Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2011/02528-
Z1A

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Letromyl
2,5 mg filmom obalené tablety
Letrozol


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Letromyl a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Letromyl
3. Ako užívať Letromyl
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Letromyl
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE LETROMYL A NA ČO SA POUŽÍVA

Letromyl patrí do skupiny liekov nazývaných inhibítory aromatázy. Účinkuje
tak, že blokuje produkciu estrogénov. Letromyl sa používa na liečbu
rakoviny prsníka, a to iba u žien po menopauze, t.j. po zastavení
menštruácie. Môže sa užívať spolu s inou liečbou alebo samostatne. Môže sa
tiež používať na liečbu rakoviny prsníka pred operáciou prsníka.


2. SKÔR AKO UŽIJETE LETROMYL

Neužívajte Letromyl
. keď ste alergický (precitlivený) na letrozol alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek tohto lieku;
. ak ste ešte nedosiahli menopauzu (to znamená, že ešte stále mávate
menštruácie);
. ak ste tehotná alebo dojčíte;
. ak máte závažné problémy s funkciou pečene.

Letromyl sa má užívať pred operáciou prsníka iba v prípade, ak je tumor
(nádor) citlivý na hormóny. Porozprávajte sa s Vaším lekárom, ak viete,
že tumor nie je citlivý na hormóny alebo ak si nie ste istá.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Letromylu

Je potrebné, aby ste informovali Vášho lekára skôr, než začnete užívať
tento liek, v prípade:
. ak máte závažné problémy s funkciou obličiek;
. ak viete, že máte osteoporózu (slabé alebo riedke kostí) alebo ak u Vás
existuje riziko osteoporózy; Váš lekár bude sledovať hustotu Vašich kostí
pred a počas liečby.

Tento liek nie je vhodný pre deti ani pre mužov.



Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Tehotné alebo dojčiace matky nemajú užívať Letromyl, pretože môže uškodiť
dieťaťu. Ak ste práve v období po začiatku menopauzy a je stále šanca,
že by ste mohli otehotnieť, povedzte to Vášmu lekárovi, keďže môžete
potrebovať antikoncepciu (na zabránenie otehotnenia).
Skôr, ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, ak cítite závrat alebo ospalosť
počas užívania tohto lieku.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Letromylu
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Ak Vám Váš lekár povedal, že trpíte
neznášanlivosťou niektorých cukrov, ako je laktóza, vyhľadajte svojho
lekára skôr, ako začnete užívať tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ LETROMYL

Vždy užívajte Letromyl presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tabletu prehltnite celú a zapite pohárom vody.

Zvyčajná dávka je:

Dospelí a starší pacienti
Užívajte jednu 2,5 mg tabletu denne.

Deti
Letromyl sa nemá podávať deťom.

Ak užijete viac Letromylu, ako máte
Ihneď vyhľadajte svojho lekára alebo pohotovostné oddelenie najbližšej
nemocnice. Zoberte si so sebou obal lieku a akékoľvek zvyšné tablety.

Ak zabudnete užiť Letromyl
Užite dávku hneď, ako si spomeniete, pokiaľ už nie je takmer čas na ďalšiu
dávku. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Letromyl
Neprestaňte užívať Letromyl bez toho, aby ste sa najprv porozprávali so
svojím lekárom.

/Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho/
/lekára alebo lekárnika./


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Letromyl môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Prestaňte užívať Letromyl a ihneď vyhľadajte svojho lekára alebo
pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice, ak sa u Vás vyskytne
akýkoľvek z nasledovných príznakov:
. alergická reakcia spôsobujúca ťažkosti s dýchaním, tlak na hrudi,
opuchnutie tváre, hrdla alebo jazyka, alebo kožné vyrážky;
. ak trpíte bolesťou v hrudi šíriacou sa do ramien, krku, oblasti brucha
alebo chrbta;
. ak vykašliavate krv, trpíte dýchavičnosťou, bolesťou hrude alebo
trpíte nezvyčajnou bolesťou alebo opuchom lýtka alebo nohy;
. ak trpíte zmenami videnia, necitlivosťou alebo slabosťou, a máte
ťažkosti rozprávať.
Môžete potrebovať bezodkladnú lekársku starostlivosť.

Veľmi časté vedľajšie účinky (postihujú viac ako 1 z 10 ľudí):
- návaly tepla
- bolesť kĺbov.

Časté vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 z 10 ľudí)
- zmena chuti do jedla, prírastok telesnej hmotnosti, zvýšené hladiny
cholesterolu v krvi
- pocit depresie (smutnej nálady)
- pocit závratov, bolesť hlavy
- pocit nevoľnosti alebo vracanie, porucha trávenia, zápcha alebo hnačka
- vypadávanie vlasov, pocit spotenia, kožné vyrážky
- bolesť svalov alebo kostí, osteoporóza (slabé alebo krehké kosti),
zlomeniny kostí
- pocit nezvyčajnej únavy alebo slabosti, opuchnuté členky alebo ruky.

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 zo 100 ľudí):
- infekcie močových ciest, zvýšená tvorba moču
- bolesť na prsiach (vrátane v tumore)
- znížený počet bielych krviniek, ktorý môže spôsobovať viac infekcií ako
zvyčajne, horúčka, triaška
- celkové opuchnutie spôsobené zadržiavaním tekutiny
- pocit úzkosti, nervozity alebo podráždenosti
- ťažkosti so spaním alebo pocit ospalosti
- slabá pamäť, pocit mravenčenia, zmena chuti
- podráždené oči, katarakta (sivý zákal), rozmazané videnie
- rýchly alebo nepravidelný tlkot srdca, vynechanie úderov srdca, bolesť
na hrudi, ktorá môže byť silná, angína, srdcový infarkt
- zvýšený krvný tlak, silná bolesť hlavy, porážka (mŕtvica), zápal ciev
- dýchavičnosť, kašeľ
- bolesť brucha, vredy v ústach, sucho v ústach
- zvýšené hladiny pečeňových enzýmov v krvi
- svrbivá, suchá alebo opuchnutá koža
- zápal kĺbov (artritída)
- suchosť pošvy, krvácanie alebo výtok z pošvy
- horúčka, pocit smädu
- zníženie telesnej hmotnosti.

