Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2009/11096

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Clopidogrel Medico Uno 75 mg filmom obalené tablety
Klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre
používateľov, povedzte to, prosím,
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Clopidogrel Medico Uno a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Clopidogrel Medico Uno
3. Ako užívať Clopidogrel Medico Uno
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Clopidogrel Medico Uno
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CLOPIDOGREL MEDICO UNO A NA ČO SA POUŽÍVA

Clopidogrel Medico Uno patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné
lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené
alebo biele krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto
zhlukovaniu bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť vytvorenia
krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Clopidogrel Medico Uno sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín
(trombus), ktoré sa formujú v skôrnatených cievach (artériách). Tento
proces, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad náhla
cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako
aterotrombóza.

Clopidogrel Medico Uno Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením
krvných zrazenín a na zníženie rizika výskytu nasledujúcich závažných
príhod, pretože:
- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a
- prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte
ochorenie periférnych artérií alebo
- mali ste závažný typ bolesti na hrudníku, ktorý je známy ako
„nestabilná angína pektoris" alebo ste prekonali "infarkt myokardu"
(srdcový záchvat). Na liečbu týchto ťažkostí môže Váš lekár zaviesť do
upchatej alebo zúženej tepny stent na znovuobnovenie účinného prietoku
krvi. Váš lekár Vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku,
ktorá je súčasťou mnohých liekov a používa sa na zmiernenie bolesti a
na zníženie teploty a tiež na predchádzanie tvorby krvných zrazenín).


2. SKÔR AKO UŽIJETE CLOPIDOGREL MEDICO UNO

Neužívajte Clopidogrel Medico Uno

. Keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Clopidogrel Medico Unou;
. Keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak
máte žalúdočné vredy
alebo krvácanie do mozgu;
. Keď máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás niečo z uvedeného týka, alebo ak máte o tom
pochybnosti, poraďte sa so
svojim lekárom skôr, ako začnete užívať Clopidogrel Medico Uno.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrel Medico Unou

Ak sa Vás týka niektorá z nasledovných situácií, musíte o tom informovať
svojho lekára
skôr, ako začnete užívať Clopidogrel Medico Uno:
. ak máte riziko krvácania, ako napríklad ochorenia pri ktorých je vyššie
riziko vnútorného krvácania (napríklad žalúdočné vredy)
- ak máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému
krvácaniu (krvácanie do tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela)
- ak ste nedávno boli vážne zranený
- ak ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného)
- ak máte v najbližších siedmych dňoch naplánovaný chirurgický zákrok
(vrátane zubného)
. ak počas posledných siedmych dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne
zrazenina (mozgová príhoda vzniknutá na podklade nedokrvenia)
. ak užívate iné lieky (pozrite "Užívanie iných liekov")
. ak trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Počas užívania Clopidogrel Medico Unou:
. Pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným) povedzte svojmu
lekárovi, že užívate
Clopidogrel Medico Uno.
. Ihneď ako sa u Vás vyvinie zdravotný stav, ktorý zahŕňa horúčku,
modriny pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako nezreteľné červené bodky s
nevysvetliteľnou výraznou únavou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie
pokožky alebo očí (žltačka) (pozri „Možné vedľajšie účinky), povedzte
to svojmu lekárovi.
. Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu
dlhšie ako zvyčajne. Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku
tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké
porezanie alebo poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať.
Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, musíte sa okamžite
spojiť so svojim lekárom (pozri „Možné vedľajšie účinky),
. Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v časti Možné
vedľajšie účinky tejto písomnej informácie pre používateľov, povedzte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Clopidogrel Medico Uno nie je určený deťom a dospievajúcim.

Užívanie iných liekov

Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Clopidogrel Medico Unou a
naopak.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

S Clopidogrel Medico Unoom sa neodporúča súčasne užívať perorálne ( užívané
ústami) antikoagulanciá (lieky na zníženie zrážavosti krvi).

Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate nesteroidné
protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na zmiernenie bolesti
a/alebo zápalov svalov a kĺbov a tiež v prípade, ak užívate heparín alebo
iné lieky na zníženie zrážavosti krvi alebo ak užívate inhibítory
protónovej pumpy (napr. omeprazol) na žalúdočné ťažkosti.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris
alebo srdcový záchvat), môžu Vám Clopidogrel Medico Uno predpísať v
kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou. Je to látka prítomná v mnohých
liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie
kyseliny acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by
nemalo v zásade spôsobiť žiadne problémy, ale pri dlhodobom podávaní za
iných okolností sa musíte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Clopidogrel Medico Unou s jedlom a nápojmi

Clopidogrel Medico Uno možno užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná musíte upozorniť svojho
lekára alebo lekárnika
ešte pred užívaním Clopidogrel Medico Unou. Ak otehotniete počas užívania
Clopidogrel Medico Unou, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože
počas tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.

Ak užívate Clopidogrel Medico Uno, o dojčení dieťaťa sa poraďte so svojím
lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Je nepravdepodobné, že by Clopidogrel Medico Uno ovplyvňoval Vašu schopnosť
viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.


Dôležité informácie o niektorých zložkách Clopidogrel Medico Unou


Clopidogrel Medico Uno obsahuje laktózu.
Ak vám váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry (napr. laktózu),
poraďte sa so svojím lekárom ešte pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ CLOPIDOGREL MEDICO UNO

Vždy užívajte Clopidogrel Medico Uno presne tak, ako Vám povedal Váš lekár.
Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak ste mali ťažkú bolesť na hrudi (nestabilná srdcová angína alebo srdcový
infarkt), Váš lekár Vám môže hneď na začiatku liečby predpísať 300 mg
Clopidogrel Medico Unou (štyri 75 mg tablety). Potom je zvyčajná dávka
jedna 75 mg tableta Clopidogrel Medico Unou denne, užitá perorálne s jedlom
alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Clopidogrel Medico Uno musíte užívať, pokiaľ Vám ho bude predpisovať Váš
lekár.

Ak užijete viac Clopidogrel Medico Unou, ako máte

Vyhľadajte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie najbližšej
nemocnice z dôvodu zvýšeného rizika krvácania.

Ak zabudnete užiť Clopidogrel Medico Uno

Ak zabudnete užiť dávku Clopidogrel Medico Uno, a spomeniete si na to počas
nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a
nasledujúcu dávku užite vo zvyčajnom čase.

Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite
až nasledujúcu dávku vo
zvyčajnom čase. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechané
dávky.

Ak prestanete užívať Clopidogrel Medico Uno

Neukončujte liečbu s Clopidogrel Medico Unoom. Pred ukončením vyhľadajte
lekára alebo lekárnika.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Clopidogrel Medico Uno môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite vyhľadajte svojho lekára, ak pocítite:
- horúčku, znaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť dôsledkom
zriedkavého zníženia počtu niektorých krviniek.
- znaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod
kožou ako červené bodky, alebo bez neho a/alebo so zmätenosťou (pozri
časť 2 „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrel Medico Unou").
- opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži.Tieto môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom (vyskytuje sa u 1 až 10 pacientov zo
100), ktorý sa udáva
v súvislosti s Clopidogrel Medico Unoom je krvácanie.
Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako
modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou),
krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie do
oka, vnútrolebkové krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak pri užívaní Clopidogrel Medico Unou dlhší čas krvácate
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Predĺžené
krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe
krvných zrazenín.
Ľahké porezanie alebo poranenie napríklad porezanie, poranenie pri holení,
Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek pochybnosti, musíte okamžite
kontaktovať Vášho
lekára (pozrite „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Clopidogrel Medico
Unou").

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa zaznamenali v súvislosti s Clopidogrel
Medico Unoom sú:

/- Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100):/
Hnačka, bolesti brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

/- Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1/
/000):/
Bolesť hlavy, žalúdočné vredy, vracanie, nevoľnosť, zápcha, nadmerná
plynatosť v žalúdku alebo črevách, vyrážky, svrbenie, točenie hlavy,
pocit mravčenia a znížená citlivosť.

/- Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10/
/000):/
Závrat.

/- Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta/
/z 10 000):/
Žltačka, ťažká bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej,
horúčka, ťažkosti s
dýchaním niekedy spojené s kašľom, generalizované alergické reakcie,
opuch v ústach,
pľuzgiere na koži, alergické prejavy na koži, zápal sliznice ústnej
dutiny (stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť, halucinácie,
bolesť kĺbov, bolesť svalov, zmeny spôsobu chuti.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte
to, prosím, svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ CLOPIDOGREL MEDICO UNO

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Clopidogrel Medico Uno po dátume exspirácie, ktorý je uvedený
na škatuľke a na blistri po EXP.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nepoužívajte Clopidogrel Medico Uno, keď spozorujete viditeľné znaky
poškodenia.

