Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č. 2009/11148


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Mycofenor 250 mg
tvrdé kapsuly
Mofetilmykofenolát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Mycofenor a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Mycofenor
3. Ako užívať Mycofenor
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Mycofenor
6. Ďalšie informácie

1. ČO JE MYCOFENOR A NA ČO SA POUŽÍVA

Imunosupresíva.

Mycofenor sa používa, aby zabránil Vášmu telu odmietnuť transplantovanú
obličku, srdce alebo pečeň. Používa spolu s inými liekmi, ako je
cyklosporín a kortikosteroidy.


2. SKÔR AKO UŽIJETE MYCOFENOR

Neužívajte Mycofenor:
. keď ste alergický (precitlivený) na mofetilmykofenolát, kyselinu
mykofenolovú alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Mycofenoru.
. keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Mycofenoru:
Povedzte ihneď svojmu lekárovi:
. ak zaznamenáte akékoľvek známky infekcie (napr. horúčku, bolesť hrdla),
neočakávané modriny a/alebo krvácanie, pretože užívaním tohto lieku ste
viac náchylný k infekciám.
. ak máte alebo ste niekedy mali problémy so zažívacím traktom, napr.
žalúdočné vredy.

Mycofenor znižuje obranyschopnosť Vášho tela. Dôsledkom toho je zvýšené
riziko rakoviny kože. Preto je potrebné, aby ste obmedzili vystavovanie
Vašej kože slnečným lúčom a UV žiareniu tým, že budete nosiť vhodné
ochranné oblečenie a budete používať krémy na opaľovanie s vysokým
ochranným faktorom.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, a rastlinných
prípravkov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Obzvlášť:

. lieky obsahujúce azatioprin alebo iné imunosupresívne lieky (ktoré sa
niekedy podávajú pacientom po transplantácii)
. cholestyramín (používa sa na liečbu pacientov s vysokou hladinou
cholesterolu)
. rifampicín (antibiotikum)
. antacidá (na poruchy trávenia)
. viazače fosfátov (používajú sa u pacientov s chronickým zlyhaním
obličiek na zníženie absorbcie fosfátu)
. očkovacie látky. Ak je u Vás nutné očkovanie, Váš lekár Vám poradí, čo
je pre Vás najlepšie.

Užívanie Mycofenoru s jedlom a nápojmi:
Užívanie jedla a nápojov nemá vplyv na Vašu liečbu Mycofenorom.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Mycofenor ak dojčíte.
Počas tehotenstva nesmiete užívať Mycofenor, pokiaľ Vám to jednoznačne
neodporučí Váš lekár. Váš lekár Vás má informovať o nutnosti používania
antikoncepcie pred začatím liečby, počas liečby a 6 týždňov po skončení
liečby Mycofenorom. Tieto opatrenia sú potrebné, pretože Mycofenor môže
spôsobiť spontánny potrat alebo poškodiť Vaše nenarodené dieťa, vrátane
problémov s vývojom uší. Ihneď oznámte svojmu lekárovi, keď ste tehotná,
dojčíte, otehotniete alebo si plánujete v blízkej budúcnosti založiť
rodinu.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nepreukázalo sa, že by Mycofenor zhoršoval Vašu schopnosť viesť vozidlá
alebo obsluhovať stroje.


3. AKO UŽÍVAŤ MYCOFENOR

Vždy užívajte Mycofenor presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Zvyčajný
spôsob užívania Mycofenoru je nasledujúci:

Transplantácia obličiek

Dospelí:
Prvá dávka sa podáva počas 72 hodín po transplantácii. Odporúčaná denná
dávka je 8 kapsúl (2 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 oddelených dávkach.
Znamená to, že užijete 4 kapsuly ráno a potom 4 kapsuly večer.

Deti (2-18 rokov):
Podávaná dávka závisí na veľkosti dieťaťa. Váš lekár určí najvhodnejšiu
dávku v závislosti od plochy povrchu tela (výška a hmotnosť). Odporúčaná
dávka je 600 mg/m2 užitá dvakrát denne.

Transplantácia srdca

Dospelí:
Prvá dávka sa podáva počas 5 dní po transplantácii. Odporúčaná denná dávka
je 12 kapsúl (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 oddelených dávkach.
Znamená to, že užijete 6 kapsúl ráno a potom 6 kapsúl večer.

Deti:
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa použitia Mycofenoru u detí,
ktoré dostali transplantát srdca.

Transplantácia pečene

Dospelí:
Prvá dávka perorálneho Mycofenoru sa podáva najmenej 4 dni po
transplantácii a keď budete schopný prehĺtať perorálne lieky. Odporúčaná
denná dávka je 12 kapsúl (3 g liečiva), ktoré sa užívajú v 2 oddelených
dávkach. Znamená to, že užijete 6 kapsúl ráno a potom 6 kapsúl večer.

Deti:
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa použitia Mycofenoru u detí,
ktoré dostali transplantát pečene.

Spôsob a cesta podania

Kapsuly prehltnite vcelku a zapite pohárom vody. Nelámte ich alebo nedrvte
a neužívajte žiadne kapsuly, ktoré sú prasknuté alebo poškodené. Zabráňte
kontaktu s práškom, ktorý sa vysype z poškodených kapsúl. Ak kapsula
praskne náhodne, umyte prášok z kože mydlom a vodou. Ak sa prášok dostane
do Vašich očí alebo úst, dôkladne ich vypláchnite veľkým množstvom čistej,
čerstvej vody.

Liečba bude pokračovať dovtedy, kým je potrebná imunosupresia na prevenciu
odvrhnutia Vášho transplantovaného orgánu.

Ak užijete viac Mycofenoru, ako máte
Ak užijete viac kapsúl, ako ste mali, alebo ak niekto iný náhodne užije Váš
liek, ihneď vyhľadajte lekára alebo choďte priamo do nemocnice.

Ak zabudnete užiť Mycofenor
Ak kedykoľvek zabudnete užiť svoj liek, užite ho akonáhle si naň spomeniete
a potom pokračujte v jeho užívaní vo zvyčajnom čase.

Ak prestanete užívať Mycofenor
Ukončenie Vašej liečby Mycofenorom môže zvýšiť riziko odmietnutia Vášho
transplantovaného orgánu. Neukončujte užívanie Vášho lieku, pokiaľ Vám tak
nenariadil lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Mycofenor môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

Niektorými viac obvyklými sú hnačka, menej bielych a/alebo červených
krviniek v krvi, infekcia a vracanie. Váš lekár Vám bude pravidelne
vykonávať krvné testy kvôli sledovaniu zmien počtu krviniek alebo zmien
hladín látok, ktoré sú transportované krvou, napr. cukor, tuk, cholesterol.
Deti sú viac ako dospelí náchylné na vedľajšie účinky ako je hnačka,
infekcie, menej bielych a menej červených krviniek v krvi.

