Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2009/09794

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Cloper 75 mg
filmom obalené tablety
klopidogrel


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Cloper a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Cloper
3. Ako užívať Cloper
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Cloper
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CLOPER A NA ČO SA POUŽÍVA

Cloper patrí do skupiny liekov nazývaných protidoštičkové lieky. Krvné
doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele
krvinky, ktoré sa zhlukujú pri zrážaní krvi. Protidoštičkové lieky
znižujú možnosti tvorby krvných zrazenín (proces nazývaný trombóza)
tým, že zabraňujú ich zhlukovaniu.

Cloper sa užíva na prevenciu vzniku krvných zrazenín (trombov), ktoré sa
tvoria v skôrnatených krvných cievach (artériách), procesom známym ako
aterotrombóza, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako je
mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť).

Cloper Vám bol predpísaný na pomoc pri predchádzaní krvným zrazeninám a na
zníženie rizika výskytu týchto závažných príhod, pretože:
- trpíte ochorením skôrnatených tepien (tiež známym ako ateroskleróza)
a
- ste prekonali infarkt myokardu, mozgovú príhodu alebo trpíte
ochorením známym ako periférne arteriálne ochorenie alebo
- sa u Vás objavil závažný druh bolesti na hrudníku známy ako
‘nestabilná angína’ alebo ‘infarkt myokardu’ (srdcový záchvat). Na liečbu
tohto ochorenia môže Váš lekár zaviesť do upchatej alebo zúženej tepny
stent kvôli obnoveniu účinného prietoku krvi. Váš lekár Vám má
predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku prítomnú v mnohých liekoch
používaných na uvoľnenie bolesti a na zníženie horúčky ako aj na
prevenciu tvorby krvných zrazenín).


2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPER

Neužívajte Cloper

- ak ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Cloperu;
- keď trpíte ochorením, ktoré momentálne spôsobuje krvácanie, ako je
žalúdočný vred alebo krvácanie do mozgu;
- ak trpíte závažným ochorením pečene.


Ak si myslíte, že sa Vás týka ktorýkoľvek z týchto bodov, alebo máte
akékoľvek pochybnosti, poraďte sa so svojim lekárom predtým, ako začnete
užívať Cloper.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Cloperu

Ak sa Vás týka ktorákoľvek z nižšie uvedených situácií, mali by ste to
oznámiť svojmu lekárovi predtým, ako začnete užívať Cloper:
. keď ste vystavení riziku krvácania, ako je
- ochorenie, pri ktorom je vyššie riziko vnútorného krvácania (ako je
žalúdočný vred)
- ochorenie krvi, ktoré spôsobuje, že ste náchylnejší na vnútorné
krvácanie (krvácanie do všetkých tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho
tela).
- nedávny vážny úraz
- nedávny chirurgický zákrok (vrátane zubného)
- plánovaný chirurgický zákrok (vrátane zubného) počas najbližších
siedmich dní
. keď ste mali v priebehu posledných siedmych dní zrazeninu v tepne Vášho
mozgu (ischemická mozgová príhoda)
. ak užívate iný druh lieku (pozri ‘Užívanie iných liekov’)
. keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Ak užívate Cloper:
. oznámte to svojmu lekárovi, ak sa chystáte podstúpiť plánovaný
chirurgický zákrok (vrátane zubného výkonu).
. takisto oznámte svojmu lekárovi ihneď, ak sa u Vás vyvinie ochorenie,
ktoré zahŕňa horúčku a podliatiny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako
veľmi malé červené bodky s nevysvetliteľnou nadmernou vyčerpanosťou
alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie kože alebo očí (žltačka) (pozri
časť 4 „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY“).
. ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Súvisí to so spôsobom účinku Vášho lieku, pretože
zabraňuje schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania
alebo poranenia, napr. porezanie, poranenie pri holení, Vás zvyčajne
nemusí znepokojovať. Ak Vás však Vaše krvácanie znepokojuje, mali by
ste okamžite kontaktovať svojho lekára (pozri časť 4 „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE
ÚČINKY“).
. Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v časti 4 „MOŽNÉ
VEDĽAJŠIE ÚČINKY“ tejto písomnej informácie pre používateľov, povedzte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Cloper nie je určený na používanie u detí alebo mladistvých.

Užívanie iných liekov:

Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať používanie Cloper alebo naopak.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Používanie perorálnych antikoagulancií (liekov používaných na zníženie
zrážanlivosti krvi) s Cloperom sa neodporúča.

Mali by ste informovať svojho lekára špeciálne v prípade, ak užívate
nesteroidné antiflogistikum, ktoré sa zvyčajne používa na liečbu
bolestivých a/alebo zápalových ochorení svalov alebo kĺbov alebo ak
užívate heparín alebo akýkoľvek iný liek na zníženie zrážanlivosti krvi
alebo ak užívate inhibítor protónovej pumpy (napr. omeprazol) na
problémy so žalúdkom.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť hrudníka (nestabilná angína alebo
srdcový záchvat), môžu Vám predpísať Cloper v kombinácii s kyselinou
acetylsalicylovou, látkou prítomnou v mnohých liekoch používaných na
uvoľnenie bolesti a zníženie horúčky. Príležitostné použitie kyseliny
acetylsalicylovej (nie viac ako 1000 mg počas 24 hodín) by nemalo zvyčajne
spôsobiť žiadne problémy, ale pri dlhodobom používaní za iných okolností sa
poraďte so svojím lekárom.

Užívanie Cloper s jedlom a nápojmi

Cloper sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Je vhodnejšie nepoužívať tento liek počas tehotenstva a dojčenia.

Ak ste tehotná alebo máte podozrenie, že ste tehotná, mali by ste to
oznámiť svojmu lekárovi alebo lekárnikovi pred užitím Cloperu. Ak
otehotniete počas užívania Cloperu, okamžite sa poraďte so svojím
lekárom, keďže sa odporúča neužívať klopidogrel počas tehotenstva.

Počas užívania Cloperu sa o dojčení dieťaťa poraďte so svojím lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:

Je nepravdepodobné, že by Cloper ovplyvňoval Vašu schopnosť viesť vozidlá
alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Cloperu:

Cloper obsahuje laktózu.

Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, spojte sa so svojím
lekárom skôr, ako začnete užívať tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ CLOPER

Vždy užívajte Cloper presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak sa u Vás vyskytne závažná bolesť na hrudi (nestabilná angína alebo
srdcový záchvat), Váš lekár Vám môže podať 300 mg Cloperu (4 tablety po
75 mg) jednorazovo na začiatku liečby. Potom je zvyčajná dávka jedna 75 mg
tableta Cloperu denne, ktorá sa užíva perorálne s jedlom alebo bez jedla
a každý deň v rovnakom čase.

Mali by ste užívať Cloper tak dlho, ako Vám ho bude predpisovať Váš lekár.

Ak užijete viac Cloperu, ako máte:

Kontaktujte svojho lekára alebo najbližšiu pohotovosť z dôvodu zvýšeného
rizika krvácania.

Ak zabudnete užiť Cloper:

Ak zabudnete užiť dávku Cloperu, ale spomeniete si na to do 12 hodín od
svojej zvyčajnej dávky, tabletu užite hneď a potom užite ďalšiu tabletu vo
zvyčajnom čase.

Ak si na dávku spomeniete po viac ako 12 hodinách, jednoducho užite ďalšiu
dávku vo zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili
vynechané dávky.

Ak prestanete užívať Cloper:

Neprerušujte liečbu. Pred ukončením liečby sa spojte so svojím lekárom
alebo lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Cloper môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Ich frekvencia je definovaná pomocou nasledujúcich pravidiel:

veľmi časté: vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 používateľov
časté: vyskytujúce sa u 1 až 10 zo 100 používateľov
menej časté: vyskytujúce sa u 1 až 10 z 1 000 používateľov
zriedkavé: vyskytujúce sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov
veľmi zriedkavé: vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10 000 používateľov
neznáme: frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov

Okamžite vyhľadajte svojho lekára, ak sa u Vás vyskytne:

- horúčka, príznaky infekcie alebo extrémnej vyčerpanosti. Môžu byť
dôsledkom zriedkavého zníženia počtu niektorých krviniek.
- príznaky problémov s pečeňou, ako je zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené s krvácaním, ktoré sa prejavuje ako červené
veľmi malé bodky pod kožou, alebo bez krvácania a/alebo zmätenosť
(pozri časť 2 „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Cloperu“).
- opuch v ústach alebo ochorenia kože, ako sú vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži. Môžu byť prejavom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom hláseným pri Cloperi je krvácanie.

Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, podliatiny,
hematóm (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou), krvácanie z
nosa, krv v moči. V malom počte prípadov bolo tiež hlásené krvácanie do
oka, vo vnútri hlavy, v pľúcach alebo v kĺboch.

Ak sa u Vás vyskytne predĺžené krvácanie pri užívaní Cloperu

Ak sa porežete alebo poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie ako
zvyčajne. Súvisí to so spôsobom účinku Vášho lieku, pretože zabraňuje
schopnosti krvi vytvárať krvné zrazeniny. Ľahké porezania alebo
poranenia, napr. porezanie, poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Ak Vás však Vaše krvácanie znepokojuje, mali by ste
okamžite kontaktovať svojho lekára (pozri časť 2 „Buďte zvlášť opatrný
pri užívaní Cloperu“).

Ďalšie vedľajšie účinky hlásené pri Clopere sú:

Časté vedľajšie účinky: hnačka, bolesť brucha, porucha trávenia alebo
pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky: bolesť hlavy, žalúdočný vred, vracanie,
nevoľnosť, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku alebo v črevách,
vyrážky, svrbenie, závrat, nezvyčajná citlivosť pri dotyku.

Zriedkavé vedľajšie účinky: vertigo (závrat).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: žltačka; závažná bolesť brucha s bolesťou
chrbta alebo bez nej; horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené
s kašľom; generalizované alergické reakcie; opuch v ústach; kožné
pľuzgiere; kožná alergia; zápal úst (stomatitída); pokles krvného tlaku;
zmätenosť; halucinácie; bolesť kĺbov; bolesť svalov; poruchy chuti.

Okrem toho Vám Váš lekár môže zistiť zmeny vo výsledkoch vyšetrení krvi
alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ CLOPER

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Cloper po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši/blistri
a na vonkajšej škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30(C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Cloper obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
bázy klopidogrelu).

Ďalšie zložky sú:
Jadro:
Manitol (E 421), bezvodá laktóza, butylhydroxyanizol (E 320),
mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý, sodná soľ
kroskarmelózy, stearylfumarát sodný.

Filmová vrstva:

Polyvinylalkohol, mastenec, oxid titaničitý (E 171), makrogol 3350, lecitín
(sójový), červený oxid železitý (E 172).


Ako vyzerá Cloper a obsah balenia

Cloper sú ružové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s označením
«C» na jednej strane a «75» na druhej strane.

28 a 84 filmom obalených tabliet balených do oPA-Al-PVC/Al blistrov.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Hikma Farmacęutica (Portugal) S.A.
Estrada do Rio Da Mó No.8; 8A,8B – Fervença,
2705-906 Terrugem SNT, Portugalsko

Výrobca
Dr. Reddy´s Laboratories (UK) Ltd.
6, Riverview Road, Beverley, East Yorkshire, HU 17 0LD
Veľká Británia

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Nemecko: Clopidogrel Hikma 75 mg
Slovenská republika: Cloper 75 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
12/2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2009/09349
Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2009/09794

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Cloper 75 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme bázy
klopidogrelu).

Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje 175 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Ružové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené tablety s označením «C» na
jednej strane a «75» na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný u dospelých na prevenciu aterotrombotických
príhod:
( u pacientov po infarkte myokardu (od niekoľkých dní do menej ako 35
dní), po ischemickej mozgovej príhode (od 7 dní do menej ako 6
mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.
( u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu
(nestabilná angína alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov,
ktorí sa podrobujú zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom
zákroku, v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (KAS).
- s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu, v
kombinácii s KAS u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre
trombolytickú liečbu.

Ďalšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

• Dospelí a starší pacienti
Klopidogrel sa má podávať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo bez
jedla.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
1. s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná
angína alebo non-Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom sa má začať
jednou nárazovou dávkou 300 mg a potom pokračovať dávkou 75 mg jedenkrát
denne (s kyselinou acetylsalicylovou (KAS) 75 mg - 325 mg denne).
Nakoľko vyššie dávky KAS sa spájajú s vyšším rizikom krvácania, odporúča
sa, aby dávka KAS nebola vyššia ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby sa
oficiálne nestanovila. Údaje z klinickej štúdie podporujú používanie po
dobu 12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný po 3 mesiacoch (pozri
časť 5.1).

2. s akútnym infarktom myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa má
podávať v jednej dennej dávke 75 mg, pričom sa má začať nárazovou dávkou
300 mg v kombinácii s KAS a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov
vo veku nad 75 rokov sa má liečba klopidogrelom začať bez nárazovej
dávky. Kombinovaná liečba sa má začať čo najskôr po objavení sa
symptómov a má pokračovať minimálne počas štyroch týždňov. Prínos
kombinácie klopidogrelu s KAS po dobu viac ako štyri týždne sa neskúmal
v tomto nastavení (pozri časť 5.1).

. Farmakogenetika
Status slabého metabolizéra CYP2C19 súvisí so zníženou odpoveďou na
klopidogrel. Optimálny dávkovací režim pre slabých metabolizérov bol už
stanovený (pozri časť 5.2).

. Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a mladistvých sa doteraz
nestanovila.

. Poškodenie funkcie obličiek
Terapeutické skúsenosti u pacientov s poruchou funkcie obličiek sú
obmedzené (pozri časť 4.4).

. Poškodenie funkcie pečene
Terapeutické skúsenosti u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie
pečene, ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Závažná porucha funkcie pečene.
Aktívne patologické krvácanie, ako je peptický vred alebo intrakraniálna
hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Kvôli riziku krvácania a hematologických nežiaducich účinkov sa má okamžite
zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iné vhodné vyšetrenia, len čo sa v
priebehu liečby objavia klinické symptómy naznačujúce krvácanie (pozri časť
4.8). Podobne ako pri iných protidoštičkových látkach, klopidogrel sa má
používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí môžu byť vystavení zvýšenému
riziku krvácania po úraze, chirurgickom zákroku alebo iných patologických
stavoch a u pacientov, ktorí sú liečení s KAS, heparínom, inhibítormi
glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi vrátane
Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa majú pozorne sledovať akékoľvek znaky
krvácania, vrátane okultného krvácania, najmä počas prvých týždňov liečby
a/alebo po invazívnych kardiologických alebo chirurgických zákrokoch.
Súčasné podávanie klopidogrelu s perorálnymi antikoagulanciami sa
neodporúča, nakoľko môže zvýšiť intenzitu krvácaní (pozri časť 4.5).

Ak pacient plánuje podstúpiť elektívny chirurgický zákrok a protidoštičkový
účinok je dočasne nežiaduci, podávanie klopidogrelu sa má prerušiť 7 dní
pred chirurgickým zákrokom. Pred akýmkoľvek plánovaným chirurgickým
zákrokom alebo pred tým, ako začnú pacienti užívať nový liek, majú
informovať lekára a zubára, že užívajú klopidogrel. Klopidogrel predlžuje
čas krvácania a má sa používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí majú lézie
so sklonom ku krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu a intraokulárnemu).

Pacientov je potrebné informovať o tom, že zastavenie krvácania môže trvať
dlhšie ako zvyčajne, keď užívajú klopidogrel (samotný alebo v kombinácii s
KAS), a že majú svojmu lekárovi hlásiť akékoľvek nezvyčajné krvácanie
(miesto alebo trvanie).

Po použití klopidogrelu bola veľmi zriedkavo hlásená trombotická
trombocytopenická purpura (TTP), niekedy po krátkodobej expozícii.
Vyznačuje sa trombocytopéniou a mikroangiopatickou hemolytickou anémiou
sprevádzanou buď neurologickými nálezmi, s dysfunkciou obličiek alebo s
horúčkou. TTP je potenciálne fatálne ochorenie, ktoré si vyžaduje okamžitú
liečbu, zahrnujúcu plazmaferézu.

Klopidogrel sa neodporúča počas prvých 7 dní po akútnej ischemickej
mozgovej príhode vzhľadom na chýbajúce údaje.

Farmakogenetika: Na základe údajov z literatúry pacienti s geneticky
zníženou funkciou CYP2C19 majú nižšiu systémovú expozíciu aktívneho
metabolitu klopidogrelu a zníženú protidoštičkovú odpoveď a zvyčajne
vykazujú vyšší výskyt kardiovaskulárnych udalostí po infarkte myokardu ako
vykazujú pacienti s normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže je klopidogrel metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, možno očakávať, že používanie liekov, ktoré
inhibujú aktivitu tohto enzýmu, bude mať za následok znížené hladiny
aktívneho metabolitu klopidogrelu a zníženie klinickej účinnosti. Súbežnému
používaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19, sa má zabrániť (zoznam
inhibítorov CYP2C19 pozri v časti 4.5, pozri tiež časť 5.2).

Hoci sa dôkaz inhibície CYP2C19 mení v rámci skupiny inhibítorov protónovej
pumpy, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými členmi tejto skupiny. Preto sa má súbežnému
používaniu inhibítorov protónovej pumpy vyhýbať, pokiaľ to nie je absolútne
nevyhnutné. Neexistuje žiadny dôkaz, že iné lieky, ktoré znižujú žalúdočnú
kyslosť, ako sú H2 blokátory alebo antacidá, interagujú s protidoštičkovou
aktivitou klopidogrelu.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom sú u pacientov s poškodením funkcie
obličiek obmedzené. Preto sa u týchto pacientov má klopidogrel používať
opatrne (pozri časť 4.2).