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 z 1 000 ľudí):
4. zrazenina v cieve (trombóza)
5. krvná zrazenina v pľúcach (pľúcna trombóza).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LETROMYL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Letromyl po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku
alebo na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Letromyl obsahuje

Liečivo je letrozol 2,5 mg.
Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, kukuričný
škrob, koloidný oxid kremičitý, sodná soľ karboxymetylškrobu a
magnéziumstearát. Obal tablety obsahuje oxidy železa (E 172), hypromelózu,
polydextrózu, polyetylénglykol, triacetylglycerol, farbivo hlinitý lak
chinolínovej žltej a oxid titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Letromyl a obsah balenia

Váš liek je dostupný ako tmavožlté filmom obalené tablety kapsulového
tvaru, označené „LZ 2.5“ na jednej strane a „G“ na druhej strane.
Letromyl je dostupný v blistrových baleniach po 14, 28 a 30 tabliet. Nie
všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Generics [UK] Ltd.
Station Close, EN6 1TL, Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia

Výrobcovia
McDermott Laboratories Limited (t/a Gerard Laboratories)
35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin, Írsko
Tjoa Pack Kft.
2040 Hungary, Budaörs, Vasút u. 13, Maďarsko
Generics [UK] Ltd.
Station Close, EN6 1TL, Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia


Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
Slovenská republika: Letromyl
Veľká Británia: Letrozole


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 07/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, evid. č. 2011/02529-
Z1B


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Letromyl
2,5 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Každá filmom obalená tableta obsahuje 61,53 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Letromyl 2,5 mg sú tmavožlté filmom obalené tablety, kapsulového tvaru,
mierne bikonvexné, s vyrazeným označením „LZ 2.5“ na jednej strane a „G“ na
druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Adjuvantná liečba včasného štádia invazívneho karcinómu prsníka
s pozitívnymi hormonálnymi receptormi u postmenopauzálnych žien.

Liečba invazívneho karcinómu prsníka vo včasnom štádiu u postmenopauzálnych
žien po predchádzajúcej štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom.

Liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom
prsníka.

Pokročilý karcinóm prsníka u postmenopauzálnych žien, u ktorých liečba
tamoxifénom alebo iná antiestrogénová liečba zlyhala.

Predoperačná liečba u postmenopauzálnych žien s lokalizovaným karcinómom
prsníka s pozitívnymi hormonálnymi receptormi, aby sa umožnila nasledovná
operácia so zachovaním prsníka u žien, ktoré sa pôvodne nepovažovali za
kandidátky na operáciu so zachovaním prsníka. Následná liečba po operácii
má byť v súlade so štandardnou starostlivosťou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a starší pacienti
Odporúčaná dávka Letromylu je 2,5 mg raz denne. V prípade adjuvantnej
liečby má liečba letrozolom trvať 5 rokov alebo dovtedy, kým nedôjde k
recidíve tumoru, podľa toho čo nastane skôr. Po štandardnej adjuvantnej
liečbe tamoxifénom má liečba letrozolom trvať 4 roky alebo dovtedy, kým
nedôjde k recidíve tumoru, podľa toho čo nastane skôr. V súčasnosti chýbajú
dlhodobé údaje, preto optimálna dĺžka liečby doteraz nebola stanovená. U
pacientok s metastázujúcim ochorením má liečba letrozolom pokračovať až
pokým progresia nádoru nebude zjavná. Odporúča sa pravidelné monitorovanie
vývoja ochorenia počas obdobia predoperačnej liečby (pozri časť 5.1).
U starších pacientov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky.

Deti
Neodporúča sa používať u detí.

Pacienti s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (stupeň A a
B Childovej-Pughovej klasifikácie) alebo poruchou funkcie obličiek (klírens
kreatinínu ? 10 ml/min) sa úprava dávky nevyžaduje (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Ženy pred menopauzou, tehotné ženy alebo dojčiace ženy (pozri časť 4.6).

Pacienti s ťažkým poškodením pečene (stupeň C Childovej-Pughovej
klasifikácie).

Predoperačné použitie letrozolu je kontraindikované v prípade negatívneho
alebo neznámeho stavu receptorov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Letromyl sa neodporúča používať u detí, keďže účinnosť a bezpečnosť u tejto
skupiny pacientov neboli hodnotené v klinických štúdiách. Nie sú žiadne
údaje podporujúce použitie letrozolu u mužov s karcinómom prsníka.

Letrozol nebol skúmaný u pacientov s klírensom kreatinínu nižším než
10 ml/min. Pred podávaním Letromylu je potrebné starostlivo zvážiť
potenciálne riziká/výhody liečby pre týchto pacientov.

Keďže letrozol je silná látka na zníženie estrogénu, dá sa predpokladať
zníženie hustoty minerálov v kostiach. Vplyv letrozolu na dlhodobé riziko
zlomenín je stále neznámy. Počas adjuvantnej liečby letrozolom si ženy
s osteoporózou alebo s rizikom osteoporózy majú nechať oficiálne zhodnotiť
kostnú minerálnu denzitu pomocou kostnej denzitometrie, napr. snímkou DEXA
na začiatku liečby. Hoci dostatočné údaje preukazujúce účinky terapie pri
liečbe zníženia kostnej minerálnej hustoty spôsobenej letrozolom nie sú
k dispozícii, liečba osteoporózy sa má začať tak, ako je vhodné, a pacienti
liečení letrozolom majú byť pozorne sledovaní.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie galaktózy,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nemajú
užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Klinické interakčné štúdie s cimetidínom a warfarínom naznačili, že súbežné
podávanie letrozolu s týmito liekmi nespôsobuje klinicky signifikantné
liekové interakcie, hoci cimetidín je známy inhibítor jedného z izoenzýmov
cytochrómu P450, schopného metabolizovať letrozol /in vitro/ (pozri časť
5.2).