Mycofenor znižuje obranyschopnosť Vášho tela kvôli prevencii odvrhnutia
transplantovaných obličiek, srdca alebo pečene. Váš organizmus preto nebude
tak úspešný v boji proti infekciám ako za normálnych okolností. Preto ak
užívate Mycofenor, môžete mať častejší výskyt infekčných ochorení ako
obyčajne, ako napr. infekcie mozgu, kože, ústnej dutiny, žalúdka a čriev,
pľúc a močového traktu. Medzi pacientmi užívajúcimi tento typ lieku sa môže
vyskytnúť veľmi malý počet pacientov užívajúcich Mycofenor, u ktorých sa
rozvinie rakovina lymfatických tkanív a kože.

Medzi všeobecné vedľajšie účinky ovplyvňujúce Vaše telo ako celok patrí
závažná alergická reakcia (ako sipot, opuch tváre, jazyka, pier a hrdla,
ťažkosti s dýchaním – ak sa to vyskytne, kontaktujte lekára), horúčka,
letargia, problémy so spánkom, bolesti (ako bolesti brucha, hrudníka,
kĺbov/svalov, bolesť pri močení), bolesť hlavy, príznaky podobné chrípke a
opuch.

Iné nežiaduce účinky môžu zahŕňať:

Poruchy kože ako je akné, opary, pásový opar, nádor kože, vypadávanie
vlasov, vyrážka, svrbenie.

Poruchy močových ciest ako sú problémy s obličkami alebo nutkanie na
močenie.

Poruchy zažívacieho traktu a ústnej dutiny ako je zápcha, nevoľnosť,
poruchy trávenia, zápal pankreasu, ochorenia čriev zahrňujúce krvácanie,
zápal žalúdka, problémy s pečeňou (spôsobujúce zožltnutie kože a očí),
zápal hrubého čreva, strata chuti do jedla, plynatosť, opuch ďasien a
vriedky v ústnej dutine.

Poruchy nervov a zmyslov ako sú kŕče, tras, závraty, depresia, ospalosť,
znížená citlivosť, svalové kŕče, úzkosť, zmeny myslenia alebo nálady.

Metabolické, krvné a cievne poruchy, ako sú úbytok hmotnosti, dna, vysoká
hladina cukru v krvi, krvácanie, modriny, zmena krvného tlaku, abnormálne
búšenie srdca a dilatácia krvných ciev, môžu byť pozorované.

Poruchy pľúc ako je zápal pľúc, zápal priedušiek, plytké dýchanie, kašeľ,
tekutina v pľúcach/hrudnej dutine, problémy s prínosovými dutinami.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, kým užívate Mycofenor, povedzte to, prosím,
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Avšak kým sa neporozprávate so svojím
lekárom, neprestaňte užívať Váš liek.


5. AKO UCHOVÁVAŤ MYCOFENOR

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Nepoužívajte
kapsuly po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Mycofenor obsahuje

- Liečivo je mofetilmykofenolát.
- Ďalšie zložky sú /obsah kapsuly/ - kukuričný škrob, povidón, sodná soľ
kroskarmelózy, magnéziumstearát; /obal kapsuly – viečko:/ indigokarmín
(E132), oxid titaničitý (E171), želatína, nátriumlaurylsulfát;
/telo:/ červený & žltý oxid železitý (E172), oxid titaničitý (E171),
želatína, nátriumlaurylsulfát; /čierny atrament/ – šelak, čierny oxid
železitý (E172) a hydroxid draselný.

Ako vyzerá Mycofenor a obsah balenia
Tvrdé kapsuly s modrým viečkom a hnedým telom s potlačou „MCM“ na viečku a
„250“ na tele čiernym atramentom. Dostupné sú balenia 100 alebo 300 kapsúl
v škatuli. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko

Výrobca

Orion Corporation, Orion Pharma
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko

Dr. Reddy’s Laboratories (UK) Ltd.
6 Riverview Road, Beverley
HU17 0LD
Veľká Británia



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
04/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č. 2009/11148


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Mycofenor 250 mg
tvrdé kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá kapsula obsahuje 250 mg mofetilmykofenolátu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula

Biely až takmer biely prášok naplnený v podlhovastej tvrdej želatínovej
kapsule veľkosti „1“ s nepriehľadným modrým viečkom a nepriehľadným hnedým
telom s potlačou „MCM“ na viečku a „250“ na tele čiernym atramentom.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Mycofenor je indikovaný v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi na
profylaxiu akútneho odvrhnutia transplantátu u pacientov po alogénnej
transplantácii obličiek, srdca alebo pečene.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu Mycofenorom má začať a vykonávať primerane kvalifikovaný špecialista
v oblasti transplantácií.

/Použitie po transplantácii obličiek:/

Dospelí: podávanie Mycofenoru sa má začať perorálne počas 72 hodín po
transplantácii. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii obličiek je
1 g podávaná dvakrát denne (denná dávka 2 g).

Deti a dospievajúci (vo veku od 2 do 18 rokov): odporúčaná dávka
mofetilmykofenolátu je 600 mg/m2 podávaná perorálne dvakrát denne (až do
maximálnej dennej dávky 2 g). Mycofenor kapsuly sa majú predpísať iba
pacientom, ktorých povrch tela je minimálne 1,25 m˛. Pacientom s povrchom
tela 1,25 až 1,5 m˛ sa môže predpísať Mycofenor v dávke 750 mg dvakrát
denne (denná dávka 1,5 g). Pacientom s povrchom tela väčším ako 1,5 m˛ sa
môže predpísať Mycofenor v dávke 1 g dvakrát denne (denná dávka 2 g). Keďže
v tejto vekovej skupine sa v porovnaní s dospelými vyskytujú niektoré
nežiaduce reakcie s vyššou frekvenciou (pozri časť 4.8), môže byť potrebné
dočasné zníženie dávky alebo prerušenie podávania lieku; toto je potrebné
vziať do úvahy ako závažné klinické faktory vrátane závažnosti reakcie.

Deti (< 2 roky): u detí vo veku do 2 rokov existujú obmedzené údaje
týkajúce sa bezpečnosti a účinnosti. Keďže na stanovenie odporúčaní
dávkovania sú nedostatočné, použitie v tejto vekovej skupine sa preto
neodporúča.

/Použitie po transplantácii srdca:/

Dospelí: podávanie Mycofenoru sa má začať perorálne počas 5 dní po
transplantácii. Odporúčaná dávka u pacientov po transplantácii srdca je
1,5 g podávaná dvakrát denne (denná dávka 3 g).

Deti: u pediatrických pacientov s transplantáciou srdca nie sú dostupné
žiadne údaje.