Skúsenosti u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Preto sa má klopidogrel podávať
opatrne u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Cloper 75 mg obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-
galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

/Perorálne antikoagulanciá:/ súčasné podávanie klopidogrelu s perorálnymi
antikoagulanciami sa neodporúča, nakoľko môže zvýšiť intenzitu krvácaní
(pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: klopidogrel sa má používať s opatrnosťou
u pacientov, ktorí môžu byť vystavení riziku zvýšeného krvácania po úraze,
chirurgických zákrokoch alebo iných patologických stavoch, ktorí sú liečení
inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa (pozri časť 4.4).

/Kyselina acetylsalicylová (KAS):/ KAS neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu agregácie krvných doštičiek, indukovanú ADP, ale
klopidogrel zosilňuje účinok KAS na agregáciu krvných doštičiek indukovanú
kolagénom. Avšak súčasné podávanie 500 mg KAS dvakrát denne počas jedného
dňa významne nezvyšovalo predĺženie času krvácania, ktoré bolo spôsobené
užívaním klopidogrelu. Farmakodynamická interakcia medzi klopidogrelom a
kyselinou acetylsalicylovou je možná, čo môže viesť k zvýšenému riziku
krvácania. Preto je pri súbežnom používaní potrebná opatrnosť (pozri časť
4.4). Avšak klopidogrel a KAS sa spolu podávali po dobu až jedného roka
(pozri časť 5.1).

/Heparín:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch si
klopidogrel nevyžadoval úpravu dávky heparínu ani neovplyvňoval účinok
heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu nemalo žiadny vplyv na
inhibíciu agregácie krvných doštičiek indukovanú klopidogrelom.
Farmakodynamická interakcia medzi klopidogrelom a heparínom je možná, čo
môže viesť k zvýšenému riziku krvácania. Preto je pri súbežnom používaní
potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

/Trombolytiká:/ bezpečnosť súčasného podávania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov
s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky významného krvácania bol
podobný ako výskyt pozorovaný pri súčasnom podávaní trombolytík a heparínu
s KAS (pozri časť 4.8).

/Nesteroidné antiflogistiká (NSAID):/ v klinickej štúdii so zdravými
dobrovoľníkmi zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxénu okultné
gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na chýbajúce interakčné štúdie s
inými NSAID však nie je v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko
gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAID. Preto sa NSAID vrátane
Cox-2 inhibítorov a klopidogrel majú súbežne podávať opatrne (pozri časť
4.4).

/Iná súčasná liečba:/
Keďže je klopidogrel metabolizovaný na svoj aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, možno očakávať, že používanie liekov, ktoré
inhibujú aktivitu tohto enzýmu, bude mať za následok znížené hladiny
aktívneho metabolitu klopidogrelu a zníženie klinickej účinnosti. Súbežnému
používaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19, sa má zabrániť (pozri časti 4.4
a 5.2).

Medzi lieky, ktoré inhibujú CYP2C19, patrí omeprazol a esomeprazol,
fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín,
ciprofloxacín, cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy:/
Hoci sa dôkaz inhibície CYP2C19 mení v rámci skupiny inhibítorov protónovej
pumpy, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými členmi tejto skupiny. Preto sa má súbežnému
používaniu inhibítorov protónovej pumpy vyhýbať, pokiaľ to nie je absolútne
nevyhnutné. Neexistuje žiadny dôkaz, že iné lieky, ktoré znižujú žalúdočnú
kyslosť, ako sú H2 blokátory alebo antacidá, interagujú s protidoštičkovou
aktivitou klopidogrelu.

S klopidogrelom a inými súčasne podávanými liekmi bolo vykonaných viacero
iných klinických štúdií na preskúmanie možných farmakodynamických
a farmakokinetických interakcií. Pri súčasnom podávaní klopidogrelu s
atenololom, nifedipínom alebo obomi súčasne neboli pozorované žiadne
klinicky významné farmakodynamické interakcie. Navyše farmakodynamická
aktivita klopidogrelu nebola významne ovplyvnená súčasným podávaním
fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu.

Súčasné podávanie klopidogrelu neovplyvnilo farmakokinetiku digoxínu ani
teofylínu. Antacidá neovplyvnili rozsah absorpcie klopidogrelu.

Údaje zo štúdií s humánnymi pečeňovými mikrozómami naznačili že karboxylová
kyselina, metabolit klopidogrelu, môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450
2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatických hladín liekov, ako
sú fenytoín a tolbutamid a NSAID, ktoré sú metabolizované cytochrómom P450
2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE naznačujú, že fenytoín a tolbutamid sa môžu
bezpečne podávať spolu s klopidogrelom.

S výnimkou informácií týkajúcich sa špecifických liekových interakcií
popísaných vyššie interakčné štúdie s klopidogrelom a s niektorými liekmi,
ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým ochorením, sa
neuskutočnili. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, však
užívali súbežne s klopidogrelom rôzne lieky, vrátane diuretík, beta
-blokátorov, inhibítorov ACE, kalciových antagonistov, liekov znižujúcich
cholesterol, koronárnych vazodilatancií, antidiabetík (vrátane inzulínu),
antiepileptíka antagonistov GPIIb/IIIa bez dôkazu o klinicky významných
nežiaducich interakciách.

6. Gravidita a laktácia


Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu
počas gravidity, ako preventívne opatrenie nie je vhodné používať
klopidogrel počas gravidity.
Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na
graviditu/,/ embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri
časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do materského mlieka u ľudí.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka. Ako preventívne opatrenie počas liečby Cloper 75 mg sa nemá
pokračovať s dojčením.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť klopidogrelu sa hodnotila u viac ako 42000 pacientov, ktorí sa
zúčastnili klinických štúdií, vrátane viac ako 9000 pacientov liečených po
dobu 1 roka alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie pozorované
v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené nižšie. Celkovo bol v
CAPRIE štúdii klopidogrel v dávke 75 mg/deň porovnateľný s KAS v dávke 325
mg/deň bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Okrem skúseností z klinických
štúdií boli nežiaduce reakcie hlásené aj spontánne.

Krvácanie je najčastejšou reakciou hlásenou v klinických štúdiách, rovnako
ako aj v postmarketingových skúsenostiach, kde bolo najčastejšie hlásené
počas prvého mesiaca liečby.

V štúdii CAPRIE bol u pacientov liečených buď klopidogrelom alebo KAS
celkový výskyt akéhokoľvek krvácania 9,3%. Výskyt závažných prípadov bol
1,4% u klopidogrelu a 1,6% u KAS.