Neexistujú žiadne dôkazy iných klinicky relevantných interakcií u pacientov
užívajúcich iné bežne predpisované lieky [napr. benzodiazepíny;
barbituráty; nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) ako je diklofenak
sodný, ibuprofén; paracetamol; furosemid; omeprazol].

V súčasnosti neexistujú žiadne klinické skúsenosti s používaním letrozolu
v kombinácii s inými protinádorovými látkami.

Letrozol inhibuje /in vitro/ izoenzýmy cytrochrómu P450 2A6 a mierne aj 2C19,
avšak CYP 2A6 nezohráva veľkú rolu v metabolizme lieku. V /in vitro/
experimentoch letrozol nebol schopný výrazne inhibovať metabolizmus
diazepamu (substrát pre CYP 2C19) pri koncentráciách približne 100-krát
vyšších ako tých, ktoré sa pozorujú v plazme pri rovnovážnom stave. Preto
je výskyt klinicky významných interakcií s CYP 2C19 nepravdepodobný.
Napriek tomu je potrebná opatrnosť pri súbežnom podávaní liekov, ktorých
eliminácia závisí najmä od týchto izoenýmov a ktoré majú úzky terapeutický
index.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Letromyl je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Laktácia
Letromyl je kontraindikovaný počas laktácie (pozri časť 4.3).

Ženy v reprodukčnom veku
Je potrebné, aby lekár prediskutoval nutnosť adekvátnej antikoncepcie u
žien, ktoré môžu otehotnieť, vrátane žien počas menopauzálneho obdobia
alebo u tých žien, ktoré len nedávno prešli menopauzou, kým ich
postmenopauzálny stav nie je plne stanovený.

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití letrozolu u gravidných žien.


U gravidných samíc potkanov boli po perorálnom podaní letrozolu pozorované
embryotoxicita a fetotoxicita a u testovaných zvierat sa zvýšila početnosť
malformácií plodu. Avšak nie je známe, či to bol nepriamy následok
farmakologickej aktivity letrozolu (inhibícia biosyntézy estrogénu) alebo
priamy účinok lieku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže pri používaní letrozolu bola pozorovaná únava a závraty a menej často
bola hlásená spavosť, pri vedení vozidiel a obsluhe strojov sa odporúča
opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Letrozol bol všeobecne dobre tolerovaný vo všetkých štúdiách ako liečba
prvej aj druhej línie pri pokročilom karcinóme prsníka, ako adjuvantná
terapia v ranom štádiu karcinómu prsníka, ako aj pri liečbe žien, ktoré
predtým dostávali štandardnú terapiu tamoxifénom. U približne jednej
tretiny pacientov liečených letrozolom pri metastatickej a neoadjuvantnej
liečbe, približne 70-75 % pacientov pri adjuvantnej liečbe (skupiny
s letrozolom aj tamoxifénom) a približne 40 % pacientov liečených
po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom (skupiny s letrozolom aj
placebom) sa vyskytli nežiaduce reakcie. Pozorované nežiaduce reakcie boli
všeobecne najmä miernej alebo stredne závažnej povahy, a väčšinu možno
pripísať nedostatku estrogénu.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie v klinických štúdiách boli návaly
horúčavy, artralgia, nevoľnosť a únava. Mnohé nežiaduce účinky možno
pripísať normálnym farmakologickým dôsledkom nedostatku estrogénu (napr.
návaly horúčavy, alopécia a krvácanie z vagíny).

Po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom boli nasledujúce nežiaduce
udalosti, nezávisle od ich príčiny, hlásené podstatne častejšie pri
letrozole než pri placebe – návaly horúčavy (60,3 % verzus 52,6 %),
artralgia / artritída (37,9 % verzus 26,8 %) a myalgia (15,8 % verzus 8,9
%). Väčšina týchto nežiaducich udalostí bola pozorovaná počas prvého roku
liečby. U pacientov v skupine s placebom, ktorí prešli na liečbu
letrozolom, bol pozorovaný podobný obraz celkových nežiaducich účinkov.
Výskyt osteoporózy hlásenej pacientmi kedykoľvek po randomizácii bol vyšší
u pacientov, ktorí užívali letrozol, ako u pacientov užívajúcich placebo
(12,3 % verzus 7,4 %). Výskyt klinických fraktúr kostí hlásených kedykoľvek
po randomizácii bol vyšší u pacientov, ktorí dostávali letrozol, než
u pacientov, ktorí dostávali placebo (10,9 % verzus 7,2 %). U pacientov,
ktorí prešli na liečbu letrozolom, bola hlásená novo diagnostikovaná
osteoporóza kedykoľvek po zmene liečby u 3,6 % pacientov, zatiaľ čo
zlomeniny boli kedykoľvek po zmene liečby hlásené u 5,1 % pacientov.

Nasledujúce nežiaduce reakcie na lieky, uvedené v tabuľke 1, boli hlásené
z klinických štúdií a postmarketingových skúseností s letrozolom.

