Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k notifikácii o zmene v registrácii, ev. č. 2010/06396



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


KLACID SR
(clarithromycinum)

tablety s riadeným uvoľňovaním

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Abbott Laboratories Ltd., Maidenhead, Berkshire, Veľká Británia

Zloženie lieku
/Liečivo/: clarithromycinum (klaritromycín) 500 mg v jednej tablete
s riadeným uvoľňovaním.
/Pomocné látky/: acidum citricum (bezvodá kyselina citrónová), natrii alginas
(nátriumalginát), natrii calcii alginas (nátriumkalciumalginát), lactosum
(laktóza), povidonum 30 (povidón 30), talcum (mastenec), acidum stearicum
(kyselina stearová), magnesii stearas (magnéziumstearát), hypromellosum
(hypromelóza), macrogolum 400 (makrogol 400), macrogolum 8000 (makrogol
8000), titanii dioxidum (oxid titaničitý), flavi quinolini lacca
aluminica (hlinitý lak chinolínovej žltej), acidum sorbicum (kyselina
sorbová).

Farmakoterapeutická skupina
Antibiotikum

Charakteristika
Liečivom Klacidu SR je polosyntetické makrolidové antibiotikum
klaritromycín so širokým antimikrobiálnym účinkom na rôzne baktérie. Jeho
účinok je daný schopnosťou blokovať tvorbu bakteriálnych bielkovín, čo
vedie k zastaveniu množenia baktérií.

Indikácie
Klacid SR je určený na liečbu infekcií, ktoré sú spôsobené
mikroorganizmami, citlivými na tento liek.
K týmto infekciám patria:
- infekcie horných ciest dýchacích (napr. angína, zápal nosohltana a zápal
prínosových dutín);
- infekcie dolných ciest dýchacích (napr. zápal priedušiek, zápal pľúc);
- infekcie kože a mäkkých tkanív miernej alebo strednej závažnosti (zápal
vačkov, napr. vlasových, zápal podkožného väziva, ruža).
Klacid SR je určený na liečbu infekcií dospelých a detí starších ako
12 rokov.


Kontraindikácie

Klacid SR sa nesmie podávať pacientom so známou precitlivenosťou na
klaritromycín, iné makrolidové antibiotiká alebo na niektorú z pomocných
látok lieku.
Klacid SR nesmú užívať pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens
kreatinínu menej ako 30 ml/min). Títo pacienti môžu užívať tablety
Klacidu 250 s okamžitým uvoľňovaním.
Klacid SR sa nesmie podávať súbežne s liekmi obsahujúcimi astemizol,
cisaprid, pimozid, terfenadín, ergotamín, dihydroergotamín, lovastatín
alebo simvastatín (pozri časť Špeciálne upozornenia Používanie iných
liekov).


Špeciálne upozornenia

Dlhodobé podávanie Klacidu SR môže viesť rovnako ako u iných antibiotík
k premnoženiu baktérií a húb. Pri výskyte takejto infekcie potrebu liečby
zváži lekár.
Pri všetkých antimikrobiálnych liekoch, vrátane makrolidových antibiotík,
sa môže vyskytnúť pseudomembranózny zápal hrubého čreva (infekčné ochorenie
hrubého čreva) a hnačka. Ich závažnosť sa môže pohybovať od miernej formy
až po stavy ohrozujúce život.
U pacientov liečených klaritromycínom bolo hlásené znovuobjavenie príznakov
ťažkej myasténie (ťažká chorobná svalová slabosť).
Opatrnosť je potrebná pri podávaní Klacidu SR pacientom so zhoršenou
funkciou pečene a obličiek. Pri súčasnom užívaní klaritromycínu
a kolchicínu bola pozorovaná toxicita kolchicínu, najmä u starších
pacientov s obličkovou poruchou (pozri časť Používanie iných liekov).
Súčasné užívanie Klacidu SR a perorálnych antidiabetík (tablety na liečbu
cukrovky) alebo inzulínu môže spôsobiť zníženie hladiny krvného cukru,
prejavujúce sa ako hlad, nervozita, slabosť, potenie, búšenie srdca až
bezvedomie. Podobné príznaky sa môžu objaviť aj pri súčasnom užívaní
nateglinidu, pioglitazónu, repaglinidu a rosiglitazónu. Odporúča sa
pravidelné sledovanie hladiny cukru v krvi.
Pri súčasnom užívaní Klacidu SR s warfarínom môže dôjsť k závažnému
krvácaniu, je preto potrebné pravidelne sledovať parametre zrážania krvi
(INR a protrombínový čas).
Klacid SR môže zvýšiť koncentrácie niektorých liekov, používaných na
zníženie hladiny cholesterolu v krvi (statíny). Kvôli vyššiemu riziku
vzniku nežiaducich účinkov, ako je rabdomyolýza (porušenie štruktúry
priečne pruhovaného svalstva), je potrebné znížiť dávku statínu alebo
zvoliť iný druh liečby.


Používanie v tehotenstve a počas dojčenia

V tehotenstve a počas dojčenia musia byť na podávanie Klacidu SR závažné
dôvody. Klaritromycín sa vylučuje do materského mlieka.

Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky sa pri dodržaní odporúčaného dávkovania vyskytujú
zriedkavo a po ukončení liečby dôjde zvyčajne k ich vymiznutiu. Počas
klinického skúšania tabletového klaritromycínu sa najčastejšie vyskytli
poruchy zažívacieho traktu, ako pocit na vracanie, vracanie, porucha
trávenia, bolesť brucha a hnačka. Medzi ostatné nežiaduce účinky patrila
bolesť hlavy, zmena chuti a prechodné zvýšenie pečeňových enzýmov.
V klinickej praxi sa v súvislosti s užívaním klaritromycínu vyskytla
porucha funkcie pečene, vrátane zvýšenia pečeňových enzýmov, a zápal pečene
so žltačkou alebo bez žltačky. Vyskytli sa aj rôzne alergické reakcie od
žihľavky a miernych kožných vyrážok až po prudkú celkovú reakciu
(anafylaxia) a ťažké kožné ochorenie na podklade precitlivenosti (Stevensov-
Johnsonov syndróm, toxická epidermolýza), bolesť svalov a rabdomyolýza.
Hlásili sa tiež prechodné poruchy centrálneho nervového systému zahrňujúce
závrat, úzkosť, nespavosť, neobvyklé sny, hučanie v ušiach, zmätenosť,
dezorientáciu, halucináciu a depresiu; príčinný vzťah s liečbou sa však
nezistil.
V súvislosti s užívaním klaritromycínu sa vyskytla nedoslýchavosť, ktorá sa
zvyčajne po prerušení liečby upravila. Hlásila sa aj zmena a strata
čuchu, zvyčajne spojená so zmenou až stratou chuti, ďalej zápal sliznice
jazyka, zápal ústnej sliznice, zápal ústnej sliznice vyvolaný
kvasinkovými mikroorganizmami, sfarbenie jazyka a zubov, ktoré sa môže
odstrániť odborným stomatologickým vyčistením.
U pacientov užívajúcich súčasne lieky na cukrovku sa zriedkavo hlásili
prípady zníženej hladiny cukru v krvi (hypoglykémia). V ojedinelých
prípadoch sa zaznamenali poruchy srdcovej činnosti (predĺženie intervalu
QT, nepravidelná srdcová činnosť, /torsade de pointes/), zníženie počtu
bielych krviniek alebo krvných doštičiek, zápal podžalúdkovej žľazy, kŕče a
pseudomembranózny zápal hrubého čreva. Pri užívaní klaritromycínu sa
hlásilo zvýšenie koncentrácií kreatinínu a intersticiálna nefritída
(zápalové ochorenie obličiek).
Hlásil sa tiež výskyt tzv. DRESS syndrómu, ktorý sa prejavuje ako lieková
vyrážka sprevádzaná horúčkou, zvýšením hladiny eozinofilov v krvi
a celkovými príznakmi infekcie niektorého z vnútorných orgánov.