V štúdii CURE bola miera závažných krvácavých príhod v prípade kombinácie
klopidogrel+KAS závislá od dávky KAS (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200
mg: 4,9%) ako aj miera závažných krvácavých príhod pri placebe + KAS (<100
mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život
ohrozujúceho, závažného, nezávažného, iného) sa znižovalo v priebehu
štúdie: 0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 mesiace
(klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8 %;
placebo: 1,6 %), 6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9-12
mesiacov (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). Počas 7 dní po vykonaní
koronárneho bypassu nedošlo k zvýšeniu závažného krvácania v súvislosti
s kombináciou klopidogrel + KAS u pacientov, ktorí ukončili liečbu viac ako
päť dní pred chirurgickým zákrokom (4,4% klopidogrel+KAS oproti 5,3%
placebo+KAS). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich
dní pred vykonaním koronárneho bypassu, bola miera príhod 9,6% pre
klopidogrel+KAS a 6,3% pre placebo+KAS.

V štúdii CLARITY bolo celkové zvýšenie krvácania v skupine s klopidogrelom
+ KAS (17,4 %) oproti skupine s placebom + KAS (12,9%). Výskyt závažného
krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3% pre skupinu klopidogrel + KAS
oproti 1,1% pre skupinu placebo + KAS). Tento výskyt sa zhodoval v
podskupinách pacientov definovaných základnými vlastnosťami a typom
fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V štúdii COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania nízka a podobná v oboch skupinách (0,6% v skupine
klopidogrel + KAS oproti 0,5% v skupine placebo + KAS).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli buď počas klinických štúdií alebo
ktoré boli hlásené spontánne, sú uvedené v tabuľke nižšie. Ich frekvencia
je definovaná podľa nasledovnej konvencie: časté (?1/100 až < 1/10); menej
časté (?1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000); veľmi
zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.


|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy krvi | |Trombocytopén|Neutropénia, |Trombotická |
|a | |ia, |vrátane |trombocytopenická |
|lymfatického | |leukopénia, |závažnej |purpura (TTP) |
|systému | |eozinofília |neutropénie |(pozri časť 4.4), |
| | | | |aplastická anémia,|
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | |závažná |
| | | | |trombocytopénia, |
| | | | |granulocytopénia, |
| | | | |anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba, |
|imunitného | | | |anafylaktoidné |
|systému | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniáln| |Poruchy chuti |
|nervového | |e krvácanie | | |
|systému | |(niektoré | | |
| | |prípady boli | | |
| | |hlásené | | |
| | |s fatálnym | | |
| | |následkom), | | |
| | |bolesť hlavy,| | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka| | |
| | |(konjunktivál| | |
| | |ne, okulárne,| | |
| | |retinálne) | | |
|Poruchy ucha | | |Vertigo | |
|a labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná hemorágia,|
| | | | |hemorágia |
| | | | |z operačnej rany, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie |
|dýchacej | | | |z respiračného |
|sústavy, | | | |traktu (hemoptýza,|
|hrudníka a | | | |pľúcna hemorágia),|
|mediastína | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointe|Vred žalúdka |Retroperitone|Gastrointestinálna|
|gastrointesti|sti-nálna |a duodenálny |álna |a |
|nál-neho |hemorágia,|vred, |hemorágia |retroperitoneálna |
|traktu |hnačka, |gastritída, | |hemorágia s |
| |bolesť |vracanie, | |fatálnym |
| |brucha, |nauzea, | |následkom, |
| |dyspepsia |zápcha, | |pankreatitída, |
| | |flatulencia | |kolitída (vrátane |
| | | | |ulceróznej alebo |
| | | | |lymfocytickej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy | | | |Akútne zlyhanie |
|pečene a | | | |pečene, |
|žlčových | | | |hepatitída, |
|ciest | | | |abnormálne hodnoty|
| | | | |testov pečeňovej |
| | | | |funkcie |
|Poruchy kože |Podliatina|Vyrážka, | |Bulózna |
|a podkožného | |pruritus, | |dermatitída |
|tkaniva | |krvácanie do | |(toxická |
| | |kože | |epidermálna |
| | |(purpura) | |nekrolýza, |
| | | | |Stevens- Johnsonov|
| | | | |syndróm, |
| | | | |multiformný |
| | | | |erytém), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |vyrážka, |
|Poruchy | | | |Muskuloskeletálne |
|kostrovej a | | | |krvácanie |
|svalovej | | | |(hemartróza), |
|sústavy a | | | |artritída, |
|spojivového | | | |artralgia, myalgia|
|tkaniva | | | | |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefritída|
|obličiek a | | | |, zvýšenie |
|močových | | | |kreatinínu v krvi |
|ciest | | | | |
|Celkové |Krvácanie | | |Horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste | | | | |
|podania | | | | |
|Laboratórne a| |Predĺžený čas| | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |zníženie | | |
| | |počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |zníženie | | |
| | |počtu krvných| | |
| | |doštičiek | | |

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podávaní klopidogrelu môže viesť k predĺženému času
krvácania a následne ku krvácavým komplikáciám. Pri zistení krvácania je
potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Žiadne antidotum farmakologického účinku
klopidogrelu sa nenašlo. Ak je potrebná rýchla úprava predĺženého času
krvácania, účinky klopidogrelu môže zvrátiť transfúzia krvných doštičiek.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie krvných doštičiek okrem
heparínu, ATC kód: B01AC04


Klopidogrel je proliečivo, pričom jeden z jeho metabolitov je inhibítorom
agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel sa musí metabolizovať enzýmami
CYP450, aby sa vytvoril aktívny metabolit, ktorý inhibuje agregáciu krvných
doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu
adenozíndifosfátu (ADP) na jeho receptor P2Y12 krvných doštičiek a následnú
ADP-sprostredkovanú aktiváciu glykoproteínového komplexu GPIIb/IIIa, a tým
inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Z dôvodu ireverzibilnej väzby sú
vystavené doštičky postihnuté po zvyšok svojho života (približne 7-10 dní)
a znovunavrátenie normálnej funkcie krvných doštičiek nastane rovnakou
rýchlosťou, ako je rýchlosť obnovy krvných doštičiek. Agregácia krvných
doštičiek indukovaná inými agonistami ako ADP je tiež inhibovaná blokáciou
amplifikácie aktivácie krvných doštičiek uvoľnením ADP.