Tabuľka 1

|Infekcie a nákazy |
|Menej časté:|infekcia močových ciest |
|Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty |
|a polypy) |
|Menej časté:|bolesť tumoru (6) |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Menej časté:|leukopénia |
|Poruchy imunitného systému |
|Neznáme: |angioedém, anafylaktické reakcie |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté: |anorexia, zvýšená chuť do jedla, zvýšený cholesterol v |
| |sére |
|Menej časté:|generalizovaný edém |
|Psychické poruchy |
|Časté: |depresia |
|Menej časté:|úzkosť (1) |
|Poruchy nervového systému |
|Časté: |bolesť hlavy, závrat |
|Menej časté:|ospalosť, nespavosť, poruchy pamäti, dyzestézia (2), |
| |poruchy chuti, mozgovocievna príhoda |
|Poruchy oka |
|Menej časté:|katarakta, podráždenie očí, rozmazané videnie |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Menej časté:|palpitácie, tachykardia |
|Poruchy ciev |
|Menej časté:|tromboflebitída (3) , hypertenzia, ischemické srdcové |
| |príhody (7) |
|Zriedkavé: |pľúcna embólia, arteriálna trombóza, mozgovocievny infarkt|
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Menej časté:|dyspnoe, kašeľ |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Časté: |nauzea, vracanie, dyspepsia, zápcha, hnačka |
|Menej časté:|abdominálna bolesť, stomatitída, sucho v ústach |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Menej časté:|zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Časté: |alopécia, zvýšené potenie, vyrážka (4) |
|Menej časté:|svrbenie, suchá koža, žihľavka |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Veľmi časté:|artralgia |
|Časté: |myalgia, bolesť kostí, osteoporóza, fraktúry kostí |
|Menej časté:|artritída |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Menej časté:|zvýšená frekvencia močenia |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov |
|Menej časté:|krvácanie z vagíny, výtok z vagíny, suchá vagína, bolesť |
| |prsníkov |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté:|návaly horúčavy |
|Časté: |vyčerpanosť (5), periférny edém |
|Menej časté:|pyrexia, suché sliznice, smäd |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Časté: |Zvýšenie telesnej hmotnosti |
|Menej časté:|Úbytok telesnej hmotnosti |

*vrátane:
(1) vrátane nervozity, podráždenosti
(2) vrátane parestézie, hypoestézie
(3) vrátane povrchovej a hlbokej tromboflebitídy
(4) vrátane erytematóznej, makulopapulárnej, psoriatiformnej
a vezikulárnej vyrážky
(5) vrátane asténie a nevoľnosti
(6) len pri metastatickej/neoadjuvantnej liečbe
(7) pri adjuvantnej liečbe, nezávisle od príčiny sa nasledujúce nežiaduce
udalosti vyskytli v skupine s letrozolom respektíve tamoxifénom:
tromboembolické udalosti (1,2 % verzus 3,0 %), angína pektoris (0,8 %
verzus 0,8 %), infarkt myokardu (0,5 % verzus 0,4 %), srdcové zlyhanie
(0,8 % verzus 0,3 %).


Tabuľka 2 ukazuje frekvenciu vopred určených nežiaducich udalostí stupňa 1-
5 v štúdii BIG 1-98, nezávisle od príčiny, hlásených u pacientov
užívajúcich štúdiovú liečbu a do 30 dní po ukončení štúdiovej liečby.

Tabuľka 2

|Vopred určené udalosti |letrozol |tamoxifén |
| |N = 3975 |N = 3988 |
| |n (%) |n (%) |
|návaly horúčavy |1367 (34,4) |1534 (38,5) |
|artralgia / artritída |804 (20,2) |519 (13,0) |
|nočné potenie |578 (14,5) |664 (16,6) |
|nauzea |394 (9,9) |424 (10,6) |
|vyčerpanosť (letargia, malátnosť, asténia) |348 (8,8) |352 (8,8) |
|vaginálne krvácanie |190 (4,8) |433 (10,9) |
|myalgia |265 (6,7) |236 (5,9) |
|edém |236 (5,9) |231 (5,8) |
|zlomeniny kostí |252 (6,3) |187 (4,7) |
|bolesť hlavy |148 (3,7) |139 (3,5) |
|podráždenie vagíny |145 (3,6) |124 (3,1) |
|závraty / točenie hlavy |101 (2,5) |118 (3,0) |
|vracanie |110 (2,8) |107 (2,7) |
|celkový cholesterol v sére > 1,5 x ULN1,2 |174 (5,4) |36 (1,1) |
|tromboembolická príhoda |48 (1,2) |119 (3,0) |
|zápcha |62 (1,6) |103 (2,6) |
|cerebrovaskulárna príhoda / tranzitórny |48 (1,2) |49 (1,2) |
|ischemický atak | | |
|bolesť prsníka |45 (1,1) |50 (1,3) |
|katarakta |49 (1,2) |43 (1,1) |
|endometriálna hyperplázia alebo karcinóm3 |10 (0,3) |62 (2,0) |
|anorexia |33 (0,8) |33 (0,8) |
|angína pektoris (nová alebo jej zhoršenie |30 (0,8) |30 (0,8) |
|alebo vyžadujúca chirurgický zákrok) | | |
|zlyhanie srdca |32 (0,8) |13 (0,3) |
|infarkt myokardu |20 (0,5) |15 (0,4) |
|cysta na vaječníku |18 (0,5) |16 (0,4) |

1. Založené na počte pacientov s normálnymi počiatočnými hladinami
cholesterolu v sére, u ktorých bola aspoň jedna hodnota vyššia ako 1,5
násobok horného limitu normálu v laboratórnom meraní celkového
cholesterolu v sére
Približne 90 % nameraných hodnôt neboli merania nalačno.
2. Menovateľ je počet pacientov s počiatočnými meraniami celkového
cholesterolu v sére – letrozol n= 3207; tamoxifén n= 3228.
3. Menovateľ je počet pacientov bez prekonania hysterektómie na začiatku
štúdie - letrozol n= 3090; tamoxifén n= 3157.