/Použitie po transplantácii pečene:/

Dospelí: mykofenolát sa má podávať intravenózne počas prvých 4 dní po
transplantácii pečene, perorálne podávanie Mycofenoru sa má začať ihneď
potom, ako to stav pacienta dovoľuje. Odporúčaná perorálna dávka
u pacientov po transplantácii pečene je 1,5 g podávaná dvakrát denne (denná
dávka 3 g).

Deti: u pediatrických pacientov po transplantácii pečene nie sú dostupné
žiadne údaje.

/Použitie u starších pacientov (? 65 rokov):/ odporúčaná dávka vhodná pre
starších pacientov je 1 g podávaná dvakrát denne u pacientov
po transplantácii obličiek a 1,5 g dvakrát denne u pacientov po
transplantácii srdca alebo pečene.

/Použitie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek:/ u pacientov
po transplantácii obličiek s ťažkým chronickým poškodením funkcie obličiek
(rýchlosť glomerulárnej filtrácie < 25 ml/min/1,73 m2) je potrebné sa
vyhnúť podávaniu dávok vyšších ako 1 g dvakrát denne mimo bezprostredného
obdobia po transplantácii. Títo pacienti majú tiež byť pozorne sledovaní.
U pacientov s oneskorenou funkciou transplantovaných obličiek nie je
v pooperačnom období potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2). Nie sú
dostupné žiadne údaje u pacientov po transplantácii srdca alebo pečene,
ktorí majú ťažké chronické poškodenie funkcie obličiek.

/Použitie u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene:/ u pacientov
po transplantácii obličiek, ktorí majú ťažké parenchymatické ochorenie
pečene, sa nevyžaduje úprava dávky. Nie sú dostupné žiadne údaje
o pacientoch po transplantácii srdca, ktorí majú ťažké parenchymatické
ochorenie pečene.

/Liečba počas epizód rejekcie:/ Kyselina mykofenolová (MPA) je aktívny
metabolit mofetilmykofenolátu. Rejekcia transplantovanej obličky nevedie
k zmenám farmakokinetiky MPA; nevyžaduje sa zníženie dávkovania alebo
prerušenie podávania Mycofenoru. Nie je dôvod na úpravu dávky Mycofenoru po
rejekcii srdcového transplantátu. Nie sú dostupné žiadne farmakokinetické
údaje počas rejekcie pečeňového transplantátu.

4.3 Kontraindikácie

Boli pozorované hypersenzitívne reakcie na Mycofenor (pozri časť 4.8). Z
toho dôvodu je Mycofenor kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou na
mofetilmykofenolát alebo na kyselinu mykofenolovú.

Mycofenor je kontraindikovaný u žien, ktoré dojčia (pozri časť 4.6).

Informácie o použití lieku počas gravidity a požiadavky na používanie
antikoncepcie, pozri časť 4.6.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pacienti liečení imunosupresívnymi režimami, ktoré zahŕňajú kombinácie
liekov vrátane Mycofenoru, sú vystavení zvýšenému riziku vzniku lymfómov
a iných zhubných nádorov, najmä kože (pozri časť 4.8). Zdá sa, že riziko
súvisí skôr s intenzitou a trvaním imunosupresie než s použitím určitého
liečiva. Medzi všeobecné odporúčania na minimalizovanie rizika rakoviny
kože patrí nosenie ochranného oblečenia na obmedzenie expozície slnečnými
lúčmi a UV žiarenia a používanie krémov na opaľovanie s vysokým ochranným
faktorom.

Pacientov užívajúcich Mycofenor je potrebné poučiť, že akýkoľvek dôkaz
infekcie, nevysvetliteľné modriny, krvácanie alebo akékoľvek iné prejavy
útlmu kostnej drene musia ihneď hlásiť.

Pacienti liečení imunosupresívami, vrátane Mycofenoru, majú zvýšené riziko
oportúnnych infekcií (bakteriálnych, hubových, vírusových a protozoálnych),
fatálnych infekcií a sepsy (pozri časť 4.8). V rámci oportúnnych infekcií
je BK vírus spojený s nefropatiou a JC vírus je spojený s progresívnou
multifokálnou leukoencefalopatiou (PML). Tieto infekcie sú často spojené
s vysokou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k vážnym alebo fatálnym
stavom, ktoré majú lekári zohľadniť v diferenciálnej diagnóze u
imunosupresívnych pacientov so zhoršenou funkciou obličiek alebo
neurologickými príznakmi.

Pacientov užívajúcich Mycofenor je potrebné monitorovať z dôvodu vzniku
neutropénie, ktorá môže súvisieť so samotným Mycofenorom, súbežnou liečbou,
vírusovou infekciou alebo kombináciou uvedených prípadov. Pacientom
užívajúcich Mycofenor sa má vyšetriť úplný krvný obraz každý týždeň počas
prvého mesiaca, druhý a tretí mesiac liečby dvakrát mesačne a potom počas
prvého roka v mesačných intervaloch. Ak sa neutropénia objaví (absolútny
počet neutrofilov < 1,3 x 103/µl), môže byť vhodné prerušiť alebo ukončiť
liečbu Mycofenorom.

U pacientov, ktorí boli liečení mykofenolátom v kombinácii s ďalšími
imunosupresívami, sa objavili prípady izolovanej aplázie červených krviniek
(PRCA). Mechanizmus PRCA spôsobenej mofetilmykofenolátom je neznámy. PRCA
je možné odstrániť znížením dávky alebo prerušením terapie Mycofenor. Aby
sa minimalizovalo riziko rejekcie štepu (pozri časť 4.8), zmeny v terapii
Mycofenorom majú byť urobené len za predpokladu patričného dohľadu nad
pacientom s transplantátom.

Pacientov je potrebné poučiť, že počas liečby Mycofenorom môžu byť
vakcinácie menej účinné a je potrebné sa vyhnúť použitiu živých oslabených
vakcín (pozri časť 4.5). Vakcinácia proti chrípke môže byť prospešná.
Predpisujúci lekár sa má riadiť národnými pokynmi pre vakcináciu proti
chrípke.

Použitie Mycofenoru sa spája so zvýšeným výskytom nežiaducich účinkov
týkajúcich sa tráviaceho traktu vrátane zriedkavých prípadov ulcerácií
gastrointestinálneho traktu, krvácania a perforácie. Preto sa má Mycofenor
podávať s opatrnosťou pacientom s aktívnym závažným ochorením tráviaceho
traktu.

Mycofenor je inhibítor IMPDH (inozínmonofosfátdehydrogenázy). Preto sa
teoreticky nemá podávať pacientom so zriedkavým dedičným nedostatkom
hypoxantínguanínfosforibozyltransferázy (HGPRT), ako je Leschov-Nyhanov a
Kelleyho-Seegmillerov syndróm.

Súbežné podávanie Mycofenoru a azatioprinu sa neodporúča, nakoľko toto
súbežné podávanie sa neskúmalo.