Lieky sa nemajú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Clopidogrel Medico Uno obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg
klopidogrelu (vo forme besilátu).

Ďalšie zložky sú: mikrokryštalická celulóza, manitol, hyprolóza,
krospovidón (typ A), monohydrát kyseliny citrónovej, makrogol 6000,
kyselina stearová, mastenec v jadre tablety a hypromelóza (E421),
monohydrát laktózy, červený oxid železitý (E172), triacetín (E1518), oxid
titaničitý (E171) v obale tablety.

Ako vyzerá Clopidogrel Medico Unoa obsah balenia

Clopidogrel Medico Uno 75 mg tablety sú ružové, okrúhle, bikonvexné filmom
obalené tablety.
Dodávajú sa v papierových škatuliach, ktoré obsahujú obsahujúcich
Clopidogrel Medico Uno. 14, 28, 30, 50, 84, 90, 100 filmom obalených
tabliet v PVC/PE/PVDC/hliníkových blistroch alebo v PA/ALU/PVC-AL (ALU-ALU)
blistroch.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Medico Uno Pharma Kft.
2051 Biatorbágy
Viadukt u. 12.
Mad’arsko


Výrobcovia


Pharmathen S.A.
Dervenakion 6
GR-15351 Pallini Attiki
Grécko

Pharmathen International S.A.
Industrial Park
Sapes Rodopi prefecture
Block No. 5
GR-69300 Rodopi
Grécko

Boehringer Ingelheim Ellas S.A
5th km Paiania- Markopoulo Ave.
194 00 Koropi
Grécko


Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho
priestoru (EHP) pod
nasledovnými názvami:

Dánsko Clopidogrel IWA
Rakúsko Clopidogrel Medico Uno 75 mg Filmtabletten
Belgicko Clopidogrel IWA 75 mg Film-omhulde tabletten
Bulharsko Clopidogrel Medico Uno 75 mg ????????? ????????
Česká republika Clopidogrel IWA 75 mg Potahovaná tableta
Cyprus Clopidogrel IWA
Nemecko Clopidogrel IWA 75 mg Filmtablette
Estónsko Clopidogrel Alter 75 mg
Grécko Clopidogrel IWA 75 mg
Španielsko Clopidogrel IWA 75 mg Comprimidos recubiertos con
pecícula EFG
Fínsko Clopidogrel IWA 75 mg Tabletti,
kalvopäällysteinen
Francúzsko Clopidogrel IWA 75 mg Comprimé pelliculé
Maďarsko Clopidogrel IWA 75 mg Filmtabletta
Írsko Clopidogrel IWA
Taliansko Clopidogrel Alter 75 mg
Litva Clopidogrel IWA 75 mg Pl?vele dengtos
tablet?s
Luxembursko Clopidogrel IWA 75 mg
Lotyšsko Clopidogrel IWA 75 mg Apvalkot? tablete
Malta Clopidogrel IWA
Holandsko Clopidogrel IWA 75 mg
Nórsko Clopidogrel IWA 75 mg Tablett, filmdrasjert
Poľsko Clopidogrel IWA
Portugalsko Clopidogrel IWA
Rumunsko Clopidogrel IWA 75 mg Comprimate filmate
Švédsko Clopidogrel IWA 75 mg Filmdragerad tablett
Slovinsko Clopidogrel IWA 75 mg Filmsko obložene tablete
Veľká Británia Clopidogrel IWA 75mg Film-coated tablets

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v marci
2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii, ev. č.: 2009/11096

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Clopidogrel Medico Uno 75 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (ako clopidogrel besilát)

Pomocná látka: každá tableta obsahuje 2,6 mg laktózy (ako monohydrát
laktózy).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Clopidogrel Medico Uno sú ružové, okrúhle, bikonvexné filmom obalené
tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod
u dospelých:

( u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je
od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej
mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej
ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym
ochorením.


u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobených zavedeniu stentu
po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s kyselinou
acetylsalicylovou (ASA).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s
ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre
trombolytickú liečbu.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo
nalačno.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu): liečba klopidogrelom musí byť iniciovaná
jednou počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným
podávaním klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v
kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg
denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším
rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako
100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje
získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12
mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci
užívania (pozri časť 5.1).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa
musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou
dávkou 300 mg, v kombinácii s ASAa s trombolytikami alebo bez
nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba
klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná
liečba sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku
príznakov a musí pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos
kombinácie klopidogrelu s ASA dlhšie ako štyri týždne nebol
sledovaný v tomto nastavení (pozri časť 5.1.).

. Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola
doteraz stanovená.

( Poškodenie funkcie obličiek
Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú
obmedzené (pozri časť 4.4).

( Poškodenie funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene,
ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

( Precitlivenosť na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
( Ťažké poškodenie pečene.
( Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo
intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov sa musí
ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len
čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace o krvácaní
(pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach,
klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných
patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom,
inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými
liekmi vrátane Cox-2 inhibítorov. Pacienti musia byť pozorne sledovaní na
akékoľvek známky krvácania, vrátane okultného krvácania, a to najmä v
prvých týždňoch liečby a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po
chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného
lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred
zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní
klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým,
ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa
musí podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú lézie s predispozíciou ku
krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby
klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako
zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo čas trvania) sa
musí hlásiť lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu
hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju
trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď
neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav,
ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane
plazmaferézy.

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej
mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Farmakogenetika:
Na základe údajov z literatúry, pacienti s geneticky zníženou funkciou
CYP2C19 majú nižšiu systémovú expozíciu aktívnemu metabolitu klopidogrelu a
oslabené antitrombocytárne odpovede a všeobecne vykazujú vyšší výskyt
kardiovaskulárnych príhod po infarkte myokardu v porovnaní s pacientmi s
normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Keďže sa klopidogrel čiastočne metabolizuje na svoj aktívny metabolit
prostredníctvom CYP2C19, má sa očakávať, že použitie liekov, ktoré inhibujú
aktivitu tohto enzýmu, vedie k zníženým hladinám lieku aktívneho
metabolitu klopidogrelu a k zníženiu klinickej účinnosti. Má sa predchádzať
súbežnému užívaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19 (pozri časť 4.5 o zozname
CYP2C19 inhibítorov, pozri tiež časť 5.2).
Hoci dôkaz o inhibícii CYP2C19 kolíše medzi triedami inhibítorov protónovej
pumpy, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými členmi tejto skupiny. Preto, pokiaľ to nie je
absolútne potrebné, má sa predchádzať súbežnému užívaniu inhibítorov
protónovej pumpy. Nie sú žiadne dôkazy o tom, že iné lieky, ktoré znižujú
kyslosť v žalúdku, ako sú H2 blokátory alebo antacidá interferujú
s antitrombocytárnou aktivitou klopidogrelu.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením
sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s
opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa klopidogrel
preto musí podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-
galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

/Perorálne antikoagulanciá:/ súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom so zvýšeným rizikom krvácania
po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických
stavoch, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí
klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

/Kyselina acetylsalicylová (ASA):/ ASA neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale
klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú
kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne
nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje
možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou
acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to
je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek
tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu jedného roka (pozri
časť 5.1).

/Heparín:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola
počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani
klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie
heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov
indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií
medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania.
Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť
4.4).

/Trombolytiká:/ bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov
s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol
podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť
4.8).

/Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs):/ v klinickej štúdii uskutočnenej
na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a
naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok
štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti
jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri
všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-
2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

/Iné súčasne podávané lieky:/
Keďže sa klopidogrel čiastočne metabolizuje na svoj aktívny metabolit
prostredníctvom CYP2C19, má sa očakávať, že použitie liekov, ktoré inhibujú
aktivitu tohto enzýmu vedie k zníženým hladinám lieku - aktívneho
metabolitu klopidogrelu a k zníženiu klinickej účinnosti. Má sa
predchádzať súbežnému užívaniu liekov, ktoré inhibujú CYP2C19 (pozri časť
4.4 a 5.2).