4.9 Predávkovanie

Nie sú žiadne klinické skúsenosti s predávkovaním. V štúdiách so zvieratami
preukazoval letrozol iba mierny stupeň akútnej toxicity. V klinických
skúšaniach bola najvyššia jednotlivá a viacnásobná dávka testovaná na
zdravých dobrovoľníkoch 30 mg a 5 mg v uvedenom poradí, pričom druhá
uvedená dávka bola aj najvyššia dávka testovaná u postmenopauzálnych
pacientok s karcinómom prsníka. Každá z týchto dávok bola dobre tolerovaná.
Nie je žiaden klinický dôkaz o konkrétnej dávke letrozolu, ktorá by mala za
následok život ohrozujúce symptómy.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre letrozol. Vo všeobecnosti je
vhodná podporná starostlivosť, symptomatická liečba a časté sledovanie
životných funkcií.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidný inhibítor aromatázy (inhibítor
biosyntézy estrogénu); antineoplastická látka.
ATC kód: L02BG04


Farmakodynamické účinky


Eliminácia estrogénom sprostredkovaných stimulačných účinkov je
predpokladom pre reakciu tumoru v prípadoch, keď rast tumorového tkaniva
závisí od prítomnosti estrogénov. U postmenopauzálnych žien estrogény
vznikajú najmä pôsobením enzýmu aromatázy, ktorý premieňa nadobličkové
androgény – primárne androstenedión a testosterón – na estrón (E1)
a estradiol (E2). Potlačenie biosyntézy estrogénu v periférnych tkanivách
a samotnom rakovinovom tkanive teda možno špecificky dosiahnuť inhibíciou
enzýmu aromatázy.

Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Enzým aromatázu inhibuje tým,
že sa kompetitívne viaže na hém enzýmovej podjednotky cytochrómu P450, čo
spôsobuje redukciu biosyntézy estrogénu vo všetkých tkanivách.

U zdravých postmenopauzálnych žien jednorazová dávka 0,1; 0,5 a 2,5 mg
letrozolu zníži estrón a estradiol v sére o 75 – 78 %, respektíve 78 %
oproti základnej hodnote. Maximálne zníženie sa dosiahne o 48-78 hodín.

U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka denné dávky
0,1 až 5 mg znižujú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrón sulfátu
v plazme o 75 – 95 % oproti základnej hodnote u všetkých liečených
pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších sú mnohé hodnoty estrónu a estrón
sulfátu pod hranicou detekcie v testoch, čo indikuje, že pri týchto dávkach
je dosiahnuté väčšie zníženie estrogénov. Potlačenie estrogénov u všetkých
týchto pacientok pretrvávalo počas celej liečby.

Letrozol je vysoko špecifický v inhibovaní aktivity aromatázy. Zníženie
tvorby steroidov v nadobličkách sa nepozorovalo. Nezistili sa žiadne
klinicky závažné zmeny v koncentráciách kortizolu, aldosterónu, 11-
deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH v plazme alebo v aktivite
plazmatického renínu medzi postmenopauzálnymi pacientkami liečenými dennou
dávkou letrozolu 0,1 až 5 mg. ACTH-stimulačný test vykonaný po 6 a 12
týždňoch liečby dennými dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 a 5 mg nenaznačil
žiadny útlm tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Preto suplementácia
glukokortikoidov a mineralokortikoidov nie je potrebná.

Nezaznamenali sa žiadne zmeny v koncentrácii androgénov (androstenediónu
a testosterónu) v plazme u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazovej
dávke 0,1; 0,5 a 2,5 mg letrozolu alebo v koncentrácii androstenediónu
v plazme medzi postmenopauzálnymi pacientkami liečenými dennými dávkami od
0,1 do 5 mg, čo indikuje, že blokáda biosyntézy estrogénu nevedie
k nahromadeniu androgénnych prekurzorov. Hladiny LH a FSH v plazme ani
funkcia štítnej žľazy podľa hodnotenia testom absorpcie TSH, T4 a T3 nie sú
u pacientov ovplyvnené letrozolom.

Adjuvantná liečba
V multicentrickej, dvojito zaslepenej štúdii bolo randomizovaných vyše
8 000 postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka vo včasnom štádiu po
resekcii s pozitívnym receptorom, do jednej z nasledujúcich skupín:
. A. tamoxifén na 5 rokov
. B. letrozol na 5 rokov
. C. tamoxifén na 2 roky a potom letrozol na 3 roky
. D. letrozol na 2 roky a potom tamoxifén na 3 roky

Údaje v tabuľke 3 predstavujú výsledky na základe údajov zo skupín
s monoterapiou (skupiny A a B) spolu s údajmi z dvoch skupín s prechodom na
iný liek (skupiny C a D) ohraničené dobou do 30 dní po prechode. Pacienti
boli sledovaní s mediánom 26 mesiacov, 76 % viac než 2 roky, a 16 % (1252
pacientov) 5 rokov alebo dlhšie.

Primárny koncový bod skúšania bolo prežitie bez známok ochorenia (DFS),
ktoré sa hodnotilo ako čas od randomizácie do najskoršej udalosti, ktorou
bola loko-regionálna alebo vzdialená recidíva (metastázy) primárneho
ochorenia, rozvoj invazívneho kontralaterálneho karcinómu prsníka,
objavenie sa druhého primárneho tumoru mimo prsníka alebo smrť
z akýchkoľvek príčin. Letrozol znížil riziko recidívy o 19 % v porovnaní
s tamoxifénom (pomer rizika 0,81; /P/=0,003). Podiel DFS po 5 rokoch bol 84,0
% pre letrozol a 81,4 % pre tamoxifén. Zlepšenie DFS s letrozolom možno
vidieť už po 12 mesiacoch a pretrváva aj po 5 rokoch. Letrozol tiež
významne znížil riziko recidívy v porovnaní s tamoxifénom, či už bola
predtým podávaná adjuvantná chemoterapia (pomer rizika 0,72; /P/=0,018) alebo
nie (pomer rizika 0,84; /P/=0,044), a tiež u pacientiek s pozitívnymi
uzlinami (pomer rizika 0,71; /P/=0,0002). Významný prínos letrozolu
v porovnaní s tamoxifénom zatiaľ nie je preukázaný u pacientiek
s negatívnymi uzlinami (pomer rizika 0,98; /P/=0,888).