Pri prípadnom výskyte týchto nežiaducich účinkov alebo iných neobvyklých
reakcií ihneď vyhľadajte lekára.


Používanie iných liekov

Klacid SR môže ovplyvňovať účinky iných súčasne užívaných liekov. Lekár
musí byť preto informovaný o všetkých liekoch, ktoré súčasne užívate alebo
začnete užívať, a to na lekársky predpis alebo bez neho. Kým začnete
súčasne s Klacidom SR užívať akýkoľvek voľnopredajný liek, poraďte sa
so svojim lekárom.
Klacid SR zosilňuje účinky liečiv, ktoré sa metabolizujú v pečeni. Medzi
takéto liečivá patrí alprazolam, astemizol, cilostazol, cisaprid,
cyklosporín, disopyramid, fenytoín, chinidín, karbamazepín, lovastatín,
metylprednizolón, midazolam, námeľové alkaloidy, omeprazol, perorálne
antikoagulanciá (napr. warfarín), pimozid, rifabutín, sildenafil,
simvastatín, tadalafil, takrolimus, terfenadín, teofylín, triazolam,
valproát, vardenafil a vinblastin.
Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín môžu zoslabiť
účinok súčasne podávaného klaritromycínu.
Účinok digoxínu môže byť zvýšený súčasným podávaním klaritromycínu, preto
je pri súčasnom podávaní týchto liečiv nutné sledovať hladiny digoxínu
v sére. Súčasne podávanie klaritromycínu a ergotamínu alebo
dihydroergotamínu môže spôsobiť akútne kŕče, nedokrvenie končatín a iných
tkanív, vrátane centrálneho nervového systému, a preto je
kontraindikované (pozri časť Kontraindikácie). Kolchicín môže mať pri
súčasnom podávaní s klaritromycínom toxické účinky na organizmus, a to
najmä u starších pacientov s obličkovou poruchou.
Účinky klaritromycínu a súčasne podávaného atazanaviru, itrakonazolu
a sachinaviru sa môžu navzájom zosilňovať. U pacientov s poškodenou
funkciou obličiek je potrebné znížiť dávkovanie klaritromycínu. U pacientov
užívajúcich klaritromycín súčasne s itrakonazolom alebo sachinavirom sa
majú sledovať príznaky zosilneného a predĺženého účinku týchto liekov.
Klacid SR môže pri súčasnom podávaní so zidovudinom znížiť účinok
zidovudinu.
Súčasné užívanie s ritonavirom zvyšuje účinok klaritromycínu. Dávky
klaritromycínu vyššie ako 1 g /deň sa nemajú podávať súčasne s ritonavirom.
U pacientov s normálnou funkciou obličiek nie je nutné v týchto prípadoch
znížiť dávku klaritromycínu.
Ak je potrebné súčasné užívanie klaritromycínu a zidovudínu, odporúčajú sa
tablety klaritromycínu s okamžitým uvoľňovaním (Klacid 250, Klacid 500).
U pacientov súčasne užívajúcich klaritromycín s verapamilom sa pozoroval
nízky krvný tlak a bradyarytmia (spomalená a nepravidelná srdcová činnosť).


Dávkovanie a spôsob podávania
Dennú dávku a dĺžku liečby určí lekár podľa závažnosti a miesta infekcie.
Odporúčané dávkovanie Klacidu SR pre dospelých a deti staršie ako 12 rokov
je 1 tableta 1-krát denne. Pri závažnejších infekciách môže lekár dávku
zvýšiť na 2 tablety 1-krát denne. Liečba zvyčajne trvá 5 až 14 dní, okrem
v komunite získaného zápalu pľúc a zápalu prinosových dutín, ktoré vyžadujú
6- až 14-dňovú liečbu.
Pacientom so strednou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až
60 ml/min) sa má dávka znížiť na polovicu, takže maximálna denná dávka je
1 tableta Klacidu SR.

Tablety Klacidu SR sa užívajú počas jedla, celé, nerozhryznuté a nerozžuté.


Vedenie vozidla a obsluha strojov


Nie sú známe žiadne účinky ovplyvňujúce pozornosť pri vedení vozidla
a obsluhe strojov.



Predávkovanie

Pri predávkovaní alebo pri náhodnom užití väčšieho množstva tabliet,
predovšetkým dieťaťom, vyhľadajte ihneď lekára.

Upozornenie
Klacid SR je nutné užívať v pravidelných časových intervaloch, podľa
odporúčania lekára. Aj pri rýchlom ústupe ťažkostí je nevyhnutné v liečbe
pokračovať a dodržať dĺžku liečby tak, ako predpísal lekár!
Pri vynechaní jednej alebo viacerých dávok sa o ďalšom postupe poraďte
s lekárom.
Klacid SR obsahuje laktózu. Ak neznášate niektoré cukry, poraďte sa
so svojím lekárom skôr, ako začnete užívať tento liek.

Varovanie
Klacid SR sa nesmie užívať po uplynutí dátumu použiteľnosti vyznačeného
na obale.

Balenie
Pre dávkovanie 1 tableta 1-krát denne: 7 tabliet s riadeným uvoľňovaním.
Pre dávkovanie 2 tablety 1-krát denne: 10, 12, 14, 16 a 20 tabliet
s riadeným uvoľňovaním.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Uchovávanie
Uchovávajte pri teplote 15 °C – 30 °C, chráňte pred svetlom.
Uschovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Dátum poslednej revízie textu
Marec 2011

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k notifikácii o zmene v registrácii, ev. č. 2010/06396



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

KLACID SR


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Liečivo: clarithromycinum 500 mg v 1 tablete s riadeným uvoľňovaním
Zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety s riadeným uvoľňovaním


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klacid SR je indikovaný u dospelých a u detí nad 12 rokov na liečbu:
- infekcií dolných ciest dýchacích (napr. bronchitída, pneumónia);
- infekcií horných ciest dýchacích (napr. faryngitída, sínusitída);
- infekcií kože a mäkkých tkanív (napr. folikulitída, celulitída,
erysipel).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčané dávkovanie pre dospelých je obvykle 500 mg (1 tableta
Klacidu SR) 1-krát denne. U závažnejších infekcií možno dávku zvýšiť na
1000 mg (2 tablety Klacidu SR) 1-krát denne. Zvyčajná dĺžka liečby je 5 až
14 dní, okrem v komunite získanej pneumónie a sínusitídy, ktoré vyžadujú 6-
až 14-dňovú liečbu.

Dávkovanie u detí nad 12 rokov je rovnaké ako u dospelých.

Deťom do 12 rokov sa podáva perorálna suspenzia Klacid 125 mg/5 ml alebo
Klacid 250 mg/5 ml.

Pacientom so strednou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
30 až 60 ml/min) sa má dávka klaritromycínu znížiť na polovicu, takže
maximálna dávka je 1 tableta Klacidu SR.

Tablety Klacidu SR sa užívajú s jedlom, celé, nerozhryznuté a nerozžuté.

4.3 Kontraindikácie

Klacid SR je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na
makrolidové antibiotiká alebo na niektorú z pomocných látok lieku.

Súčasné podávanie Klacidu SR s liekmi obsahujúcimi astemizol, cisaprid,
pimozid, terfenadín, ergotamín, dihydroergotamín, lovastatín alebo
simvastatín je kontraindikované (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia
a opatrenia pri používaní a 4.5 Liekové a iné interakcie).