Lieky, ktoré inhibujú CYP2C19 zahŕňajú omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín,
fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacín,
cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy:/
Hoci dôkaz o inhibícii CYP2C19 kolíše medzi triedami inhibítorov protónovej
pumpy, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými členmi tejto skupiny. Preto, pokiaľ to nie je
absolútne potrebné, má sa predchádzať súbežnému užívaniu inhibítorov
protónovej pumpy. Nie sú žiadne dôkazy o tom, že iné lieky, ktoré znižujú
kyslosť v žalúdku, ako sú H2 blokátory alebo antacidá interferujú
s antitrombocytárnou aktivitou klopidogrelu.

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával
súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť potenciál pre
farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával
súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín,
nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Okrem toho súčasné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu
farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s
klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že
karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu
P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých
liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú
metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na
to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových
interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s
niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým
ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom,
súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká,
betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie
hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane
inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, že by sa
objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelom
počas gravidity, v rámci bezpečnostných opatrení sa jeho užívanie počas
tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky
klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo
postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na
zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského mlieka. Počas
liečby klopidogrelm sa z bezpečnostného hľadiska nemá pokračovať v dojčení.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Clopidogrel Medico Uno buď nemá žiadny alebo má len zanedbateľný vplyv na
schopnosť viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000
pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000
pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky
pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené nižšie.
Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v CAPRIE štúdii bola podobná ako
tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu.
Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych
hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických
štúdiách a získanou aj zo skúseností po uvedení lieku na trh je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených
klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri
klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii
klopidogrel+ASA závislý od dávky ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200
mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg:
2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné,
klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac
(klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%;
placebo: 2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9
mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel:
1,9%; placebo: 1,0%).

V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola
zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým
zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4% klopidogrel+ASA vs 5,3%
placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich
dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel+ASA, sa
počet prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6% a pri placebe+ASA v
6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4
%) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný
medzi skupinami (1,3% verzus 1,1% pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA
skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov
definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo
heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania nízka a podobná v oboch skupinách (0,6% verzus 0,5%
v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z
klinických skúšaní alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je
definovaná použitím nasledovných konvencií: časté ((1/100 až <1/10); menej
časté ((1/1 000 až <1/100); zriedkavé ((1/10 000 až <1/1000); veľmi
zriedkavé (<1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
liekové reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových |((1/100 až |((1/1 000 až |((1/10 000 až|(<1/10 000), |
|systémov |<1/10) |<1/100) |<1/1 000) |neznáme |
|Poruchy krvi a| |Trombocytopéni|Neutropénia, |Trombotická |
| | |a, leukopénia,|aj závažná |trombocytopenick|
|lymfatického | | |neutropénia |á |
|systému | |eozinofília | |purpura (TTP) |
| | | | |(pozri časť |
| | | | |4.4), |
| | | | |aplastická |
| | | | |anémia, |
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | | |
| | | | |ťažká |
| | | | |trombocytopénia,|
| | | | | |
| | | | |granulocytopénia|
| | | | |, |
| | | | |anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba, |
|imunitného | | | | |
|systému | | | |anafylaktoidné |
| | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniálne| |Poruchy chuti |
|nervového | | | | |
|systému | |krvácanie | | |
| | |(niektoré | | |
| | |prípady | | |
| | |boli hlásené s| | |
| | | | | |
| | |fatálnym | | |
| | |koncom), | | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka | | |
| | | | | |
| | |(konjuktiválne| | |
| | |, | | |
| | |okulárne, | | |
| | |sietnicové) | | |
|Poruchy ucha a| | |Vertigo | |
| | | | | |
|labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná |
| | | | |hemoragia, |
| | | | |hemorágia z |
| | | | |pooperačných |
| | | | |rán, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie z |
|dýchacej | | | |respiračného |
|sústavy, | | | |traktu |
|hrudníka a | | | |(hemoptýza, |
|mediastína | | | |pľúcna |
| | | | |hemorágia), |
| | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointesti|Gastrický a |Retroperitone|Gastrointestinál|
|gastrointestin|nálne |duodenálny |álne |ne a |
|álneho traktu |krvácanie, |vred, |krvácanie |retroperitoneáln|
| |hnačka, |gastritída, | |e |
| |abdominálna |vracanie, | |krvácanie s |
| |bolesť, |nauzea, | |fatálnym koncom,|
| |dyspepsia |obstipácia, | | |
| | |flatulancia | |pankreatitída, |
| | | | |kolitída |
| | | | |(vrátane |
| | | | |ulceróznej a |
| | | | |lymfocytárnej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy pečene| | | |Akútne zlyhanie |
|a | | | | |
|žlčových ciest| | | |pečene, |
| | | | |hepatitída, |
| | | | |abnormálne |
| | | | |hodnoty |
| | | | |pečeňových |
| | | | |testov |
|Poruchy kože a|Modrina |Vyrážka, | |Bulózna |
| | |pruritus, | |dermatitída |
|podkožného | |krvácanie kože| |(toxická |
|tkaniva | | | |epidermálna |
| | |(purpura) | |nekrolýza, |
| | | | |Stevensov- |
| | | | |Johnsonov |
| | | | |syndróm, |
| | | | |erythema |
| | | | |multiforme), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, |
| | | | |ekzém, lichen |
| | | | |planus |
|Poruchy | | | |Muskuloskeletáln|
|kostrovej a | | | |e |
|svalovej | | | |krvácanie |
|sústavy a | | | |(hemartróza), |
|spojivového | | | |artritída, |
|tkaniva | | | |artralgia, |
| | | | |myalgia |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefrití|
|obličiek a | | | |da, |
|močových ciest| | | |zvýšenie |
| | | | |kreatinínu |
| | | | |v krvi |
|Celkové |Krvácanie | | |Horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste | | | | |
|podania | | | | |
|Laboratórne a | |Predĺžený čas | | |
| | | | | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |pokles | | |
| | |počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |pokles počtu | | |
| | |trombocytov | | |