Pretože aktívny metabolit sa tvorí prostredníctvom enzýmov CYP450,
z ktorých niektoré sú polymorfné alebo sú náchylné k inhibícii inými
liekmi, nie všetci pacienti budú mať adekvátnu inhibíciu krvných doštičiek.

Opakované dávky 75 mg denne spôsobujú významnú inhibíciu ADP-indukovanej
agregácie krvných doštičiek od prvého dňa; inhibícia sa postupne zvyšuje a
rovnovážny stav sa dosahuje medzi 3. a 7. dňom. Priemerná hodnota inhibície
v rovnovážnom stave pozorovaná pri dávke 75 mg denne sa pohybovala medzi
40% a 60%. Agregácia krvných doštičiek a čas krvácania postupne klesali na
východiskové hodnoty, zvyčajne v priebehu 5 dní po prerušení liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa hodnotila v 4 dvojito zaslepených
štúdiách, ktoré zahŕňali viac ako 80000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
klopidogrel porovnával s KAS a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa
klopidogrel porovnával s placebom, obidva lieky sa podávali v kombinácii s
KAS a inou štandardnou liečbou.

/Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna mozgová príhoda alebo/
/diagnostikované periférne arteriálne ochorenie/
V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19185 pacientov s aterotrombózou, ktorá sa
prejavila nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou
mozgovou príhodou (v rozmedzí 7 dní a 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným
periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli náhodne vybraní na
klopidogrel 75 mg/deň alebo KAS 325 mg/deň a boli sledovaní počas 1 až 3
rokov. V podskupine po infarkte myokardu užívala väčšina pacientov KAS
počas prvých niekoľkých dní po akútnom infarkte myokardu.

V porovnaní s KAS klopidogrel významne znižoval výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný koncový ukazovateľ infarkt myokardu, ischemická mozgová
príhoda a vaskulárne úmrtie). V analýze so zámerom liečiť bolo pozorovaných
939 príhod v klopidogrelovej skupine a 1020 príhod v súvislosti s KAS
(zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045),
čo zodpovedá 10 [CI: 0 až 20] ďalším pacientom, u ktorých sa preventívnou
liečbou zabránilo novovzniknutej ischemickej príhode, na každých 1000
pacientov liečených počas 2 rokov. Analýza celkovej úmrtnosti, ako
sekundárneho koncového ukazovateľa, nepreukázala žiadny významný rozdiel
medzi klopidogrelom (5,8%) a KAS (6,0%).

V analýze podskupín podľa ochorenia (infarkt myokardu, ischemická mozgová
príhoda a PAO) sa zdalo, že prínos je najväčší (dosahujúci štatistický
význam pri p = 0,003) u pacientov zaradených na základe PAO (najmä tých,
ktorí mali v anamnéze tiež infarkt myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2)
a slabší (nevýznamne odlišný od KAS) u pacientov s mozgovou príhodou (RRR =
7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p = 0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do
štúdie výhradne na základe nedávneho infarktu myokardu, bol klopidogrel
numericky menej účinný, ale nie štatisticky odlišný od KAS (RRR = -4,0%;
CI: -22,5 až 11,7 [p = 0,639]). Okrem toho, analýza podskupín podľa veku
naznačila, že prínos klopidogrelu u pacientov vo veku nad 75 rokov bol
menší ako prínos pozorovaný u pacientov vo veku ( 75 rokov.

Keďže cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v jednotlivých
podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v
podskupinách kvalifikovaných podľa ochorenia skutočné alebo náhodné.

/Akútny koronárny syndróm/
V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína alebo non-Q infarkt
myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín nástup posledného
záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy zodpovedajúce ischémii.
Pacienti museli mať buď zmeny na EKG zodpovedajúce novej ischémii alebo
zvýšené hodnoty srdcových enzýmov alebo troponínu I alebo T na minimálne
dvojnásobok horného limitu normálnej hodnoty. Pacienti boli náhodne vybraní
na klopidogrel (nárazová dávka 300 mg, potom dávka 75 mg/deň, n = 6259)
alebo na placebo (n = 6303), v obidvoch prípadoch v kombinácii s KAS (75 -
325 mg jedenkrát denne) a inými štandardnými terapiami. Pacienti boli
liečení po dobu jedného roka. V štúdii CURE 823 (6,6 %) pacientov užívalo
súbežnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov
dostávalo heparíny a relatívny rozsah krvácania medzi klopidogrelom
a placebom nebol významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých sa objavil primárny koncový ukazovateľ
[kardiovaskulárne (KV) úmrtie, infarkt myokardu (IM) alebo mozgová
príhoda], bol 582 (9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v
skupine liečenej placebom a 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10 % -
28%; p = 0,00009) v skupine liečenej klopidogrelom (17 % zníženie
relatívneho rizika v prípade konzervatívne liečených pacientov, 29%
zníženie u pacientov, ktorí podstúpili PTCA (percutaneous transluminal
coronary angioplasty) s implantáciou stentu alebo bez nej a 10 % zníženie,
keď sa podrobili CABG (coronary artery bypass graft). Novým
kardiovaskulárnym príhodám (primárny koncový ukazovateľ) sa predišlo, so
znížením relatívneho rizika o 22% (CI:8,6; 33,4), o 32% (CI: 12,8; 46,4) ,
o 4% (CI:-26,9; 26,7), o 6% (CI: -33,5; 34,3) a o 14% (CI: -31,6; 44,2)
počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 mesačných intervalov štúdie. A tak Prínos
pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel + KAS sa po 3 mesiacoch liečby
ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v štúdii CURE súviselo so znížením potreby
trombolytickej liečby (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a inhibítorov
GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých sa vyskytol ko-primárny koncový ukazovateľ (KV
smrť, IM, mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol 1 035 (16,5 %) v
skupine liečenej klopidogrelom a 1 187 (18,8 %) v skupine liečenej
placebom, 14 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI 6 %-21 %, p = 0,0005) v
skupine liečenej klopidogrelom. Tento prínos bol dosiahnutý predovšetkým
štatisticky významným znížením výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej
klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný
žiadny vplyv na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú anginu
pectoris.