Vzhľadom na to, že pri podávaní Klacidu SR nie je možné znížiť dávku pod
500 mg 1-krát denne, je Klacid SR kontraindikovaný u pacientov so závažnou
poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ( 30 ml/min). Týmto pacientom
sa môžu podávať tablety klaritromycínu s okamžitým uvoľňovaním.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Dlhodobé podávanie môže rovnako ako u iných antibiotík viesť ku kolonizácii
zvýšeným počtom nevnímavých baktérií a húb. Pri výskyte superinfekcie je
potrebné nasadiť vhodnú liečbu.

Pri všetkých antimikrobiálnych liekoch, vrátane makrolidov, bola
zaznamenaná pseudomembranózna kolitída. Jej závažnosť sa môže pohybovať od
miernej formy až po stavy ohrozujúce život. Hnačka vyvolaná /Clostridium/
/difficile/ (CDAD) bola hlásená pri podávaní takmer všetkých
antibakteriálnych látok, vrátane klaritromycínu a jej závažnosť môže
kolísať od miernej hnačky po fatálnu kolitídu. Liečba antibakteriálnymi
látkami narúša normálnu flóru hrubého čreva, čo môže viesť k premnoženiu /C./
/difficile./ U všetkých pacientov, u ktorých sa po podávaní antibiotík objaví
hnačka treba zvážiť CDAD. Pacienta treba pozorne sledovať, nakoľko bol
hlásený výskyt CDAD aj viac ako dva mesiace po podávaní antibakteriálnych
látok.

U pacientov liečených klaritromycínom bola hlásená exacerbácia príznakov
myasténie gravis.

Klaritromycín sa vylučuje hlavne pečeňou. Pacientom so zhoršenou funkciou
pečene sa musí venovať pri podaní tohto antibiotika zvýšená pozornosť.
Opatrnosť je tiež potrebná u pacientov s miernou až závažnou poruchou
funkcie obličiek.

Kolchicín
Po uvedení lieku do klinickej praxe sa pri súčasnom užívaní klaritromycínu
a kolchicínu hlásila toxicita kolchicínu, najmä u starších pacientov.
Niektoré z týchto prípadov sa vyskytli u pacientov s renálnou
insuficienciou. Niektorí z týchto pacientov zomreli (pozri časť 4.5 Liekové
a iné interakcie, Kolchicín).

Je potrebné venovať pozornosť možnosti skríženej rezistencie medzi
klaritromycínom a ostatnými makrolidmi a tiež linkomycínom a klindamycínom.

Perorálne antidiabetiká/inzulín
Súbežné užívanie klaritromycínu a perorálnych antidiabetík a/alebo inzulínu
môže mať za následok signifikantnú hypoglykémiu. Pri súbežnom užívaní
niektorých liekov, ako sú nateglinid, pioglitazón, repaglinid
a roziglitazón môže dôjsť k inhibícii CYP3A enzýmu klaritromycínom
a vzniknúť hypoglykémia. Odporúča sa starostlivé sledovanie hladín glukózy.

Perorálne antikoagulanciá
Pri súbežnom užívaní klaritromycínu s warfarínom existuje riziko vzniku
závažnej hemorágie a signifikantnej elevácie INR a protrombínového času.
Pri súbežnom užívaní klaritromycínu a perorálnych antikoagulancií sa majú
pravidelne sledovať hodnoty INR a protrombínového času.

Inhibítory HMG-CoA reduktázy
Súbežné užívanie klaritromycínu s lovastatínom alebo simvastatínom je
kontraindikované (pozri časť 4.3 Kontraindikácie). Podobne ako iné
makrolidy, aj klaritromycín môže zvýšiť koncentrácie inhibítorov HMG-CoA
reduktázy. U pacientov, ktorí užívali tieto lieky súbežne, boli
v zriedkavých prípadoch hlásené prípady rabdomyolýzy. U pacientov sa majú
monitorovať znaky a príznaky myopatie.

Zriedkavé prípady rabdomyolýzy boli tiež hlásené u pacientov, užívajúcich
súbežne s klaritromycínom atorvastatín alebo rosuvastatín. Pri súbežnom
podávaní s klaritromycínom sa majú atorvastatín alebo rosuvastatín podávať
v najnižších možných dávkach. Je treba zvážiť úpravu dávky statínu alebo
podávanie statínu, ktorý nie je závislý od metabolizmu CYP3A (napr.
fluvastatín alebo pravastatín).

Klacid SR obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými ochoreniami,
ako sú intolerancia galaktózy, laponský deficit laktázy alebo glukózovo-
galaktózová malabsorpcia nesmú užívať tento liek.

5. Liekové a iné interakcie

Použitie nasledujúcich liekov je prísne kontraindikované kvôli potenciálu
závažných účinkov, vyplývajúcich z liekových interakcií:

Pri súčasnom užívaní klaritromycínu a cisapridu sa zvyšujú koncentrácie
cisapridu, čo má za následok predĺženie intervalu QT a vznik srdcových
arytmií vrátane ventrikulárnej tachykardie, fibrilácie
a /torsades de pointes/. Podobné účinky boli zaznamenané pri súčasnom užívaní
pimozidu a klaritromycínu (pozri časť 4.3 Kontraindikácie).

Makrolidy ovplyvňujú metabolizmus terfenadínu, výsledkom sú zvýšené
koncentrácie tohto liečiva, čo môže byť spojené s poruchami srdcového rytmu
ako je predĺženie intervalu QT, ventrikulárna fibrilácia
a /torsades de pointes/ (pozri časť 4.3 Kontraindikácie). V štúdii, ktorej sa
zúčastnilo 14 zdravých dobrovoľníkov, viedlo súčasné podávanie
klaritromycínu a terfenadínu k dvoj- až trojnásobnému zvýšeniu sérovej
koncentrácie kyslého metabolitu terfenadínu a k predĺženiu QT intervalu,
ktoré neviedlo ku klinickým príznakom. Podobné účinky sa pozorovali pri
súčasnom podávaní astemizolu a makrolidov.


Ergotamín/dihydroergotamín

Postmarketingové hlásenia ukazujú, že súčasné podávanie klaritromycínu
a ergotamínu alebo dihydroergotamínu môže vyvolať akútnu ergotoxicitu
charakterizovanú vazospazmom, ischémiou končatín a iných tkanív, vrátane
centrálneho nervového systému. Súčasné podávanie klaritromycínu a týchto
liekov je kontraindikované (pozri časť 4.3 Kontraindikácie).

/Účinky iných liekov na klaritromycín/

Nasledovné lieky ovplyvňujú alebo sa predpokladá, že môžu ovplyvňovať
koncentrácie klaritromycínu v obehu; môže byť potrebná úprava dávok
klaritromycínu alebo zváženie inej liečby.

Efavirenz, nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín
Silné induktory metabolického systému cytochrómu P450 ako efavirenz,
nevirapín, rifampicín, rifabutín a rifapentín môžu urýchľovať metabolizmus
klaritromycínu a tak znižovať plazmatické koncentrácie klaritromycínu pri
súčasnom zvyšovaní koncentrácií 14(R)-hydroxy-klaritromycínu (14-OH-
klaritromycín), metabolitu, ktorý je tiež mikrobiologicky aktívny. Pretože
sú mikrobiologické účinky klaritromycínu a 14-OH-klaritromycínu odlišné na
rôzne baktérie, zamýšľaný terapeutický účinok môže byť počas súčasného
podávania klaritromycínu a induktorov enzýmov oslabený.

Flukonazol
Súčasné podávanie 200 mg flukonazolu denne a 500 mg klaritromycínu dvakrát
denne 21 zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšeniu priemernej minimálnej
koncentrácie klaritromycínu v rovnovážnom stave (Cmin) o 33 % a plochy pod
krivkou AUC o 18 %. Koncentrácie účinného metabolitu 14-OH-klaritromycínu
v rovnovážnom stave neboli významne ovplyvnené súčasným podávaním
flukonazolu. Úprava dávok klaritromycínu nie je potrebná.