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa
zvážiť adekvátna liečba.
Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak
sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok
klopidogrelu zvrátiť transfúzia trombocytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem
heparínu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je prodrug forma, jedným z jeho metabolitov je inhibítor
agregácie krvných doštičiek. Klopidogrel sa musí metabolizovať
prostredníctvom enzýmov CYP450, aby vznikol aktívny metabolit, ktorý
inhibuje agregáciu krvných doštičiek. Aktívny metabolit klopidogrelu
selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho doštičkový
receptor P2Y12 a nasledujúcu, prostredníctvom ADP sprostredkovanú aktiváciu
komplexu glykoproteínu GPIIb/IIIa, a tým agregáciu krvných doštičiek.
V dôsledku ireverzibilnej väzby, exponované krvné doštičky sú postihnuté
pre zvyšok ich životnosti (približne 7 – 10 dní) a obnovenie normálnej
funkcie krvných doštičiek sa uskutoční rýchlosťou zodpovedajúcou obratu
krvných doštičiek. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami
ako je ADP, je tiež inhibovaná blokovaním ampliflikácie aktivácie krvných
doštičiek uvoľneným ADP.

Keďže aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, niektoré z nich sú
polymorfné alebo sú vystavené inhibícii inými liekmi, nebudú mať všetci
pacienti adekvátnu inhibíciu krvných doštičiek.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-
indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie
rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota
inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho
stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania
zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od
prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito zaslepených
štúdiach zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa
klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v
kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.

/Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo/
/diagnostikované periférne arteriálne ochorenie/

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou
manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou
náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo
diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli
náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325
mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po
infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte
myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znížil výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939
príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie
relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo
zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa
zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až
20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala
výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu,
ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je
najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na
základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9
až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s
cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U
pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno
prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale
tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až
11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos
klopidogrelu u (pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku (75
rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v
jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení
relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné
alebo náhodné.

/Akútny koronárny syndróm/

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok
záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu.
Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou
alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych
enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne
zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej
bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo
(N=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg
jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden
rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami
receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a
relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba
významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne
sledovaný ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM),
alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej
klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej
klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% -28%;
p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej lie bolo zníženie relatívneho
rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, kečbyď pacienti podstúpili perkutánnu
transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez
neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery
bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych
príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných
intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4%
(CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos
pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania
liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť
4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania
trombolytickej terapie (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa
inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny
ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna
ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5%) a v skupine
liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa
znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos
bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287
(4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej
placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej
hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s
nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s
nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie,
rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej
analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového
počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE)
ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR
(zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny
ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné
23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna
mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný
profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne
obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami
štúdie. Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od
ďalšej akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad
heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov,
betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná
nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM
s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných,
dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov so začiatkom infarktu
myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu.
Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg , ďalej bola
podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch
skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola
podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti
heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ
bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na
angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred
koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol
primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8.
dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7%
žien a 29,2 % pacientov ? 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov
dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej
špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE
inhibítory a 63% statíny.