Medzi liečbami nebol významný rozdiel v celkovom prežívaní (pomer rizika
0,86; /P/=0,155).

Tabuľka 3 sumarizuje tieto výsledky.

Tabuľka 3. Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie (populácia
ITT)

| |Letrozol |Tamoxifén |pomer rizika |P |
| |n=4003 |n=4007 | |-hodnota1 |
| | | |(95 % CI) | |
|Prežitie bez známok ochorenia |351 |428 |0,81 |0,0030 |
|(DFS) (primárne) (definícia | | |(0,70; 0,93) | |
|podľa protokolu) | | | | |
|Prežitie bez známok ochorenia |296 |369 |0,79 |0,0024 |
|(do úvahy sa neberie ďalší | | |(0,68; 0,92) | |
|karcinóm mimo prsníka) | | | | |
|Vzdialené prežitie bez známok |184 |249 |0,73 |0,0012 |
|ochorenia (metastázy) | | |(0,60; 0,88) | |
|(sekundárny) | | | | |
|Kontralaterálny karcinóm prsníka|19 |31 |0,61 |0,0910 |
|(invazívny) (sekundárny) | | |(0,35; 1,08) | |
|Celkové prežitie (sekundárny) |166 |192 |0,86 |0,1546 |
|počet úmrtí | | |(0,70; 1,06) | |
|CI – interval spoľahlivosti |
|1 log-rank test, stratifikovaný podľa možnosti randomizácie a adjuvantnej |
|chemoterapie |


Liečba po štandardnej adjuvantnej liečbe tamoxifénom

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom
kontrolovanej štúdii, vykonanej u vyše 5 100 postmenopauzálnych pacientok
s receptorovo pozitívnym alebo neznámym stavom primárneho karcinómu
prsníka, bol pacientkam, ktoré boli bez známok ochorenia po ukončení
adjuvantnej liečby s tamoxifénom (4,5 až 6 rokov) náhodne pridelený
letrozol alebo placebo.

Primárna analýza, vykonaná pre kontrolné sledovanie s mediánom okolo 28
mesiacov (25 % pacientov bolo sledovaných až do 38 mesiacov) preukázala, že
letrozol znížil riziko recidívy o 42 % v porovnaní s placebom (pomer rizika
0,58; /P/=0,00003), absolútne zníženie 2,4 %. Táto štatisticky významná
výhoda v DFS v prospech letrozolu sa pozorovala nezávisle na stave uzlín
alebo predchádzajúcej chemoterapii.

Pri sekundárnom koncovom bode celkového prežívania (OS) bolo hlásených 113
úmrtí (51 s letrozolom a 62 s placebom). Čo sa týka celkového prežívania,
medzi liečbami nebol významný rozdiel (pomer rizika 0,82; /P/=0,29). Tabuľka
4 sumarizuje výsledky:

Tabuľka 4. Prežívanie bez známok ochorenia a celkové prežívanie
(modifikovaná populácia ITT)

| |Letrozol |Placebo |pomer rizika |P -hodnota|
| |N=2582 |N=2586 | | |
| | | |(95 % CI) | |
|Prežitie bez známok ochorenia (primárny) |
|- udalosti (definované podľa |92 (3,6 |155 (6,0 |0,58 (0,45; |0,00003 |
|protokolu celkové) |%) |%) |0,76)1 | |
|Vzdialené prežitie bez známok |57 |93 |0,61 (0,44; |0,003 |
|ochorenia | | |0,84)2 | |
|Celkové prežívanie (sekundárny) |
|- počet úmrtí (celkovo) |51 |62 |0,82 (0,56; |0,291 |
| | | |1,19)1 | |
|Kontralaterálny karcinóm prsníka (sekundárny) |
|- vrátane DCIS/LCIS |19 |30 |0,63 (0,36; |0,120 |
| | | |1,13)3 | |
|- invazívny |15 |25 |0,60 (0,31; |0,117 |
| | | |1,14)3 | |
|CI = interval spoľahlivosti, DCSI = duktálny karcinóm in situ, LCIS = |
|lobulárny karcinóm in situ |
|1 stratifikované podľa stavu receptorov, stavu uzlín a pred adjuvantnou |
|chemoterapiou |
|2 ne-stratifikovaná analýza |
|3 pomer pravdepodobností (odds ratio), ne-stratifikovaná analýza |

Aktualizované analýzy sa vykonali s mediánom dĺžky sledovania 49 mesiacov.
V skupine s letrozolom bolo najmenej 30 % pacientok sledovaných 5 rokov
a 59 % najmenej 4 roky. Po odslepení štúdie sa 56 % pacientok zo skupiny s
placebom rozhodlo prejsť na liečbu letrozolom.

Letrozol v tejto analýze DFS významne znížil riziko recidívy karcinómu
prsníka v porovnaní s placebom (HR 0,68; 95 % CI 0,55; 0,83; p = 0,0001).
Letrozol tiež významne znížil pravdepodobnosť nového invazívneho
kontralaterálneho karcinómu o 41 % v porovnaní s placebom (pomer
pravdepodobností 0,59; 95 % CI 0,36; 0,96; p = 0,03). Rozdiel vo vzdialenom
prežití bez známok ochorenia alebo v celkovom prežívaní nebol významný.

Klinická interpretácia týchto aktualizovaných analýz má brať do úvahy, že
viac ako polovica pacientok v skupine s placebom sa rozhodla prejsť na
liečbu letrozolom. Preto boli vykonané analýzy na zhodnotenie účinku tohto
prechodu. V jednej prieskumnej analýze porovnávajúcej letrozol s placebom
do doby prechodu na liečbu letrozolom, letrozol znížil riziko recidívy
karcinómu prsníka (pomer rizika 0,55; 95 % CI 0,45; 0,68; p < 0,001).