Ritonavir
Farmakokinetická štúdia ukázala, že súčasné podávanie 200 mg ritonaviru
každých 8 hodín a 500 mg klaritromycínu každých 12 hodín viedlo k výraznej
inhibícii metabolizmu klaritromycínu. Súčasné podanie ritonaviru viedlo
k zvýšeniu hodnoty Cmax klaritromycínu o 31 %, Cmin o 182 % a AUC o 77 %.
Pozorovala sa prakticky úplná inhibícia tvorby 14-OH-klaritromycínu.
Vzhľadom na široké terapeutické okno klaritromycínu nie je potrebné
pacientom s normálnou funkciou obličiek dávku klaritromycínu znižovať.
Avšak pacientom s poškodenou funkciou obličiek sa majú dávky upraviť
nasledovne: u pacientov s klírensom kreatinínu 30 až 60 ml/min sa má dávka
klaritromycínu znížiť o 50 %, takže maximálna dávka Klacidu SR je 1 tableta
denne. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens
kreatinínu < 30 ml/min) je Klacid SR kontraindikovaný (pozri časť 4.3
Kontraindikácie). U týchto pacientov sa majú použiť tablety klaritromycínu
s okamžitým uvoľnovaním. Dávky klaritromycínu vyššie ako 1 g/deň sa nemajú
podávať súčasne s ritonavirom.

/Účinok klaritromycínu na iné lieky/

Antiarytmiká
Po zavedení lieku do klinickej praxe sa vyskytli pri súčasnom užívaní
klaritromycínu a chinidínu alebo dizopyramidu prípady /torsades de pointes/.
Počas podávania klaritromycínu s týmito liekmi sa má monitorovať EKG na
predĺženie QTc. Počas liečby klaritromycínom sa majú monitorovať
plazmatické koncentrácie týchto liekov.

/Interakcie založené na CYP3A/

Súčasné podávanie klaritromycínu, o ktorom je známe, že inhibuje CYP3A,
s liečivami metabolizovanými prevažne prostredníctvom CYP3A sa môže spájať
so zvýšením koncentrácií liečiv, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť liečebné ako
aj nežiaduce účinky súčasne podávaného liečiva. Klaritromycín sa má
u pacientov, liečených inými liečivami, o ktorých je známe, že sú
substrátmi enzýmu CYP3A používať opatrne, najmä ak má substrát CYP3A úzky
bezpečnostný profil (napr. karbamazepín) a/alebo ak je substrát týmto
enzýmom značne metabolizovaný. Je potrebné zvážiť úpravu dávok a keď je to
možné, treba u pacientov súčasne liečených klaritromycínom pozorne sledovať
plazmatické koncentrácie liečiv metabolizovaných prevažne prostredníctvom
enzýmu CYP3A.

Rovnaký izoenzým CYP3A sa uplatňuje, alebo sa predpokladá jeho účasť
v metabolizme nasledujúcich liekov: alprazolam, astemizolu, cilostazolu,
cisapridu, cyklosporín, dizopyramid, karbamazepín, lovastatín,
metylprednizolón, midazolam, námeľové alkaloidy, omeprazolu, perorálne
antikoagulanciá (napr. warfarín), pimozid, chinidín, rifabutín, sildenafil,
simvastatín, takrolimus, terfenadín, triazolam a vinblastín. Podobný
mechanizmus prostredníctvom iného izoenzýmu cytochromového systému P450 je
známy u fenytoínu, teofylínu a valproátu.

Omeprazol
Zdravým dospelým jedincom bol podávaný klaritromycín (500 mg každých
8 hodín) v kombinácii s omeprazolom (40 mg denne). Pri súčasnom podávaní
klaritromycínu boli plazmatické koncentrácie omeprazolu v rovnovážnom stave
zvýšené (Cmax sa zvýšila o 30 %, AUC0-24 o 89 % a t1/2 o 34 %). Priemerné
hodnoty pH v žalúdku boli pri podávaní samotného omeprazolu 5,2 a pri
súčasnom podávaní omeprazolu s klaritromycínom 5,7.

Sildenafil, tadalafil a vardenafil
Každý z týchto inhibítorov fosfodiesterázy sa prinajmenšom čiastočne
metabolizuje prostredníctvom CYP3A. CYP3A môže byť súčasným podávaním
klaritromycínu inhibovaný. Súčasné podávanie klaritromycínu
so sildenafilom, tadalafilom alebo vardenafilom pravdepodobne povedie
k zvýšenej expozícii inhibítoru fosfodiesterázy.
Pri súčasnom podávaní sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu
s klaritromycínom treba zvážiť zníženie ich dávok.

Teofylín, karbamazepín
Pri súčasnom užívaní teofylínu a karbamazepínu s perorálnym klaritromycínom
preukázali klinické štúdie mierne, ale štatisticky významné (p ? 0,05)
zvýšenie ich plazmatických koncentrácií.

Tolterodín
Tolterodín sa prednostne metabolizuje prostredníctvom izoformy 2D6
cytochrómu P450 (CYP2D6). Avšak u podskupiny populácie, korej chýba CYP2D6,
bol zistený metabolizmus cestou CYP3A. U tejto podskupiny populácie vedie
inhibícia CYP3A k významne vyšším plazmatickým koncentráciám tolterodínu.
U populácie slabých CYP2D6 metabolizérov môže byť v prítomnosti inhibítorov
CYP3A, ako napr. klaritromycín, potrebné zníženie dávkovanie tolterodínu.

Triazolobenzodiazepíny (napr. alprazolam, midazolam, triazolam)
Pri súčasnom podávaní midazolamu s klaritromycínom tbl. (500 mg dvakrát
denne) sa zvýšila AUC midazolamu 2,7-krát po intravenóznom podaní
midazolamu a 7-krát po perorálnom podaní. Súčasnému podávaniu midazolamu
a klaritromycínu perorálne sa treba vyhnúť. Pri súčasnom intravenóznom
podávaní midazolamu s klaritromycínom je potrebné pacienta prísne sledovať
a podľa stavu upraviť dávku.
To isté upozornenie platí aj pre iné benzodiazepíny, ktoré sú
metabolizované prostredníctvom CYP3A, vrátane triazolamu a alprazolamu. Pri
benzodiazepínoch, ktorých eliminácia nezávisí od CYP3A (temazepam,
nitrazepam, lorazepam) je klinicky významná interakcia s klaritromycínom
nepravdepodobná.
V období po uvedení do klinickej praxe sa vyskytli hlásenia o liekových
interakciách a účinkoch na centrálnu nervovú sústavu (CNS) (napr.
ospanlivosť a zmätenosť) pri súčasnom podávaní klaritromycínu a triazolamu.
Odporúča sa monitorovanie pacienta pre zvýšené farmakologické účinky na
CNS.

/Iné liekové interakcie/


Kolchicín

Kolchicín je substrátom pre CYP3A aj pre efluxový transportér glykoproteín-
P (Pgp). Klaritromycín a ďalšie makrolidové antibiotiká sú známe inhibítory
CYP3A a Pgp. Ak sa klaritromycín a kolchicín podávajú súčasne, inhibícia
Pgp a/alebo CYP3A klaritromycínom môže viesť k zvýšenej expozícii
kolchicínu. U pacientov je potrebné monitorovať klinické prejavy toxicity
kolchicínu (pozri časť 4.4 Špeciálne upozornenia).

Digoxín
Predpokladá sa, že digoxín je substrát pre efluxný transportér, P-
glykoproteín (Pgp). Je známe, že klaritromycín inhibuje Pgp. Pri súčasnom
podávaní klaritromycínu a digoxínu môže inhibícia Pgp klaritromycínom viesť
k zvýšenej expozícii digoxínu. Aj v sledovaniach po uvedení do klinickej
praxe boli hlásené zvýšené plazmatické koncentrácie digoxínu u pacientov,
užívajúcich súčasne klaritromycín a digoxín. U niektorých pacientov sa
objavili klinické príznaky zhodné s toxicitou digoxínu, vrátane potenciálne
fatálnych arytmií. Pokým je pacient liečený súčasne digoxínom
a klaritromycínom, je potrebné pozorné sledovanie plazmatických
koncentrácií digoxínu.