Vzhľadom k významnému zníženiu AUC MPA cholestyramínom je potrebná
opatrnosť pri súbežnom podávaní Mycofenoru s liekmi, ktoré interferujú
s enterohepatálnou recirkuláciou z dôvodu možného zníženia účinnosti
Mycofenoru.

Pomer prínosu a rizika mofetilmykofenolátu v kombinácii s takrolimom alebo
sirolimom sa nestanovil (pozri tiež časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Acyklovir: pri podávaní mofetilmykofenolátu s acyklovirom sa pozorovali
vyššie plazmatické koncentrácie acykloviru v porovnaní s podávaním
samotného acykloviru. Zmeny vo farmakokinetike MPAG (fenolového glukuronidu
MPA) (zvýšenie MPAG o 8 %) boli minimálne a nie sú považované za klinicky
významné. Keďže plazmatické koncentrácie MPAG ako aj koncentrácie
acykloviru sú pri poškodení funkcie obličiek zvýšené, existuje v prípade
mofetilmykofenolátu a acykloviru alebo ich „prodrug“ foriem, napr.
valacikloviru, možnosť kompetície na úrovni tubulárnej sekrécie a môže tak
dôjsť k ďalšiemu zvýšeniu koncentrácií oboch liečiv.

Antacidá s hydroxidmi horčíka a hliníka: pri podávaní s antacidami bola
absorpcia mofetilmykofenolátu znížená.

Cholestyramín: po podaní jednorazovej dávky 1,5 g mofetilmykofenolátu
normálnym zdravým jedincom, ktorí užívali cholestyramín v dávke 4 g trikrát
denne počas 4 dní, sa pozorovalo 40% zníženie AUC MPA (pozri časť 4.4 a
časť 5.2). Z dôvodu možného zníženia účinnosti Mycofenoru je potrebná počas
súbežného podávania opatrnosť.

Lieky, ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou: z dôvodu možného
zníženia účinnosti mofetilmykofenolátu je potrebná opatrnosť pri podávaní
liekov, ktoré interferujú s enterohepatálnou cirkuláciou.

Cyklosporín A: mofetilmykofenolát neovplyvňuje farmakokinetiku cyklosporínu
A (CsA). Naopak, ak sa ukončí súbežná liečba cyklosporínom, dá sa očakávať
zvýšenie AUC MPA asi o 30 %.

Ganciklovir: na základe výsledkov štúdie založenej na podávaní odporúčaných
dávok perorálne podávaného mykofenolátu a i.v. podávaného gancikloviru vo
forme jednorazovej dávky a známych účinkov poškodenia funkcie obličiek na
farmakokinetiku Mycofenoru (pozri časť 4.2) a gancikloviru sa očakáva, že
súbežné podanie týchto liečiv (ktoré kompetitujú v mechanizme renálnej
tubulárnej sekrécie) bude viesť k zvýšeniu koncentrácie MPAG a
gancikloviru. Neočakáva sa žiadna podstatná zmena farmakokinetiky MPA
a úprava dávky Mycofenoru sa nevyžaduje. U pacientov s poškodením funkcie
obličiek pri súbežnom podávaní Mycofenoru a gancikloviru alebo ich
„prodrug“ foriem, napr. valganciklovir, sa má dodržať odporúčané dávkovanie
pre ganciklovir a pacientov je potrebné starostlivo sledovať.

Perorálne kontraceptíva: súbežné podanie mykofenolátu neovplyvnilo
farmakokinetiku a farmakodynamiku perorálnych kontraceptív (pozri tiež časť
5.2).

Rifampicín: u pacientov, ktorí neužívali aj cyklosporín, súbežné podávanie
mofetilmykofenolátu a rifampicínu viedlo k zníženiu expozície MPA (AUC0-
12h) z 18 % na 70 %. Odporúča sa sledovať expozičné hladiny MPA a podľa
toho upraviť dávky Mycofenoru, aby sa zachovala klinická účinnosť, keď sa
rifampicín podáva súbežne.

Sirolimus: u pacientov po transplantácii obličiek viedlo súbežné podanie
mofetilmykofenolátu a CsA k zníženiu expozície MPA o 30-50 % v porovnaní
s pacientmi užívajúcimi kombináciu sirolimu a podobných dávok
mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Sevelamer: zníženie Cmax MPA o 30 % a AUC0-12 o 25 % sa pozorovalo pri
súbežnom podávaní mofetilmykofenolátu so sevelamerom bez akýchkoľvek
klinických následkov (t.j. odvrhnutie transplantátu). Odporúča sa však
podávať Mycofenor najmenej jednu hodinu pred alebo tri hodiny po užití
sevelameru, aby sa minimalizoval vplyv na absorpciu MPA. Okrem sevelameru
nie sú žiadne údaje o Mycofenore s viazačmi fosfátov.

Trimetoprim/sulfametoxazol: nepozoroval sa žiadny účinok na biologickú
dostupnosť MPA.

Norfloxacín a metronidazol: u zdravých dobrovoľníkov sa nepozorovala žiadna
významná interakcia pri súbežnom podávaní mofetilmykofenolátu
s norfloxacínom a metronidazolom samostatne. Avšak kombinácia norfloxacínu
a metronidazolu znížila expozíciu MPA približne o 30 % po podaní
jednorazovej dávky mofetilmykofenolátu.

Ciprofloxacín a amoxicilín s kyselinou klavulánovou: Pokles (minimálnych)
koncentrácií MPA o asi 50 % pred podaním ďalšej dávky sa zaznamenal u
pacientov s transplantovanou obličkou v dňoch bezprostredne po začatí
perorálneho podávania ciprofloxacínu alebo amoxicilínu s kyselinou
klavulánovou. Pri neprerušenom užívaní antibiotík majú tieto účinky
tendenciu slabnúť a po prerušení liečby antibiotikami miznú v priebehu
niekoľkých dní. Zmena úrovne pred užívaním lieku nemusí presne
reprezentovať zmeny v celkovej expozícii MPA. Preto zmena v dávke Mycofenor
nemusí byť potrebná vzhľadom na nedostatok klinických údajov ohľadom
dysfunkcie štepu. Avšak je nutné dôsledné lekárske monitorovanie počas
kombinovanej liečby a krátko po liečbe antibiotikami.

Takrolimus: u pacientov s transplantátom pečene, u ktorých sa liečba začala
mykofenolátom a takrolimom, hodnoty AUC a Cmax MPA, aktívneho metabolitu
Mycofenoru, neboli výrazne ovplyvnené súbežným podávaním takrolimu. Avšak
došlo k zvýšeniu AUC takrolimusu približne o 20 % pri viacnásobných dávkach
mofetilmykofenolátu (1,5 g BID) podávaných pacientom užívajúcim takrolimus.
Avšak u pacientov po renálnej transplantácii sa koncentrácia takrolimu
nemení podávaním mofetilmykofenolátu (pozri tiež časť 4.4).