Pacienti, ktorí prešli po odslepení z placeba na liečbu letrozolom už
neužívali adjuvantný tamoxifén s mediánom 31 mesiacov (rozmedzie 14 - 79
mesiacov). Ďalšie analýzy boli vykonané v rámci skupiny s placebom
s prihliadnutím na prechod na liečbu letrozolom. Berúc do úvahy odlišné
časy do prechodu na letrozol po ukončení predchádzajúcej liečby tamoxifénom
a známe limity nerandomizovaného porovnávania výsledky naznačovali
konzistentné zníženie rizika recidívy karcinómu prsníka u tých pacientov,
ktorí prešli na letrozol (pomer rizika 0,31; 95 % CI 0,20; 0,49; p <
0,001).

Účinnosť letrozolu sa neposudzovala u žien, ktoré prestali užívať tamoxifén
pred viac ako tromi mesiacmi.

V bezpečnosti a účinnosti nebol žiaden rozdiel medzi pacientmi mladšími ako
65 rokov oproti pacientom vo veku ? 65 rokov.

Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol 40 mesiacov) podštúdie
(n = 226) sledujúcej denzitu kostných minerálov (bone mineral density, BMD)
preukázali, že po 2 rokoch bol u pacientok liečených letrozolom medián
poklesu BMD v bedrovej oblasti 3,8 % oproti východiskovej hodnote
v porovnaní s 2,0 % v skupine s placebom (p = 0,018). V žiadnom období
neboli významné rozdiely v zmenách BMD v oblasti lumbálnej chrbtice.
V podštúdii overujúcej BMD bola povinná súbežná suplementácia kalciom a
vitamínom D. Aktualizované výsledky (medián dĺžky sledovania bol
50 mesiacov) podštúdie sledujúcej hodnoty lipidov (n = 347) nepreukázali
v žiadnom období významný rozdiel medzi skupinou s letrozolom a skupinou
s placebom. V hlavnej štúdii bol výskyt kardiovaskulárnych ischemických
udalostí pri letrozole v porovnaní s placebom až do prechodu na letrozol
11,1 % verzus 8,6 %.

Liečba prvej línie
Vykonala sa jedna veľká dobre kontrolovaná dvojito zaslepená štúdia,
v ktorej sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg denne ako liečba
prvej línie u postmenopauzálnych žien s miestne pokročilým alebo
metastázujúcim karcinómom prsníka. V tejto štúdii s 907 ženami bol letrozol
nadradený tamoxifénu v čase do progresie (primárny koncový bod)
a v celkovej objektívnej odpovedi, čase do zlyhania liečby a klinickom
prínose (CR+PR+NC ? 24 týždňov).

Liečba prvej línie pokročilého karcinómu prsníka letrozolom je výhodnejšia
z hľadiska skorého prežívania v porovnaní s tamoxifénom. Významne väčší
počet pacientok liečených letrozolom prežil prvých 24 mesiacov štúdie
v porovnaní s tamoxifénom. Keďže dizajn štúdie dovoľoval pacientkam
po určitej dobe prechod do druhej skupiny, dlhodobé prežívanie nemohlo byť
vyhodnotené.

Predoperačná liečba:
Dvojito zaslepená štúdia sa vykonala u 337 postmenopauzálnych pacientok
s karcinómom prsníka, ktorým bol náhodne pridelený buď letrozol 2,5 mg na 4
mesiace alebo tamoxifén na 4 mesiace. Na začiatku mali všetky pacientky
tumory v štádiu T2-T4c, N0-2, M0, ER a/alebo PgR pozitívne, a žiadne z
týchto pacientok by sa nekvalifikovali na operáciu so zachovaním prsníka.
Na základe klinického hodnotenia bolo 55 % objektívnych odpovedí
u pacientok liečených letrozolom verzus 36 % u pacientok liečených
tamoxifénom (p<0,001). Tento nález bol zhodne potvrdený ultrazvukom
(p=0,042) a mamografiou (p<0,001), čím sa získalo najkonzervatívnejšie
hodnotenie odpovede. Táto odpoveď sa odrazila v štatisticky významne vyššom
počte pacientok v skupine s letrozolom, ktoré sa stali vhodnými
kandidátkami a podstúpili terapiu so zachovaním prsníka (45 % pacientok
v skupine s letrozolom verzus 35 % pacientok v skupine s tamoxifénom,
p=0,022). Počas 4-mesačného obdobia predoperačnej liečby, 12 % pacientok
liečených letrozolom a 17 % pacientok liečených tamoxifénom malo progresiu
ochorenia pri klinickom hodnotení.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Letrozol sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu
(priemerná absolútna biologická dostupnosť: 99,9 %). Jedlo mierne znižuje
mieru absorpcie (medián tmax: 1 hodina nalačno verzus 2 hodiny po jedle,
a priemerná Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno verzus 98,7 ± 18,6 nmol/l po
jedle), no rozsah absorpcie (AUC) sa nemení. Malý účinok na rýchlosť
absorpcie sa nepovažuje za klinicky významný, a preto letrozol možno užívať
bez ohľadu na čas jedla.