Zidovudín
Súčasné podávanie tabliet klaritromycínu s okamžitým uvoľňovaním a
zidovudínu dospelým pacientom s HIV infekciou môže mať za následok pokles
koncentrácie zidovudínu v rovnovážnom stave. Zdá sa, že klaritromycín
interferuje s absorpciou súčasne podávaného perorálneho zidovudínu, tejto
interakcii sa dá vyhnúť rovnomerným rozložením dávok klaritromycínu
a zidovudínu. Táto interakcia sa zrejme neobjavuje u pediatrických
pacientov s HIV infekciou, užívajúcich suspenziu klaritromycínu spolu
so zidovudínom alebo dideoxyinozínom. Klinické štúdie interakcie tabliet
klaritromycínu s riadeným uvoľňovaním a zidovudínu sa doposiaľ
neuskutočnili.

/Obojsmerné liekové interakcie/

Atazanavir
Klaritromycín a atazanavir sú substráty a inhibítory CYP3A, a existujú
dôkazy o obojsmernej liekovej interakcii. Súčasné podávanie klaritromycínu
(500 mg dvakrát denne) s atazanavirom (400 mg jedenkrát denne) viedlo k 2-
násobnému zvýšeniu expozície klaritromycínu a 70 % zníženiu expozície 14-OH-
klaritromycínu s 28 % zvýšením AUC atazanaviru. Kvôli širokému
terapeutickému oknu klaritromycínu nie je u pacientov s normálnou funkciou
obličiek potrebné zníženie dávok. U pacientov so zníženou funkciou obličiek
(klírens kreatinínu 30 až 60 ml/min) sa majú dávky klaritromycínu znížiť
o 50 %. U pacientov s klírensom kreatinínu < 30 ml/min sa má dávka
klaritromycínu znížiť o 75 % a použiť vhodná lieková forma klaritromycínu.
Dávky klaritromycínu vyššie ako 1000 mg denne sa nemajú podávať
s inhibítormi proteázy.

Itrakonazol
Klaritromycín a itrakonazol sú substráty a inhibítory CYP3A, čo vedie k
obojsmernej liekovej interakcii. Klaritromycín môže zvyšovať plazmatické
koncentrácie itrakonazolu, pokým itrakonazol môže zvyšovať plazmatické
koncentrácie klaritromycínu. Pacientov, súčasne užívajúcich itrakonazol
a klaritromycín treba pozorne sledovať pre znaky alebo príznaky zvýšených
alebo predĺžených farmakologických účinkov.

Sachinavir
Klaritromycín a sachinavir sú substráty a inhibítory CYP3A a existujú
dôkazy o obojsmernej liekovej interakcii. Súčasné podávanie klaritromycínu
(500 mg 2-krát denne) a sachinaviru (mäkké želatínové kapsuly 1200 mg 3-
krát denne) 12 zdravým dobrovoľníkom viedlo k hodnotám AUC a
Cmax sachinaviru v rovnovážnom stave, ktoré boli o 177 % a 187 % vyššie ako
u sachvinaviru, podávaného samostatne. Hodnoty AUC a Cmax klaritromycínu
boli približne o 40 % vyššie ako u klaritromycínu, podávaného samostatne.
Pri súčasnom podávaní oboch liekov v sledovaných dávkach a liekových
formách a obmedzenú dobu nie je potrebná úprava dávky. Pozorovania zo
štúdií liekových interakcií sachinaviru v liekovej forme mäkké želatínové
kapsuly nemusia zodpovedať účinkom sachinaviru v liekovej forme tvrdé
želatínové kapsuly. Pozorovania zo štúdií liekových interakcií so samotným
sachinavirom nemusia zodpovedať účinkom pri kombinovanej liečbe
sachinavir/ritonavir. Pri súčasnom podávaní sachinaviru a ritonaviru treba
zvážiť možné účinky ritonaviru na klaritromycín (pozri časť 4.4 Špeciálne
upozornenia a 4.5 Liekové interakcie).

Verapamil
U pacientov súbežne užívajúcich klaritromycín a verapamil sa pozorovala
hypotenzia, bradyarytmia a laktátová acidóza.

4.6 Gravidita a laktácia



Bezpečnosť klaritromycínu v gravidite a počas laktácie sa nestanovila.
U gravidných žien sa môže klaritromycín podávať len po starostlivom zvážení
pomeru prínosu a rizika, najmä počas prvých troch mesiacov gravidity.
Klaritromycín sa vylučuje do materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nezistili sa účinky klaritromycínu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Tabuľka 1 ukazuje nežiaduce účinky hlásené u pacientov, užívajúcich
klaritromycín v klinických štúdiách. Nežiaduce účinky sú zoradené podľa
orgánových systémov a frekvencie (časté ? 1/100 až < 1/10).

Tabuľka 1. Nežiaduce účinky z klinického skúšania

|Trieda orgánového |Frekvencia |Nežiaduci účinok |
|systému | | |
|Poruchy nervového |Časté |bolesť hlavy |
|systému | |zmena chuti |
|Poruchy |Časté |hnačka |
|gastrointestinálneho | |nevoľnosť |
|traktu | |bolesť brucha |
| | |dyspepsia |
| | |vracanie |
|Laboratórne a funkčné |Časté |zvýšenie hepatálnych |
|vyšetrenia | |enzýmov |

/Skúsenosti po uvedení lieku do klinickej praxe/

Klaritromycín je dostupný vo viacerých liekových formách. Tabuľka 2 je
súhrnom nežiaducich reakcií všetkých liekových foriem, vrátane
klaritromycínu v tabletách s riadeným uvoľňovaním. Nakoľko sú tieto reakcie
hlásené dobrovoľne populáciou neznámej veľkosti, nie je vždy možné
spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo určiť príčinný vzťah k expozícii
lieku. Expozícia pacientov klaritromycínu sa odhaduje viac ako 1 miliarda
pacientodní.

Tabuľka 2. Nežiaduce účinky po uvedení lieku do klinickej praxe

|Trieda orgánového systému |Nežiaduca reakcia |
|Infekcie a nákazy |ústna kandidóza |
|Poruchy krvi a lymfatického |leukopénia |
|systému |trombocytopénia |
|Poruchy imunitného systému |anafylaktická reakcia |
| |precitlivenosť |
|Poruchy metabolizmu avýživy1 |hypoglykémia |
|Psychické poruchy |psychotická porucha |
| |halucinácia |
| |dezorientácia |
| |zmätenosť |
| |depersonalizácia |
| |depresia |
| |úzkosť |
| |nespavosť |
| |abnormálne sny |
|Poruchy nervového systému |kŕč |
| |závrat |
| |strata chuti |
| |strata čuchu |
| |porucha chuti |
| |porucha čuchu |
|Poruchy ucha a labyrintu |strata sluchu |
| |vertigo |
| |hučanie v ušiach |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti2|torsades de pointes |
| |predĺžený QT interval na EKG |
| |ventrikulárna tachykardia |
|Poruchy gastrointestinálneho |akútna pankreatitída |
|traktu |glositída |
| |stomatitída |
| |zmena sfarbenia jazyka |
| |zmena sfarbenia zubov |
|Poruchy pečene a žlčových ciest3 |zlyhanie pečene |
| |hepatitída |
| |cholestatická hepatitída |
| |cholestatická žltačka |
| |hepatocelulárna žltačka |
| |abnormálna funkcia pečene |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |Stevensov-Johnsonov syndróm |
| |toxická epidermálna nekrolýza |
| |žihľavka |
| |vyrážka |
| |lieková vyrážka s eozinofíliou |
| |a systémovými symptómami (DRESS) |
|Poruchy kostrovej a svalovej |myalgia |
|sústavy a spojivového tkaniva |rabdomyolýza4 |
|Poruchy obličiek a močových ciest |intersticiálna nefritída |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |zvýšenie krvného kreatinínu |
| |zvýšenie hepatálnych enzýmov |
|1Vyskytli sa zriedkavé hlásenia hypoglykémie, z ktorých niektoré sa |
|pozorovali u pacientov súbežne užívajúcich perorálne hypoglykemiká |
|alebo inzulín. |
|2Tak ako u iných makrolidov, aj u klaritromycínu bolo zriedkavo hlásené|
|predĺženie QT intervalu, ventrikulárna tachykardia a torsades de |
|pointes. |
|3Vo veľmi zriedkavých prípadoch bolo hlásené zlyhanie pečene s fatálnym|
|koncom, ktoré bolo vo všeobecnosti spojené s iným vážnym základným |
|ochorením a/alebo sprievodnou liečbou. |
|4Pri niektorých hláseniach rabdomyolýzy bol klaritromycín podávaný |
|súbežne so statínmi, fibrátmi, kolchicínom alebo alopurinolom. |