Iné interakcie: súbežné podanie probenecidu s mofetilmykofenolátom opiciam
viedlo k 3-násobnému zvýšeniu plazmatickej hodnoty AUC MPAG. Preto iné
liečivá vylučované renálnou tubulárnou sekréciou môžu súťažiť s MPAG a tým
môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií MPAG alebo iných liečiv
vylučovaných tubulárnou sekréciou.

Živé vakcíny: živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom s oslabenou
imunitnou odpoveďou. Protilátková odpoveď na iné vakcíny môže byť znížená
(pozri tiež časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Odporúča sa, aby sa liečba Mycofenorom nezačala skôr, ako sa potvrdí
negatívny výsledok tehotenského testu. Účinná antikoncepcia sa musí použiť
pred začatím liečby Mycofenorom, počas liečby a počas šiestich týždňov po
prerušení liečby (pozri časť 4.5). Pacientky je potrebné upozorniť na to,
že akonáhle dôjde k otehotneniu, musia kontaktovať svojho lekára.

Počas gravidity sa použitie Mycofenoru neodporúča a má sa obmedziť len na
prípady, keď nie je dostupná žiadna vhodnejšia alternatívna liečba.
Mycofenor sa má používať u gravidných žien len v prípade, keď možný
prospech liečby preváži potenciálne riziko pre plod. K dispozícii sú
obmedzené údaje o použití mofetilmykofenolátu u gravidných žien. Avšak u
detí pacientok vystavených účinku mofetilmykofenolátu v kombinácii s inými
imunosupresívami počas gravidity sa zaznamenali kongenitálne malformácie
vrátane malformácii ucha, t.j. abnormálne formované alebo chýbajúce
vonkajšie/stredné ucho. Prípady spontánnych potratov boli hlásené
u pacientok vystavených účinku mofetilmykofenolátu. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

V štúdiách na potkanoch sa dokázalo, že mofetilmykofenolát sa vylučuje do
mlieka. Nie je známe, či sa toto liečivo vylučuje do ľudského mlieka. Kvôli
možnosti vzniku závažných nežiaducich účinkov mofetilmykofenolátu na
dojčené deti je Mycofenor kontraindikovaný u dojčiacich matiek (pozri časť
4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Farmakodynamický profil a hlásené nežiaduce účinky
naznačujú, že ovplyvnenie týchto schopností je nepravdepodobné.

4.8 Nežiaduce účinky

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce účinky z klinických
skúšaní:
Medzi hlavné nežiaduce reakcie súvisiace s podávaním mofetilmykofenolátu
v kombinácii s cyklosporínom a kortikosteroidmi patria hnačka, leukopénia,
sepsa a vracanie a existuje dôkaz o vyššej frekvencii určitých typov
infekcií (pozri časť 4.4).

Malignity:
Pacienti užívajúci imunosupresívnu terapiu vrátane kombinácii liekov
s Mycofenorom majú zvýšené riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä
kože (pozri časť 4.4). V kontrolovaných klinických skúšaniach sa u 0,6 %
pacientov s transplantátom obličky (údaje s 2 g), srdca a pečene
sledovaných počas najmenej 1 roka, ktorí užívali mykofenolát (2 g alebo 3 g
denne) v kombinácii s inými imunosupresívami, vyvinulo lymfoproliferatívne
ochorenie alebo lymfóm. Nemelanómové nádory kože sa vyskytli u 3,6 %
pacientov; iné typy malignít sa vyskytli u 1,1 % pacientov. Trojročné údaje
bezpečnosti u pacientov s transplantátom obličky a srdca neodhalili žiadne
neočakávané zmeny vo výskyte malignity v porovnaní s 1-ročnými údajmi.
Pacienti s transplantátom pečene boli sledovaní minimálne 1 rok, ale menej
ako 3 roky.

Oportúnne infekcie:
Všetci pacienti po transplantácii majú zvýšené riziko oportúnnych infekcií;
riziko sa zvyšuje s celkovou imunosupresívnou záťažou (pozri časť 4.4).
Najčastejšími oportúnnymi infekciami v kontrolovaných klinických skúšaniach
s pacientmi po transplantácii obličiek (údaje s 2 g), srdca a pečene
užívajúcich mykofenolát (2 g alebo 3 g denne) s inými imunosupresívami
sledovaných minimálne 1 rok boli mukokutánna kandidóza, CMV virémia/syndróm
a Herpes simplex. Pomer pacientov s CMV virémiou/syndrómom bol 13,5 %.

Deti a dospievajúci (vo veku 2 až 18 rokov):
Druh a frekvencia nežiaducich účinkov v klinických štúdiách s 92
pediatrickými pacientmi vo veku od 2 do 18 rokov, ktorí dostávali perorálnu
dávku 600 mg/m2 mofetilmykofenolátu dvakrát denne, boli celkovo podobné
tým, ktoré sa pozorovali u dospelých pacientov po dávke 1 g mykofenolátu
dvakrát denne. Avšak nasledujúce nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou sa
v porovnaní s dospelými vyskytli u detí a dospievajúcich častejšie,
obzvlášť u detí vo veku do 6 rokov: hnačka, sepsa, leukopénia, anémia
a infekcia.

Starší pacienti (? 65 rokov):
U starších pacientov (? 65 rokov) môže byť celkovo zvýšené riziko
nežiaducich reakcií spôsobených imunosupresiou. U starších pacientov
užívajúcich Mycofenor ako súčasť kombinácie s inými imunosupresívami môže
byť zvýšené riziko určitých infekcií (vrátane cytomegalovírusového
invazívneho ochorenia tkaniva) a možného gastrointestinálneho krvácania
a edému pľúc v porovnaní s mladšími jedincami.

Iné nežiaduce reakcie:
Nežiaduce reakcie, pravdepodobne alebo možno súvisiace s podávaním
mykofenolátu, hlásené u ?1/10 a u ?1/100 až <1/10 pacientov liečených
mykofenolátom v kontrolovaných klinických skúšaniach s pacientmi po
transplantácii obličky (údaje s 2 g), srdca a pečene sú uvedené
v nasledujúcej tabuľke.