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v
skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje
6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v
prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 001), hlavne týkajúcej sa
redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný
vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia
pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo
heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom
príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr.
ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali
klopidogrel (75 mg/deň, n=22961) alebo placebo (n=22 891), v kombinácii s
ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne
cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt
reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala
27,8% žien, 58,4% pacientov ? 60 rokov (26% ? 70 rokov) a 54,5% pacientov,
ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z
akejkoľvek príčiny o 7% (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie
reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p=0,002), čo
predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný v
celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol
pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Klopidogrel sa po jednorázových a opakovaných perorálnych denných dávkach
75 mg rýchlo absorbuje. Priemerná maximálna plazmatická koncentrácia
nezmeneného klopidogrelu (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednotlivej 75 mg
perorálnej dávke) sa dosiahne približne 45 minút po podaní. Absorpcia je
najmenej 50% na základe exkrécie metabolitov klopidogrelu do moču.

/Distribúcia/
Klopidogrel a hlavný cirkulujúci (inaktívny) metabolit sa /in vitro/
reverzibilne viažu na proteíny ľudskej plazmy (98% a 94%, respektívne).
V širokom rozsahu koncentrácií /in vitro/ je väzba nenasaturovateľná.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. /In vitro/ a /in vivo/ sa
klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými cestami: prvá je
sprostredkovaná esterázami a vedie k hydrolýze na jeho neaktívny derivát
kyseliny karboxylovej (85% cirkulujúcich metabolitov) a druhá je
sprostredkovaná viacerými cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv
metabolizuje na intermediárny metabolit 2-oxo-klopidogrel.Nasledujúci
metabolizmus intemediárneho metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vedie k tvorbe
aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. Táto metabolická
cesta je /in vitro/ sprostredkovaná enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2
a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in vitro/, sa ihneď
a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek, čím inhibuje
agregáciu krvných doštičiek.

/Eliminácia/
Po perorálnom podaní klopidogrelu označeného 14C u človeka sa približne 50%
vylúčilo do moču a približne 46% stolicou počas 120 minút po podaní. Po
jednotlivej perorálnej dávke 75 mg má klopidogrel polčas približne 6 hodín.
Po jednorazovom a opakovanom podaní bol polčas eliminácie hlavného
cirkulujúceho (neaktívneho) metabolitu 8 hodín.

/Farmakogenetika/
Niekoľko polymorfných enzýmov CYP450 aktivuje klopidogrel.CYP2C19 je
zahrnutý do tvorby oboch aktívnych metabolitov a intermediárneho metabolitu
2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu
a antiagregačné účinky podľa meraní agregécie krvných doštičiek /ex/
/vivo/ analýzou sa líši v závislosti od genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1
zodpovedá za plne funkčný metabolizmus, pričom alely CYP2C192 a CYP2C193
zodpovedajú za redukovaný metabolizmus. Alely CYP2C192 a CYP2C193
zodpovedajú za 85% aliel redukovaných funkcií u bielej rasy a 99%
u ázijskej rasy. Ďalšie alely, ktoré sú spojené so zníženým metabolizmom
zahŕňajú CYP2C194, 5, 6, 7, a *8, ale tieto sú v celkovej populácii
menej časté. Publikované frekvencie pre bežné CYP2C19 fenotypy a genotypy
sú uvedené v tabuľke nižšie.

Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19

Frekvencia (%)
| |Biela rasa |Čierna rasa |Žltá rasa |
| |(n=1356) |(n=966) |(n=573) |
|Rýchly metabolizmus: CYP2C191/1 |74 |66 |38 |
|Intermediálny metabolizmus: |26 |29 |50 |
|CYP2C191/2 or 1/3 | | | |
|Pomalý metabolizmus: CYP2C192/2,|2 |4 |14 |
|2/3 alebo 3/3 | | | |


Dosiaľ sa hodnotil vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho
metabolitu klopidogtrelu u 227 osôb v 7 publikovaných štúdiách. Znížený
metabolizmus CYP2C19 u intermediárnych a slabých metabolizátorov znížil
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30-50% po úvodných dávkach 300 alebo 600
mg a udržiavacích dávkach 75 mg. Nižšia expozícia aktívnemu metabolitu
vedie k nižšej inhibícii krvných doštičiek alebo k vyššej reziduálnej
reaktivite krvných doštičiek. Dosiaľ bola znížená antiagregačná odpoveď na
klopidogrel zaznamenaná u intermediálnych a pomalých metabolizátorov v 21
publikovaných štúdiách zahrňujúcich 4520 pacientov. Relatívny rozdiel v
odpovedi proti krvným doštičkám medzi genotypovými skupinami kolíše medzi
štúdiami v závislosti od metódy, ktorá sa použila na hodnotenie odpovede,
ale je väčšinou väčší ako 30%.

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bola
hodnotená v 2 post-hoc analýzach klinických štúdií (štúdie CLARITY [n=465]
a TRITON-TIMI 38 [n=1477]) a v 5 kohortových štúdiách (celkove n=6489). V
CLARITY a jednej z kohortových štúdií (n=765; Trenk) sa výskyt
kardiovaskulárnych udalostí v závislosti od genotypu významne nelíšil. V
TRITON-TIMI 38 a v 3 z kohortových štúdií (n=3516; Collet, Sibbing, Giusti)
pacienti s poškodeným stavom metabolizmu (intermediárni a slabí v
kombinácii) mali vyšší výskyt kardiovaskulárnych udalostí (smrť, infarkt
myokardu a mŕtvica) alebo trombózy stentu v porovnaní s extenzívnymi
metabolizérmi. V piatej kohortovej štúdii (n=2208; Simon) sa pozoroval
zvýšený výskyt udalostí len u pomalých metabolizátorov.

Farmakogenetické vyšetrenia môžu identifikovať genotypy spojené s
variabilitou aktivity CYP2C19.

Môžu byť prítomné genetické varianty iných enzýmov CYP450 s účinkami na
schopnosť tvoriť aktívny metabolit klopidogrelu.


Špeciálne populácie


Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu u týchto špeciálnych
populácií nie je známa.


/Poruchy funkcie/ /obličiek/

Po opakovaných denných dávkach 75 mg klopidogrelu bola u pacientov so
závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 5 - 15 ml/min) miera
inhibície ADP-indukovanej agregácie trombocytov nižšia (25 %) ako u
zdravých jedincov, avšak predĺženie doby krvácania bolo podobné ako u
zdravých dobrovoľníkov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne . Klinická
znášanlivosť lieku bola dobrá u všetkých pacientov.

/Poruchy funkcie pečene/
Po opakovaných denných dávkach 75 mg klopidogrelu podávaných pacientom
s ťažkým ochorením pečene po dobu 10 dní bola pozorovaná ADP-indukovaná
inhibícia agregácie krvných doštičiek podobná tej, ktorá sa pozorovala u
zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo v obidvoch
skupinách tiež porovnateľné

/Rasa/

Prevalencia CYP2C19 aliel, ktoré zodpovedajú za intermediálny a pomalý
metabolizmus CYP2C19, sa u jednotlivých rás/etník líši (pozri časť
Farmakogenetika). Z literatúry je dostupné obmedzené množstvo údajov o
ázijskej populácii, aby bolo možné posúdiť klinický dosah genotypizácie
tohto CYP na klinické výsledky udalostí

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas neklinických štúdií na potkanoch a
na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke
predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou
dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na
metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel
pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli
žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň
(predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s
klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych /in vitro/ a /in/
/vivo/ štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek
potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri
podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie
vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s
rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho
metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné
vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok
(nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro:/
Mikrokryštalická celulóza
Manitol
Hyprolóza
Krospovidón (Typ A)
Monohydrát kyseliny citrónovej
Makrogol 6000
Kyselina stearová
Mastenec

/Obal:/
Hypromelóza (E421)
Monohydrát laktózy
Červený oxid železitý (E172)
Triacetín (E1518)
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

14, 28, 30, 50, 84, 90, 100 filmom obalených tabliet balených
v PVC/PE/PVDC/hliníkových blistroch alebo v PA/ALU/PVC-hliníková fólia (ALU-
ALU) blistroch zabalených v papierových škatuliach.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Medico Uno Pharma Kft.
2051 Biatorbágy
Viadukt u. 12.
Mad’arsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0628/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2010