V postmarketingovej praxi sú hlásenia o toxicite kolchicínu pri súčasnom
podávaní klaritromycínu a kolchicínu, najmä u starších pacientov. Niektoré
z týchto hlásení sa týkajú pacientov s renálnou insuficienciou (pozri časť
4.5 Liekové a iné interakcie, Kolchicín a časť 4.4 Špeciálne upozornenia).

4.9 Predávkovanie

Hlásenia naznačujú, že užitie veľkých dávok klaritromycínu môže vyvolať
gastrointestinálne symptómy. Jeden pacient s bipolárnou poruchou v anamnéze
mal po užití 8 g tabletového klaritromycínu známky psychickej alterácie,
paranoidné správanie, hypokaliémia a hypoxémia.

Nežiaduce reakcie, sprevádzajúce predávkovanie, sa majú liečiť rýchlym
odstránením nevstrebaného liečiva a podpornými opatreniami. Tak ako pri
iných makrolidoch, ani pri klaritromycíne sa neočakáva, že jeho plazmatické
koncentrácie významne ovplyvní hemodialýza alebo peritoneálna dialýza.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

/Farmakoterapeutická skupina: a/ntibiotikum
/ATC kód:/ J01FA09


/Mechanizmus účinku/

Klaritromycín je polosyntetické makrolidové antibiotikum, získané
substitúciou hydroxylovej skupiny skupinou CH3O na 6. pozícii laktónového
kruhu erytromycínu. Klaritromycín je vlastne
6-0-metyl erytromycín A.
Antibakteriálny účinok klaritromycínu je založený na väzbe na ribozomálne
50S podjednotky citlivých baktérií a následnej inhibícii ich proteosyntézy.


/Mikrobiológia/

Klaritromycín vykazuje výraznú účinnosť /in/ /vitro/ ako na štandardné kmene
baktérií, tak aj na klinické izoláty. Je vysoko účinný na široké spektrum
aeróbnych a anaeróbnych grampozitívnych a gramnegatívnych mikroorganizmov.
Minimálne inhibičné koncentrácie (MICs) klaritromycínu sú všeobecne o jedno
log2 riedenie nižšie ako MICs erytromycínu.

Klaritromycín je /in/ /vitro/ mimoriadne účinný na /Legionella pneumophila,/
/Mycoplasma pneumoniae/ a /Helicobacter (Campylobacter) pylori./ Údaje získané
/in/ /vitro/ a /in/ /vivo/ dokazujú výraznú aktivitu klaritromycínu na klinicky
významné kmene mykobaktérií. /In/ /vitro/ nie sú na klaritromycín citlivé
enterobaktérie, /Pseudomonas sp/. a iné gramnegatívne laktózu nefermentujúce
paličky.

Klaritromycín je účinný tak /in/ /vitro/, ako aj na klinické infekcie vyvolané
väčšinou kmeňov nasledujúcich mikroorganizmov (pozri časť 4.1 Terapeutické
indikácie a 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania):

Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy

/Staphylococcus aureus/
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Listeria monocytogenes


Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

/Haemophilus influenzae/
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila


Iné mikroorganizmy

/Mycoplasma pneumoniae/
Chlamydia pneumoniae (TWAR)


Mykobaktérie

/Mycobacterium leprae/
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
/Mycobacterium avium/ /complex/ (MAC), zložený z/: Mycobycterium avium/
/Mycobacterium intracellulare/



Produkcia betalaktamázy nemá vplyv na aktivitu klaritromycínu.

Poznámka: väčšina kmeňov stafylokokov, rezistentných na meticilín
a oxacilín, je rezistentná aj na klaritromycín.

Helikobakter

/Helicobacter pylori/

Na kultúrach pripravených pred liečbou sa zo vzoriek odobratých 104
pacientom izoloval /H./ /pylori/ a stanovili sa hodnoty MIC klaritromycínu.
Štyria pacienti mali rezistentné kmene, dvaja stredne citlivé kmene a 98
pacientov malo kmene citlivé na klaritromycín.

Klinický význam nasledujúcich údajov získaných /in/ /vitro/ nie je známy.
Účinnosť klaritromycínu /in vitro/ sa preukázala na väčšinu kmeňov nižšie
uvedených mikroorganizmov; bezpečnosť a účinnosť klaritromycínu na liečbu
infekcií spôsobených týmito mikroorganizmami sa však doposiaľ nestanovila
v adekvátnych a dobre kontrolovaných klinických skúškach.


Aeróbne grampozitívne mikroorganizmy


/Streptococcus agalactiae/

Streptokoky skupiny C, F, G
Viridujúce streptokoky


Aeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

/Bordetella pertussis/
Pasteurella multocida


Anaeróbne grampozitívne mikroorganizmy

/Clostridium perfringens/
Peptococcus niger
Propionibacterium acnes


Anaeróbne gramnegatívne mikroorganizmy

/Bacteroides melaninogenicus/


Spirochéty

/Borrelia burgdorferi/

/Treponema pallidum/



Kampylobakter

/Campylobacter jejuni/


Iné mikroorganizmy

/Chlamydia trachomatis/

Hlavný metabolit klaritromycínu u ľudí a primátov je mikrobiologicky účinný
14-OH-klaritromycín. Tento metabolit je rovnako alebo jeden- až dvakrát
menej účinný ako materská molekula na väčšinu mikroorganizmov, s výnimkou
/H/. /influenzae/, na ktorý je dvojnásobne účinnejší. Klaritromycín a jeho 14-
OH metabolit vykazujú ako /in vitro/ tak aj /in vivo/ aditívny/synergický
účinok na /H. Influenzae,/ a to v závislosti od bakteriálnych kmeňov.
Klaritromycín bol v mnohých modelových experimentálnych infekciách
u zvierat dva- až desaťkrát účinnejší ako erytromycín. Bol napríklad
účinnejší ako erytromycín na systémovú infekciu u myší, subkutánny absces
u myší a na infekcie respiračného traktu myší spôsobené /St. pneumoniae,/
/Str. pyogenes, S. aureus a H/. /influenzae/. Tento účinok bol ešte výraznejší
u morčiat s infekciou /Legionella pneumophila/; intraperitoneálna dávka
1,6 mg/kg/deň klaritromycínu bola účinnejšia ako 50 mg/kg/deň erytromycínu.