Nežiaduce reakcie, pravdepodobne alebo možno súvisiace s mykofenolátom,
hlásené v klinických skúšaniach s pacientmi s transplantátom obličky, srdca
a pečene liečenými mofetilmykofenolátom v kombinácii s cyklosporínom
a kortikosteroidmi

V rámci tried orgánových systémov sú nežiaduce účinky uvedené podľa
frekvencie použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (?1/10); časté
(?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až <1/100); zriedkavé (?1/10 000
až <1/1 000); veľmi zriedkavé (?1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových|Frekvencia |Nežiaduce účinky lieku |
|systémov | | |
|Infekcie a nákazy|Veľmi časté |Sepsa, gastrointestinálna kandidóza, |
| | |infekcie močových ciest, herpes |
| | |simplex, herpes zoster |
| |Časté |Pneumónia, chrípka, infekcie dýchacích |
| | |ciest, respiračná moniliáza, |
| | |gastrointestinálna infekcia, kandidóza,|
| | |gastroenteritída, infekcia, |
| | |bronchitída, faryngitída, sinusitída, |
| | |plesňové infekcie kože, kožná kandida, |
| | |vaginálna kandidóza, rinitída |
|Benígne a malígne|Veľmi časté |- |
|nádory, vrátane | | |
|nešpecifikovaných| | |
|novotvarov (cysty| | |
|a polypy) | | |
| |Časté |Rakovina kože, nezhubný kožný novotvar |
|Poruchy krvi a |Veľmi časté |Leukopénia, trombocytopénia, anémia |
|lymfatického | | |
|systému | | |
| |Časté |Pancytopénia, leukocytóza |
|Poruchy |Veľmi časté |- |
|metabolizmu a | | |
|výživy | | |
| |Časté |Acidóza, hyperkaliémia, hypokaliémia, |
| | |hyperglykémia, hypomagneziémia, |
| | |hypokalciémia, hypercholesterolémia, |
| | |hyperlipidémia, hypofosfatémia, |
| | |hyperurikémia, dna, anorexia |
|Psychické poruchy|Veľmi časté |- |
| |Časté |Nepokoj, zmätenosť, depresia, úzkosť, |
| | |poruchy myslenia, insomnia |
|Poruchy nervového|Veľmi časté |- |
|systému | | |
| |Časté |Kŕče, hypertónia, tremor, somnolencia, |
| | |myastenický syndróm, závrat, bolesť |
| | |hlavy, parestézia, porucha chuti |
|Poruchy srdca a |Veľmi časté |- |
|srdcovej činnosti| | |
| |Časté |Tachykardia |
|Poruchy ciev |Veľmi časté |- |
| |Časté |Hypotenzia, hypertenzia, vazodilatácia |
|Poruchy dýchacej |Veľmi časté |- |
|sústavy, hrudníka| | |
|a mediastína | | |
| |Časté |Pleurálny výpotok, dyspnoe, kašeľ |
|Poruchy |Veľmi časté |Vracanie, bolesť brucha, hnačka, nauzea|
|gastrointestináln| | |
|eho traktu | | |
| |Časté |Gastrointestinálne krvácanie, |
| | |peritonitída, ileus, kolitída, |
| | |žalúdkový vred, dvanástnikový vred, |
| | |gastritída, ezofagitída, stomatitída, |
| | |zápcha, dyspepsia, flatulencia, |
| | |eruktácia |
|Poruchy pečene a |Veľmi časté |- |
|žlčových ciest | | |
| |Časté |Hepatitída, žltačka, hyperbilirubinémia|
|Poruchy kože a |Veľmi časté |- |
|podkožného | | |
|tkaniva | | |
| |Časté |Hypertrofia kože, vyrážka, akné, |
| | |alopécia |
|Poruchy kostrovej|Veľmi časté |- |
|a svalovej | | |
|sústavy a | | |
|spojivového | | |
|tkaniva | | |
| |Časté |Artralgia |
|Poruchy obličiek |Veľmi časté |- |
|a močových ciest | | |
| |Časté |Porucha funkcie obličiek |
|Celkové poruchy a|Veľmi časté |- |
|reakcie v mieste | | |
|podania | | |
| |Časté |Edém, pyrexia, triaška, bolesť, |
| | |nevoľnosť, asténia |
|Laboratórne a |Veľmi časté |- |
|funkčné | | |
|vyšetrenia | | |
| |Časté |Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie |
| | |kreatinínu v krvi, zvýšenie |
| | |laktátdehydrogenázy v krvi, zvýšenie |
| | |močoviny v krvi, zvýšenie alkalickej |
| | |fosfatázy v krvi, zníženie hmotnosti |

Poznámka:
501 (2 g mykofenolátu denne), 289 (3 g mykofenolátu denne) a 277 (2 g
i.v./3 g perorálne podaného mykofenolátu denne) pacientov bolo liečených
v štúdiách vo fáze III na prevenciu odvrhnutia štepu u pacientov po
transplantácii obličky, srdca a pečene.

Nasledujúce nežiaduce účinky zahŕňajú nežiaduce reakcie
z postmarketingových skúseností:
Nežiaduce reakcie z postmarketingového sledovania mykofenolátu sú podobné
tým, ktoré boli zaznamenané počas kontrolovaných klinických štúdií
s pacientmi s transplantátom obličky, srdca a pečene. Ďalšie nežiaduce
reakcie hlásené počas postmarketingového sledovania sú opísané nižšie
s frekvenciou v zátvorkách, pokiaľ je známa.

Gastrointestinálne: hyperplázia gingivy (?1/100 až <1/10), kolitída vrátane
cytomegalovírusovej kolitídy (?1/100 až <1/10), pankreatitída (?1/100 až
<1/10) a atrofia črevných klkov.

Poruchy spojené s imunosupresiou: závažné život ohrozujúce infekcie vrátane
meningitídy, endokarditídy, tuberkulózy a atypickej mykobakteriálnej
infekcie. Prípady BK vírusu spojeného s nefropatiou ako aj JC vírusu
spojeného s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou (PML) boli
hlásené u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane
mofetilmykofenolátu. Boli hlásené agranulocytóza (?1/1 000 až <1/100)
a neutropénia; z toho dôvodu sa odporúča pravidelná kontrola pacientov,
ktorí užívajú Mycofenor (pozri časť 4.4). U pacientov liečených
mykofenolátom boli hlásené prípady aplastickej anémie a útlmu kostnej
drene, niektoré z nich boli fatálne.

Poruchy krvi a lymfatického systému: U pacientov, ktorí sa liečia
mofetilmykofenolátom, sa objavili prípady izolovanej aplázie červených
krviniek (PRCA) (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených mofetilmykofenolátom sa objavili izolované prípady
abnormálnej morfológie neutrofilov, vrátane získanej Pelgerovej-Huetovej
anomálie. Tieto zmeny nie sú spájané s poškodenou funkciou neutrofilov. Pri
hematologickom vyšetrení môžu tieto zmeny naznačovať „posun doľava“
v zrelosti neutrofilov, čo môže byť chybne interpretované ako príznak
infekcie u imunosuprimovaných pacientov, akými sú pacienti, ktorí dostávajú
mofetilmykofenolát.

Hypersenzitivita: boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane
angioneurotického edému a anafylaktickej reakcie.

Vrodené poruchy: ďalšie informácie, pozri časť 4.6.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: u pacientov liečených
mykofenolátom v kombinácii s inými imunosupresívami boli hlásené
izolované prípady intersticiálnej pľúcnej choroby a pulmonálnej fibrózy,
niektoré z nich boli fatálne.