Distribúcia
Približne 60 % letrozolu sa viaže na bielkoviny plazmy, hlavne na albumín
(55 %). Koncentrácia letrozolu v erytrocytoch predstavuje asi 80 %
plazmatickej koncentrácie. Po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C
približne 82 % rádioaktivity v plazme zodpovedalo nezmenenej látke.
Systémová expozícia metabolitov je preto nízka. Letrozol sa rýchlo a vo
veľkej miere distribuuje do tkanív. Jeho zdanlivý distribučný objem
v rovnovážnom stave je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia
Metabolický klírens na farmakologicky neaktívny karbinolový metabolit je
hlavnou eliminačnou dráhou letrozolu (CLm= 2,1 l/hod), no je relatívne
pomalý v porovnaní s prietokom krvi pečeňou (asi 90 l/hod). Zistilo sa, že
izoenzýmy 3A4 a 2A6 cytochrómu P450 sú schopné premieňať letrozol na tento
metabolit /in vitro/, ale ich individuálny príspevok ku klírensu letrozolu /in/
/vivo/ nebol preukázaný. V interakčnej štúdii súbežné podanie cimetidínu, o
ktorom je známe, že inhibuje iba izoenzým 3A4, neviedlo k poklesu klírensu
letrozolu, čo naznačuje že /in vivo/ hrá izoenzým 2A6 významnú úlohu
v celkovom klírense. V tejto štúdii sa pozoroval mierny pokles AUC
a zvýšenie Cmax.

Tvorba menších neidentifikovaných metabolitov a priame vylučovanie
obličkami a stolicou majú iba menší význam v celkovej eliminácii letrozolu.
V priebehu 2 týždňov po podaní 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým
postmenopauzálnym dobrovoľníčkam sa 88,2 ± 7,6 % rádioaktivity stanovilo
v moči a 3,8 ± 0,9 % v stolici. Aspoň 75 % rádioaktivity stanovenej v moči
v priebehu 216 hodín (84,7 ± 7,8 % dávky) sa pripísalo glukuronidu
karbinolového metabolitu, asi 9 % dvom neidentifikovaným metabolitom a 6 %
nezmenenému letrozolu.

Zdanlivý konečný polčas eliminácie z plazmy je asi 2 dni. Po dennom
podávaní 2,5 mg sa rovnovážne hladiny dosiahnu v priebehu 2 až 6 týždňov.
Plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave sú približne 7-krát vyššie ako
koncentrácie namerané po jednorazovej dávke 2,5 mg a 1,5 až 2-krát vyššie
ako rovnovážne hodnoty predpovedané z koncentrácií nameraných po
jednorazovej dávke, čo naznačuje miernu nelineárnosť farmakokinetiky
letrozolu pri dennom podávaní 2,5 mg. Pretože rovnovážne hladiny sa
udržiavajú dlhodobo, možno usudzovať, že nedochádza ku kontinuálnemu
hromadeniu letrozolu.

Vek nemal vplyv na farmakokinetiku letrozolu.

Osobitné populácie
V štúdii zahrňujúcej dobrovoľníčky s rôznym stupňom funkcie obličiek (24-
hodinový klírens kreatinínu 9-116 ml/min) sa nezistil žiadny vplyv na
farmakokinetiku letrozolu alebo vylučovanie glukuronidu jeho karbinolového
metabolitu močom po jednorazovej dávke 2,5 mg. Cmax AUC a polčas metabolitu
neboli zistené. V podobnej štúdii, na ktorej sa zúčastnili osoby s rôznym
stupňom funkcie pečene, bola priemerná hodnota AUC u dobrovoľníčok
so stredne závažným poškodením funkcie pečene o 37 % vyššia ako u zdravých
osôb, ale stále v rozmedzí, ktoré sa pozorovalo u osôb bez zhoršenej
funkcie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Letrozol preukázal nízky stupeň akútnej toxicity u hlodavcov vystavených
dávkam do 2000 mg/kg. U psov letrozol vyvolal príznaky miernej toxicity pri
100 mg/kg.

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom a psom po dobu až 12
mesiacov možno najdôležitejšie pozorované výsledky pripísať
farmakologickému pôsobeniu tejto látky. Účinky na pečeň (zvýšená hmotnosť,
hepatocelulárna hypertrofia, zmeny tukov) sa pozorovali najmä pri vysokých
dávkach. Zvýšený výskyt vakuolácie pečene (obidve pohlavia, vysoká dávka)
a nekróza (stredné a vyššie dávky u samíc) sa tiež pozorovali u potkanov
liečených 104 týždňov v štúdii karcinogenicity. Tieto mohli byť spojené
s endokrinnými účinkami letrozolu a jeho vlastnosťami indukujúcimi pečeňové
enzýmy. Avšak priamy účinok lieku nie je možné vylúčiť.

V 104-týždňovej štúdii karcinogenicity u myší sa vyskytol kožný a systémový
zápal, najmä pri najvyššej dávke 60 mg/kg, ktorý viedol k zvýšenej
mortalite pri tejto dávke. Opäť nie je známe, či tieto nálezy boli
nepriamym dôsledkom farmakologickej aktivity letrozolu (t.j. spojené
s dlhodobým nedostatkom estrogénu) alebo priamym účinkom lieku.

Vyšetrenia /in vitro/ aj /in vivo/ zamerané na mutagénny potenciál letrozolu
neodhalili žiadne známky akejkoľvek genotoxicity.

V štúdiách karcinogenicity sa u samcov zvierat nepozorovali tumory
súvisiace s liečbou. U samíc zvierat boli s liečbou súvisiace zmeny tumorov
v genitálnom trakte (znížený výskyt benígnych a malígnych tumorov mliečnej
žľazy u potkanov, zvýšený výskyt benígnych ovariálnych strómových tumorov
u myší) sekundárne až po farmakologickom účinku látky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Mikrokryštalická celulóza
Koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Obal tablety
Žltý oxid železitý E 172
Červený oxid železitý E 172
Hypromelóza
Polydextróza
Polyetylénglykol
Hlinitý lak chinolínovej žltej
Triacetylglycerol
Oxid titaničitý E 171

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVdC/Al blistrové stripy v baleniach po 14, 28 a 30 filmom obalených
tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.
Station Close, EN6 1TL Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0336/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

26.05.2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Júl 2011