/Testy citlivosti/
Kvantitatívne metódy vyžadujúce meranie priemeru inhibičnej zóny dávajú
najpresnejší odhad citlivosti baktérie na antimikrobiálne agensy. Jedna
z odporúčaných metód (Kirby-Bauerov difúzny test) využíva disky napustené
15 µg klaritromycínu; pri interpretácii sa koreluje priemer zóny inhibície
s hodnotami MIC pre klaritromycín. MIC sú určené bujónovou alebo agarovou
dilučnou metódou.
Ak sa použili vyššie uvedené testy, potom výsledok ”citlivý” znamená
pravdepodobnosť odpovede infekčného agensa na terapiu. Pri označení
”rezistentný” je nepravdepodobné, že infekčný mikroorganizmus na liečbu
zareaguje. Označenie ”stredne citlivý” znamená, že terapeutický účinok
lieku je neistý, alebo že mikroorganizmus môže byť citlivý, ak sa použijú
vyššie dávky.

Hraničné hodnoty
Hraničné hodnoty pre klaritromycín, oddeľujúce citlivé od rezistentných
mikroorganizmov, sú podľa Európskeho výboru pre testovanie antimikrobiálnej
citlivosti (EUCAST) nasledovné:

|Hraničné hodnoty (MIC, µg/ml) |
|Mikroorganizmus |Citlivý (() |Rezistentný (>) |
|Streptococcus spp. |0,25 µg/ml |0,5 µg/ml |
|Staphylococcus spp. |1 µg/ml |2 µg/ml |
|Haemophilus spp.* |1 µg/ml |32 µg/ml |
|Moraxella |0,25 µg/ml |0,5 µg/ml |
|catarrhalis | | |
|Klaritromycín sa používa na eradikáciu H. pylori; MIC ? 0,25|
|(g/ml bola stanovená ako hraničná hodnota citlivosti Ústavom|
|pre klinické a laboratórne štandardy (CLSI). |

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika perorálne podaných tabliet klaritromycínu s riadeným
uvoľňovaním sa skúmala u dospelých jedincov a výsledky sa porovnávali
s farmakokinetikou 250 a 500 mg tabliet klaritromycínu s okamžitým
uvoľňovaním. Pri podaní rovnakých denných dávok bolo absorbované množstvo
klaritromycínu zhodné. Absolútna biologická dostupnosť bola približne 50 %.
Nezistila sa žiadna alebo len malá nepredvídaná kumulácia a metabolizmus
lieku sa nezmenil ani po dlhodobom užívaní.
Vzhľadom na rovnakú absorpciu je možné aplikovať nasledujúce údaje,
nadobudnuté /in vitro/ a /in vivo/ aj na tablety s riadeným uvoľňovaním.

/In vitro/
Štúdie /in vitro/ ukázali, že pri koncentrácii klaritromycínu 0,45 až
4,5 ?g/ml v ľudskej plazme je jeho väzba na proteíny priemerne asi 70 %.
Pokles väzby na 41 % pri koncentrácii 45,0 ?g/ml naznačuje saturáciu väzby.
Dochádza však k nej až pri koncentráciách vysoko presahujúcich terapeutické
koncentrácie liečiva.

/In vivo/
Výsledky štúdií na zvieratách ukázali, že koncentrácie klaritromycínu
v tkanivách, s výnimkou centrálneho nervového systému, boli niekoľkokrát
vyššie ako v krvi. Najvyššie koncentrácie boli zvyčajne detekované v pečeni
a v pľúcach, kde pomer tkanivo/ plazma (T/P) bol 10 až 20.

/Zdraví jedinci/
Pri podávaní 500 mg tabliet klaritromycínu s riadeným uvoľňovaním 1-krát
denne pacientom nalačno bola priemerná hodnota maximálnej plazmatickej
koncentrácie klaritromycínu (Cmax) 1,3 (g/ml a 14-OH-klaritromycínu
0,48 (g/ml. Polčasy vylučovania materskej molekuly a jej metabolitu boli
5,3 hodiny a 7,7 hodiny. Pri podávaní dvoch 500 mg tabliet klaritromycínu
s riadeným uvoľňovaním 1-krát denne boli Cmax klaritromycínu a jeho hydroxy
metabolitu v rovnovážnom stave 2,4 (g/ml a 0,67 (g/ml. Polčas materskej
molekuly bol pri dávke 1000 mg asi 5,8 hodiny a polčas 14-OH-klaritromycínu
8,9 hodiny, tmax bol pri obidvoch dávkach, 500 mg aj 1000 mg, asi 6 hodín.
V rovnovážnom stave sa koncentrácie 14-OH-klaritromycínu nezvyšovali
proporcionálne s dávkou klaritromycínu a polčasy ako klaritromycínu, tak
jeho hydroxy metabolitu sa pri vyšších dávkach predlžovali. Táto nelineárna
farmakokinetika klaritromycínu, spolu s celkovým znížením tvorby 14-
hydroxylovaných a N-demetylovaných metabolitov pri vyšších dávkach
naznačuje, že nelineárny metabolizmus klaritromycínu sa stáva výraznejší
pri vysokých dávkach.

Približne 40 % podaného klaritromycínu sa vylučuje močom a 30 % stolicou.

/Pacienti/
Klaritromycín a jeho 14-OH metabolit sa rýchlo distribuujú do telesných
tkanív a tekutín. Obmedzené údaje, získané u malého počtu pacientov,
naznačujú, že klaritromycín nedosahuje po perorálnych dávkach významné
hladiny v cerebrospinálnej tekutine (t.j. u pacientov s neporušenou
hematoencefalickou bariérou dosahuje hladina klaritromycínu
v cerebrospinálnej tekutine iba 1 až 2 % plazmatickej koncentrácie).
Koncentrácie v tkanivách sú zvyčajne niekoľkokrát vyššie ako v sére.

/Pacienti so zhoršenou funkciou pečene/
V štúdii, porovnávajúcej skupinu zdravých jedincov a skupinu jedincov so
zhoršenou funkciou pečene, ktorí užívali 250 mg tablety klaritromycínu
s okamžitým uvoľňovaním 2-krát denne počas 2 dní a jednu dávku 250 mg tretí
deň, sa nepozorovali významné rozdiely v plazmatických koncentráciách
v rovnovážnom stave a vo vylučovaní medzi týmito dvoma skupinami. Avšak
rovnovážne koncentrácie 14-OH metabolitu boli výrazne nižšie v skupine
jedincov so zhoršenou funkciou pečene. Vylučovanie materskej molekuly,
znížené účinkom 14-hydroxylácie, bolo čiastočne vyvážené zvýšením renálneho
klírensu materskej molekuly, výsledkom čoho boli porovnateľné plazmatické
koncentrácie materskej molekuly v rovnovážnom stave u jedincov so zhoršenou
funkciou pečene aj u zdravých jedincov. Vzhľadom na tieto výsledky nie je
potrebná úprava dávkovania u pacientov so stredne ťažkým alebo ťažkým
poškodením funkcie pečene, ale s normálnou funkciou obličiek.

/Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek/
Vykonala sa štúdia s cieľom zhodnotiť a porovnať farmakokinetický profil
viacnásobných perorálnych dávok 500 mg tabliet klaritromycínu s okamžitým
uvoľňovaním u jedincov s normálnou a so zníženou funkciou obličiek.
Plazmatické koncentrácie, polčas, Cmax a Cmin klaritromycínu a jeho 14-OH
metabolitu boli vyššie a AUC väčšie u jedincov s poškodenou funkciou
obličiek. Kelim a vylučovanie močom boli nižšie. Rozsah rozdielov v týchto
parametroch súvisel so stupňom poškodenia funkcie obličiek. Čím závažnejšie
bolo poškodenie funkcie obličiek, tým boli rozdiely výraznejšie (pozri časť
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

/Pacienti vo/ /vyššom veku/
Vykonala sa štúdia cieľom vyhodnotiť a porovnať bezpečnosť a
farmakokinetický profil viacnásobných perorálnych dávok 500 mg tabliet
klaritromycínu s okamžitým uvoľňovaním u zdravých starších mužov a žien
v porovnaní so zdravými mladými dospelými mužmi. V skupine starších
jedincov boli plazmatické hladiny cirkulujúceho klaritromycínu aj 14-OH
metabolitu vyššie a vylučovanie pomalšie ako v skupine mladších jedincov.
Avšak nebol rozdiel medzi oboma skupinami, ak sa sledovala korelácia
renálneho klírensu s klírensom kreatinínu. Z toho vyplýva, že úprava
dávkovania klaritromycínu má byť podmienená funkciou obličiek a nie vekom.