4.9 Predávkovanie

Hlásenia o predávkovaní mofetilmykofenolátom sa získali z klinických
skúšaní a počas postmarketingového sledovania. V mnohých z týchto prípadov
sa nezaznamenali žiadne nežiaduce udalosti. V tých prípadoch predávkovania,
kde boli hlásené nežiaduce udalosti, tieto udalosti spadajú do známeho
bezpečnostného profilu lieku.

Očakáva sa, že predávkovanie mofetilmykofenolátom môže viesť k nadmernej
supresii imunitného systému a k zvýšenej náchylnosti organizmu na infekcie
a k útlmu kostnej drene (pozri časť 4.4). Ak sa vyvinie neutropénia, má sa
prerušiť podávanie Mycofenoru alebo znížiť dávka (pozri časť 4.4).

Neočakáva sa, že by hemodialýza odstránila klinicky významné množstvá MPA
alebo MPAG. Sekvestranty žlčových kyselín, ako je cholestyramín, môžu
odstraňovať MPA znižovaním enterohepatálnej recirkulácie liečiva (pozri
časť 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, ATC kód: L04AA06

Mofetilmykofenolát je 2-morfolinoetylester kyseliny mykofenolovej (MPA).
MPA je účinný, selektívny, nekompetitívny a reverzibilný inhibítor
inozínmonofosfátdehydrogenázy, a preto inhibuje /de novo/ cestu syntézy
guanozínových nukleotidov bez inkorporácie do DNA. Keďže proliferácia T-
a B-lymfocytov závisí zásadne na /de novo/ syntéze purínov, zatiaľ čo iné
typy buniek môžu využívať záchranné dráhy, MPA má silnejší cytostatický
účinok na lymfocyty ako na iné bunky.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Mofetilmykofenolát sa po perorálnom podaní rýchlo a značne vstrebáva
a podrobuje sa úplnému presystémovému metabolizmu na aktívny metabolit MPA.
Imunosupresívna aktivita mykofenolátu koreluje s koncentráciou MPA, čo sa
dokázalo supresiou akútnej rejekcie po transplantácii obličky. Priemerná
biologická dostupnosť perorálne podaného mofetilmykofenolátu hodnotená na
základe AUC MPA je 94 % v porovnaní s intravenózne podaným
mofetilmykofenolátom. Pri podávaní mofetilmykofenolátu v dávkach 1,5 g
dvakrát denne pacientom s transplantátom obličky nemala potrava žiadny
vplyv na rozsah absorpcie (MPA AUC). Avšak v prítomnosti potravy došlo
k zníženiu Cmax MPA o 40 %. Po perorálnom podaní mofetilmykofenolátu nie sú
plazmatické hladiny systémovo merateľné. Pri klinicky významných
koncentráciách MPA je väzba na plazmatický albumín 97 %.

Približne 6 – 12 hodín po podaní dávky sa ako dôsledok enterohepatálnej
recirkulácie zvyčajne pozorujú sekundárne zvýšenia plazmatických
koncentrácií MPA. Pri súbežnom podaní s cholestyramínom (4 g trikrát denne)
dochádza približne k 40 % zníženiu hodnoty AUC MPA, čo poukazuje na
významnú enterohepatálnu recirkuláciu.

MPA sa metabolizuje najmä pomocou glukuronyltransferázy na fenolový
glukuronid MPA (MPAG), ktorý je farmakologicky neaktívny.

Zanedbateľné množstvo liečiva vo forme MPA (<1 % dávky) sa vylučuje močom.
Perorálne podanie rádioaktívne značeného mofetilmykofenolátu vedie ku
kompletnému získaniu podanej dávky, pričom 93 % podanej dávky sa zachytilo
v moči a 6 % v stolici. Väčšia časť podanej dávky (asi 87 %) sa vylučuje
močom vo forme MPAG.

MPA and MPAG v klinicky bežných koncentráciách sa nedajú odstrániť
hemodialýzou. Avšak pri vysokých plazmatických koncentráciách MPAG
(>100 µg/ml) sa eliminujú malé množstvá MPAG.

V počiatočnom období po transplantácii (<40 dní po transplantácii) boli
u pacientov po transplantácii obličky, srdca a pečene priemerné hodnoty AUC
MPA približne o 30 % nižšie a Cmax približne o 40 % nižšie ako v neskorom
posttransplantačnom období (3 – 6 mesiacov po transplantácii).

Poškodenie funkcie obličiek:
V štúdii s jednorazovým podaním (6 jedincov/skupina) boli priemerné
plazmatické hodnoty AUC MPA pozorované u jedincov so závažným chronickým
poškodením funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia <25 ml/min/1,73 m2) o
28 – 75 % vyššie ako u normálnych zdravých jedincov alebo jedincov s menej
závažným poškodením funkcie obličiek. Avšak priemerná hodnota AUC MPAG bola
po podaní jednorazovej dávky 3 – 6-násobne vyššia u jedincov so závažným
poškodením funkcie obličiek ako u jedincov s miernym poškodením funkcie
obličiek alebo u normálnych zdravých jedincov. Tento fakt zodpovedá známemu
spôsobu vylučovania MPAG obličkami. Viacnásobné dávkovanie
mofetilmykofenolátu u pacientov so závažným chronickým poškodením funkcie
obličiek sa neskúmalo. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa
pacientov po transplantácii srdca alebo pečene so závažným chronickým
poškodením funkcie obličiek.

Oneskorené obnovenie funkcie renálneho štepu:
U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu po transplantácii
obličiek bola priemerná hodnota AUC(0–12h) MPA porovnateľná s hodnotou u
pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu.
Priemerné plazmatické hodnoty AUC(0–12h) MPAG boli 2 – 3-násobne vyššie ako
u pacientov po transplantácii bez oneskoreného obnovenia funkcie štepu.
U pacientov s oneskoreným obnovením funkcie štepu obličky môže byť
prechodné zvýšenie voľnej frakcie a plazmatickej koncentrácie MPA. Úprava
dávky Mycofenoru sa nezdá byť potrebná.

Poškodenie funkcie pečene:
U dobrovoľníkov s alkoholickou cirhózou sa zistilo, že glukuronidačné
procesy MPA v pečeni sú v dôsledku pečeňového parenchýmového ochorenia
relatívne neovplyvnené. Vplyv ochorenia pečene na tento proces
pravdepodobne závisí od typu ochorenia. Avšak pečeňové ochorenie s prevažne
biliárnym poškodením, ako je primárna biliárna cirhóza, môže mať odlišný
vplyv.

