
rozdiely v prospech 2,5 mg dávky letrozolu oproti megestrolacetátu sa
pozorovali v celkovej miere objektívnej odpovede nádoru na liečbu (24 %
oproti 16 %, /p/ = 0,04) a v čase do zlyhania liečby (/p/ = 0,04). Celkové
prežívanie sa medzi týmito 2 skupinami významne nelíšilo (/p/ = 0,2).

V druhej štúdii sa miera odpovede pri liečbe 2,5 mg dávkou letrozolu a pri
liečbe aminoglutetimidom významne nelíšila (/p/ = 0,06). Letrozol v 2,5 mg
dávke bol oproti aminoglutetimidu štatisticky účinnejší v čase do progresie
ochorenia (/p/ = 0,008), v čase do zlyhania liečby (/p/ = 0,003) a v celkovom
prežívaní (/p/ = 0,002).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia

Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje
rýchlosť absorpcie (medián tmax 1 hodina po podaní nalačno oproti 2 hodinám
po jedle; a priemerná Cmax 129 ± 20,3 nmol/liter po podaní nalačno oproti
98,7 ± 18,6 nmol/liter po jedle), ale rozsah absorpcie (AUC) sa nemení.
Tento mierny vplyv na rýchlosť absorpcie sa nepovažuje za klinicky
významný, a preto sa letrozol môže užívať bez ohľadu na príjem jedla.

Distribúcia

Väzba letrozolu na plazmatické bielkoviny je približne 60 % a viaže sa
najmä na albumín (55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje
približne 80 % hodnoty koncentrácie v plazme. Po podaní 2,5 mg 14C-
značeného letrozolu zodpovedalo približne 82 % rádioaktivity v plazme
nezmenenej látke. Systémová expozícia metabolitom je preto nízka. Letrozol
sa rýchlo a v rozsiahlej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý
distribučný objem v rovnovážnom stave je približne 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Hlavná cesta eliminácie letrozolu spočíva v metabolickom klírense po jeho
premene na farmakologicky inaktívny metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/h), ale
v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/h) je relatívne pomalý.
Zistilo sa, že izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať
letrozol na tento metabolit.

Tvorba vedľajších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie
obličkami a stolicou majú iba malý význam pre celkovú elimináciu letrozolu.
Do 2 týždňov po podaní 2,5 mg 14C-značeného letrozolu zdravým
postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6 % rádioaktivity zistilo v
moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici. Minimálne 75 % rádioaktivity zistenej v moči
do 216 hodín (84,7 ± 7,8 % dávky) sa pripisovalo glukuronidovanému
karbinolu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 % nezmenenému
letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je približne 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg dávky sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až
6 týždňov. Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stavu sú približne 7-
násobne vyššie ako koncentrácie namerané po jednorazovej 2,5 mg dávke
a zároveň sú 1,5- až 2-násobne vyššie ako rovnovážne hodnoty odhadnuté
z koncentrácií nameraných po jednorazovej dávke, čo poukazuje na miernu
nelinearitu farmakokinetiky letrozolu pri podávaní 2,5 mg dennej dávky.
Keďže rovnovážny stav sa udržiava dlhodobo, je možné konštatovať, že
nedochádza k pretrvávajúcej kumulácii letrozolu.


Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

.
Osobitné skupiny pacientov

V štúdii s 19 dobrovoľníčkami s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-
hodinový klírens kreatinínu 9-116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na
farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej dávke 2,5 mg. V podobnej štúdii
zahŕňajúcej osoby s rôznymi stupňami poruchy funkcie pečene bola priemerná
hodnota AUC u dobrovoľníčok so stredne závažnou poruchou funkcie pečene
(stupeň B Childovej-Pughovej klasifikácie) o 37 % vyššia ako u zdravých
osôb, ale stále bola v rozpätí hodnôt pozorovaných u osôb bez poruchy
funkcie pečene.

V štúdii, ktorá porovnávala farmakokinetiku letrozolu po jednorazovej
perorálnej dávke u ôsmich mužov s cirhózou pečene a závažnou poruchou
funkcie pečene (stupeň C Childovej-Pughovej klasifikácie) a u zdravých
dobrovoľníkov (n = 8), sa hodnota AUC zvýšila o 95 % a hodnota
t1/2 o 187 %. Letrozol sa preto má takýmto pacientkám podávať opatrne a po
starostlivom zvážení pomeru medzi možnými rizikami a prínosmi liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V rôznych predklinických štúdiách bezpečnosti vykonaných na štandardných
živočíšnych druhoch sa nepreukázala systémová toxicita ani toxicita na
cieľové orgány.

Letrozol vykazoval nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2 000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky stredne závažnej
toxicity pri dávke 100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní potkanom a psom počas až
12 mesiacov možno hlavné nálezy pripísať farmakologickému účinku látky.
U oboch živošíčnych druhov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky pri
dávke 0,3 mg/kg.

Štúdie /in vitro/ aj /in vivo/ overujúce mutagénny potenciál letrozolu
nepreukázali žiadne genotoxické účinky.

V štúdii karcinogenity na potkanoch trvajúcej 104 týždňov sa u samcov
nezistili nádory súvisiace s liečbou. U samíc sa pri všetkých hodnotených
dávkach zistil znížený výskyt benígnych a malígnych nádorov mliečnej žľazy.

Perorálne podávanie letrozolu gravidným potkanom vyvolalo u sledovaných
zvierat mierne zvýšenie výskytu malformácii plodov. Nebolo však možné
zistiť, či to bol nepriamy následok farmakologických vlastností liečiva
(inhibícia biosyntézy estrogénov), alebo priamy účinok samotného letrozolu
(pozri časti 4.3 a 4.6).

V predklinických štúdiách sa pozorovali iba nálezy súvisiace so známym
farmakologickým účinkom letrozolu a z hľadiska bezpečnosti použitia u ľudí
predstavujú jediné významné zistenia pochádzajúce zo štúdií na zvieratách.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE



6.1 Zoznam pomocných látok



Jadro tablety:

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza
Kukuričný škrob
Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A
Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý

Obal tablety:
Makrogol 3350
Mastenec
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.


6.3 Čas použiteľnosti


30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

/Obal/
PVC/Al blistre.
HDPE fľaše s uzáverom s detskou poistkou (HDPE/PP/LDPE)

/Veľkosti balenia/
Blistre: 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 filmom obalených tabliet.
Fľaše: 30 filmom obalených tabliet


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu


Všetky nepoužíté lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegur 76 – 78, 220 Hafnarfjordur, Island



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


44/0742/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Apríl 2010