Výsledky získané v populáciách s rozdielnymi vlastnosťami (napr. s
nestabilnou angínou alebo non-Q IM, s nízkym až vysokým rizikom, s
cukrovkou, s potrebou revaskularizácie, s rozdielnym vekom, pohlavím a
pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej analýzy. Obzvlášť v post-hoc
analýze údajov u 2172 pacientov (17 % celkovej populácie v štúdii CURE),
ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE), sa preukázalo, že
klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné RRR 26,2 % v prospech
klopidogrelu pre ko-primárny koncový ukazovateľ (KV smrť, IM, mozgová
príhoda) a tiež významné RRR 23,9 % pre druhý ko-primárny koncový
ukazovateľ (KV smrť, IM, mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem
toho, profil bezpečnosti klopidogrelu v tejto podskupine pacientov
nevyvolal žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v
súlade s celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri klopidogrele boli nezávislé od iných akútnych
a dlhotrvajúcich kardiovaskulárnych terapií (ako sú heparín/LMWH,
antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov, betablokátory a
ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná nezávisle od dávky
KAS (75-325 mg jedenkrát denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola hodnotená u pacientov s akútnym IM
s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných, placebom kontrolovaných,
dvojito zaslepených štúdiách, CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov, u ktorých sa prejavil
nástup infarktu myokardu s eleváciou ST v priebehu 12 hodín, a u ktorých sa
plánovala trombolytická liečba. Pacienti dostávali klopidogrel (nárazová
dávka 300 mg, potom dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739),
v obidvoch prípadoch v kombinácii s KAS (150 až 325 mg ako nárazová dávka,
potom dávka 75 až 162 mg/deň), s fibrinolytikom a ak je to vhodné, s
heparínom. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárnym koncovým
ukazovateľom bol výskyt kombinácie okludovanej artérie v súvislosti s
infarktom na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo
rekurentného IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa
nerobila angiografia, bolo primárnym koncovým ukazovateľom úmrtie alebo
rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice.
Populácia pacientov zahŕňala 19,7% žien a 29,2 % pacientov vo veku ( 65
rokov. Celkovo 99,7% pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou
špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej špecificity: 31,1%), 89,5% heparín,
78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v klopidogrelovej skupine a 21,7% v
skupine s placebom dosiahlo primárny koncový ukazovateľ, čo predstavuje
absolútne zníženie 6,7 % a 36 % pravdepodobnosť zníženia v prospech
klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), predovšetkým čo sa týka zníženia
okludovaných artérií v súvislosti s infarktom. Tento prínos sa zhodoval vo
všetkých vopred špecifikovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia
pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo
heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45852 pacientov, u ktorých sa
prejavil nástup príznakov suspektného IM v priebehu 24 hodín s
abnormalitami na EKG (t.j. eleváciou ST, depresiou ST alebo blokádou ľavého
ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n = 22961) alebo
placebo (n = 22891), v kombinácii s KAS (162 mg/deň), po dobu 28 dní alebo
až do prepustenia z nemocnice. Ko-primárne koncové ukazovatele boli smrť z
akejkoľvek príčiny a prvý výskyt opakovaného infarktu, mozgová príhoda
alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov vo veku ( 60
rokov (26 % vo veku ( 70 rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali
fibrinolytiká.

Klopidogrel významne znižoval relatívne riziko úmrtia z akejkoľvek príčiny
o 7% (p = 0,029) a relatívne riziko kombinácie opakovaného infarktu,
mozgovej príhody alebo úmrtia o 9% (p = 0,002), čo predstavuje absolútne
zníženie o 0,5% a 0,9%. Tento prínos sa zhodoval v skupinách podľa veku,
pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol pozorovaný už do 24
hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovaných perorálnych dávkach 75 mg
denne rýchlo absorbuje. Priemerné maximálne plazmatické hladiny nezmeneného
klopidogrelu (približne 2,2-2,5 ng/ml po jednorazovej perorálnej dávke
75 mg) sa dosahujú približne 45 minút po podaní. Na základe vylučovania
metabolitov klopidogrelu močom je rozsah absorpcie minimálne 50%.

/Distribúcia/
Klopidogrel (98 %) a hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit (94 %) sa /in/
/vitro/ reverzibilne viažu na plazmatické proteíny u ľudí. Väzba je /in/
/vitro/ v širokom koncentračnom rozmedzí nesaturovateľná.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa rozsiahlo metabolizuje v pečeni. Klopidogrel je /in/
/vitro/ a /in vivo/ metabolizovaný dvoma hlavnými metabolickými cestami: jedna
je sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na jeho neaktívny derivát
kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a jedna je
sprostredkovaná mnohopočetnými cytochrómami P450. Klopidogrel sa
metabolizuje najprv na prechodný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následný
metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu má za následok
tvorbu aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Táto
metabolická cesta je /in vitro/ sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a
CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in vitro/, sa rýchlo
a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a tak inhibuje
agregáciu krvných doštičiek.

/Eliminácia/
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C sa u ľudí približne
50% klopidogrelu vylúčilo močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín
po podaní dávky. Po jednorazovej perorálnej dávke 75 mg bol polčas
klopidogrelu približne 6 hodín. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol
eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho metabolitu 8 hodín.

/Farmakogenetika/
Niekoľko polymorfných enzýmov CYP450 aktivujte klopidogrel. CYP2C19 sa
podieľa na tvorbe obidvoch aktívneho metabolitu i prechodného metabolitu 2-
oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu
a protidoštičkové účinky merané skúškou agregácie krvných doštičiek /ex/
/vivo/ sa líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 úplne zodpovedá
funkčnému metabolizmu, zatiaľ čo alely CYP2C192 a CYP2C193 zodpovedajú
zníženému metabolizmu. Alely CYP2C192 a CYP2C193 tvoria 85 % alel
zníženej funkcie u ľudí bielej pleti a 99 % u Ázijcov. Medzi ďalšie alely,
ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom, patria CYP2C194, 5, 6, 7 a
*8, tieto sú však v celkovej populácii menej časté. Publikované frekvencie
častých fenotypov a genotypov CYP2C19 sú uvedené v tabuľke nižšie.

Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19

Frekvencia (%)

| |Belosi |Černosi |Číňania |
| |(n=1 356) |(n=966) |(n=573) |
|Silný metabolizmus: |74 |66 |38 |
|CYP2C191/1 | | | |
|Stredný metabolizmus: |26 |29 |50 |
|CYP2C191/2 alebo 1/3 | | | |
|Slabý metabolizmus: |2 |4 |14 |
|CYP2C192/2, 2/3 alebo | | | |
|3/3 | | | |

Dosiaľ sa vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu
klopidogrelu hodnotil u 227 jedincov v 7 hlásených štúdiách. Znížený
metabolizmus CYP2C19 u stredných a slabých metabolizérov znížil hodnoty
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30-50 % po nárazových dávkach 300 mg
alebo 600 mg a udržiavacích dávkach 75 mg. Nižšia expozícia aktívneho
metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek alebo vyššiu
reziduálnu reaktivitu krvných doštičiek. Doteraz sa popísali znížené
protidoštičkové odpovede na klopidogrel u stredných a slabých metabolizérov
v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4 520 jedincov. Relatívny rozdiel
v protidoštičkovej odpovedi medzi genotypovými skupinami sa odlišoval medzi
štúdiami v závislosti od metódy, ktorá bola použitá na hodnotenie odpovede,
ale zvyčajne je väčšia ako 30 %.

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom sa
hodnotila v 2 post-hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY
[n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477] a 5 skupinových štúdií (celkovo
n=6 489). V štúdii CLARITY a v jednej zo skupinových štúdií (n=765; Trenk)
sa výskyt kardiovaskulárnych udalostí v závislosti od genotypu významne
nelíšil. V štúdiách TRITON-TIMI 38 a 3 skupinových štúdiách (n=3 516;
Coller, Sibbing, Giusti) sa u pacientov so statusom zníženého metabolizéra
(kombinovaný stredný a slabý) pozoroval vyšší výskyt kardiovaskulárnych
udalostí (úmrtie, infarkt myokardu a mozgová príhoda) alebo trombózy stentu
v porovnaní so silnými metabolizérmi. V piatej skupinovej štúdii (n=2 208;
Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt udalostí iba u slabých metabolizérov.

Farmakogenetická skúška dokáže identifikovať genotypy súvisiace
s variabilitou aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické obmeny iných enzýmov CYP450 s vplyvom na schopnosť
tvoriť aktívny metabolit klopidogrelu.

Osobitné populácie
Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu nie je známa u týchto
osobitných populácií.

/Porucha funkcie obličiek/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne u jedincov so závažnou
poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola
inhibícia ADP-indukovanej agregácie krvných doštičiek nižšia (25 %) ako
inhibícia pozorovaná u zdravých jedincov, predĺženie času krvácania bolo
však podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne.
Okrem toho bola klinická tolerancia u všetkých pacientov dobrá.

/Porucha funkcie pečene/
Po opakovaných dávkach 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u pacientov so
závažnou poruchou funkcie pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie
krvných doštičiek podobná ako inhibícia pozorovaná u zdravých jedincov.
Priemerné predĺženie času krvácania bolo tiež podobné v týchto dvoch
skupinách.

/Rasa/
Prevalencia alel CYP2C19, ktoré majú za následok stredný alebo slabý
metabolizmus CYP2C19, sa odlišuje v závislosti od rasy/etnickej
príslušnosti (pozri Farmakogenetiku). V literatúre sú dostupné obmedzené
údaje o ázijských populáciách na hodnotenie klinického dôsledku
genotypizácie tohto CYP na klinický výsledok.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovanými účinkami počas neklinických štúdií na potkanoch a
paviánoch boli zmeny pečene. Vyskytovali sa pri dávkach predstavujúcich
minimálne 25 –násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75
mg/deň a boli dôsledkom účinku na metabolizujúce enzýmy pečene. U ľudí
užívajúcich klopidogrel v terapeutickej dávke sa nepozoroval žiadny účinok
na metabolizujúce enzýmy pečene.

Pri veľmi vysokých dávkach bola hlásená u potkanov a paviánov slabá
žalúdočná znášanlivosť klopidogrelu (gastritída, žalúdočné erózie a/alebo
vracanie).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok pri podávaní klopidogrelu myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávkach až do 77 mg/kg denne (čo
predstavuje minimálne 25 -násobok expozície pozorovanej u ľudí užívajúcich
klinickú dávku 75 mg/deň).

Klopidogrel sa testoval v rôznych /in vitro/ a /in vivo/ štúdiách genotoxicity
a žiadna genotoxická aktivita sa nepreukázala.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá žiadny vplyv na fertilitu samcov a samičiek
potkanov a nebol teratogénny ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní
dojčiacim potkanom spôsoboval klopidogrel mierne oneskorenie vývoja
potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s rádioaktívne
značeným klopidogrelom preukázali, že východisková látka alebo jej
metabolity prechádzajú do materského mlieka. Preto nie je možné vylúčiť
priamy účinok (mierna toxicita) ani nepriamy účinok (nepríjemná chuť).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Manitol (E 421),
Bezvodá laktóza,
Mikrokryštalická celulóza,
Butylhydroxyanizol (E 320),
Bezvodý koloidný oxid kremičitý,
Sodná soľ kroskarmelózy,
Stearylfumarát sodný

Filmová vrstva:
Polyvinylalkohol,
Mastenec,
Oxid titaničitý (E 171),
Makrogol 3350,
Lecitín (sójový),
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30(C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia


28 a 84 filmom obalených tabliet zabalených do oPA-Al-PVC/Al blistrov.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hikma Farmacęutica (Portugal) S.A.
Estrada do Rio Da Mó No.8; 8A,8B – Fervença,
2705-906 Terrugem SNT, Portugalsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0528/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2009