5.3 Preklinické údaje o bezpečnosti

/Akútna, subakútna a chronická toxicita/
S perorálne podávaným klaritromycínom sa vykonali štúdie na myšiach,
potkanoch, psoch a/alebo opiciach. Dĺžka podávania sa pohybovala od
jednorazovej perorálnej dávky až po opakované denné perorálne podávanie
počas 6 po sebe nasledujúcich mesiacov.

V štúdiách akútnej toxicity na myšiach a potkanoch po jednorazovom podaní
dávky 5 g/kg telesnej hmotnosti nazogastrickou sondou zahynul jeden potkan,
ale žiadna myš. Stredná letálna dávka bola teda vyššia ako 5 g/kg, čo je
maximálna možná dávka na jednorazové podanie.

Pri podávaní klaritromycínu primátom v dávke 100 mg/kg/deň počas 14 dní
alebo 35 mg/kg/deň počas 1 mesiaca sa nevyskytli žiadne nežiaduce účinky.
Nežiaduce účinky sa nepozorovali ani u potkanov pri podávaní dávky
75 mg/kg/deň počas 1 mesiaca, 35 mg/kg/deň počas 3 mesiacov alebo
8 mg/kg/deň počas 6 mesiacov. Psi boli na klaritromycín vnímavejší, bez
výskytu nežiaducich účinkov tolerovali dávku 50 mg/kg/deň počas 14 dní,
10 mg/kg/deň počas 1 a 3 mesiacov a dávku 4 mg/kg/deň počas 6 mesiacov.

Vo vyššie uvedených štúdiách medzi hlavné klinické prejavy toxických dávok
patrilo vracanie, slabosť, znížený príjem potravy, zníženie prírastku na
hmotnosti, salivácia, dehydratácia a hyperaktivita. Dve z 10 opíc, ktorým
sa podávala dávka 400 mg/kg/deň uhynuli 8. deň štúdie( stolice niektorých
prežívajúcich opíc, ktoré dostávali dávku 400 mg/kg/deň počas 28 dní, boli
sfarbené do žlta.

Primárne postihnutým orgánom pri toxických dávkach bola u všetkých
živočíšnych druhov pečeň. Rozvoj hepatotoxicity sa u všetkých živočíšnych
druhov prejavil prvotným zvýšením plazmatických koncentrácií alkalickej
fosfatázy, alanín- a aspartátaminotransferázy, gamaglutamyltransferázy
a/alebo laktátdehydrogenázy. Po prerušení podávania lieku sa tieto
parametre zvyčajne upravili na bežné hodnoty, alebo sa im priblížili.

K ďalším tkanivám, menej často postihnutým v rôznych štúdiách, patril
žalúdok, týmus a iné lymfatické tkanivá a obličky. Prekrvenie spojoviek
a slzenie, po dávkach približujúcich sa terapeutickým, sa vyskytlo len
u psov. Pri vysokej dávke 400 mg/kg/deň sa u niektorých psov a opíc vyvinul
zákal rohovky a/alebo edém.

/Fertilita, reprodukcia a teratogenita/
Štúdie fertility a reprodukcie preukázali, že denná dávka 150 až
160 mg/kg/deň, podávaná potkaním samcom a samiciam, nemala nežiaduce účinky
na estrálny cyklus, plodnosť, pôrod, počet a životaschopnosť potomstva.
Teratogenita klaritromycínu sa nepreukázala v dvoch štúdiách teratogenity
na potkanoch Wistar (perorálne podanie) a Sprague-Dawley (perorálne
a intravenózne podanie), v jednej štúdii na novozélandských bielych
králikoch a jednej štúdii na cynomolgických opiciach. Len v jednej ďalšej
štúdii na potkanoch Sprague-Dawley s podobnými dávkami a za približne
rovnakých podmienok sa zaznamenala veľmi nízka, štatisticky nevýznamná
incidencia (približne 6 %) anomálií kardiovaskulárneho systému. Tieto
anomálie boli pravdepodobne spôsobené spontánnou kombináciou genetických
zmien vo vnútri kolónie. V dvoch štúdiách na myšiach sa tiež objavil
s rôznou incidenciou rázštep podnebia (3 až 30 %) po dávkach 70-krát
vyšších ako je horná hranica obvyklej dennej klinickej dávky (500 mg 2-krát
denne), avšak nie po 35-násobku maximálnej dennej klinickej dávky pre ľudí,
čo poukazuje na toxicitu na matku a plod, ale nie na teratogenitu.

Klaritromycín vyvoláva stratu embryí u opíc, ak sa podáva približne
desaťnásobok hornej hranice zvyčajnej dennej dávky pre ľudí (500 mg 2-krát
denne), počínajúc dvadsiatym dňom gestácie. Tento účinok sa pripisuje
toxickému vplyvu liečiva na matku pri veľmi vysokých dávkach. V ďalšej
štúdii na gravidných opiciach sa pri dávkovaní 2,5- až 5-krát vyššom, ako
maximálna predpokladaná denná dávka, neobjavilo žiadne zvláštne riziko
pre zárodok.

Hlavný test letality na myšiach, v ktorom sa podávala dávka 1000 mg/kg/deň
(približne 70-násobok maximálnej dennej klinickej dávky pre ľudí), bol
jednoznačne negatívny pokiaľ ide o akúkoľvek mutagénnu aktivitu. V štúdii
Segment I sa na potkanoch, ktoré dostávali 80 dní dávku do 500 mg/kg/deň
(približne 35-násobok maximálnej dennej klinickej dávky pre ľudí),
nepreukázal dôkaz funkčného poškodenia fertility samcov pri dlhodobej
expozícii takýmto veľmi vysokým dávkam klaritromycínu.

/Mutagenita/
Uskutočnili sa štúdie na posúdenie mutagénneho potenciálu klaritromycínu
a to bez aktivizácie, ako aj s aktivizáciou mikrozómov potkaních pečení
(Amesov test). Výsledky týchto štúdií nevykazujú žiadny mutagénny potenciál
klaritromycínu pri koncentrácii 25 ?g a menej/Petriho misku. Pri
koncentrácii 50 ?g bol klaritromycín toxický pre všetky testované kmene.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Acidum citricum, natrii alginas, natrii calcii alginas, lactosum, povidonum
30, talcum, acidum stearicum, magnesii stearas, hypromellosum, macrogolum
400, macrogolum 8000, titanii dioxidum, flavi quinolini lacca aluminica,
acidum sorbicum.

6.2 Inkompatibility

Nezistili sa.

6.3 Čas použiteľnosti

36 mesiacov.


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávať pri teplote 15 (C - 30 (C. Chrániť pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

/Pre dávkovanie 500 mg (1 tableta) 1-krát denne:/
PVC/PVdC blister, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľa.
Veľkosť balenia: 7 tabliet s riadeným uvoľňovaním

/Pre dávkovanie 1000 mg (2 tablety) 1-krát denne:/
PVC/PVdC double blister, písomná informácia pre používateľov, papierová
škatuľa.
Veľkosť balenia: 10, 12, 14, 16 a 20 tabliet s riadeným uvoľňovaním

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Abbott Laboratories Ltd., Maidenhead, Berkshire, Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

15/0141/99-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

5.11.1999


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2011