Deti a dospievajúci (vo veku od 2 do 18 rokov):
Farmakokinetické parametre sa hodnotili u 49 pediatrických pacientov po
transplantácii obličky užívajúcich mofetilmykofenolát perorálne v dávke
600 mg/m2 dvakrát denne. Pri podaní tejto dávky sa dosiahli podobné hodnoty
AUC MPA ako u dospelých pacientov po transplantácii obličky užívajúcich
mykofenolát v dávke 1 g dvakrát denne v počiatočnom a neskorom
posttransplantačnom období. Hodnoty AUC MPA v rôznych vekových skupinách
boli v počiatočnom a neskorom posttransplantačnom období podobné.

Starší pacienti (? 65 rokov):
Farmakokinetické správanie mykofenolátu sa u starších pacientov formálne
nehodnotilo.

Perorálne kontraceptíva:
Súbežné podanie mykofenolátu neovplyvnilo farmakokinetiku perorálnych
kontraceptív (pozri tiež časť 4.5). Štúdia súbežného podávania mykofenolátu
(1 g dvakrát denne) a kombinovaných perorálnych kontraceptív s obsahom
etinylestradiolu (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrelu (0,05 mg až
0,15 mg), dezogestrelu (0,15 mg) alebo gestodenu (0,05 mg až 0,10 mg)
vykonaná s 18 ženami, ktoré sa nepodrobili transplantácii (neužívajúce iné
imunosupresíva) počas 3 po sebe nasledujúcich menštruačných cyklov,
nepreukázala žiadny klinicky významný vplyv mykofenolátu na účinok
perorálnych kontraceptív spočívajúci v supresii ovulácie. Sérové hladiny
luteinizačného hormónu (LH), hormónu stimulujúceho folikuly (FSH)
a progesterónu neboli významne ovplyvnené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V experimentálnych modeloch nebol mofetilmykofenolát tumorogénny. Podanie
najvyššej dávky lieku zvieratám v rámci štúdií karcinogenity viedlo
približne k 2 – 3-násobnej systémovej expozícii (AUC alebo Cmax)
pozorovanej u pacientov po transplantácii obličiek, ktorí dostávali liek v
odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň a k 1,3 – 2-násobnej systémovej
expozícii (AUC alebo Cmax) pozorovanej u pacientov po transplantácii srdca,
ktorí dostávali liek v odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň.

Dva testy na hodnotenie genotoxicity (/in vitro/ stanovenie na myšacom
lymfóme a /in vivo/ mikronukleový test kostnej drene myší) preukázali, že
mofetilmykofenolát môže spôsobiť chromozomálne aberácie. Tieto účinky môžu
súvisieť s farmakodynamickým mechanizmom účinku, t.j. inhibíciou syntézy
nukleotidov v senzitívnych bunkách. Iné /in vitro/ testy na detekciu génových
mutácií nepreukázali genotoxickú aktivitu.

Mofetilmykofenolát podávaný v perorálnych dávkach do 20 mg/kg/deň nemal
žiadny vplyv na fertilitu samcov potkanov. Systémová expozícia po podaní
tejto dávky predstavuje 2 - 3-násobok klinickej expozície pri podaní
odporúčanej klinickej dávky 2 g/deň pacientom po transplantácii obličiek
a 1,3 – 2-násobok klinickej expozície po podaní odporúčanej klinickej dávky
3 g/deň pacientom po transplantácii srdca. V štúdiách fertility
a reprodukcie uskutočnených na potkanoch sa zistilo, že perorálne dávky
4,5 mg/kg/deň spôsobili vznik malformácií (vrátane anoftalmie, agnácie
a hydrocefalu) v prvej generácii potomkov bez prítomnosti toxicity pre
matku. Systémová expozícia pri tejto dávke predstavovala asi 0,5-násobok
klinickej expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň u pacientov po
transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok klinickej expozície pri
odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň u pacientov po transplantácii srdca.
Nezistil sa žiadny vplyv na fertilitu alebo reprodukčné parametre samíc
alebo nasledujúcej generácie.

V štúdiách teratogenity na potkanoch a králikoch sa vyskytli prípady
resorpcie a malformácie plodu (vrátane anoftalmie, agnácie a hydrocefalu)
u potkanov po podaní dávky 6 mg/kg/deň a u králikov po podaní dávky
90 mg/kg/deň (vrátane kardiovaskulárnych a renálnych anomálií, ako je
ektopia srdca a ektopia obličiek, a diafragmatická a umbilikálna hernia),
bez prítomnosti toxicity pre matku. Systémová expozícia pri týchto
hladinách bola približne rovnaká alebo nižšia ako 0,5-násobok klinickej
expozície pri odporúčanej klinickej dávke 2 g/deň podanej pacientom po
transplantácii obličiek a približne 0,3-násobok klinickej expozície pri
odporúčanej klinickej dávke 3 g/deň podanej pacientom po transplantácii
srdca. Pozri časť 4.6.

Najviac ovplyvnenými orgánmi v toxikologických štúdiách
s mofetilmykofenolátom na potkanoch, myšiach, psoch a opiciach bol
hematopoetický a lymfatický systém. Tieto účinky sa pozorovali pri
hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako
klinická expozícia pri odporúčanej dávke 2 g/deň podanej príjemcom
renálneho transplantátu. U psov boli pozorované gastrointestinálne účinky
pri hladinách systémovej expozície, ktoré boli rovnaké alebo nižšie ako
klinická expozícia pri odporúčaných dávkach. Gastrointestinálne a renálne
účinky prejavujúce sa dehydratáciou sa tiež pozorovali u opíc po podaní
najvyššej dávky (hladiny systémovej expozície rovnaké alebo vyššie ako
klinická expozícia). Zdá sa, že neklinický profil toxicity
mofetilmykofenolátu je v súlade s nežiaducimi udalosťami pozorovanými
v klinických skúšaniach u ľudí. Tieto štúdie teraz poskytujú údaje
o bezpečnosti lieku, ktoré predstavujú relevantnejšie údaje pre ľudskú
populáciu (pozri časť 4.8).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
Predželatínovaný škrob (kukuričný)
Povidón (PVP K-90)
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát

Obal kapsuly:
/Viečko:/
Indigokarmín (E132)
Oxid titaničitý (E171)
Želatína
Nátriumlaurylsulfát

/Telo:/
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)
Želatína
Nátriumlaurylsulfát

Čierny atrament obsahuje:
Šelak
Čierny oxid železitý (E172)

Hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC-PVDC/Al blister
100 alebo 300 kapsúl v škatuli. Nie všetky veľkosti balenia musia byť
uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Vzhľadom na dokázané teratogénne účinky mofetilmykofenolátu u potkanov a
králikov sa Mycofenor kapsuly nemajú otvárať alebo drviť. Vyhýbajte sa
vdýchnutiu alebo priamemu kontaktu kože alebo slizníc s práškom obsiahnutým
v Mycofenor kapsulách. Ak dôjde k takémuto kontaktu, dôkladne sa umyte
mydlom a vodou, oči vypláchnite obyčajnou vodou.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0244/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU